UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
FACULTAD DE MEDICINA
Departamento de Farmacologiacutea
TESIS DOCTORAL
Efecto anesteacutesico en el dispositivo de asistencia mecaacutenica circulatoria
anestesia intravenosa frente a anestesia inhalatoria
Estudio experimental
MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTORA
PRESENTADA POR
Paloma Morillas Sendiacuten
Directores
Mariacutea Begontildea Quintana Villamandos Mariacutea Jesuacutes Delgado Martos
Emilio Delgado Baeza
Madrid 2016
copy Paloma Morillas Sendiacuten 2015
Universidad Complutense de Madrid
Facultad de Medicina
Departamento de Farmacologiacutea
Efecto anesteacutesico en el dispositivo de asistencia mecaacutenica circulatoria
anestesia intravenosa frente a anestesia inhalatoria Estudio experimental
TESIS DOCTORAL
Paloma Morillas Sendiacuten
MADRID 2015
Universidad Complutense de Madrid
Facultad de Medicina
Departamento de Farmacologiacutea
Efecto anesteacutesico en el dispositivo de asistencia mecaacutenica circulatoria
anestesia intravenosa frente a anestesia inhalatoria Estudio experimental
TESIS DOCTORAL
Paloma Morillas Sendiacuten
MADRID 2015
Directores Dra Mariacutea Begontildea Quintana Villamandos
Dra Mariacutea Jesuacutes Delgado Martos
Dr Emilio Delgado Baeza
Mordf BEGONtildeA QUINTANA VILLAMANDOS Profesor Asociado del Departamento de Farmacologiacutea Facultad de Medicina de la UCM Meacutedico Adjunto del Departamento de Anestesiologiacutea y Reanimacioacuten del HGUGM y Miembro del Instituto de Investigacioacuten Sanitaria Gregorio Marantildeoacuten Mordf JESUacuteS DELGADO MARTOS Profesor Titular de la Universidad Francisco de Vitoria de Madrid Doctor en Ciencias Bioloacutegicas y Miembro del Instituto de Investigacioacuten Sanitaria Gregorio Marantildeoacuten y EMILIO DELGADO BAEZA Doctor en Medicina y Cirugiacutea y Miembro del Instituto de Investigacioacuten Sanitaria Gregorio Marantildeoacuten CERTIFICAN Que el trabajo titulado ldquoEFECTO ANESTEacuteSICO EN EL DISPOSITIVO DE ASISTENCIA MECAacuteNICA CIRCULATORIA ANESTESIA INTRAVENOSA FRENTE A ANESTESIA INHALATORIA ESTUDIO EXPERIMENTALrdquo presentado por Dordf Paloma Morillas Sendiacuten ha sido realizado bajo nuestra direccioacuten y consideramos que reuacutene las condiciones para ser leiacutedo y defendido como TESIS DOCTORAL en la Universidad Complutense de Madrid Y para que conste a efectos acadeacutemicos expedimos el presente informe en Madrid a veintidoacutes de Septiembre de dos mil quince Mordf Begontildea Quintana Mordf Jesuacutes Delgado Emilio Delgado
A mis padres
Procuremos agradar e instruir nunca asombrar
Santiago Ramoacuten y Cajal
13 Agradecimientos13
13 13 13
5
AGRADECIMIENTOS
Deseo expresar mi maacutes carintildeoso agradecimiento
A la Prof Begontildea Quintana Villamandos por ser el alma del proyecto por su
confianza en miacute para realizar este trabajo junto con su permanente e inmensa
dedicacioacuten
A la Prof Mariacutea Jesuacutes Delgado Martos por su inestimable ayuda teacutecnica y
soporte
Al Prof Emilio Delgado Baeza por una vida dedicada a la investigacioacuten y por
su intenso afaacuten por transmitir sus conocimientos
Al Prof Juan Francisco del Cantildeizo investigador docente e inventor de
dispositivos de asistencia mecaacutenica circulatoria por transmitir motivacioacuten e
ilusioacuten en esta liacutenea de investigacioacuten
A mis compantildeeros de investigacioacuten adjuntos y residentes del Servicio de
Anestesiologiacutea y del de Cirugiacutea Cardiacuteaca a los miembros del Departamento de
Cirugiacutea Experimental del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten sin
los cuales este trabajo no hubiera sido posible
A mis amigos que han estado apoyaacutendome en los momentos maacutes difiacuteciles y
decisivos
13 Agradecimientos13
13 13 13
6
A mis padres por su constante estiacutemulo y fuerza para enfrentarme a los
proyectos a mis abuelos por sus buenos consejos y a mis hermanos Ignacio y
Cristina
A Luciano por su paciencia y apoyo por el tiempo que me ha concedido Sin
su apoyo este trabajo nunca se hubiera escrito
A todos muchas gracias
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
7
LISTA DE ABREVIATURAS
AAs Momento antes de iniciar la asistencia
Abs Absorbancia
ACCAHA Colegio Americano de Cardiologiacutea y Asociacioacuten de Cardiologiacutea
Americana
ALT Alanina aminotransferasa
AST Aspartato aminotrasnferasa
AMC Asistencia mecaacutenica circulatoria
AP 30acute Momento transcurridos 30 minutos de asistencia parcial de AMC
AVM Asistencia ventricular mecaacutenica
C3a Complemento C3 activado
CAM Concentracioacuten alveolar miacutenima
CAP Cateacuteter de arteria pulmonar o Swan-Ganz
CO Monoacutexido de carbono
DAV Dispositivo de asistencia ventricular
ECMO Oxigenador de membrana extracorpoacuterea
eNOS Oacutexido niacutetrico sintasa endotelial
FA Fraccioacuten alveolar
FA Fosfatasa alcalina
FC Frecuencia cardiaca
FEVI Fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo
FI Fraccioacuten inspiratoria
Fig Figura
FSC Flujo sanguiacuteneo cerebral
FSCr Flujo sanguiacuteneo cerebral regional
GC Gasto cardiaco
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
8
GGT gamma-guamil-transpeptidasa
Hb Hemoglobina
Hcto Hematocrito
Hsp Heat shock protein (proteiacutena de choque teacutermico)
HGUGM Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten
IC Insuficiencia cardiaca
Ic Iacutendice cardiaco
IL Interleukinas
im Intramuscular
iNOS Oacutexido niacutetrico sintasa inducible
IRVS Iacutendice de resistencias vasculares sisteacutemicas
ITSVD Iacutendice de trabajo sistoacutelico del ventriacuteculo derecho
ITSVI Iacutendice de trabajo sistoacutelico del ventriacuteculo izquierdo
iv intravenoso
IVS Iacutendice de volumen sistoacutelico
LDH lactato deshidrogenasa
LPO Lipoperoxidasa
LVAD Dispositivo de asistencia mecaacutenica de ventriacuteculo izquierdo
MDA Malondihaldeiacutedo
ME Microesferas
MPO Mieloperoxidasa
NADPH Nicotinamida adenina dinucleoacutetido fosfato
nNOS Oacutexido niacutetrico sintasa neuronal
NO Oacutexido niacutetrico
NOS Oacutexido niacutetrico sintasa o sintetasa
PA Presioacuten arterial
PaCO2 Presioacuten arterial de dioacutexido de carbono
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
9
PAD Presioacuten arterial diastoacutelica
PAm Presioacuten arterial media
PaO2 Presioacuten arterial de oxiacutegeno
PAP Presioacuten arteria pulmonar
PAPD Presioacuten arterial pulmonar diastoacutelica
PAPm Presioacuten arterial pulmonar media
PAPS Presioacuten arterial pulmonar sistoacutelica
PAS Presioacuten arterial sistoacutelica
PCP Presioacuten capilar pulmonar
PCR Proteiacutena C-reactiva
PIC Presioacuten intracraneal
PNC Peacuteptido natriureacutetico cerebral
PROP Grupo propofol
PVC Presioacuten venosa central
Qp Flujo sanguiacuteneo pulmonar
Qs Flujo sanguiacuteneo sisteacutemico
RCV Resistencia cerebrovascular
RCV Resistencia cerebrovascular
RCVr Resistencia cerebrovascular regional
RD Real Decreto
RLO Radicales libres de oxiacutegeno
rMTT o TMTr Traacutensito cerebral vascular regional
RNS Especies reactivas de nitroacutegeno
ROS Especies reactivas de oxiacutegeno
RVP Resistencias vasculares pulmonares
RVS Resistencias vasculares sisteacutemicas
SEM Error estaacutendar de la media
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
10
SEVO Grupo Sevoflurano
SvO2 Saturacioacuten venosa de oxiacutegeno
Tordf Temperatura
TMTr o rMTT Traacutensito cerebral vascular regional
TNF Factor de necrosis tumoral
UCI Unidad cuidados intensivos
VI Ventriacuteculo izquierdo
VS Volumen sistoacutelico
VSC Volumen sistoacutelico cerebral
VSCr Volumen sistoacutelico cerebral regional
13 Iacutendice13
13 13 13
11
IacuteNDICE
Paacuteg
RESUMEN Y ABSTRACT
1- INTRODUCCIOacuteN
14
28
11 FAacuteRMACOS ANESTEacuteSICOS PROPOFOL Y SEVOFLURANO 29
111 Propiedades 29
112 Faacutermacos hipnoacuteticos y cirugiacutea cardiovascular 37
113 Efecto de los anesteacutesicos sobre el flujo de los oacuterganos 41
114 Efecto de los anesteacutesicos sobre los biomarcadores de
respuesta inflamatoria y oacutexido niacutetrico
41
12 ASISTENCIA MECAacuteNICA CIRCULATORIA 44
121 Concepto de asistencia mecaacutenica circulatoria 44
122 Clasificacioacuten y principales dispositivos 51
123 Asistencia mecaacutenica circulatoria parcial y total 60
124 Asistencia mecaacutenica circulatoria y flujo de los oacuterganos 61
125 Asistencia mecaacutenica circulatoria y respuesta inflamatoria 62
13 JUSTIFICACIOacuteN 71
2- HIPOacuteTESIS Y OBJETIVOS 73
21 HIPOacuteTESIS 74
22 OBJETIVOS 74
23 PLANTEAMIENTO 75
13 Iacutendice13
13 13 13
12
3- MATERIAL Y MEacuteTODO 77
31 MATERIAL
78
311- Animal de experimentacioacuten 78
312- Quiroacutefano e instalaciones 79
313- Material anesteacutesico 80
314- Dispositivo de asistencia ventricular Bomba Biomeacutedicus 82
315- Marcadores del flujo de los oacuterganos 87
316- Marcadores de respuesta inflamatoria 90
317- Marcador de estreacutes oxidativo 90
32 MEacuteTODO
91
321- Tipo de estudio 91
322- Meacutetodo anesteacutesico 91
323- Meacutetodo quiruacutergico 93
324- Meacutetodo del estudio del flujo de los oacuterganos 97
325- Meacutetodo del estudio de marcadores de dantildeo tisular 103
326- Meacutetodo del estudio de respuesta inflamatoria 104
327- Meacutetodo del estudio de estreacutes oxidativo 106
328- Desarrollo de las experiencias 107
329- Meacutetodo estadiacutestico 108
13 Iacutendice13
13 13 13
13
4- RESULTADOS 111
41 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las variables
hemodinaacutemicas
113
42 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las variables de la
gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas
117
43 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las variables
bioquiacutemicas marcadores de dantildeo tisular
119
44 Efecto del propofol y sevoflurano sobre la respuesta
inflamatoria y estreacutes oxidativo
121
45 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las microesferas 122
5- DISCUSIOacuteN 132
6- CONCLUSIONES 147
7- BIBLIOGRAFIacuteA 149
8- IacuteNDICE DE FIGURAS Y TABLAS 187
9- ANEXO 192
14
RESUMEN y ABSTRACT
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
15
Introduccioacuten Los dispositivos de asistencia mecaacutenica circulatoria
(AMC) son una opcioacuten terapeacuteutica prometedora para los pacientes con
insuficiencia cardiacuteaca avanzada Pueden actuar como puente al trasplante
como terapia de destino para los pacientes con contraindicaciones para el
trasplante o como un puente hacia un futuro de recuperacioacuten En las uacuteltimas
deacutecadas las AMC se han utilizado cada vez maacutes en los pacientes con
insuficiencia cardiacuteaca terminal ya que el trasplante cardiaco estaacute limitado por
una falta de donantes El principal objetivo de una AMC es mantener la
perfusioacuten de los oacuterganos vitales Para mejorar la salida cliacutenica de la AMC es
necesario optimizar las condiciones perioperatorias (AMC de flujo continuo
monitores hemodinaacutemicos y los faacutermacos anesteacutesicos) en la implantacioacuten de
estos dispositivos Aunque varios estudios muestran los efectos de la AMC en
el flujo de los oacuterganos (corazoacuten cerebro hiacutegado y rintildeoacuten) el efecto de los
anesteacutesicos en el flujo de los oacuterganos en pacientes con una AMC no ha sido
analizado hasta la fecha
Hipoacutetesis y Objetivos Dados los efectos beneficiosos de los
anesteacutesicos volaacutetiles (sevoflurano) en comparacioacuten con la anestesia
intravenosa (propofol) sobre el flujo de los oacuterganos durante la cirugiacutea
cardiovascular la hipoacutetesis que planteamos en este trabajo es que el
sevoflurano en comparacioacuten con el propofol podriacutea aumentar el flujo
sanguiacuteneo de los oacuterganos en pacientes con una AMC izquierda El objetivo
principal de este estudio fue evaluar el efecto del sevoflurano y propofol en el
flujo de los oacuterganos en un dispositivo de AMC de flujo continuo Los objetivos
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
16
secundarios fueron el estudio de los efectos del sevoflurano y del propofol en
los paraacutemetros hemodinaacutemicos gasomeacutetricos y hematoloacutegicos en los
marcadores plasmaacuteticos de dantildeo tisular y en los marcadores plasmaacuteticos de
respuesta inflamatoria y estreacutes oxidativo en un dispositivo de AMC de flujo
continuo
Material y Meacutetodo Diez cerdos fueron divididos en 2 grupos (5 por
grupo) de acuerdo con la anestesia recibida (sevoflurano o propofol) Se
implantoacute una bomba centriacutefuga Biomeacutedicus El flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos
(medido mediante el meacutetodo de microesferas de colores)los marcadores de
lesioacuten tisular respuesta inflamatoria y la regulacioacuten redox las variables de la
gasometriacutea arterial hematoloacutegicas y hemodinaacutemicas fueron evaluados al inicio
del estudio (antes del clampaje lateral de la aorta) antes de asistencia (bomba
AMC apagada) y tras 30 minutos de la asistencia parcial
Resultados El flujo sanguiacuteneo fue significativamente mayor en el
cerebro corazoacuten e hiacutegado despueacutes de 30 minutos de asistencia parcial en el
grupo sevoflurano aunque no se registraron diferencias significativas en los
pulmones los rintildeones o el intestino Los niveles seacutericos de alanina
aminotransferasa y bilirrubina total fueron significativamente maacutes altos despueacutes
de 30 minutos de asistencia parcial en el grupo propofol aunque no se
detectaron diferencias significativas entre los grupos en otros paraacutemetros de la
funcioacuten hepaacutetica ni renal Los paraacutemetros hemodinaacutemicos fueron similares en
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
17
ambos grupos No se encontraron diferencias significativas en los paraacutemetros
hematoloacutegicos y anaacutelisis de gases en sangre en las variables de regulacioacuten
inflamatorias y redox (proteiacutena de choque teacutermico 70 C3a factor de necrosis
tumoral oacutexido niacutetrico)
Discusioacuten En este trabajo hemos tratado de dilucidar la importancia de
la optimizacioacuten de los faacutermacos anesteacutesicos (propofol versus sevoflurano) en
los dispositivos de AMC y proponer el protocolo maacutes oacuteptimo en cuanto al flujo
de los oacuterganos la respuesta inflamatoria y el estreacutes oxidativo Consideramos
necesario este estudio ya que en la praacutectica cliacutenica habitual durante las cirugiacuteas
en las que se lleva a cabo el implante de los dispositivos de AMC el
mantenimiento anesteacutesico se realiza con estos faacutermacos (sevoflurano propofol)
y posteriormente los pacientes pueden permanecer sedados en las unidades
de cuidados especiales a la espera de un corazoacuten o a la espera de la
recuperacioacuten del ventriacuteculo nativo
En nuestro estudio no hemos encontrado diferencias en las variables
hemodinaacutemicas entre los dos grupos (sevoflurano y propofol) en AMC sin
embargo en la literatura encontramos estudios que muestran la disminucioacuten en
la presioacuten arterial y en la frecuencia cardiaca asociada al propofol en la
induccioacuten anesteacutesica
Se han realizado diferentes estudios para evaluar los efectos de los
faacutermacos anesteacutesicos sobre el metabolismo y el flujo sanguiacuteneo en el cerebro
Los resultados son sin embargo en parte contradictorios En nuestro trabajo el
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
18
sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo cerebral que el propofol tras la
implantacioacuten de una AMC Este aumento podriacutea deberse a la vasodilatacioacuten
cerebral producida por los anesteacutesicos volaacutetiles no observada con el propofol
De hecho el propofol produce vasoconstriccioacuten cerebral indirectamente al
disminuir el metabolismo cerebral y disminuye la presioacuten intracraneal en
modelos animales El sevoflurano tiene un efecto vasodilatador intriacutenseco
dosis-dependiente sin aumentar la presioacuten intracraneal Las complicaciones
neuroloacutegicas en los pacientes portadores de AMC estaacuten asociadas a una alta
morbilidad y mortalidad siendo su incidencia entre el 2 y el 48 El
tromboembolismo y el accidente cerebro vascular hemorraacutegico son las
complicaciones neuroloacutegicas maacutes frecuentes siendo la isquemia cerebral por
