“Mi paciente tiene …una prueba de tuberculina (+)….
¿y ahora qué hago?”
HU Fundación Alcorcón
Mayo 2017
ANTES AHORA
¿Qué es la Tuberculina?
Tuberculina • Solución acuosa para inyección intradérmica
preparada a partir de cultivos de cepashumanas de M.tuberculosis, inactivadas porcalentamiento a 100ºC, filtradas y trasobtención de la fracción proteica porprecipitación.
TINE TEST
VOLLMERPATCH TEST
HEAF TEST
Mantoux TEST
Intradermorreacción tuberculínica (IDT)
Preparados de Tuberculina Standard
• Derivado proteico purificado (PPD): tienemúltiples determinantes antigénicos que le otorgan una alta sensibilidad a costa de compartir antígenos con micobacteriasambientales y BCG:
• Dos preparados: – USA: CT-68 � TUBERSOL®; 0.1 ml
(equivalentes a 5TU de PPD-S) – Europa: RT-23 � dosis de 0.1 ml contiene 2 UT
(equivalentes a 5TU de PPD-S)
TuberculinaEuropa
• PPD RT23 "SSI" 2 T.U./0.1 mL
• Tuberculin PPD • Statens SerumInstitut. 5, Artillerivej. DK-2300
Copenhagen S. Denmark.
La mitad de las estudiantes e enfermería llegaban al Hospital ya con infección latente tuberculosa: en los tres años siguentes se infectaba la práctica totalidad de los restantes: - El riesgo de desarrollar TB activa era claramente mayor en los NO previamente infectados
• 185 pacientes: - 108 pacientes PPD- Esputo -- 45 pacientes PPD+ Esputo +- 29 pacientes PPD – Esputo +
3/29 reaccionan a un segundo PPDNo reactores: alcohólicos/comorbilidad
Frequency of Negative Intermediate-Strength TuberculinSensitivity in Patients with Active Tuberculosis
N Engl J Med 1971; 285:1506-1509
• 115 pacientes consecutivos con TB activa: PPD-PD PPD-S PPD Tween80*
0-4mm 49% 34% 17%5-9mm 10% 3% 2%
*Tween 80 es un detergente que previene la adsorción del antígeno tuberculínico al cristal del recipiente
• Caquexia y malnutrición• Sarampión y enfermedades virales agudas• Inmunodeficiencia primaria y adquirida (HIV, tratamiento
esteroideo e inmunosupresor)• Linfomas, Sarcoidosis, ERC, enfermedades graves…etc…
Am J Respir Crit Care Med Vol 149. pp 1699-1709, 1994
Skin test reactions to Mycobacterium tuberculosis purifiedprotein derivative and Mycobacterium avium sensitin among
health care workers and medical students in the United States
“Infections with NTM are responsible for the majority of 5–14 mm PPD reactions among US-born health care workers and
medical students subject to annual tuberculin testing”
INT J TUBERC LUNG DIS 5(12):1122–11
Reactividad a la tuberculina en 643,694 reclutas navales de EEUU y 865 nativos Inuit de
Alaska
A meta-analysis of the effect of Bacille Calmette Guérin vaccination on tuberculin skin test measurements. Thorax 2002;57:804–809
What Does Tuberculin Reactivity after BacilleCalmette-Guerin Vaccination Tell Us?
Clinical Infectious Diseases 2000;31(Suppl 3):S71–4
VACUNACION BCG ESPAÑA
• Vacuna BCG® (Pfizer): proviene de la cepa original del bacilo de Calmette-Guérin (Cepa Danesa 1331).
Es de uso intradérmico, liofilizada a una concentración de 1 mg/ml (equivalente a 2-8 millones de bacilos viables).
• Uso sistemático en España hasta 1980 (hasta el 2013 en el País Vasco)
A: The country currently has universal BCG vaccination
program. B: The country used to recommend BCG
vaccination for everyone, but currently does not. C: The
country never had universal BCG vaccination programs.