hipoperfusioacuten y el embolismo seacuteptico y aeacutereo menos frecuentes El mayor flujo
sanguiacuteneo cerebral con el sevoflurano observado en nuestro estudio podriacutea
sugerir su indicacioacuten en pacientes con AMC ya que la isquemia cerebral
causada por baja perfusioacuten es una complicacioacuten neuroloacutegica asociada a estos
dispositivos
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en el
corazoacuten que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC El sevoflurano y el
propofol son faacutermacos empleados en la praacutectica cliacutenica habitual en la cirugiacutea
cardiaca En la literatura encontramos trabajos que muestran el efecto
cardioprotector del sevoflurano en la cirugiacutea cardiaca en humanos Los
anesteacutesicos volaacutetiles han demostrado directa o indirectamente mejorar el
precondicionamiento isqueacutemico lo que resulta en la cardioproteccioacuten frente al
infarto de miocardio y disfuncioacuten miocaacuterdica irreversible El propofol tambieacuten ha
demostrado cierto efecto cardioprotector en corazones aislados de rata
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
19
disminuyendo la lesioacuten por isquemia-reperfusioacuten (mejorando la funcioacuten cardiaca
y el flujo coronario) mediante un aumento de la oacutexido niacutetrico sintasa y la
produccioacuten de oacutexido niacutetrico En nuestro trabajo los niveles de oacutexido niacutetrico en
plasma fueron similares en ambos protocolos anesteacutesicos (sevoflurano y
propofol)
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en el
hiacutegado que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Estos hallazgos
podriacutean estar relacionados con el aumento del flujo sanguiacuteneo hepaacutetico
encontrado en el grupo del sevoflurano en nuestro trabajo En la literatura
encontramos trabajos que muestran el efecto protector hepaacutetico del
sevoflurano La liberacioacuten de enzimas intracelulares y su deteccioacuten en
muestras de sangre circulante es un meacutetodo aceptado para detectar dantildeo
tisular La lactato deshidrogenasa se encuentra en el citoplasma de diversos
tipos de ceacutelulas y se puede considerar un indicador no especiacutefico de dantildeo
tisular La alanina y la aspartato aminotransferasas son marcadores de dantildeo
hepaacutetico y se han correlacionado con dantildeo histoloacutegico hepaacutetico Ademaacutes la
aspartato aminotransferasa es un enzima intestinal de la seromucosa y se
libera durante la lesioacuten de isquemia-reperfusioacuten intestinal En nuestro trabajo no
hemos encontrado diferencias entre los dos grupos en los valores de las
transaminasas aspartato aminotransferasa y gamma-glutamil-transpeptidasa
fosfatasa alcalina lactato deshidrogenasa creatinina y aacutecido laacutectico Sin
embargo siacute hemos encontrado un descenso del marcador de dantildeo hepaacutetico
(alanina aminotransferasa) en el grupo del sevoflurano con respecto al del
propofol Esto podriacutea estar relacionado con el aumento del flujo hepaacutetico
encontrado en el grupo del sevoflurano
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
20
Es comuacuten la hiperbilirrubinemia en los pacientes tras de la implantacioacuten
de una AMC por disfuncioacuten endotelial del sinusoide hepaacutetico o por la
congestioacuten cardiaca En nuestro trabajo la bilirrubina total fue mayor en los
animales anestesiados con propofol (a los 30minutos de asistencia parcial) con
respecto al grupo del sevoflurano Este hallazgo podriacutea estar relacionado con la
reduccioacuten del flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado y el corazoacuten en el grupo del
propofol con respecto a los cerdos anestesiados con sevoflurano
Limitaciones Al analizar nuestro trabajo experimental hemos
encontrado una serie de limitaciones En primer lugar la AMC estaacute disentildeada
para ser utilizada en los pacientes con insuficiencia cardiacuteaca por lo tanto
nuestros resultados no pueden ser directamente aplicables a la praacutectica cliacutenica
ya que nuestro trabajo se ha realizado con animales sanos En segundo lugar
hemos estudiado los efectos a corto plazo de los anesteacutesicos (propofol y
sevoflurano) en animales con una AMC por lo que seriacutea importante realizar
estudios que evaluacuteen si estas diferencias se mantienen en el tiempo En tercer
lugar tanto en los modelos animales como en la praacutectica cliacutenica los efectos de
los anesteacutesicos inhalados sobre el flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos pueden ser
dependientes de la dosis administrada Seraacuten por tanto necesarios nuevos
estudios para evaluar la relacioacuten dosis-dependencia y buscar un umbral de
mejora del flujo sanguiacuteneo a nivel orgaacutenico No podemos olvidar la necesidad
de los ensayos cliacutenicos aleatorizados que confirmen en humanos los resultados
obtenidos en este trabajo y que muestren su repercusioacuten cliacutenica
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
21
Conclusiones El sevoflurano muestra con respecto al propofol un
aumento del flujo sanguiacuteneo en el cerebro corazoacuten e hiacutegado en un dispositivo
de AMC de flujo continuo en un modelo porcino Sin embargo no hemos
encontrado diferencias en el flujo sanguiacuteneo del pulmoacuten rintildeoacuten e intestino No
hemos encontrado diferencias significativas en las variables hemodinaacutemicas
de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas entre los dos grupos en los marcadores
plasmaacuteticos de respuesta inflamatoria y estreacutes oxidativo y en los marcadores
plasmaacuteticos de dantildeo tisular en un dispositivo de AMC Este es el primer estudio
que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten con el
propofol sobre el flujo sanguiacuteneo en el corazoacuten hiacutegado y cerebro en una
bomba centriacutefuga Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
22
Introduction Ventricular assist devices (VAD) are a promising
therapeutic option for patients with advanced heart failure VAD can act as a
bridge to transplantation as a destination therapy for patients with
contraindications to transplantation or as a bridge to a future recovery In the
last few decades VADs have been increasingly used in patients with end-stage
heart failure because heart transplantation is limited by a marked lack of
donors The main purpose of a VAD is to maintain perfusion of vital organs To
improve the clinical output of the VAD it is necessary to optimize perioperative
conditions (continuous-flow VAD hemodynamic monitors and anesthetic
drugs) Although several studies show the effects of the VAD on organ blood
flow (heart brain liver and kidney) the effect of anesthetics on organ blood
flow in patients with a VAD has not been analyzed to date Several studies have
reported data on the response of organ blood flow to the administration of
various anesthetics although this effect remains unclear for VAD
Hypothesis and Objectives Given the beneficial effects of volatile
anesthetics (sevoflurane) compared with intravenous anesthesia (propofol) on
organ blood flow during cardiovascular surgery we hypothesized that
compared with propofol sevoflurane would increase organ blood flow in
patients with a VAD The main objective of this study was to assess the effect of
sevoflurane and propofol in on organ blood flow in a porcine model with a VAD
Other objectives were to study the effects of sevoflurane and propofol on
hemodynamic parameters blood gas and hematologic on plasma markers of
tissue damage and on plasma markers of inflammatory response and oxidative
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
23
stress in a porcine model with a VAD
Matherial and Methods Ten healthy minipigs were divided into 2
groups (5 per group) according to the anesthetic received (sevoflurane or
propofol) A Biomedicus centrifugal pump was implanted Organ blood flow
(measured using colored microspheres) markers of tissue injury inflammatory
response and redox regulation gasometric hematologic and hemodynamic
parameters were assessed at baseline (before lateral clamping of the aorta)
before assistance (pump off) and after 30 minutes of partial support
Results Blood flow was significantly higher in the brain heart and liver
after 30 minutes in the sevoflurane group although no significant differences
were recorded for the lung kidneys or gut Serum levels of alanine
aminotransferase and total bilirubin were significantly higher after 30 minutes in
the propofol group although no significant differences were detected between
the groups for other parameters of liver and kidney function The hemodynamic
parameters were similar in both groups No significant differences were found in
hematologic and blood gas analysis parameters neither in inflammatory and
redox regulation parameters (Heat Shock Protein 70 C3a tumour necrosis
factor nitric oxide)
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
24
Discussion In this study we have tried to elucidate the importance of
optimization of anesthetic drugs (propofol versus sevoflurane) in VAD and
propose the best protocol for organ flow inflammatory response and oxidative
stress We consider this study necessary since in routine clinical practice
surgeries with a VAD implant the anesthetic maintenance is performed with
these drugs (sevoflurane propofol) and afterwards sedated patients can
remain in special units for heart care or waiting for recovery of the native
ventricle
In our study we found no differences in hemodynamic variables between
the two groups (sevoflurane and propofol) in VAD however in the literature
there are studies showing a decrease in blood pressure and heart rate
associated with propofol anesthetic induction
Several studies have been made to evaluate the effects of anesthetic
drugs on metabolism and cerebral blood flow The results are however
partially contradictory In our study sevoflurane showed increased cerebral
blood flow compared to propofol after implantation of a VAD This increase of
cerebral blood flow may be due to cerebral vasodilation produced by volatile
anesthetics but not with propofol In fact propofol produces cerebral
vasocronstriction indirectly by decreasing cerebral metabolism and lowers
intracranial pressure in dogs Sevoflurane has intrinsic vasodilatory dose-
dependent effect without increasing intracranial pressure Neurological
complications in patients with VAD are associated with high morbidity and
mortality with an incidence between 2 and 48 Thromboembolism and
hemorrhagic stroke are the most common neurological complications while
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
25
cerebral ischemia hypoperfusion and septic and air embolism are less frequent
The increased cerebral blood flow with sevoflurane we observed in our study
may suggest its indication in patients with VAD since cerebral ischemia caused
by low perfusion is a neurological complication associated with these devices
In our study sevoflurane showed higher blood flow in the heart that
propofol after implantation of VAD Sevoflurane and propofol are drugs used in
clinical practice in cardiac surgery We find papers in the literature showing the
cardioprotective effect of sevoflurane in cardiac surgery in humans Volatile
anesthetics have proven to enhance directly or indirectly ischemic
preconditioning resulting in cardioprotection against irreversible myocardial
infarction and myocardial dysfunction Propofol has also demonstrated a
cardioprotective effect in isolated rat hearts reducing ischemia-reperfusion
(cardiac function and improving coronary flow) by increasing nitric oxide
synthase and nitric oxide production In our study nitric oxide levels in plasma
were similar in both protocols anesthetics (sevoflurane and propofol)
In our study sevoflurane showed higher blood flow in the liver that
propofol after implantation of VAD These findings may be related to increased
hepatic blood flow found in the group of sevoflurane in our work We find
studies in the literature showing the liver protective effect of sevoflurane The
release of intracellular enzymes and its detection in samples of circulating blood
is an accepted method for detecting tissue damage Lactate deshydrogenase is
found in the cytoplasm of many types of cells and can be considered a non-
specific indicator of tissue damage Aspartate and alanine aminotransferases
are markers of liver damage and have been correlated with histological liver
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
26
damage In addition the aspartate aminotransferase is an intestinal enzyme
effusion and is released during ischemia-reperfusion intestinal In our study we
found no differences between the two groups in the values of transaminases
aspartate aminotransferase and gamma-glutamyl transpeptidase alkaline
phosphatase lactate deshydrogenase creatinine and lactic acid However we
did find a decrease in the marker of liver damage (alanine aminotransferase) in
the group of sevoflurane as compared to propofol This could be related to
increased hepatic blood flow found in sevoflurane group
Hyperbilirubinemia is common in patients after implantation of VAD due
to liver sinusoidal endothelial dysfunction or heart congestion In our study total
bilirubin was higher in the anesthetized propofol group (after 30 minutes of
partial assistance) compared to sevoflurane group animals This finding could
have a relationship with reduced liver and heart blood flow in the propofol
group when compared to pigs anesthetized with sevoflurane
Limitations When analyzing our experimental study we have found a
number of limitations First the VAD is designed to be used in patients with
heart failure therefore our results may not be directly applicable to clinical
practice since we used healthy animals Secondly we studied the short-term
effects of anesthetic (propofol and sevoflurane) in animals with VAD so it would
be important to perform studies to assess whether these differences persist
over time Third both in animal models and in clinical practice the effects of
inhaled anesthetics on organ blood flow may be dependent on the administered
dose Further studies will therefore be needed to evaluate the dose-dependent
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
27
relationship and look for a threshold of improved organ blood flow There is also
a need for randomized clinical trials to confirm the results in humans and to
show their clinical impact
Conclusions We have demonstrated that as compared to propofol
sevoflurane increases blood flow in the brain liver and heart after implantation
of a continuous-flow VAD in a porcine model However we found no differences
in blood flow in the lung kidney and gut We did not find significant differences
in hemodynamic variables blood and hematologic gases between the two
groups neither on plasma markers of inflammatory response and oxidative
stress nor on plasma markers of tissue injury in a VAD To our knowledge this
is the first study to demonstrate a beneficial effect of sevoflurane as compared
to propofol on organ blood flow in a Biomedicus 540 centrifugal pump in a
porcine model
28
1- INTRODUCCIOacuteN
13 Introduccioacuten13
13 13 13
29
11 FAacuteRMACOS ANESTEacuteSICOS PROPOFOL Y SEVOFLURANO
111 Propiedades
PROPOFOL
Historia
El propofol es el resultado de las investigaciones llevadas a cabo a
principios de los antildeos setenta en torno a los derivados alquilos del grupo fenol
que habiacutean demostrado una actividad hipnoacutetica en animales 1 Posteriormente
se descubrioacute el 26 di-isopropil-fenol La primera publicacioacuten que muestra la
utilizacioacuten del propofol como agente de induccioacuten en los humanos data de
19772 Sin embargo fueron descritas reacciones anafilactoides debidas al
disolvente (Cremophor EL) por lo que fue necesario adecuar de nuevo la
moleacutecula en una emulsioacuten lipiacutedica (1983) 1
Caracteriacutesticas farmacocineacuteticas y farmacodinamias
El propofol es el 26-di-isopropil-fenol su peso molecular es de 178 El
propofol puro se presenta bajo la forma de un liacutequido claro o discretamente
amarillo pajizo muy poco soluble en agua (coeficiente octanolagua de 15 para
un pH=74) y con un pKa en el agua de 11 Su disolvente es una emulsioacuten
lipiacutedica a base de aceite de soja de fosfaacutetidos de huevo y de glicerol (aceite de
soja al 10) El propofol es ioacutenico posee un pH neutro debe ser almacenado
13 Introduccioacuten13
13 13 13
30
entre 2 y 25ordmC y estaacute estrechamente ligado a proteiacutenas humanas (97-98) Su
metabolismo es raacutepido por glucuronoconjugacioacuten y sulfoconjugacioacuten hepaacuteticas
Los productos de degradacioacuten son solubles en agua y excretados por el rintildeoacuten
(maacutes del 88 de la dosis inyectada) siendo menos del 1 de la dosis
eliminado sin metabolizar en la orina y el 2 en las heces El volumen del
compartimento central (V1) es del orden de 15 a 20 litros y el volumen de
distribucioacuten entre 150 y 170 El aclaramiento metaboacutelico es muy elevado (25-35
mLKgmin)
La farmacocineacutetica del propofol obedece a un modelo tri-
compartimental 3 Administrado en perfusioacuten continua y con las dosis
habitualmente utilizadas es lineal la meseta de concentracioacuten media es
proporcional al flujo de la perfusioacuten La concentracioacuten media tras dos horas de
perfusioacuten continua es alrededor del 85 del valor de equilibrio Existe un
intervalo para obtener un equilibrio entre las concentraciones sanguiacuteneas y las
cerebrales denominaacutendose histeacuteresis y se resume mediante el paraacutemetro
farmacocineacutetico T12ke0 (29 min) Asiacute tras una inyeccioacuten mediante bolo
intravenoso el pico de la curva del efecto cerebral se observa entre el segundo
y el tercer minuto 1
La edad es el principal factor de variacioacuten de la farmacocineacutetica del
propofol 4 sin embargo los paraacutemetros farmacodinaacutemicos no parecen
diferentes de los del adulto joven 5
13 Introduccioacuten13
13 13 13
31
SEVOFLURANO
Anesteacutesicos inhalatorios
Inicialmente los anesteacutesicos volaacutetiles se componiacutean de gases
inflamables entre los cuales se incluiacutea el dietil-eacuteter y el ciclopropano 6 sin
embargo los avances en la quiacutemica del fluacuteor y las sustituciones posteriores de
eacuteste por otros halogenados en la moleacutecula del eacuteter redujeron su punto de
ebullicioacuten incrementaron la estabilidad redujeron la inflamabilidad y en
general disminuyeron la toxicidad 6
Los agentes halogenados son hidrocarburos cuyas moleacuteculas se han
sustituido en parte y en grados diversos por un aacutetomo haloacutegeno (bromo cloro y
fluacuteor) La naturaleza el nuacutemero y la posicioacuten de este haloacutegeno condicionan las
propiedades farmacocineacuteticas los efectos y la toxicidad de dichos agentes
(figura (fig) 1) En su globalidad los agentes halogenados y sobre todo los
maacutes recientes se caracterizan por un alto iacutendice terapeacuteutico asociado a una
toxicidad baja La inyeccioacuten directa de estos agentes en ciertos circuitos de
anestesia permite ademaacutes de medir de forma continuada sus concentraciones
alveolares realizar una anestesia por inhalacioacuten con un objetivo de
concentracioacuten medida como en el caso de los agentes intravenosos Su raacutepida
eliminacioacuten por viacutea respiratoria y la baja solubilidad de los agentes maacutes
recientes permite una adaptacioacuten raacutepida del nivel de anestesia durante el
mantenimiento anesteacutesico asiacute como una recuperacioacuten raacutepida y predecible con
independencia de la duracioacuten 7
13 Introduccioacuten13
13 13 13
32
En la praacutectica cliacutenica las propiedades fisicoquiacutemicas vienen
determinadas por el agente anesteacutesico mientras que el anestesioacutelogo controla
la concentracioacuten inspirada del gas y la ventilacioacuten alveolar 8
A Halotano
B Enflurano
C Isoflurano
D Sevoflurano
E Desflurano
Figura 1 Estructura quiacutemica de los agentes halogenados
Historia del Sevoflurano
El sevoflurano fue descrito por primera vez en 1972 9 10 pero su uso
cliacutenico en Japoacuten no fue hasta 1990 1995 en Alemania y 1996 en EEUU
Quiacutemicamente es un compuesto metil-isopropil-eacuteter polifluorado compuesto
por siete aacutetomos de fluacuteor Es estable a temperatura ambiente tiene un punto de
ebullicioacuten de 586 ordmC y su presioacuten vapor es de 157 mmHg por lo que se puede
administrar con vaporizadores convencionales 11
Caracteriacutesticas
El sevoflurano es un liacutequido volaacutetil incoloro y no inflamable con un leve
olor caracteriacutestico semejante al del eacuteter 12 A diferencia del desflurano no es
irritativo de las viacuteas aeacutereas y su induccioacuten inhalatoria se realiza de forma raacutepida
y sencilla 13
13 Introduccioacuten13
13 13 13
33
Concentracioacuten fraccional de anesteacutesico alveolar
La captacioacuten de anesteacutesico se evaluacutea mediante la relacioacuten entre la
concentracioacuten fraccional de anesteacutesico alveolar (FA) y anesteacutesico inspirado (FI)
seguida en el tiempo El factor maacutes importante en la velocidad de incremento
FAFI es FA debido a la gran captacioacuten de anesteacutesico de los alveolos hacia el
torrente circulatorio 6 Los anesteacutesicos inhalados con menores solubilidades en
sangre muestran un incremento maacutes raacutepido de FAFI y se eliminan con mayor
rapidez Cuanto mayor es la ventilacioacuten minuto maacutes raacutepido es el incremento
FAFI Al inicio de la induccioacuten el gradiente de la presioacuten parcial pulmonar
respecto a la sangre venosa es cero pero aumenta raacutepidamente y FAFI crece
con rapidez Posteriormente durante la induccioacuten y el mantenimiento la
presioacuten parcial de la sangre venosa pulmonar aumenta de forma maacutes lenta por
lo que FAFI se incrementa maacutes lentamente En casos de reduccioacuten de la
capacidad vital residual como en el caso de los pacientes obesos y de las
pacientes embarazadas estaacute asociado a una disminucioacuten en el espacio para la
distribucioacuten intrapulmonar por lo que aceleraraacute el equilibrio FAFI Por otro
lado una alteracioacuten en la ventilacioacuten-perfusioacuten como en el caso de las
atelectasias ventilacioacuten unipulmonar o patologiacuteas valvulares puede disminuir
la concentracioacuten arterial y prolongar la induccioacuten Aumentos en el gasto
cardiacuteaco aceleraraacuten la captacioacuten del gas anesteacutesico y su transporte al cerebro
mientras que la ratio FAFI disminuiraacute y el tiempo de induccioacuten aumentaraacute
Durante estados de bajo flujo sanguiacuteneo la ratio FAFI aumentaraacute maacutes
raacutepidamente pero la distribucioacuten a los tejidos se veraacute enlentecida
13 Introduccioacuten13
13 13 13
34
Un caso especial del efecto de concentracioacuten consiste en la
administracioacuten de dos gases de forma simultaacutenea (oacutexido nitroso y sevoflurano
por ej) en el cual la captacioacuten de alto volumen de oacutexido nitroso incrementa la
FA del anesteacutesico volaacutetil
Coeficientes de particioacuten sangre-gas 8
La solubilidad se define como la afinidad relativa entre dos fases al
equilibrio (por ejemplo gas sangre o tejido) en lo referente a los anesteacutesicos
inhalatorios En el equilibrio no hay transferencia entre las fases y las
presiones parciales se igualan Los coeficientes de particioacuten tejidogas variacutean
considerablemente entre los gases anesteacutesicos y son responsables del tiempo
necesario para equilibrar las concentraciones anesteacutesicas inspiratoria y
alveolar El desflurano presenta el coeficiente maacutes bajo (042) seguido del
sevoflurano (069) isoflurano (14) enflurano (19) y halotano (23) Cuanto
maacutes bajo sea el coeficiente de particioacuten maacutes corto seraacute el tiempo de equilibrio
Una alta solubilidad estaacute asociada con una alto depoacutesito del anesteacutesico en la
sangre por lo que es escasa la cantidad de gas que llega al cerebro durante la
fase de induccioacuten estando la rapidez del comienzo de la accioacuten muy reducida
Cuanto mayor sea el coeficiente de particioacuten mayor seraacute la induccioacuten y la
recuperacioacuten de la anestesia general
La distribucioacuten del gas en diferentes tejidos depende de la solubilidad del
anesteacutesico del flujo sanguiacuteneo y del gradiente entre la sangre arterial y la
concentracioacuten de tejido La solubilidad del sevoflurano no se modifica con la
13 Introduccioacuten13
13 13 13
35
edad Al igual que los demaacutes anesteacutesicos inhalatorios es muy poco soluble en
agua muy soluble en grasa y muy poco soluble en sangre 12 Debido a su
escasa solubilidad en sangre la relacioacuten de la concentracioacuten alveolar inspirada
aumenta raacutepidamente con la induccioacuten (captacioacuten) y tambieacuten disminuye
raacutepidamente al cesar la administracioacuten del agente (eliminacioacuten) Tiene un
cociente de particioacuten aceitegas de 472 12
Ciertas situaciones pueden alterar el coeficiente de particioacuten eacuteste
disminuye cuando la temperatura corporal aumenta y con la hemodilucioacuten 14 15
Estas circunstancias pueden tener su importancia durante la circulacioacuten
extracorpoacuterea
Eger y cols 16 sugirieron que la presioacuten parcial del anesteacutesico al final de
la espiracioacuten (end-tidal) refleja la presioacuten parcial arterial del anesteacutesico cuando
las diferencias entre las concentraciones inspirada y al final de la espiracioacuten
son pequentildeas
Concentracioacuten alveolar miacutenima
La concentracioacuten alveolar miacutenima (CAM) es la FA de un anesteacutesico a 1
atmoacutesfera y 37ordmC que impide el movimiento en respuesta a un estiacutemulo
quiruacutergico en el 50 de los pacientes En la praacutectica cliacutenica se acepta que una
concentracioacuten de 12 a 13 veces la CAM suele impedir que el paciente se
mueva durante la estimulacioacuten quiruacutergica 6 La CAM desciende con la edad 17
siendo la CAM del 33 en neonatos 18 2 a 25 en nintildeos entre 1 y 9 antildeos de
edad 19 20 y 26 en adultos joacutevenes entre 18 y 35 antildeos de edad 21 La CAM
13 Introduccioacuten13
13 13 13
36
variacutea en adultos sanos de mediana edad entre el 171 22 y el 204 23 Y en
mayores de 70 antildeos la CAM seriacutea de 145 24 25 Sin embargo antildeadiendo un
635 end-tidal de oacutexido nitroso la CAM disminuye del 171 al 066 22 Es
decir el oacutexido nitroso antildeadido al 65 del volumen (dosis de anesteacutesico
vaporgas medido en teacuterminos de concentracioacuten) a la mezcla del gas inspirado
la CAM del sevoflurano disminuye alrededor del 50 21
El teacutermino CAM-despierto define la CAM con la que los pacientes abren
los ojos cuando se les ordena 25 La CAM-despierto descrita en la literatura es
el 33 de la CAM ajustada a la edad 26
Metabolismo y eliminacioacuten
El sevoflurano se degrada con los absorbentes de dioacutexido de carbono
altamente alcalinos y la cal sodada dependiendo de la temperatura en cinco
productos denominados compuestos A B C D y E A temperatura normal soacutelo
se produce el compuesto A y B siendo B un compuesto de degradacioacuten del A
Aunque el compuesto A es nefrotoacutexico en experimentacioacuten animal (ratas)
ocasionando lesioacuten del tuacutebulo proximal en humanos no se han comprobado
ninguacuten tipo de lesioacuten 11 Se elimina a traveacutes del pulmoacuten y el rintildeoacuten en forma de
metabolitos en un 2-3 y se metaboliza en el hiacutegado a traveacutes del citocromo p-
4502E1 siendo los productos metaboacutelicos maacutes importantes el ion fluacuteor y el
hexafluoroisopropanolol 11
13 Introduccioacuten13
13 13 13
37
112 Faacutermacos hipnoacuteticos y cirugiacutea cardiovascular
PROPOFOL
Efectos hemodinaacutemicos
En la literatura encontramos la asociacioacuten del propofol con la hipotensioacuten
arterial 27 Eacuteste disminuye en un 20-40 la presioacuten arterial (PA) sisteacutemica 28 - 31
sobre todo por el efecto vasodilatador sisteacutemico 30 32 33 y pulmonar 34 y la
depresioacuten de la actividad del componente cardiovascular del sistema nervioso
simpaacutetico 35 36 La velocidad de inyeccioacuten del propofol tambieacuten estaacute relacionada
con el descenso de la PA 37 La caiacuteda del gasto cardiacuteaco (GC) (-15) y del
volumen de eyeccioacuten sistoacutelico (-20) es moderada observaacutendose una
disminucioacuten de las resistencias vasculares sisteacutemicas (RVS) (-15 a -25) y del
iacutendice de trabajo del ventriacuteculo izquierdo (-30) 1 Los factores de riesgo de la
hipotensioacuten arterial son la edad superior a los 65 antildeos la administracioacuten
concomitante de derivados morfiacutenicos la cirugiacutea abdominal y ortopeacutedica el
sexo femenino la toma de benzodiacepinas y de betabloqueantes y los
pacientes ASA III 38 La frecuencia cardiaca (FC) sin embargo generalmente
no se ve afectada 39
Efectos a nivel miocaacuterdico
La administracioacuten de propofol conlleva una depresioacuten miocaacuterdica 40 con
disminucioacuten de la contractilidad 41 42 43 y disminucioacuten de consumo de oxiacutegeno
miocaacuterdico 44 45
13 Introduccioacuten13
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38
Efectos en pacientes con cardiopatiacuteas congeacutenitas
Williams y cols 46 realizaron un estudio sobre los efectos hemodinaacutemicos
del propofol en los nintildeos con cardiopatiacuteas congeacutenitas que se sometiacutean a un
cateterismo cardiacuteaco electivo Clasificaron los pacientes en tres grupos
pacientes sin shunt cardiacuteaco pacientes con shunt izquierdo-derecho
(QpQsge1) y pacientes con shunt derecho-izquierdo (QpQslt1) [Qp= flujo
sanguiacuteneo pulmonar Qs=flujo sanguiacuteneo sisteacutemico] Tras la administracioacuten de
propofol la PA sisteacutemica y la RVS descendieron de forma significativa en todos
los grupos y la Qs aumentoacute la FC la presioacuten arterial pulmonar (PAP) media la
resistencia vascular pulmonar y la Qp no se modificaron el ratio de la
resistencias pulmonar a sisteacutemica aumentoacute en los tres grupos y QpQs
disminuyoacute en los pacientes con shunt intracardiaco con consecuentes
desaturaciones en pacientes con cardiopatiacutea cianoacutetica (QpQslt1) 46
SEVOFLURANO
Efectos hemodinaacutemicos
El sevoflurano produce una reduccioacuten dosis-dependiente del GC de la
PA media y del trabajo del ventriacuteculo izquierdo sin cambios en la FC en un
modelo experimental porcino 47
13 Introduccioacuten13
13 13 13
39
Efectos a nivel miocaacuterdico
En los antildeos 80 el isoflurano era el anesteacutesico volaacutetil que habiacutea
demostrado tener las menores propiedades depresoras cardiacas 48 debido en
parte por sus propiedades vasodilatadoras 49 Sin embargo en un estudio
publicado en el antildeo 1990 50 se demuestra que el sevoflurano comparado con
el isoflurano tiene los mismos efectos sobre la funcioacuten cardiaca y el flujo
coronario en perros pero no en la FC En estudios experimentales 51 los
anesteacutesicos volaacutetiles han demostrado mejorar la recuperacioacuten post-isqueacutemica a
nivel celular en corazones aislados y en animales
El Colegio Americano de Cardiologiacutea junto con la Asociacioacuten Cardiacuteaca
Americana (ACCAHA) en sus directrices de 2007 sobre la evaluacioacuten
cardiovascular perioperatoria y el manejo para la cirugiacutea no cardiaca 52 53
recomendaba el uso de los anesteacutesicos volaacutetiles como primera opcioacuten en la
anestesia general en pacientes hemodinamicamente estables con riesgo de
isquemia miocaacuterdica (Clase IIa) con un nivel de evidencia B Esta
recomendacioacuten se basaba en los resultados obtenidos en pacientes sometidos
a un bypass coronario por lo que fue objeto de criacutetica 52 53
Landoni y cols 54 publicaron un meta-anaacutelisis en el que mostraron que el
desflurano y el sevoflurano podriacutean reducir la mortalidad postoperatoria y la
incidencia de infarto de miocardio tras cirugiacutea cardiacuteaca con disminucioacuten de los
niveles de troponina cardiacuteaca postoperatoria menor necesidad de soporte
inotroacutepico menor tiempo de ventilacioacuten mecaacutenica menor estancia en unidad de
cuidados intensivos (UCI) y hospitalaria en general 54
13 Introduccioacuten13
13 13 13
40
Dos antildeos despueacutes Landoni y cols55 realizan otro meta-anaacutelisis en busca
de las propiedades cardioprotectoras de los anesteacutesicos volaacutetiles en pacientes
de alto riesgo sometidos a cirugiacuteas no cardiacas Concluyen que las