Zwerling et al. (2011) The BCG World Atlas: A Database of Global BCG Vaccination Policies
and Practices. PLoS Med 8(3): e1001012. doi:10.1371/journal.pmed.1001012
Intradermorreacción tuberculínica
�Base del diagnóstico inmunológico de la tuberculosis
�Interferencia con BCG e infecciones por micobacterias no tuberculosas
�Efecto anamnésico: efecto “Booster”
� Inoculación y lectura sujetas a errores técnicos y de interpretación
�Lectura CUANTITATIVA (mm induración)�Producto biológico y por tanto degradable
Tuberculina • Detecta INFECCION TUBERCULOSA:
- Latente- Activa
• SENSIBILIDAD: - Dependiente de la inmunidad del huésped: disminuida en inmunodeprimidos y pacientes con enfermedades crónicas- 70-80% en TB activa- > 90% en contactos recientes inmunocompetentes
• Falso positivo: - BCG (especialmente si vacunado > 1 año)-- Sensibilización a micobacterias ambientales
¡No las
distingue!
Interpretación
• Una reacción positiva indica la existencia de una reacción inmune a:
- Infección por Mycobacterium tuberculosis complex, incluyendo M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. microtii, or M. tuberculosis subsp. caprae.- Infección por micobacteria no tuberculosa - Vacunación previa con BCG (la vacunación BCG induce positividad de la tuberculina a partir de la semana +4-8)
• Es improbable que reacciones mayores de 15 mm se deban a vacunación BCG o a exposición a micobacteriasambientales.
2-5 mm5-10 mm10-15 mm> 20 mm
¿BCG?
¿Enfermedad?¿Infección Latente?
- Contacto- Salud Laboral- Inmigrante sano- Inmunodeprimido- Comorbilidad
2-5 mm5-10 mm10-15 mm> 20 mm
¿BCG?
Si sospechas ENFERMEDAD TUBERCULOSA: - No distingue enfermedad de infección latente- La tuberculina no es buena herramienta
diagnóstica para Enfermedad TB- Podría ser útil en:
* Formas de TB extrapulmonar (pleuritis linfocítica, pericarditis, uveítis, paniculitis…)* Niños contacto de caso bacilífero
2-5 mm5-10 mm10-15 mm> 20 mm
¿BCG?
Si quieres descartar INFECCION LATENTE TUBERCULOSA:- El test es más exacto si la medida de la reacción es
mayor de 15 mm de induración. - Si el paciente está vacunado de BCG las lecturas de
5-15 mm pueden deberse a BCG- La sensibilización a micobacterias ambientales
pueden causar reacciones tuberculínicas de 5-15 mm- En pacientes con alto riesgo de exposición a TB, y/o
con alto riesgo de enfermar interpreta como positiva cualquier medida de induración
¿Cuándo, cómo y por qué diagnosticar la infección latente tuberculosa?
Kaufmann, Immunity 33, October 29, 2010
ATS/CDC/IDSA/US Dept of Health & Human Services
1965 1967 1974 1998 2000 2003 2011 2016
ATS recomienda
el tratamiento
de ITBL a
conversores
recientes,
pacientes con TB
previa no
tratada, y a
niños pequeños
Se expande la
indicación a
todos los
pacientes con
> 10 mm
ATS recomienda
tratar a
reactores de
< 35 años
ATS recomienda
como opción en
VIH+ pauta corta
con RIF-PZA
Concepto de
TUBERCULINA
DIRIGIDA e
INFECCION
TUBERCULOSA
LATENTE
Opciones
-2m RIF-PZA
- 4m RIF
Se desaconseja
2m RIF-PZA por
hepatotoxicidad
Rifapentina-INH
12 dosis
(3 meses)
ATS recomienda
el cribado de
ITBL en
población
seleccionada
TUBERCULINA DIRIGIDAINFECCION LATENTE TUBERCULOSA
Objetivos:
1. Identificar personas con ITBL que se beneficiarían de tratamiento
2.Identificar personas con TB activa que se beneficiarían de tratamiento
“Decision to test is a decision to treat.”los grupos que no tienen riesgo elevado de
TB no deberían realizarse la prueba de rutina
Indicaciones de estudio de ITBLATS/IDSA/CDC 2000
• ALTO RIESGO EXPOSICION - Contacto estrecho- Personal sanitario- Personas de países de alta endemia (¿?)- Colectivos (presos, albergues, etc)
• ALTO RIESGO DE ENFERMEDAD- HIV- Silicosis-Trasplante, tratamiento inmunosupresor y biológicos- Leucemia linfoma, Cancer de CyC- Gastrectomía, by-pass yeyunoileal, malnutrición- ERC-Diálisis- Toxicomanía- Lesiones fibronodularessugestivas de TB- Diabetes mellitus
“Decision to test is a decision to treat.”