propiedades cardioprotectoras del desflurano y sevoflurano no se han
estudiado en la cirugiacutea no cardiaca ya que ninguacuten estudio aleatorizado
comparando desflurano o sevoflurano con los anesteacutesicos intravenosos habiacutea
abordado la incidencia de complicaciones tales como el infarto de miocardio o
la mortalidad 55
En los pacientes sometidos a cirugiacutea de bypass coronario existe una
creciente evidencia en el efecto protector cardiaco de los anesteacutesicos volaacutetiles
y de los opioides 56 La ACCAHA en 2011 57 persiste en su recomendacioacuten de
la anestesia inhalatoria para estos procedimientos (clase IIa) con un nivel de
evidencia A (en 2007 era nivel de evidencia B 52 53) Es muy probable que los
anesteacutesicos volaacutetiles y los opioides tambieacuten protejan a los corazones de los
pacientes quiruacutergicos no cardiacuteacos Sin embargo la edad la diabetes y el
remodelado miocaacuterdico disminuyen los beneficios cardioprotectores de los
anesteacutesicos 56
En resumen muchos anesteacutesicos modifican las variables
hemodinaacutemicas incluyendo la funcioacuten sistoacutelica la resistencia vascular y las
condiciones de precarga Estas alteraciones pueden tener efectos nocivos en
los pacientes con insuficiencia cardiaca produciendo inestabilidad
hemodinaacutemica Por lo tanto es fundamental tener en cuenta el efecto de los
faacutermacos anesteacutesicos en el paciente que se encuentra en tratamiento por su
insuficiencia cardiaca 58
13 Introduccioacuten13
13 13 13
41
113 Efecto de los anesteacutesicos sobre el flujo de los oacuterganos
Se ha demostrado que los faacutermacos anesteacutesicos tienen efecto sobre el
flujo de los oacuterganos asiacute Holmstroumlm y cols59 demostraron un mayor efecto
vasodilatador cerebral del desflurano con respecto al sevoflurano en un modelo
porcino De Hert y cols60describen un efecto cardioprotector del sevoflurano en
el intraoperatorio de cirugiacutea cardiacuteaca pero no encuentran diferencias con
respecto al propofol durante el postoperatorio Kaisti y cols61comparan
sevoflurano y propofol ambos disminuyen el flujo cerebral regional siendo esta
disminucioacuten mayor con el propofol sin embargo Conti y cols62 muestran un
efecto beneficioso del propofol con respecto a altas dosis de sevoflurano sobre
el flujo cerebral Incluso la dosis de los anesteacutesicos influye en la perfusioacuten de
los oacuterganos asiacute Kerbaul y cols63 describen una mayor perfusioacuten miocaacuterdica
con sevoflurano 26 (1 CAM) que con 39 (15 CAM) en un modelo
porcino y Crawford y cols64 describen alteraciones en el flujo hepaacutetico
espleacutenico y cerebral dependiendo de la dosis de sevoflurano empleada (05
CAM hasta 15 CAM) en ratas
114 Efecto de los anesteacutesicos sobre los biomarcadores de respuesta
inflamatoria y oacutexido niacutetrico
Efectos del propofol
El propofol posee efecto antioxidante e inmunomodulador 65 al eliminar
radicales libres de oxiacutegeno y disminuir la peroxidacioacuten lipiacutedica principalmente
en el hiacutegado pulmoacuten corazoacuten y rintildeoacuten 66 El propofol disminuye los niveles de
13 Introduccioacuten13
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42
citoquinas plasmaacuteticas en el tejido pulmonar sin embargo en un estudio
reciente parece que no presenta efecto sobre la interleukina (IL) IL-1β en el
pulmoacuten 67 El propofol inhibe la produccioacuten inducida de oacutexido niacutetrico 68 69
Propofol frente a Sevoflurano
El propofol con respecto al sevoflurano produce una disminucioacuten de la
infiltracioacuten de neutroacutefilos de los niveles de citoquinas proinflamatorias en
plasma de la produccioacuten de radicales libres de oxiacutegeno y de la actividad de la
oacutexido niacutetrico sintasa (iNOS) 70
En la literatura encontramos estudios comparativos de la anestesia con
propofol y sevoflurano en diferentes cirugiacuteas entre ellas la cirugiacutea vascular 71
En este trabajo 71 la respuesta inflamatoria y el estreacutes oxidativo producido por
el clampaje aoacutertico es menor en el grupo anestesiado con propofol con
respecto al grupo del sevoflurano aunque ambos faacutermacos han demostrado
cierta modulacioacuten de la isquemia-reperfusioacuten sugiriendo un efecto protector de
los oacuterganos durante el clampaje aoacutertico abdominal 72
Estudios recientes muestran un efecto neuroprotector del sevoflurano en
la isquemia cerebral mediado por un mecanismo antiinflamatorio 73 asiacute como
un efecto protector del endotelio en humanos componente vital de los
oacuterganos 74
Otros autores comparando el efecto del desflurano sevoflurano y
propofol sobre el estreacutes oxidativo comprobaron que el desflurano produciacutea
13 Introduccioacuten13
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43
mayor aumento de malondihaldeiacutedo (MDA) y el propofol lo disminuiacutea sin
embargo el sevoflurano no modificaba los niveles de este marcador de estreacutes
oxidativo 75 76
Kotani y cols demostraron que los efectos del isoflurano en el pulmoacuten
sano eran perjudiciales 77 Tambieacuten observaron que los niveles de expresioacuten
geacutenica de una serie de factores pro-inflamatorios aumentaban de manera
significativa en pulmones sanos 2 horas despueacutes de la inhalacioacuten de 15 CAM
de sevoflurano 78
Los anesteacutesicos volaacutetiles podriacutean alterar la respuesta inflamatoria
pulmonar modulando la secrecioacuten de citoquinas pro-inflamatorias por las
ceacutelulas pulmonares 79 Otros estudios muestran que los anesteacutesicos volaacutetiles
inhiben la liberacioacuten de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) reduciendo asiacute
la inflamacioacuten 80
En los pacientes sometidos a ventilacioacuten unipulmonar Jin y cols 81
afirman que el sevoflurano en comparacioacuten con el propofol aumenta la lesioacuten
de la funcioacuten pulmonar durante la fase perioperatoria mediante factores
inflamatorios (TNL-α e IL-6 e IL-10) el empeoramiento del edema pulmonar y
la inhibicioacuten de la vasoconstriccioacuten pulmonar hipoacutexica 81
13 Introduccioacuten13
13 13 13
44
12 ASISTENCIA MECAacuteNICA CIRCULATORIA
121 Concepto de asistencia mecaacutenica circulatoria (AMC)
Epidemiologiacutea de la Insuficiencia Cardiaca
La Insuficiencia Cardiacuteaca (IC) es un siacutendrome complejo con una alta
prevalencia situaacutendose en torno al 10 en mayores de 70 antildeos 82 Su
incidencia es del 1 en mayores de 65 y del 9 entre los 80 y 89 antildeos de
edad 82 Es la primera causa de hospitalizacioacuten en los paiacuteses desarrollados en
los mayores de 65 antildeos siendo el 5 del total de los ingresos 82 Su
prevalencia estaacute aumentando en los uacuteltimos antildeos ya que el manejo
cardiovascular de los pacientes estaacute mejorando y la poblacioacuten envejeciendo
Aunque la supervivencia en estos pacientes ha ido aumentando la IC
continuacutea teniendo un mal pronoacutestico con una mortalidad aproximada del 50 a
los 5 antildeos del diagnoacutestico Debido a su elevada prevalencia y a su alta tasa de
ingresos-reingresos supone un problema de salud puacuteblica por su elevada carga
asistencial En conjunto se estima que los costes directos de la IC suponen el
1-2 del presupuesto sanitario de los paiacuteses desarrollados 83
En 1993 el estudio Framingham 84 publicoacute una incidencia anual
ajustada por edad de la insuficiencia cardiaca congestiva en personas de ge45
antildeos del 72 casos1000 en los hombres y 47 casos1000 en las mujeres
mientras que la prevalencia ajustada por edad de la insuficiencia cardiacuteaca fue
de 241000 en los hombres y el 251000 en mujeres durante la deacutecada de los
13 Introduccioacuten13
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45
80 y una tasa de supervivencia a los 5 antildeos del 25 en hombres y el 38 en
mujeres 84 Por lo tanto la insuficiencia cardiaca se presenta como un
importante y creciente problema de salud puacuteblica a veces considerado incluso
como una nueva epidemia 83 85
Shock cardiogeacutenico
El shock cardiogeacutenico es un estado de inadecuada perfusioacuten tisular
debida a una disfuncioacuten cardiaca Es una complicacioacuten del infarto agudo de
miocardio con una incidencia que variacutea del 5 al 15 y de muy alta
mortalidad 86
Por otro lado los pacientes sometidos a cirugiacutea cardiacuteaca
(revascularizaciones miocaacuterdicas y recambios valvulares) pueden desarrollar
un shock cardiogeacutenico postcardiotomiacutea situacioacuten en la que no se puede retirar
la circulacioacuten extracorpoacuterea Presenta una incidencia que variacutea entre el 02 87
1 88 llegando hasta el 6 89 seguacuten las series publicadas
Tratamientos de la insuficiencia cardiaca la asistencia mecaacutenica circulatoria
(AMC)
Durante los uacuteltimos 20 antildeos el tratamiento de la IC ha mejorado de
manera significativa gracias no soacutelo a las nuevas terapias farmacoloacutegicas
(inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina beta-bloqueantes)
sino tambieacuten a los tratamientos invasivos y dispositivos de asistencia De
13 Introduccioacuten13
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hecho los avances en el soporte mecaacutenico es decir el desarrollo de
dispositivos de AMC maacutes eficientes han permitido reducir la morbimortalidad
en pacientes con insuficiencia cardiacuteaca terminal en lista de espera para un
trasplante Sin embargo el trasplante no puede ser la uacutenica solucioacuten debido no
soacutelo a un nuacutemero insuficiente de donantes disponibles sino tambieacuten al elevado
nuacutemero de pacientes no candidatos por presentar comorbilidades graves yo
edad avanzada La AMC ya no se concibe soacutelo como un puente al trasplante
sino como un tratamiento en siacute 90 ya que han demostrado ser dispositivos
eficaces capaces de reemplazar la funcioacuten cardiaca y de mantener la
estabilidad hemodinaacutemica del paciente hasta la llegada de un trasplante 91-93
Trasplante cardiaco
El trasplante cardiaco puede ser la uacutenica alternativa cuando todas las
opciones terapeacuteuticas han fracasado 94 Maacutes de la mitad de los pacientes
trasplantados urgentes en los uacuteltimos 5 antildeos llevaban implantado alguacuten tipo de
AMC 95 Estos dispositivos son cruciales para el mantenimiento y la
estabilizacioacuten previa al trasplante de los pacientes con IC aguda Permiten
mantener a los receptores en unas condiciones adecuadas hasta la aparicioacuten
de un oacutergano compatible No obstante debido a que en ocasiones el tiempo de
espera del oacutergano puede ser de semanas se hace necesario disponer de
dispositivos de asistencia ventricular de media y larga duracioacuten para evitar el
deterioro del paciente y que eacuteste se mantenga en buenas condiciones hasta el
trasplante cardiaco 95
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47
La supervivencia obtenida con el trasplante cardiaco en Espantildea sobre
todo en los uacuteltimos antildeos lo situacutea como el tratamiento de eleccioacuten en las
cardiopatiacuteas irreversibles en situacioacuten funcional avanzada y sin otras opciones
meacutedicas o quiruacutergicas establecidas 95 Seguacuten los datos publicados en 2012 por
la Sociedad Espantildeola de Cardiologiacutea 95 el perfil cliacutenico medio del paciente que
se trasplantoacute en Espantildea en 2011 fue el de un varoacuten de 53 antildeos diagnosticado
de cardiopatiacutea isqueacutemica no revascularizable con disfuncioacuten ventricular grave y
clase funcional avanzada al que se implantoacute un corazoacuten de 38 antildeos
procedente de un donante fallecido por hemorragia cerebral y con un tiempo en
lista de espera de 122 diacuteas En los uacuteltimos antildeos se ha incrementado el nuacutemero
de trasplantes urgentes (el 38 en 2011 frente al 34 en 2010) El tiempo
medio de supervivencia se ha incrementado con los antildeos Asiacute mientras en la
serie total la probabilidad de supervivencia tras 1 5 10 y 15 antildeos es del 77 el
66 el 53 y el 39 respectivamente en los uacuteltimos 5 antildeos la probabilidad de
supervivencia tras 1 y 5 antildeos es del 80 y el 73 respectivamente La causa
maacutes frecuente de fallecimiento es el fallo agudo del injerto (16) seguido de
infeccioacuten (156) combinado de enfermedad vascular del injerto y muerte
suacutebita (14) tumores (123) y rechazo agudo (77) 95
Trasplante y Dispositivos de Asistencia Mecaacutenica
La proporcioacuten de pacientes trasplantados con asistencia se ha ido
incrementando con el tiempo En los uacuteltimos 7 antildeos ha alcanzado el 24 95 El
baloacuten de contrapulsacioacuten intraaoacutertico sigue siendo el maacutes utilizado aunque no
se ha incrementado su uso en los uacuteltimos 5 antildeos en cambio el oxigenador de
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membrana extracorpoacutereo (ECMO) y los dispositivos pulsaacutetiles siacute han visto
significativamente incrementada su utilizacioacuten (fig 2)
Figura 2 Distribucioacuten del tipo de asistencia ventricular previa al trasplante por
periodos 95 (DAV dispositivo de asistencia ventricular ECMO oxigenador de
membrana extracorpoacutereo)
Historia de la AMC
El primer implante de AMC exitoso 96 fue realizado por los Dr Michael
DeBakey y Dr Domingo Liotta en 1966 en un paciente con shock
postcardiotomiacutea como puente al trasplante Hubo que esperar 20 antildeos despueacutes
para que las sistemas implantables y portaacutetiles de AMC se usaran de forma
terapeacuteutica como puente al trasplante 96 De hecho en la actualidad el uso de
asistencias ventriculares como puente al trasplante se considera una buena
opcioacuten para pacientes en shock cardiogeacutenico refractario 97 98
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Epidemiologiacutea de la AMC
Reyes y cols 99 presentaron en 2006 un estudio observacional
descriptivo sobre la experiencia en el uso de AMC como puente al trasplante
cardiaco en el Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten y analizaron la
supervivencia y el pronoacutestico de dichos pacientes tras el trasplante Estudiaron
los pacientes portadores de AMC que fueron trasplantados entre los antildeos 1988
y 2005 (n=23) La edad media fue de 525plusmn84 antildeos Los motivos de inclusioacuten
en la lista de trasplante fueron postcardiotomiacutea (n=10) infarto de miocardio
(n=5) disfuncioacuten primaria del injerto (n=7) y miocardiopatiacutea dilatada (n=1) Los
modelos de AMC empleados fueron BioMed Comunidad de Madrid (n=9)
Abiomed BVS 5000 (n=13) y Biomeacutedicus (n=1) El tiempo en alerta cero del
paciente fue de 3 plusmn 24 diacuteas Las complicaciones intrahospitalarias fueron
neuroloacutegicas (n=7) infecciosas (n=12) renales (n=3) hemorraacutegicas (n=3) y
respiratorias (n=2) La mortalidad intrahospitalaria fue del 391 (n=9) la
supervivencia al antildeo del 552 y a los 5 antildeos del 322 La supervivencia al
antildeo fue del 923 en los pacientes que recibieron el alta domiciliaria Una
adecuada seleccioacuten de los pacientes y del tipo de asistencia son esenciales
para la obtencioacuten de buenos resultados 99
Ademaacutes de conocer las caracteriacutesticas de los sistemas de AMC es
importante conocer la situacioacuten que cada paiacutes presenta en cuanto a la
incidencia de trasplantes cardiacos Espantildea es uno de los paiacuteses con un mayor
nuacutemero de donantes 96 100 lo que permite que el nuacutemero de diacuteas que deben
esperar los pacientes hasta la llegada de un corazoacuten donante sea menor que el
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de otros paiacuteses especialmente en los pacientes que se situacutean dentro de la
categoriacutea de alerta cero situacioacuten que les otorga prioridad nacional ante un
posible donante Si el tiempo de espera aumenta como en otros paiacuteses seriacutea
preciso replantearse el uso de dispositivos de AMC de mayor duracioacuten
Es preciso una experiencia continuada por parte del personal sanitario
asiacute como una adecuada seleccioacuten de los pacientes 101 102 para obtener
resultados satisfactorios 103 ademaacutes de las mejoras tecnoloacutegicas
Navia y cols 91 presentaron una supervivencia global en el paciente con
trasplante cardiaco (desde la implantacioacuten de la AMC como puente al
trasplante) del 69 El grupo alemaacuten de El-Banayosy y cols 104 utiliza el