ATS/CDC/IDSA/US Dept of Health & Human Services
1965 1967 1974 1998 2000 2003 2011 2016
ATS recomienda
el tratamiento
de ITBL a
conversores
recientes,
pacientes con TB
previa no
tratada, y a
niños pequeños
Se expande la
indicación a
todos los
pacientes con
> 10 mm
ATS recomienda
tratar a
reactores de
< 35 años
ATS recomienda
como opción en
VIH+ pauta corta
con RIF-PZA
Concepto de
TUBERCULINA
DIRIGIDA e
INFECCION
TUBERCULOSA
LATENTE
Opciones
-2m RIF-PZA
- 4m RIF
Se desaconseja
2m RIF-PZA por
hepatotoxicidad
Rifapentina-INH
12 dosis
(3 meses)
ATS recomienda
el cribado de
ITBL en
población
seleccionada
2003QUANTIFERON
Guidelines
Intradermorreacción tuberculínica:
• Cervical
• Pliegue caudal
Obtener sangre heparinizada
Distribuir alícuotas de sangre completa
en la microplaca
Añadir los antígenos (tuberculina
humana, aviar, mitógeno, tampón
salino)
Mezclar Incubar durante toda la noche
Recuperar el plasma sobrenadante y
medir IFN
IGRA «Interferon- release assay»
Andersen P et al, Lancet 2000
INMUNODIAGNOSTICO DE LA TUBERCULOSIS
alternativas
ELISpotCuantificación de las células liberadoras de IFN-g
ELISACuantificación del IFN-g liberado en el sobrenadante
- Interferon-gamma release assays -
Andersen P et al, Lancet 2000
ESAT-6, CFP-10 Presentes en M.tuberculosis (no en BCG)
M.kansasii, M.marinum, M.szulgai
Mori y col.
Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp 59–64, 2004
n= 118 n= 213
BCG+
35% PPD > 10mm
n= 33
PPD vs IGRA
PPD
- Requiere al menos dos visitas
- Booster
- Lectura subjetiva
- No identifica anérgicos
- Interferencia BCG y micobacterias atípicas
IGRA
- Una sola extracción
- No efecto Booster
- Lectura analítica
- Tubo control (Identifica anergia)
- Posibilidad de utilizar antígenos específicosde M.tuberculosis
PRECIO
PPD 1-2 € / IGRA 25-30 €
Evaluación de los tests para el diagnóstico de la TB activa
Evidence based comparison of commercial interferon-gamma release assays fordetecting active tuberculosis ─ a meta-analysis. Diel et al, Chest, 2009
SENSIBILIDAD
IC 95%
ESPECIFICIDAD
IC 95%
INDETERMINADOS
PPD 70% [0.67 to 0.72] ND -
QFN 81% [0.78 to 0.83]* 99% [0.98 to 1.00] 2.14%
ELISPOT 88% [0.86 to 0.90]* 88% [0.84 to 0.91]. 3,8%
* S: 84% y 90% respectivamente en los estudios de países desarrollados
IGRA no diferencia ITBL de Enfermedad Activa
Evaluación de los tests para el diagnóstico de la ITBL
% Concordancia/kappa Población expuesta
Relación entre positividad y riesgo/nivel de exposición
Estudios longitudinales
Variable de medida:
Desarrollo de Enfermedad tuberculosa en el seguimiento
- Población general
- No ético en población de alto riesgo de enfermar
Ausencia de “gold standard” para el diagnóstico de la ITBL
Igra vs TST
• La mayoría de los estudios muestran unaconcordancia modesta entre IGRA y TST:
Concordancia: 60–80%Kappa inconsistente: –0·03 to 0·87
• La vacunación BCG explica solo parcialmente las discordancias (TST+/IGRA-)
Tras 15 años de estudios comparativos, metanálisisy revisiones sistemáticas persiste la
INCERTIDUMBRE
Documento de consenso sobre diagnóstico, tratamiento y prevención de la tuberculosis
(SEPAR/SEIMC, 2010)
• En España la prueba se considera positiva cuando la induración es > 5mm en las personas que no han sido vacunadas con BCG.