sistema Abiomed soacutelo cuando se preveacute una asistencia durante un corto periacuteodo
de tiempo Samuels y cols 105 describen la experiencia de 45 pacientes
asistidos con el sistema Abiomed BVS 5000 con un porcentaje de pacientes
dados de alta del 31El sistema Abiomed BVS 5000 es un sistema disentildeado
para asistir al corazoacuten en espera de una recuperacioacuten del miocardio o como
puente al trasplante durante un corto periacuteodo de tiempo y cuyas principales
ventajas son su sencilla utilizacioacuten y su bajo coste 105 - 108
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122 Clasificacioacuten y principales dispositivos
Asistencia mecaacutenicas circulatorias de FLUJO PULSAacuteTIL O CONTINUO
Existen tres generaciones de AMC 109 110
La primera generacioacuten de las AMC la constituye una bomba pulsaacutetil
imitando la accioacuten fisioloacutegica del corazoacuten proporcionando un excelente soporte
circulatorio y dando como resultado una larga supervivencia y mejor calidad de
vida 111-113 Entre estos dispositivos se encuentran el HeartMate I (XVE)
(Thoratec Inc Pleasanton California USA) Thoratec PVAD y Novacor N100
(WorldHeart Inc Salt Lake City Utah USA) y Abiomed BVS5000 y AB5000
En el antildeo 2009 el doctor Del Cantildeizo y cols 114 publicaron la descripcioacuten
de un nuevo dispositivo pulsaacutetil de bajo coste para soporte circulatorio a corto
plazo que incorpora una caacutemara de complianza Esta caacutemara funciona como
una auriacutecula y demostroacute en estudios experimentales in vivo mejorar la descarga
ventricular al llenarse principalmente durante la siacutestole mientras que en otros
dispositivos el llenado del dispositivo ocurre uacutenicamente durante la diaacutestole 114
Seguacuten la sangre avanza por el sistema circulatorio el flujo pulsaacutetil inicial
en la aorta es progresivamente amortiguado transformaacutendose en flujo continuo
a nivel de los capilares 115 (fig 3)
13 Introduccioacuten13
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Figura 3 Presiones en el sistema circulatorio [Smith JJ Kampine JP
Circulatory physiology The essentials 3rd Edition Baltimore MD Williams amp
Wilkins 1990]
La segunda generacioacuten de AMC son bombas rotatorias (centriacutefugas o
axiales) que producen un flujo continuo (fig 4) y presentan un funcionamiento
sencillo Son silenciosas y mucho maacutes compactas que las de flujo pulsaacutetil
Tienen una superficie de contacto de la bomba con la sangre maacutes pequentildea y
menos trombogeacutenica sin zonas de estancamiento y sin vaacutelvulas artificiales Se
incluyen dispositivos como las bombas de flujo axial HeartMate II (Thoratec
Inc Pleasanton California USA) Jarvik 2000 el MicroMed DeBakey
(MicroMed Technology Inc Houston Texas USA) la Impella Recover y de
flujo centriacutefugo la TandemHeart La bomba centriacutefuga Biomeacutedicus es un
dispositivo de segunda generacioacuten relativamente barato en comparacioacuten con
otros dispositivos maacutes sofisticados Estos dispositivos se presentaron como
una solucioacuten para los pacientes con shock cardiogeacutenico post-infarto agudo de
miocardio y postcardiotomiacutea ya que presentaban una funcioacuten ventricular
izquierda (fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo o FEVI) comprometida
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que necesitaba un apoyo mecaacutenico a corto plazo como puente a la
recuperacioacuten
En la uacuteltima deacutecada el objetivo de los disentildeos de las AMC ha sido el
aumentar su tiempo de uso evolucionando desde la primera generacioacuten de
las bombas pulsaacutetiles a las bombas de ahora maacutes pequentildeas ligeras y de flujo
continuo Seguacuten la configuracioacuten del propulsor o rotor de la bomba (ldquospinning
impellerrdquo) los dispositivos de AMC de flujo continuo pueden ser de flujo radial
o axial116
Figura 4 Tipos de bombas seguacuten el flujo que producen Las flechas indican la
direccioacuten del flujo sanguiacuteneo que accede a la bomba de entrada (CE) y sale por
la caacutenula de salida (CS) [Garciacutea-Cosiacuteo Carmena MD Indicaciones de
asistencias ventriculares iquestalternativa o puente a trasplante Tipos de
asistencias ventriculares En Cardio Agudos Ed Grupo CTO 2015]
Los dispositivos de tercera generacioacuten son bombas centriacutefugas de flujo
continuo sin rodamientos Minimizan el contacto entre la bomba y el rotor axial
o centriacutefugo mediante el uso de la tecnologiacutea de levitacioacuten magneacutetica
reduciendo asiacute la friccioacuten y el desgaste del dispositivo 117 DuraHeart (Terumo
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Heart Inc Ann Arbor Michigan EEUU) HeartWare HVAD (HeartWare
International Inc Framingham Massachussets EEUU) el Levacor
recientemente suspendido (WorldHeart Inc Salt Lake City Utah EEUU) 117
la bomba maglev Levitronix CentriMag Incor de flujo axial suspendido
magneacuteticamente (Berlin Heart AG Berliacuten Alemania) HeartWare HeartMate III
DuraHeart (Terumo Somerset EEUU) y Novacor II son los dispositivos
disponibles de tercera generacioacuten 118
Registro Interinstitucional INTERMACS para la AMC
El Registro Interinstitucional para la Asistencia Mecaacutenica Circulatoria
(INTERMACS) 119 es el mayor registro de la utilizacioacuten de dispositivos de AMC
con 145 hospitales participantes El Vordm informe anual INTERMACS publicado
en 2013 (el uacuteltimo presentado) incluye los datos de AMC de 23 de junio de
2006 a 30 de junio de 2012 utilizados en 6885 pacientes de los cuales 243
teniacutean previamente un dispositivo AMC siendo 72 pacientes pediaacutetricos y 9
con AMC de ventriacuteculo derecho De los 6561 pacientes con implante primario
de AMC de ventriacuteculo izquierdo (LVAD) 136 recibieron un trasplante 910
recibieron una asistencia ventricular izquierda de flujo pulsaacutetil (681 soacutelo
LVAD) y los restantes 5515 recibieron una asistencia ventricular izquierda de
flujo continuo (973 soacutelo LVAD) como puente al trasplante o como terapia de
destino La supervivencia para los LVAD de flujo continuo fue de 80 a 1 antildeo y
de 70 a los 2 antildeos 119
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Dispositivo de AMC de eleccioacuten
Sigue existiendo controversia sobre queacute dispositivo de AMC tiene
mejores resultados Algunos estudios demuestran mejor flujo sanguiacuteneo con
las bombas pulsaacutetiles 120 121 otros describen menor tasa de infeccioacuten y de
fallos mecaacutenicos con las no-pulsaacutetiles 113 y otros estudios no encuentran
diferencias significativas entre ambos dispositivos 122 123 Otros estudios han
centrado sus objetivos en las diferencias existentes entre los dispositivos de
AMC (bombas de flujo pulsaacutetil versus bombas de flujo continuo) en lo que se
refiere a las alteraciones hemodinaacutemicas 123 124 perfusioacuten de los oacuterganos 122
125 asiacute como a la respuesta inflamatoria sisteacutemica 126
En un estudio previo al Vordm informe anual INTERMACS de 2013 119 (de un
antildeo menos de duracioacuten) con datos recogidos de 23 de junio de 2006 hasta el
31 de marzo de 2011 Holman y cols 127 hallaron una mayor durabilidad de las
bombas de AMC de flujo continuo frente a las de flujo pulsaacutetil Entendiendo por
problemas de durabilidad los episodios de reemplazo de la bomba en casos de
infeccioacuten trombosis-hemoacutelisis fallo de las caacutenulas fallo de la unidad central y
muerte debida a fallo de la bombacaacutenulas Un total de 3302 AMC fueron
implantadas (484 pulsaacutetiles y 2816 continuas) y 98 fueron intercambiadas o
causaron la muerte por problemas de durabilidad (46 pulsaacutetiles 52 continuas
el 3 de las implantadas) El intervalo para la aparicioacuten de un problema del
dispositivo fue mayor en el caso de las bombas de flujo continuo que en el de
las de flujo pulsaacutetil El estudio de las causas del intercambio de bomba o de
muerte relacionada con la bomba mostroacute (1) menor posibilidad de fallo de la
bomba de flujo continuo (2) similar intercambio y muerte relacionada con fallo
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de las caacutenulas (3) similar intercambio y muerte relacionada con trombosis-
hemoacutelisis y (4) escasos intercambios o muertes relacionadas con infecciones
en las AVM de flujo continuo Los resultados en cuanto a la supervivencia
corroboran estos hallazgos pues el 54 de los pacientes con AVM de flujo
continuo frente al 23 de los pacientes con AVM de flujo pulsaacutetil seguiacutean vivos
y continuando con el soporte de la AVM tras 12 meses de implantacioacuten 127
En otro estudio recientemente publicado (2014) Sabashnikov y cols 128
analizan los resultados a corto plazo y predictores de mortalidad a los 90 diacuteas
de la implantacioacuten de una AMC de flujo continuo Entre Julio 2006 y Mayo 2012
se implantaron 117 AMC de flujo continuo como puente al trasplante La tasa
de mortalidad a los 90 diacuteas fue de 171 La optimizacioacuten de la situacioacuten pre-
operatoria del estado de la volemia de la precarga y de la funcioacuten del corazoacuten
derecho asiacute como la seleccioacuten basada en la edad de los pacientes candidatos
a un dispositivo de AMC izquierda son los factores criacuteticos que influyen en la
supervivencia tras la implantacioacuten de una AMC de flujo continuo 128
BIOMEacuteDICUS Bomba centriacutefuga de flujo continuo
Las bombas centriacutefugas pueden ser implantadas de forma raacutepida y
sencilla son faacuteciles de usar y son relativamente baratas 129 Su principal
caracteriacutestica es ser menos destructivas para las ceacutelulas sanguiacuteneas en
comparacioacuten con las bombas de rodillos 130
La bomba Biomeacutedicus BioPump modelo BPX-80 (Medtronic Inc
Minneapolis MN) es una bomba centriacutefuga magneacutetica Se encuentra disponible
13 Introduccioacuten13
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en la mayoriacutea de centros de cirugiacutea cardiovascular y puede ser usada como
bypass feacutemoro-femoral bypass cardiopulmonar AMC y oxigenacioacuten de
membrana extracorpoacuterea (ECMO) 131 El modelo original fue el Modelo 600
producto de una investigacioacuten en el Instituto Nacional de Salud formando parte
de un programa de corazoacuten artificial desarrollado en 1970 Las caracteriacutesticas
en el tamantildeo y la forma del disentildeo se traducen en un flujo de sangre suave y
atraumaacutetico que disminuye los niveles de hemoacutelisis y la formacioacuten de trombos
En 1985 con la experiencia adquirida con el uso de el Modelo 600 salen al
mercado los modelos BP-80 y BP-50 La BioPump es una bomba centriacutefuga
basada en el principio del voacutertice
Componentes de la bomba Biomeacutedicus
Un voacutertice es un flujo turbulento en rotacioacuten espiral con trayectorias de
corriente cerradas Como voacutertice puede considerarse cualquier tipo de flujo
circular o rotatorio que posee vorticidad La vorticidad es un concepto
matemaacutetico usado en dinaacutemica de fluidos que se puede relacionar con la
cantidad de circulacioacuten o rotacioacuten de un fluido se define como la circulacioacuten por
unidad de aacuterea en un punto del flujo Si nosotros hacemos girar un fluido dentro
de un vaso de precipitado lleno estamos impartiendo energiacutea rotacional al
fluido y estamos creando otra forma de energiacutea movimiento Esta energiacutea hace
que el fluido sea impulsado hacia arriba al lado de las paredes del vaso de
precipitado Las caracteriacutesticas de todos los voacutertices son baja presioacuten en centro
del voacutertice y alta presioacuten hacia fuera del voacutertice
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Las bombas centriacutefugas magneacuteticas estaacuten constituidas por una carcasa
riacutegida externa en forma de cono por cuyo veacutertice se efectuacutea la entrada de
fluido Dentro de este cono se disponen otros conos apilados (3 en el caso de
la BioPump) que al girar sobre su propio eje producen una presioacuten negativa
sobre el punto de entrada y empujan el fluido del circuito dentro de la bomba
(fig 5) Una vez que la sangre entra en la cabeza arterial la energiacutea cineacutetica es
transmitida a la sangre por los conos rotatorios generando presioacuten en la bomba
y permitiendo que la sangre se dirija hacia el punto de salida En la entrada y
salida del cabezal de la bomba no existen dispositivos oclusivos Si los conos
estaacuten parados y no rotan la sangre puede pasar Se utilizan caacutenulas de
derivacioacuten para conectar el ventriacuteculo a la bomba
El flujo que proporcionan las bombas centriacutefugas es de tipo continuo no
pulsaacutetil La cabeza de la bomba se instala en una consola portaacutetil que dispone
de un imaacuten rotatorio y transmite el movimiento a los conos internos El sistema
electroacutenico de la consola nos permite conocer la velocidad de los conos
(revoluciones por minuto) El gasto se calcula a traveacutes de un medidor de flujo
situado en la salida del cabezal
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Figura 5 Fotografiacutea de la bomba Biomeacutedicus Recipiente de policarbonato con
tres conos en su interior encajados uno sobre otro con los dos conectores de
entrada y salida
La marca comercial de la consola es 550 Bio-Consola Medtronic
Biomeacutedicus Esta consola genera una fuera electromotriz transmitida a traveacutes
de un imaacuten a otro imaacuten en la bomba centriacutefuga (Bio-Pump BP-80 Meacutedicus
Biomeacutedicus) En su cara posterior presenta dos conexiones una para el flujo
de la bomba (Tx 50 Bio-Probe flow Transducer (transductor del flujo de la
sonda Medtronic Biomeacutedicus) y otra para la unidad motora externa (540 T
External drive Mototr Medtronic Biomeacutedicus) La bomba centriacutefuga puede
acoplarse directamente en la parte posterior de la consola o bien en la unidad
motora externa
Las bombas Biomeacutedicus tienen escasas complicaciones debidas a su
uso y el coste es relativamente bajo si lo comparamos con otros sistemas de
asistencia
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En una revisioacuten de 129 casos Noon y cols 132 muestran que un nuacutemero
importante de pacientes con dantildeo reversible miocaacuterdico postcardiotomiacutea se
beneficiaron de un soporte temporal mediante una bomba centriacutefuga En esta
serie los pacientes presentaron varias complicaciones que incluyen
coagulopatiacutea insuficiencia o incluso fallo renal sepsis deacuteficits neuroloacutegicos
fallo ventricular arritmias y muerte el 563 de los pacientes fueron
destetados del soporte mecaacutenico y el 21 fue dado de alta vivo Las causas de
la muerte incluyeron fallo ventricular (624) arritmias (129) triage (cese de
medidas de soporte vital) (69) infarto de miocardio perioperatorio o paro
cardiacuteaco (05) coagulopatiacutea (40) sepsis (40) fallo del injerto (30) y
las relacionadas con el dispositivo (10) La uacutenica muerte relacionada con el
dispositivo se debioacute a un desplazamiento de la caacutenula venosa en la unidad de
cuidados intensivos que ocasionoacute una exanguinacioacuten Complicaciones
relacionadas con el dispositivo fueron vistas en el 16 de los pacientes 132
123 Asistencia mecaacutenica circulatoria parcial y total
Durante la siacutestole de la AMC la vaacutelvula de la caacutenula de entrada se
encuentra cerrada y la vaacutelvula de la caacutenula de salida abierta de modo que la
sangre mantiene un flujo direccionado hacia la aorta y no regresa al ventriacuteculo
izquierdo Durante la diaacutestole de la AMC se abre la caacutenula de entrada
(permitiendo la entrada de sangre a la maacutequina desde el ventriacuteculo izquierdo) y
se cierra la vaacutelvula de salida
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La AMC puede producir una descarga total del ventriacuteculo (AMC total)
tratando de dar el mayor gasto cardiaco descargando de forma completa el
ventriacuteculo nativo o bien pueden realizar una descarga parcial (AMC parcial)
dando suficiente asistencia al ventriacuteculo nativo para mantener un correcto flujo
circulatorio y asiacute el ventriacuteculo nativo puede ayudar con su propio gasto Esto
uacuteltimo es importante cuando usamos una AMC como puente a la recuperacioacuten
del ventriacuteculo nativo
En la literatura se discute acerca de queacute tipo de asistencia es la mejor
Algunos autores 133 134 defienden el soporte total otros 135 136 opinan que el
soporte parcial puede presentar maacutes beneficios porque la asistencia total
puede producir atrofia de los miocitos
124 Asistencia mecaacutenica circulatoria y flujo de oacuterganos
En la actualidad la evidencia cliacutenica indica que la perfusioacuten y la funcioacuten
de los oacuterganos diana estaacuten bien mantenidos durante periacuteodos prolongados de
apoyo con un dispositivo de AMC 122 137 La perfusioacuten de los oacuterganos no parece
verse afectada por los tipos de flujo (pulsaacutetil frente no-pulsaacutetil) de AMC en un
modelo de fracaso cardiacuteaco croacutenico 138
Bajo circunstancias de circulacioacuten croacutenica sin pulso Saiacuteto y cols 139 no
encontraron diferencias en la histologiacutea de los oacuterganos diana (cerebro rintildeones
hiacutegado y corazoacuten) en asistencia pulsaacutetil y continua en un modelo experimental
en ovejas Tampoco encontraron diferencias en la presioacuten arterial media
aunque siacute en los niveles de renina en plasma (siendo maacutes elevados en los
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62
animales con dispositivo de flujo continuo) esto podriacutea ser debido a una
respuesta de adaptacioacuten a la falta de presioacuten sanguiacutenea Tambieacuten hallaron un
adelgazamiento de la capa media de la aorta ascendente en ovejas con AMC
no-pulsaacutetil frente a las ovejas control 139 De hecho las resistencias vasculares
sisteacutemicas se elevan durante el uso de AVM de flujo continuo frente a las de
flujo pulsaacutetil 140
125 Asistencia mecaacutenica circulatoria y respuesta inflamatoria
Interleukinas y Factor de necrosis tumoral
La inflamacioacuten juega un papel importante en la patogeacutenesis del fracaso
cardiacuteaco 141 142 El TNF-α y las interleukinas IL-1β IL-1α e IL-6 son
clasificadas como citoquinas proinflamatorias en las respuestas primarias del
hueacutesped y la reparacioacuten de los tejidos 143 Las fuentes productoras de
citoquinas en el fracaso cardiacuteaco son muacuteltiples e incluyen el sistema inmune
los tejidos perifeacutericos y el fallo cardiacuteaco por si mismo 144 La hipoacutetesis de la
produccioacuten extramiocaacuterdica de citoquinas por endotoxinas bacterianas
causantes de dantildeo en la perfusioacuten tisular y de una hipoxia tisular 145 parece
maacutes probable Anker y cols 146 desarrollaron esta hipoacutetesis de la activacioacuten
inmunoloacutegica secundaria a una exposicioacuten de endotoxinas bacterianas debido
a episodios repetidos de edema intestinal hipoperfusioacuten intestinal y la
consecuente translocacioacuten bacteriana 146 De hecho son maacutes altos los niveles
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seacutericos de endotoxinas en los pacientes con fracaso cardiacuteaco y edema y
disminuyen con tratamiento diureacutetico 147
Estudios cliacutenicos demuestran que los pacientes con fracaso cardiacuteaco
presentan un aumento del TNF-α y de las IL-6 IL-1β e IL-2 142 148 149 En
descompensaciones agudas de pacientes con disfuncioacuten sistoacutelica del ventriacuteculo
izquierdo se han encontrado aumentos de la IL-6 y de la proteiacutena C reactiva
(PCR) comparados con pacientes con FEVI conservada 150
La manera en que las citoquinas proinflamatorias afectan a la funcioacuten
mecaacutenica cardiacuteaca se diferencia en dos fases La fase temprana se caracteriza
por una raacutepida activacioacuten de los mecanismos de sentildealizacioacuten celular
interrelacionados entre siacute incluyendo respuestas celulares mediadas por
esfingoliacutepidos fosfoliacutepidos oacutexido-niacutetrico sintetasa (NOS) y oacutexido-niacutetrico (NO)
La respuesta puede ser estimuladora o depresora cardiaca dependiendo del
estado redox y metaboacutelico de la magnitud de la adaptacioacuten cardiaca y
respuestas reflejas y del efecto sineacutergico o antagoacutenico de las citoquinas
mediadoras Esta primera fase temprana va seguida de una fase tardiacutea maacutes
prolongada de depresioacuten uniforme de la contractilidad basal y estimulada151
En estudios experimentales las citoquinas estimulan el remodelado del
ventriacuteculo izquierdo 152 y la reversioacuten aguda de la disfuncioacuten contraacutectil 153 154 El
fracaso multiorgaacutenico tras cirugiacuteas mayores incluida la cirugiacutea cardiacuteaca se
atribuye a las citoquinas proinflamatorias TNF-α IL-1 IL-6 e IL-8 155 156
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64
Pacientes portadores de AMC
El contacto de la sangre con las superficies artificiales de las AMC estaacute
asociado a alteraciones del sistema inmunoloacutegico y de la coagulacioacuten 157 158
Los pacientes portadores de estos dispositivos presentan alteraciones de
mediadores de respuesta inflamatoria y de estreacutes oxidativo 126 155 159 160 TNF
C3a C5a IL-6 IL-10 PCR y por ello riesgo de dantildeo orgaacutenico (dantildeo
neuroloacutegico pulmonar renal hepaacutetico etc) Sin embargo los niveles seacutericos
de estas citoquinas pro-inflamatorias no tienen un papel bien definido Lo que siacute
estaacute establecido es que la optimizacioacuten perioperatoria de los pacientes a los
que se les va a implantar estos dispositivos es fundamental para disminuir la
morbi-mortalidad Un aumento en las citoquinas seacutericas induce interacciones
entre los neutroacutefilos y el endotelio hipercoagulopatiacutea intravascular y conlleva
un fracaso microcirculatorio 161 Para una exitosa implantacioacuten de una AMC
eacutesta debe hacerse antes de que se produzca una hiper-citoquinemia en el
paciente con fracaso cardiacuteaco es decir es fundamental realizar una seleccioacuten
adecuada de los pacientes y definir el momento adecuado de la implantacioacuten
160 162
El uso de la AMC estaacute asociado a un mejor pronoacutestico cuando se
producen cambios favorables en los niveles seacutericos de estos mediadores 156
163 siendo los niveles seacutericos de IL-6 e IL-8 predictores de pronoacutestico en los
pacientes con AMC que se encuentran en espera de trasplante cardiaco 164 La
implantacioacuten de la AMC da como resultado a corto plazo un descenso en los
niveles del TNF-α y de la IL-6 sin embargo no se producen cambios en el
CD14 ni en el receptor de TNF sugiriendo que el proceso fisiopatoloacutegico
13 Introduccioacuten13
13 13 13
65
resultante en la respuesta inflamatoria no es alterado por la implantacioacuten de
una AMC 165
El TNF-α juega un papel importante en la inflamacioacuten celular pulmonar
mediada por los macroacutefagos Su produccioacuten inicia una cascada de respuestas
involucrando la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten y citoquinas expresadas
tanto en ceacutelulas inmunoloacutegicas como no-inmunoloacutegicas (ej ceacutelulas epiteliales
fibroblastos) dando como resultado la infiltracioacuten del tejido pulmonar dantildeado o
infectado por ceacutelulas inflamatorias 166 El TNF-α es un potente inotroacutepico
negativo El miocardio normal no expresa el TNF-α pero siacute expresa los dos
receptores de eacuteste Sin embargo en el corazoacuten disfuncionante hay un
aumento en la expresioacuten de TNF-α 167 Tambieacuten parece estimular junto con la
IL-1β la produccioacuten de oacutexido niacutetrico (NO) a traveacutes del estiacutemulo de la oacutexido-
niacutetrico sintetasa (iNOS) independiente del calcio 168 169 Concentraciones
ldquofisioloacutegicasrdquo bajas de NO pueden proteger a los miocitos frente al estreacutes
mecaacutenico y a la noradrenalina mientras que concentraciones ldquofisioloacutegicasrdquo maacutes
altas parecen causar un descenso en el nuacutemero de miocitos y deprimen asiacute la
contractilidad miocaacuterdica 169 La NO de origen cardiacuteaco inhibe la respuesta
inotroacutepico positiva a la estimulacioacuten beta-adreneacutergica en humanos con
disfuncioacuten del ventriacuteculo izquierdo El TNF-α induce apoptosis en los miocitos y
ceacutelulas endoteliales contribuyendo al fracaso cardiacuteaco 154
La IL-6 es una citoquina con un amplio espectro de efecto inmunoloacutegico
tanto humoral como celular 142 Se produce en respuesta a una infeccioacuten a la
IL-1 al interferoacuten gamma y al TNF-α y tiene una vida media plasmaacutetica menor
de 6 horas 170 La IL-1 es un mediador involucrado en la reaccioacuten inflamatoria
13 Introduccioacuten13
13 13 13
66
post-infarto que media en el remodelado del corazoacuten dilatado a traveacutes de la
activacioacuten de acciones especiacuteficas de leucocitos y fibroblastos 171
Peacuteptido natriureacutetico cerebral
Los peacuteptidos natriureacuteticos comprenden una familia de hormonas
vasoactivas que juegan un papel importante en la regulacioacuten de la homeostasis
cardiovascular y renal 172 Una forma de evaluar la respuesta neurohumoral se
basa en la determinacioacuten de los niveles de peacuteptido natriureacutetico cerebral
(PNC oacute BNP= brain natriuretic peptide) Aunque la determinacioacuten del peacuteptido
natriureacutetico auricular parece un mejor predictor de la disfuncioacuten del ventriacuteculo
izquierdo el PNC plasmaacutetico parece que complementa a los factores
pronoacutesticos tras un infarto agudo de miocardio al ser independiente de la
supervivencia a largo plazo 173 Los niveles de PNC reflejan una
descompensacioacuten en el estado hemodinaacutemico ya que su liberacioacuten al torrente
sanguiacuteneo es proporcional a la distensioacuten ventricular causada por una
sobrecarga volumeacutetrica 159 174 La implantacioacuten de una asistencia ventricular
conlleva la descarga de los ventriacuteculos nativos revirtiendo la situacioacuten de
desequilibrio de la volemia entre los ventriacuteculos lo que podriacutea normalizar el
estado neurohumoral La determinacioacuten de los niveles seacutericos de PNC podriacutea
ser un marcador para decidir el momento ideal de la implantacioacuten de la AMC
pero tambieacuten para hacer un seguimiento de la eficacia terapeacuteutica y de la
recuperacioacuten cliacutenica 175
13 Introduccioacuten13
13 13 13
67
Sistema del complemento
El sistema del complemento es un mecanismo de defensa proteoliacutetico
humoral basado en una cascada que comprende alrededor de 35 diferentes
proteiacutenas solubles y unidas a la membrana 176 El sistema del complemento
forma parte del sistema inmune innato y actuacutea a traveacutes de una controlada y
limitada proteoacutelisis de proteiacutenas mediante la activacioacuten de tres viacuteas la ldquoviacutea
claacutesicardquo la ldquoviacutea alternativardquo y la ldquoviacutea de la lectinardquo Las tres viacuteas convergen en la
formacioacuten de complemento C3 y C5 y en la viacutea final que activa la formacioacuten del
complejo de ataque de membrana 176 A nivel cardiaco el C3 activado (C3a)
causa taquicardia alteraciones en la conduccioacuten auriculo-ventricular fallo de la
contractilidad del ventriacuteculo izquierdo vasoconstriccioacuten coronaria y liberacioacuten
de histamina tras inyecciones en ceacutelulas cardiacas aisladas de cerdo 177
Niveles elevados de C3c (un producto de conversioacuten estable de C3) se han
relacionado con menor nivel de remodelado adverso y mejor supervivencia en
pacientes con fracaso cardiaco sistoacutelico estable 178
Proteiacutenas de choque teacutermico
Las citoquinas aumentan los niveles seacutericos de proteiacutenas protectoras en
el corazoacuten incluyendo las proteiacutenas de choque teacutermico (Hsp del ingleacutes Heat
Shock Proteins) 179 180 Descubiertas en 1962 en la mosca Drosophila en
respuesta a aumentos de temperatura Estas proteiacutenas se encuentran en
praacutecticamente todos los tejidos animales 181 Se ha visto que su expresioacuten estaacute
regulada por situaciones de estreacutes incluyendo aumentos de temperatura e
13 Introduccioacuten13
13 13 13
68
isquemia 182 En modelos animales la sobre-expresioacuten de Hsp70 (proteiacutena de
choque teacutermico de 70000 daltons) 183 ejerce un efecto protector sobre las
ceacutelulas cardiacuteacas frente a las lesiones de isquemia 184 185 Los niveles seacutericos
de Hsp70 aumentan de forma gradual a medida que avanza el fallo cardiacuteaco
pudiendo tener implicaciones en detecciones precoces del estadio B de la
ACCAHA (anomaliacuteas estructurales sin cliacutenica) y permitiendo asiacute monitorizar a
los pacientes de alto riego 186
Marcadores de estreacutes oxidativo
El sistema redox es esencial para el mantenimiento de la homeostasis
celular ya que mantiene un balance de oacutexido-reduccioacuten preservando el
equilibrio entre la produccioacuten de pro-oxidantes generados como resultado del
metabolismo celular y los sistemas de defensa anti-oxidantes La peacuterdida en
este balance lleva a un estado de estreacutes oxidativo 187 que no es maacutes que un
desequilibrio entre la produccioacuten de especies reactivas del oxiacutegeno y la
capacidad del sistema bioloacutegico de detoxificar raacutepidamente los reactivos
intermedios o reparar el dantildeo resultante Este dantildeo consiste en la formacioacuten de
radicales libres de oxiacutegeno (RLO) como son el anioacuten superoacutexido (O2-) el
peroacutexido de hidroacutegeno (H2O2) y el radical hidroxilo (OH-)durante el periodo de
reperfusioacuten 188
Los radicales libres son moleacuteculas que contienen un electroacuten no
apareado que los hace sumamente reactivos y capaces de dantildear a otras
moleacuteculas transformaacutendolas a su vez en moleacuteculas muy reactivas una reaccioacuten
13 Introduccioacuten13
13 13 13
69
en cadena que causa dantildeo oxidativo Las especies reactivas se forman como
productos del metabolismo de los radicales libres y aunque no todas son
radicales libres son moleacuteculas oxidantes que se transforman faacutecilmente en
radicales libres lo que les confiere la caracteriacutestica de ser compuestos muy
dantildeinos para las ceacutelulas Estas especies reactivas dantildean tanto al ADN como a
las proteiacutenas transportadoras 189
Las especies reactivas del oxiacutegeno (ROS) y las especies reactivas de
nitroacutegeno (RNS) juegan un importante papel en la regulacioacuten de la
supervivencia celular En general niveles moderados de ROSRNS pueden
funcionar como sentildeales promotoras de proliferacioacuten celular sin embargo
grandes aumentos de ROSRNS pueden conducir a la muerte celular Bajo
condiciones fisioloacutegicas el equilibrio entre la formacioacuten y la eliminacioacuten de
ROSRNS mantiene la funcioacuten apropiada de las proteiacutenas sensibles al redox
asegurando la homeostasis redox en la que las ceacutelulas responden de manera
adecuada a los estiacutemulos endoacutegenos y exoacutegenos Alteraciones de la
homeostasis redox conducen al estreacutes oxidativo 190 Los ROS incluyen iones de
oxiacutegeno radicales libres y peroacutexidos 191 Los RNS con mayor significacioacuten
fisioloacutegica el oacutexido niacutetrico (NO) y el peroxinitrito (ONOO-)
El NO es un radical libre descubierto como mediador intracelular en
1980 cuando se estudiaban los mecanismos de accioacuten de los nitratos como
faacutermacos vasodilatadores 192 Es un radical pequentildeo y gaseoso con una alta
afinidad para la interaccioacuten con hemoproteiacutenas ferrosas como la guanilato
ciclasa soluble y la hemoglobina 193 El NO se produce por la oxidacioacuten de L-
arginina en L-citrulina proceso catalizado por las oacutexido niacutetrico sintasas (NOS)
13 Introduccioacuten13
13 13 13
70
que utilizan nicotinamida adenina dinucleoacutetido fosfato (NADPH) y oxiacutegeno
como sustratos 194
La enzima NOS presenta tres isoformas la NOS neuronal (nNOS tipo I)
la NOS inducible (iNOS tipo II) y la NOS endotelial (eNOS tipo III) Muchos
tejidos expresan una o dos de estas tres isoformas Las nNOS y eNOS son
expresadas en respuesta a incrementos de la concentracioacuten del calcio
intracelular 187 La isoforma iNOS o tipo II se expresa de forma inducible en
macroacutefagos en respuesta a mediadores inflamatorios (citoquinas
lipopolisacaacuteridos etc) y su actividad es independiente del calcio 195
El NO media numerosos procesos fisioloacutegicos relajacioacuten del musculo
liso vascular y no vascular neurotransmisioacuten perifeacuterica y central activacioacuten