• En personas con inmunodepresión importante (infectados por el VIH, trasplantados, tratamientos biológicos y con corticoides), se acepta como positiva cualquier induración de la PT.
• Como norma, no debería practicarse la PT ni las pruebas de determinación de interferón gamma si no se va a derivar una actuación posterior.
Documento de consenso sobre diagnóstico, tratamiento y prevención de la tuberculosis
(SEPAR/SEIMC, 2010)
El papel de los nuevos métodos de diagnóstico de la infección de tuberculosa basados en la liberación de interferón gamma por los linfocitos T sensibilizados por antígenos específicos de M. tuberculosis no está bien establecido, y en el momento actual se recomienda su utilización en combinación con la PT en estudios protocolizados con el fin de poder establecer, en el futuro, su utilidad en el diagnóstico de la infección (BII).
- Contactos (adultos/niños)- Personal Sanitario- TB activa (adultos/niños)- VIH- Tratamiento biológico- Trasplante
Negative and Positive Predictive Value of a Whole-Blood Interferon-g Release Assay for Developing Active TuberculosisAm J Respir Crit Care Med Vol 183. pp 88–95, 2011
• 954 contactos evaluables: solo 51 completan tratamiento preventivo (Alemania)
• Ningún contacto QTF (-) desarrolla TB
QTF fue mejor predictor de desarrollo de TB
Casos TB/n Proporción Incidencia
1000 p/año
TST+ 42/732 5.74 2.26 (1.68±3.07)
QFT-GIT+ 56/917 6.11 2.60 (2.00±3.38)
TST- 34/779 4.36 1.99 (1.42±2.79)
QFT-GIT- 19/581 3.27 1.38 (0.88±2.16)
TST-QFT-GIT+ 28/377 7.42 3.70 (2.55±5.36)
TST+ QFT-GIT- 13/187 6.95 2.98 (1.75±5.13)
TST-QFT-GIT- 6/394 1.52 0.64 (0.29±1.42)
TOTAL 76/1511 5.03 2.14 (1.71±2.67)
Comparison of TST and IGRA in Diagnosis of Latent Tuberculosis Infection in a High TB Burden Setting
Sharma et al, PlosOne 2017
“Neither TST nor IGRA predicted subsequent development of active TB among household contacts of pulmonary TB patients during follow-up”
- Contactos (adultos/niños > 5a)El grupo de expertos sugiere iniciar el
estudio de contactos mediante la prueba PT
pero, en los contactos que hayan recibido la
vacuna BCG, los resultados positivos de la
prueba PT se deberán confirmar con un
IGRA efectuado en la fecha de la lectura
- Contactos (niños < 5a) En niños menores de 5 años, el grupo
de expertos sugiere usar ambas
pruebas, PT e IGRA,
independientemente de si el menor ha
recibido la vacuna BCG
- Contactos (adultos/niños)- Personal Sanitario- TB activa (adultos/niños)- VIH- Tratamiento biológico- Trasplante
IGRA EN CRIBADO DE PERSONAL SANITARIO
• Mejor que PPD en personas vacunadas de BCG: � menos candidatos a tratamiento con INH.
• Conversiones y reversiones frecuentes en los estudios seriados (difícil interpretación de resultados “borderline” 0.2 - 0.7 IU/mL).
• “Boosting” si utilizamos PPD previo al IGRA
Variabilidad en IGRAsPai et al, Clinical Microbiology Reviews 2014
Within-Subject Variability of Interferon-g Assay Results for Tuberculosis and Boosting Effect of Tuberculin Skin Testing: A Systematic Review
van Zyl-Smit RN et al, PlosOne 2009
Variabilidad 16-80% “within-subject”2-12% de los IGRAS negativosse positivizan con la tuberculina:- El efecto booster no se produce en las primeras 72h
- Personal sanitario:Para el cribado inicial y periódico de trabajadores sanitarios, el grupo de expertos
sugiere usar la prueba PT, pero los resultados positivos de la PT se deberán confirmar
con un IGRA efectuado en la fecha de la lectura. Si el resultado de la PT es positivo y el
del IGRA continúa siendo negativo, el grupo de expertos sugiere efectuar un cribado
periódico mediante IGRA, siempre y cuando no exista sospecha de enfermedad activa
ni evidencia de inmunosupresión
- Contactos (adultos/niños)- Personal Sanitario- TB activa (adultos/niños)- VIH- Tratamiento biológico- Trasplante
Tuberculosis en EspañaPrevalencia de infección TB
0
20
40
60
80
100
1940 1980
57
% t
ub
ercu
lin-p
osi
tivo
s
Encuestas de prevalencia de ITBL• Escolares de 1º Primaria (6 años) no vacunados con
BCG; Comunidad de Madrid
0,3
0,60,67
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
I 1993-94 II 1999-00 III2006-7
Prevalencia de ITBL+
PPD +
Boletín Epidemiológico de la Comunidad de Madrid Nº 9. Volumen 17. Septiembre 2011
- TB activa (adultos/niños > 5a) El grupo de expertos recomienda no
emplear únicamente las pruebas IGRA y PT
para diagnosticar TB activa En caso de que
exista una sospecha bien fundamentada de
enfermedad activa, se efectuará una
prueba IGRA como prueba de la infección
TB para respaldar el diagnóstico
- TB activa (niños < 5a) En niños menores de 5 años en los que
se sospeche una TB activa, el grupo de
expertos sugiere emplear ambas
pruebas, PT e IGRA, para complementar
los estudios microbiológicos y
radiológicos del diagnóstico de la TB
activa
- Contactos (adultos/niños)- Personal Sanitario- TB activa (adultos/niños)- VIH- Tratamiento biológico- Trasplante
Risk assessment of tuberculosis in immuno-compromised patients - A TBNET study
Sester et al, AJRCCM 2014• 1537 adultos de 17 centros europeos con Infección por
VIH, ERC, AR, Trasplante órgano sólido ó TASPE: TST/IGRA + 211 controles inmunocompetentes.
• 11 pacientes desarrollan TB (10 VIH+ 1 TOS)• 6/11 los tres tests negativos/indeterminados• Baja incidencia de TB:
- VIH + PPD+ 3.25 casos/100 personas-año- VIH+ QTF+ 1.31 casos/100 personas-año- VIH + ELISPOT+ 1.78 casos/100 personas-año
• Ningún caso de TB en pacientes bajo profilaxis
Risk assessment of tuberculosis in immuno-compromised patients - A TBNET study
Sester et al, AJRCCM 2014
Risk assessment of tuberculosis in immuno-compromised patients - A TBNET study
Sester et al, AJRCCM 2014
- VIHEl grupo de expertos sugiere usar ambas
pruebas, PT e IGRA, para el cribado de la
infección TB de personas infectadas por el
VIH En personas infectadas por el VIH y con
un recuento de CD4 < 200/ml, el grupo
recomienda emplear únicamente una
prueba IGRA
- Trasplante/BiológicosEl grupo de expertos sugiere usar las
pruebas PT e IGRA para el cribado de la
infección TB en pacientes en pacientes con
una enfermedad inflamatoria crónica
antes del inicio de un tratamiento
biológico y en los que se deban someter a
un trasplante de órgano sólido o un
trasplante alogénico de células madre
hematopoyéticas
Quantiferon TB gold plusTUBO nulo: (control negativo; nivel basal del Ifn-g)
TUBO mitógeno: reacción baja a mitógeno indica resultado
indeterminado < 0,5 UI/ml
TUBO TB1: Antígenos ESAT-6 CFP-10 que estimulan CD4.
TUBO TB2: Antígenos ESAT-6 CFP-10 que estimulan CD4 y CD8.
Ifn-g TB2- Ifn-g TB1 > 0,6 UI/ml indica estímulo específico CD8 e
infección reciente
L Barcellini et al, Eur Respir J 2016
First evaluation of QuantiFERON-TB Gold Plus performance in contact screening. Eur Respir J 2016
Sensitivity of C-Tb: a novel RD-1-specificskin test for the diagnosis of tuberculosis
infection. Eur Respir J 2016; 47: 919–928
Pacientes con dx reciente de TBC activa
Safety and efficacy of the C-Tb skin test to diagnose Mycobacterium tuberculosis infection, compared with an interferon γ release assay and the tuberculin skin test: a
phase 3, double-blind, randomised, controlled trial
Lancet Respir Med 2017; 5: 259–68
No BCG BCG +
http://www.tstin3d.com/en/calc.html