plaquetaria y fototransduccioacuten 196 A nivel vascular el NO actuacutea como un
potente modulador local del tono vascular y de la hemostasis El NO producido
por el endotelio de los vasos actuacutea sobre las ceacutelulas musculares lisas
vasculares o sobre las del mismo endotelio produciendo un efecto final de
relajacioacuten celular que se traduce en vasorelajacioacuten y alteracioacuten de la
permeabilidad del endotelio vascular
Hay poca evidencia de que la produccioacuten endoacutegena de NO en el corazoacuten
sano juegue un papel importante en la modulacioacuten directa de la funcioacuten
cardiacuteaca sistoacutelica En estados patoloacutegicos (cardiopatiacutea dilatada sepsis rechazo
de injerto) se piensa que el aumento en las concentraciones de NO a nivel
miocaacuterdico puede ser debido a la induccioacuten de iNOS dentro de los miocitos asiacute
como a la infiltracioacuten de ceacutelulas inflamatorias pero la situacioacuten en el corazoacuten
del ser humano sigue estando poco clara 197
13 Introduccioacuten13
13 13 13
71
13 JUSTIFICACIOacuteN
Tras el anaacutelisis previo realizado encontramos
bull Que los dispositivos de AMC son una opcioacuten terapeacuteutica en los
pacientes que se encuentran en lista de espera de trasplante cardiaco
Estos dispositivos son la solucioacuten a la escasez de donantes
bull Que los dispositivos de AMC tienen como misioacuten mantener la perfusioacuten
de los oacuterganos sin embargo se asocian a complicaciones que pueden
llevar al fracaso multiorgaacutenico
bull Que es fundamental la optimizacioacuten perioperatoria (tipo de dispositivo de
AMC monitorizacioacuten y faacutermacos) en la implantacioacuten del dispositivo de
AMC Nuestro grupo de investigacioacuten ha desarrollado una liacutenea de
investigacioacuten en el afaacuten de contribuir a dicha optimizacioacuten en la que se
ha estudiado cuaacutel es el dispositivo de AMC maacutes adecuado en lo que se
refiere al flujo de los oacuterganos 198
bull Que los faacutermacos anesteacutesicos volaacutetiles (sevoflurano) tienen un efecto
beneficioso sobre el flujo de los oacuterganos frente a los anesteacutesicos
intravenosos (propofol) en cirugiacutea cardiovascular
bull Que no existen o al menos no hemos sido capaces de encontrar
trabajos en la literatura que comparen ambos anesteacutesicos (sevoflurano y
propofol) en los dispositivos de AMC
13 Introduccioacuten13
13 13 13
72
En este trabajo trataremos de dilucidar la importancia de la
optimizacioacuten de los faacutermacos anesteacutesicos (propofol versus sevoflurano) en los
dispositivos de AMC y proponer el protocolo maacutes oacuteptimo en cuanto al flujo de
los oacuterganos
73
2- HIPOacuteTESIS Y OBJETIVOS
13 Hipoacutetesis13 y13 Objetivos13
13 13 13
74
La anestesia inhalatoria con agentes halogenados (sevoflurano) ha
demostrado una superioridad frente a la anestesia intravenosa (propofol) en lo
que se refiere al flujo de los oacuterganos en cirugiacutea cardiovascular Sin embargo en
los pacientes con AMC auacuten no hay evidencia de cuaacutel de las dos es superior en
lo que se refiere al flujo de los oacuterganos la respuesta inflamatoria y el estreacutes
oxidativo en los pacientes portadores de estos dispositivos
21- HIPOacuteTESIS
Como hipoacutetesis de trabajo sugerimos que el sevoflurano produce un
efecto protector sobre el flujo de los oacuterganos frente al propofol en los
dispositivos de AMC (H1) asumiendo como hipoacutetesis nula (H0) el hecho de que
el sevoflurano no produce este efecto
22- OBJETIVOS
1 Objetivo principal estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en el
flujo de los oacuterganos en un dispositivo de AMC de flujo continuo
13 Hipoacutetesis13 y13 Objetivos13
13 13 13
75
2 Objetivos secundarios
21 Estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en las variables
hemodinaacutemicas de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas en un dispositivo
de AMC de flujo continuo
22 Estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en los
marcadores plasmaacuteticos de dantildeo tisular en un dispositivo de AMC de
flujo continuo
23 Estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en los
marcadores plasmaacuteticos de respuesta inflamatoria y de estreacutes oxidativo
en un dispositivo de AMC de flujo continuo
23- PLANTEAMIENTO
En este trabajo para el cumplimiento de los objetivos se ha planteado el
siguiente disentildeo
- Se ha seleccionado como animal de experimentacioacuten al cerdo minipig
macho
- Estudio experimental comparativo randomizado de dos grupos
(sevoflurano versus propofol) seguacuten el hipnoacutetico utilizado en el
mantenimiento anesteacutesico en la AMC
PROPOFOL (Grupo PROP n=5)
SEVOFLURANO (Grupo SEVO n=5)
13 Hipoacutetesis13 y13 Objetivos13
13 13 13
76
- Meacutetodo utilizado
1 Medicioacuten del flujo de los oacuterganos mediante la teacutecnica de microesferas
de colores 199 200
2 Estudio de las variables hemodinaacutemicas mediante el cateacuteter de
arteria pulmonar
3 Estudio de las variables de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas y
medicioacuten de los marcadores de dantildeo tisular de respuesta
inflamatoria y de estreacutes oxidativo mediante la extraccioacuten de muestras
de sangre arterial
- Variables del estudio
1 Variable principal microesferas de colores
2 Variables secundarias paraacutemetros hemodinaacutemicos y de gasometriacutea
arterial marcadores de dantildeo tisular respuesta inflamatoria y estreacutes
oxidativo
- Las variables anteriormente descritas se estudiaron en tres momentos
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
77
3- MATERIAL Y MEacuteTODO
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
78
31 Material
311- Animal de experimentacioacuten
El animal utilizado en este estudio fue el cerdo minipig macho Estos
animales pertenecen a una liacutenea desarrollada por Sachs en el Instituto
Nacional de la Salud en Bethesda (Maryland Estados Unidos) 201 como modelo
animal para la investigacioacuten en el trasplante de oacuterganos mediante la seleccioacuten
de tres genotipos homocigotos independientes en relacioacuten con el complejo
mayor de histocompatibilidad
Los animales proceden de la granja que el Instituto Tecnoloacutegico de
Desarrollo Agrario (ITDA) de la Consejeriacutea de Medio Ambiente de la
Comunidad de Madrid posee en el Complejo Agropecuario de Aranjuez El
ITDA es un establecimiento autorizado inscrito con el nuacutemero EX 013-C en el
Registro Oficial de Establecimientos de criacutea suministradores y usuarios de
animales para la experimentacioacuten y otros fines cientiacuteficos de la Comunidad de
Madrid seguacuten la Orden de 4 de agosto de 1989 (BOCM de 24 de agosto) En
este centro los cerdos se encuentran en instalaciones construidas
especiacuteficamente para ganado porcino similares a las de una granja
convencional que garantizan su bienestar El traslado del cerdo desde la
granja hasta las instalaciones de la Unidad de Medicina y Cirugiacutea Experimental
del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten se realiza 24 horas antes
del procedimiento quiruacutergico en una jaula individualizada en la que permanece
hasta el momento de la intervencioacuten El animalario dispone de un ambiente
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
79
controlado con temperatura de 20-22degC y humedad relativa del 55
Toda manipulacioacuten de los animales se llevoacute a cabo seguacuten las normas
recogidas en la Directiva 201063UE y RD 532013 sobre proteccioacuten de los
animales utilizados para experimentacioacuten y otros fines cientiacuteficos Fue
concedida la aprobacioacuten del Comiteacute de Eacutetica de Experimentacioacuten animal y del
Comiteacute de Investigacioacuten del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten
312- Quiroacutefano e instalaciones
El estudio se realizoacute en la Unidad de Medicina y Cirugiacutea Experimental
del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten de Madrid con nuacutemero de
registro ES280790000087
Las experiencias fueron realizadas en el quiroacutefano (fig 6) Eacuteste incluye
dos mesas quiruacutergicas que permiten buena movilidad en todos los planos del
espacio cuatro laacutemparas quiruacutergicas de alta intensidad y equipo de
instrumental quiruacutergico estaacutendar asiacute como material de microcirugiacutea material
especiacutefico de cirugiacutea cardiaca y material anesteacutesico
El procesamiento de las muestras se realizoacute en el laboratorio de biologiacutea
molecular de la Unidad de Medicina y Cirugiacutea Experimental
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
80
Figura 6 Vista panoraacutemica del quiroacutefano de la Unidad de Cirugiacutea Experimental
del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten (HGUGM)
313- Material anesteacutesico
3131- Faacutermacos anesteacutesicos
Los faacutermacos anesteacutesicos empleados en el estudio fueron
- Ketamina (Ketolarreg 50mgmL Parke-Davis Madrid Espantildea)
- Sulfato de Atropina (Atropinareg1mgmL Braun Medical Tarragona
Espantildea)
- Propofol (Diprivanreg 1 Astra Zeneca Madrid Espantildea)
- Sevoflurano (Sevoranereg Abbot Laboratories SA Espantildea)
- Fentanilo (Fentanestreg015 mg3 mL Kern Pharma Barcelona Espantildea)
- Besilato de atracurio (Tracriumreg25 mg25 mL GlaxoSmithKline Espantildea)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
81
3132- Material fungible
- Abbocath nordm20G para canalizacioacuten de vena perifeacuterica en oreja izquierda
- Tubo endotraqueal Para la intubacioacuten orotraqueal se utilizoacute un tubo
estaacutendar del nordm 55 o del 6 dependiendo del peso del espeacutecimen
modelo Murphy con baloacuten
- Cateacuteteres vasculares colocados mediante la teacutecnica de Seldinger para
canalizar la arteria y vena femorales (9 y 75 F respectivamente)
- Cateacuteter de Swan-Ganz (S-G) o cateacuteter de arteria pulmonar (75 F Swan-
Ganz CCOmbo catheter Edwards Lifesciences Irvine California
Estados Unidos)
3133- Sistemas de monitorizacioacuten hemodinaacutemica y ventilatoria
Monitorizacioacuten Hemodinaacutemica
- Monitor con electrocardiograma continuo y presioacuten arterial invasiva
(Siemens SC 9000 Siemens Medical Systems MA Estados Unidos)
- Monitor de gasto cardiaco continuo y oximetriacutea (Vigilance Edwards Critical-
Care Division Irvine California Estados Unidos)
- Desfibrilador con palas externas e internas (HVE Miami Estados Unidos)
Monitorizacioacuten Ventilatoria
- Respirador Draumlger SA 1 (Draumlger Medical AG Luumlbeck Alemania) (fig 7)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
82
- Capnoacutegrafo Ohmeda 5250 RGM con pulsioximetriacutea (General Electric
Health Care Estados Unidos) (fig 8)
- Analizador de gases en sangre (GEMregPremiere 3000 Virginia Estados
Unidos) (fig 9)
Figura 7 Respirador
Draumlger SA 1
Figura 8Capnoacutegrafo
Ohmeda
Figura 9Analizador de
gases en sangre
GEMregPremiere
314- Dispositivo de asistencia mecaacutenica circulatoria
El dispositivo de asistencia mecaacutenica circulatoria empleado en el estudio
fue la bomba Biomeacutedicus 540 (Medtronicreg Minneapolis Estados Unidos)
La bomba Biomeacutedicus es un dispositivo de flujo continuo de localizacioacuten
extracorpoacuterea siendo posible la asistencia univentricular o biventricular La
bomba Biomeacutedicus estaacute compuesta de una estructura acriacutelica riacutegida no moacutevil
con una entrada y salida dispuestas entre ellas en aacutengulo recto El mecanismo
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
83
moacutevil o impulsor estaacute compuesto de varios conos paralelos que son impulsados
magneacuteticamente mediante un motor externo dispuesto en la consola de control
Dicho motor impulsa el disco metaacutelico localizado en la base del dispositivo
mediante fuerzas magneacuteticas por lo que no existe una continuidad entre el
motor y el disco metaacutelico de la bomba (fig 10)
Figura 10Fotografiacutea y esquema de la bomba Biomeacutedicus Entrada del flujo (A)
Salida del flujo (B) Conos (rotor) (C) Disco metaacutelico impulsor (D)
Tras el purgado de la bomba y la conexioacuten con las caacutenulas de entrada y
salida eacutesta es acoplada al motor de la consola (fig 11)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
84
(A) (B)
Figura 11 Motor de la consola una vez implantada la bomba Biomeacutedicus
Caacutenula entrada del flujo sanguiacuteneo desde el ventriacuteculo (izquierda) (A) Caacutenula
de salida del flujo sanguiacuteneo hacia la aorta (derecha) (B)
Consola de control
La consola empleada en el estudio fue la Consola Biomeacutedicus
(Medtronic Biomedicusreg Inc Eden Prairie Minn) de la bomba centrifuga
Biomeacutedicus (fig 12) Esta consola incluye el motor donde se adapta la bomba
centrifuga en su parte frontal El panel de mandos presenta una gran
simplicidad ya que este tipo de bomba modifica el flujo dependiendo de las
revoluciones del motor Tambieacuten dispone de un sistema de alarmas para evitar
una elevada presioacuten negativa en el circuito asiacute como un sistema de parada si
se detecta aire en interior del circuito lo cual conllevariacutea un elevado riesgo de
embolismos aeacutereos
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
85
Figura 12 Consola Biomeacutedicus dos consolas independientes entre siacute
controlan los flujos y las revoluciones por minuto de la bomba
Caacutenulas
La caacutenula arterial empleada en el estudio fabricada por nuestro grupo
de investigacioacuten estaacute compuesta por una proacutetesis de PTFE (Goretexreg) de 10
mm de diaacutemetro unida a un conector de policarbonato Jostra 38-12 (MAQUET
GmbH ampCo KG) Para el drenaje del ventriacuteculo izquierdo se utilizoacute una caacutenula
Medtronic ultraflex de 23 F (Medtronic Inc Minneapolis Estados Unidos) Esta
caacutenula estaacute disentildeada originalmente para el drenaje venoso de la auriacutecula
derecha durante la circulacioacuten extracorpoacuterea Estaacute perforada en una sola etapa
con pared fina anillada resistente al acodamiento La punta es multiperforada
y ofrece un buen perfil de succioacuten si se posiciona adecuadamente (para ello se
realizoacute una marca para calcular la profundidad de colocacioacuten de la misma)
Para su conexioacuten a la asistencia se utilizoacute un conector de policarbonato Jostra
38-12 (Maquet GmbH amp Co KG)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
86
Sistema de registro
- Transductores de presioacuten (Edwards Lifesciences Irving California
Estados Unidos) para monitorizar la presioacuten en la caacutenula de entrada y en
la de salida del dispositivo
- Medidores ultrasoacutenicos del flujo sanguiacuteneo desarrollados en el
Laboratorio de Circulacioacuten Artificial de la Unidad de Cirugiacutea Experimental
del Hospital General universitario Gregorio Marantildeoacuten Basados en placas
electroacutenicas DIGIFLOW EXT1 (EMTECreg Alemania) que se montan en
soportes metaacutelicos y se les antildeaden interfases con la electroacutenica
apropiada para visualizar la medida de flujo Las placas estaacuten provistas
de una salida analoacutegica que es la que utiliza el sistema de registro para
monitorizar el flujo instantaacuteneo Colocamos un sensor de flujo en la
caacutenula de salida del dispositivo de modo que pudimos monitorizar y
registrar de forma continua el flujo de la AMC
- Ordenador portaacutetil convencional (Para el control del dispositivo de
asistencia) conectado a un registrador que integra las sentildeales de
entrada y las incorpora al software (presiones flujos) El software de
registro y control de la asistencia fue disentildeado en el Laboratorio de
Circulacioacuten Artificial de la Unidad de Cirugiacutea Experimental del HGUGM
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
87
315- Marcadores del flujo de los oacuterganos
En nuestro estudio se utilizaron microesferas coloreadas para determinar
la distribucioacuten del flujo de los oacuterganos (Dye-Trak Triton Technology Inc San
Diego California Estados Unidos) Las microesferas tienen un diaacutemetro de 12
micras inyectaacutendose 15 millones de microesferas en cada momento del
estudio
3151-REACTIVOS
- Alcohol Etiacutelico (ETOH) (Sigma-Aldrich 27074-1)
- Tween 80 (Sigma-Aldrich 27436-4)
- Triton X-100 (Sigma-Aldrich 27074-1)
- Hidroacutexido Potaacutesico pellets (FW 5611) (Sigma-Aldrich 22147-3)
- Aacutecido Clorhiacutedrico 37 (Sigma-Aldrich 25814-8)
- Azida soacutedica (FW 6501) (Sigma-Aldrich 19993-1)
- Dimetil Formamida (DMF) (Sigma-Aldrich 15481-4)
- Etanol Acidificado (1l Etanol + 2 ml Aacutecido Clorhiacutedrico)
3152- SOLUCIONES
1 Solucioacuten para la digestioacuten alcalina (1M SDA)
1- Poner 2000 ml de agua destilada en un vaso de precipitado de 2 L
2- Colocarlo sobre un agitador magneacutetico con calefactor (a unos 50ordmC)
3- Poner en el vaso un imaacuten de agitacioacuten y comenzar a agitar a alta
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
88
velocidad
4- Antildeadir 11222 gramos de pellets de hidroacutexido potaacutesico al agua y agitar
hasta que la solucioacuten esteacute clara
5- Desconectar el calefactor y continuar agitando hasta que se alcance
la temperatura ambiente
6- Guardar la solucioacuten en botellas de plaacutestico
2 Solucioacuten acidificada de etanol
1- En un vaso de precipitado poner 1 litro de Etanol
2- Antildeadir 2 mL de Aacutecido Clorhiacutedrico (HCL al 37) y agitar
3- Guardar en botella de plaacutestico
4- Solucioacuten de HCL al 37 en Etanol al 02 volumenvolumen
3 Solucioacuten Tritonreg X-100 al 10
1- Poner 1800 mL de agua destilada en un vaso de precipitado de 2 L
2- Colocarlo en un agitador magneacutetico con calefactor ajustado a unos
50ordmC
3- Colocar un imaacuten agitador y agitar a alta velocidad
4- Antildeadir 020 gramos de Azida Soacutedica al agua destilada
5- Antildeadir 200 mL de Tritonreg X-100 y agitar hasta que la solucioacuten esteacute
clara
6- Desconectar el calefactor y dejar enfriar agitando hasta que la
solucioacuten alcance la temperatura ambiente
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
89
7- Guardar en botella de plaacutestico
4 Solucioacuten Tweenreg 80 al 10
En un tubo de polipropileno de 15 ml antildeadir 45 ml de agua destilada y
05 ml de Tweenreg 80 Poner en un agitador rotatorio durante 15 minutos
5 Solucioacuten Tweenreg 80 al 005 Solucioacuten Salina (solucioacuten transportadora de
microesferas STM)
Mezcla de 995 mL de suero salino con 05 mL de la Solucioacuten Tweenreg
80 al 10 Esta solucioacuten se utiliza para disolver las microesferas antes de
inyectarlas
3153- MATERIAL
- 50 mL de STM
- 4 tubos de polipropileno de 15 mL
- Jeringas de 2 5 y 10 mL (BD Plastipakreg Becton Dickinson SA
Madrid Espantildea)
- Agujas intravenosas 21 G de 082 mm x 254 mm (Monojet Magellanreg
Tyco Healthcare Group LP Estados Unidos)
- Espectrofotoacutemetro (Jenwayreg 6305 Reino Unido)
- Centriacutefuga refrigerada (Heraeusreg Espantildea)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
90
3154- PREPARACIOacuteN DE LOS TUBOS DE MICROESFERAS (ME)
1 Marcar los tubos con los colores de las ME que van a llevar
2 Antildeadir a cada tubo 5 mL de STM
3 Antildeadir 15 mL de microesferas amarillas al tubo de amarillas
4 Antildeadir 15 mL de microesferas naranjas al tubo de naranjas
5 Antildeadir 15 mL de microesferas violetas al tubo de violetas
6 Enrasar todos los tubos a 10 mL con STM
7 Tapar los tubos y agitar
8 Dejar en nevera hasta su utilizacioacuten
316- Marcadores de respuesta inflamatoria
1 Cuantificacioacuten de HSPA1A (Hsp72Hsp70) 180
- Kit de ELISA EKS-715 (Assay-Designs-Stressgen Ann Arbor Michigan
USA)
2 Factor Necrosis Tumoral-alfa (TNF-α)
- Teacutecnica de ELISA comercial final (Quantikinereg Porcine TNF-α RampD
Systems Abingdon UK)
3 Complemento 3 (C3)
- Teacutecnica de ELISA saacutendwich comercial utilizando el Porcine Complement
3 (C3) ELISA Kit (Cat Nordm CSB-E06920p Cusabio Wuhan Hubei
Province 430223 PR China)
317- Marcador de estreacutes oxidativo Oxido Niacutetrico (NO)
- Kit Nitric Oxide ColorimetriC Assay Kit (Oxford Biomedical Research
Oxford MI 48371 USA)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
91
32 Meacutetodo
321- Tipo de estudio
Estudio experimental comparativo randomizado (Microsoft Excel 2003)
de dos grupos seguacuten el hipnoacutetico utilizado en el mantenimiento anesteacutesico de la
experiencia
- PROPOFOL (Grupo PROP n=5)
- SEVOFLURANO (Grupo SEVO n=5)
322- Meacutetodo anesteacutesico
Inicialmente se premedicoacute al animal con ketamina (20 mgKg)
intramuscular (im) y atropina (004 mgKg) im Posteriormente se procedioacute a la
realizacioacuten de la anestesia general aplicando el siguiente protocolo
1- Monitorizacioacuten electrocardiograacutefica continua para la obtencioacuten de la
variable - FC frecuencia cardiaca
2- Colocacioacuten del pulsioxiacutemetro en la oreja del animal para la obtencioacuten
de la saturacioacuten arterial de oxiacutegeno
3- Canalizacioacuten de la vena marginal de la oreja
4- Induccioacuten anesteacutesica con propofol 4mgKg intravenoso (iv) y fentanilo
25 microgKg iv
5- Intubacioacuten orotraqueal y conexioacuten al respirador en modo ventilacioacuten
mecaacutenica controlada por volumen con fraccioacuten inspirada de oxiacutegeno
de 1 y volumen corriente de 6-12 mLKg para mantener normocapnia
6- Mantenimiento anesteacutesico con propofol 11-12 mgkgh (grupo
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
92
PROPOFOL) o con sevoflurano entorno 1 CAM (2) (grupo
SEVOFLURANO) junto con fentanilo 25 microgKg30 min y besilato de
atracurio 03 mgKg30 min
7- Canalizacioacuten de la arteria femoral derecha mediante teacutecnica de
Seldinger para el estudio de la variable
- PAm presioacuten arterial media sisteacutemica
8- Canalizacioacuten de la yugular interna derecha mediante teacutecnica de
Seldinger y colocacioacuten del cateacuteter de arteria pulmonar para la
obtencioacuten de las variables hemodinaacutemicas
- PAPm presioacuten arterial pulmonar media
- PVC presioacuten venosa central
- PCP presioacuten capilar pulmonar
- GC gasto cardiaco continuo
- Ic iacutendice cardiaco
- SvO2 saturacioacuten venosa mixta
- RVS resistencia vascular sisteacutemica
- IRVS iacutendice de resistencia vascular sisteacutemica
- RVP resistencia vascular pulmonar
- IRVP iacutendice de resistencia vascular pulmonar
- VS volumen sistoacutelico
- IVS iacutendice volumen sistoacutelico
- ITSVI iacutendice de trabajo del ventriacuteculo izquierdo
- ITSVD iacutendice de trabajo del ventriacuteculo derecho
- Ta temperatura
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
93
9Mediante gasometriacuteas arteriales hemos obtenido los paraacutemetros
- PaO2 presioacuten arterial de oxiacutegeno
- PaCO2 presioacuten arterial de dioacutexido de carbono
- HCO3- bicarbonato
- pH
10Hemograma para el estudio de los paraacutemetros hematoloacutegicos
- Hb hemoglobina
- Hcto hematocrito
- Plaquetas
- Hematiacutees
El estudio de las variables hemodinaacutemicas de gasometriacutea arterial y
hematoloacutegicas se realizaron en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
323 Meacutetodo quiruacutergico
En todas las experiencias se aplicoacute el siguiente protocolo quiruacutergico
1 Realizacioacuten de esternotomiacutea media (con sierra portaacutetil Stryker) con
diseccioacuten por planos hasta el esternoacuten realizaacutendose hemostasia del muacutesculo y
del plano celular subcutaacuteneo con electrocauterio (Valleylab)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
94
2 Una vez expuesto el mediastino anterior se colocoacute un separador (de
Finocchieto) y se realizoacute reseccioacuten del timo En este punto de la intervencioacuten
las dos venas mamarias internas se disecaron y ligaron para evitar
laceraciones accidentales y peacuterdida de sangre permitiendo una mayor
separacioacuten de las tablas esternales sin riesgo de lesioacuten de la vena innominada
Posteriormente se realizoacute la apertura del pericardio en T invertida colocando
puntos firmes de traccioacuten consiguiendo una adecuada exposicioacuten del corazoacuten
3 Colocacioacuten de un Abbocath 14G en la orejuela izquierda para
administrar la solucioacuten de las microesferas de colores viacutea idoacutenea para una
adecuada homogenizacioacuten y distribucioacuten posterior por los tejidos 202
4 Separacioacuten de la arteria pulmonar y aorta para realizar posteriormente
un clampaje lateral de la aorta (fig 13)
Figura 13 Separacioacuten aorta y arteria pulmonar
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
95
5 Administracioacuten de heparina soacutedica iv al animal (4 mgKg)
6 Cinco minutos despueacutes de la administracioacuten de la heparina se realizoacute
el clampaje lateral de la aorta toraacutecica ascendente (clampaje parcial clamp de
Derra) (fig 14A) Posteriormente se realizoacute una aortotomiacutea longitudinal de 15
cm y la anastomosis de la caacutenula eferente a la aorta (mediante sutura de
polipropileno de 50 Prolene) (fig 14B)
7 Tras completar la anastomosis se colocoacute un ldquoclamprdquo de tubos en la
caacutenula y se procedioacute al desclampaje lateral aoacutertico
8 Se implantoacute la caacutenula aferente o del aacutepex ventricular izquierdo Para
ello se realizaron dos suturas circulares o en ldquobolsa de tabacordquo en la punta del
ventriacuteculo izquierdo (usando una sutura de polipropileno de 30 Prolene) para
posteriormente pasar cada una por sendos torniquetes desechables Despueacutes
se realizoacute una incisioacuten en cruz en el centro de ambas bolsas (bisturiacute nordm 14) y se
dilatoacute con una pinza de Crile Finalmente se insertoacute la caacutenula aferente por este
orificio mediante movimientos rotacionales Se anudaron 2 ligaduras uniendo
los torniquetes y la caacutenula (fig 14C)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
96
Figura 14 Clampaje lateral de la aorta toraacutecica ascendente (A) Exposicioacuten
aacutepex ventriacuteculo y colocacioacuten suturas circulares (B) Caacutenula de drenaje
ventriacuteculo izquierdo (aferente) y Caacutenula aoacutertica (eferente) (C)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
97
324 Meacutetodo del estudio del flujo de los oacuterganos
En este estudio se utilizaron microesferas de colores para medir el flujo
sanguiacuteneo en los distintos tejidos meacutetodo ya descrito en la literatura 199 200 203 y
utilizado por nuestro grupo de investigacioacuten en estudios previos 198 El principio
baacutesico de las teacutecnicas de depoacutesito para la medida de flujos regionales consiste
en que el depoacutesito es proporcional al flujo (por unidad de volumen o masa de
tejido) es decir que la fraccioacuten de gasto cardiacuteaco que irriga una regioacuten en
particular estaacute definida por el depoacutesito fraccionado del marcador depositado en
dicha zona 200 La idea es que los marcadores depositados dan una medida por
unidad de volumen de tejido a nivel de los capilares En principio es mejor
medir el flujo por unidad de tejido extravascular puesto que la fraccioacuten de
sangre de un oacutergano no es la fraccioacuten metabolizante del oacutergano La medida
estaacutendar es ldquoflujo por gramo de tejido totalrdquo 200 Y es asiacute como el uso de
diferentes microesferas coloreadas en diferentes momentos nos permite
comparar el flujo en diferentes momentos analizando el nuacutemero de
microesferas coloreadas depositadas en cada oacutergano
VIacuteA DE ADMINISTRACIOacuteN
La inyeccioacuten de microesferas de colores se realizoacute a traveacutes de la
auriacutecula izquierda del animal
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
98
MOMENTOS ADMINISTRACIOacuteN MICROESFERAS
Las microesferas se administraron en 3 momentos del estudio
bull Antes del clampaje aoacutertico (Basal) microesferas BLANCAS
bull Momento Basal (una vez colocada la asistencia antes de su
puesta en marcha) (AAs) microesferas AMARILLAS
bull Asistencia Parcial (despueacutes de 30 minutos de asistencia parcial)
(AP 30) microesferas VIOLETAS
OacuteRGANO A ESTUDIAR
Se estudiaron los siguientes oacuterganos cerebro (loacutebulo frontal derecho e
izquierdo) corazoacuten (ventriacuteculos derecho e izquierdo) rintildeoacuten (polo inferior de
ambos rintildeones) pulmoacuten (loacutebulo medio del pulmoacuten derecho) hiacutegado (loacutebulo
izquierdo) e intestino delgado (iacuteleon terminal)
PROCESAMIENTO DE LAS MUESTRAS DE TEJIDO
Una vez obtenidas las muestras de los oacuterganos se aplicoacute el siguiente
protocolo
Obtencioacuten y almacenamiento
Obtener una muestra de tejido de unos 3 gramos (de cada oacutergano a
estudiar) y colocarla en un tubo de polipropileno de 15 mL Las muestras
pueden permanecer en nevera (0-40ordmC) durante 2-3 diacuteas o pueden permanecer
a temperatura ambiente durante cortos periodos de tiempo
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
99
Procedimiento de control
Antildeadir 10000 microesferas azules de control (100 microL) de una solucioacuten
control de microesferas azules agitadas constantemente a cada tubo
Protocolo Digestioacuten Alcalina
1 Se antildeaden 6 mL de SDA a los tubos de 15 mL Posteriormente se
colocan los tubos en una estufa a 50ordmC durante toda la noche Por la mantildeana
se abren los tubos para dejar escapar el gas acumulado y despueacutes se agitan
en voacutertice durante 15-30 segundos La mezcla de tejido deberaacute estar
completamente homogeneizada y los tubos se colocaraacuten de nuevo en la estufa
durante 1 hora maacutes
2 Despueacutes de la hora adicional repetir la agitacioacuten con voacutertice
Inspeccionar los tubos y si aparecen partiacuteculas de tejido sin digerir repetir el
procedimiento con la estufa a 60 ordmC hasta la digestioacuten total
3 Cuando haya finalizado el proceso de digestioacuten retirar los tubos de la
estufa y rellenarlos con agua destilada a 50 ordmC hasta la marca superior del
tubo Tapar los tubos y mezclarlos bien con agitacioacuten manual e inversioacuten
4 Centrifugar los tubos 15 minutos a 1500 g (2500 rpm) y aspirar el
sobrenadante verde-marroacuten de cada tubo sin aspirar el pellet
5 Resuspender el pellet con 10 Tritoacuten X-100 Usar 12 mL en los tubos
de 15 mL Los pasos siguientes requeriraacuten sonicacioacuten o agitacioacuten con voacutertice
para ayudar al proceso de digestioacuten Como se procesa cerebro se sustituye el
Tritoacuten al 10 por Tritoacuten al 15 y se repiten los pasos 5 y 6 dos veces
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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100
6 Centrifugar otra vez los tubos 5 minutos a 1500 g y aspirar el
sobrenadante de cada tubo sin aspirar el pellet
7 Resuspender el pellet con Etanol acidificado Usar 12 mL en los tubos
de 15 mL Mezclar con el voacutertice o el sonicador para deshacer el pellet Limpiar
el sonicador con alcohol despueacutes de cada utilizacioacuten
8 Centrifugar los tubos 5 minutos a 1500 g y aspirar el sobrenadante de
cada tubo sin aspirar el pellet
9 Resuspender el pellet con alcohol etiacutelico Usar 12 mL en los tubos de
15 mL Mezclar con el voacutertice o el sonicador para deshacer el pellet Limpiar el
sonicador con alcohol despueacutes de cada utilizacioacuten
10 Centrifugar otra vez los tubos 5 minutos a 1500 g y aspirar el
sobrenadante de cada tubo sin aspirar el pellet
Recuperacioacuten de las microesferas y anaacutelisis del colorante
Antes de realizar el anaacutelisis de los colorantes de microesferas se realizoacute
la calibracioacuten de la liacutenea base del espectrofotoacutemetro Esta calibracioacuten se realizoacute
con un ldquoscanrdquo con solo disolvente en la cubeta El ldquoscanrdquo se realizoacute sobre las
longitudes de onda de 350 a 700 nm
Protocolo de Recuperacioacuten de microesferas y colorante por evaporacioacuten
1 Dejar evaporar el pellet y la pequentildea cantidad de Alcohol Etiacutelico a
temperatura ambiente durante la noche La evaporacioacuten se puede acelerar con
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
101
una estufa a 50ordmC pero si se superan los 50ordmC el tubo de plaacutestico puede
absorber algo del colorante
2 Antildeadir 250 microL del disolvente (DMF) a las microesferas secas en cada
tubo y agitar con voacutertice
3 Dejar reposar los tubos durante 15 minutos como miacutenimo para permitir
que el disolvente extraiga el colorante de todas las microesferas Agitar los
tubos con voacutertice otra vez y centrifugarlos a 1500 g durante 5 minutos para
formar un pellet con las microesferas vaciacuteas y cualquier resto remanente
Aspirar el sobrenadante con una pipeta Pasteur cuidadosamente para no
aspirar nada del pellet del fondo
4 Colocar el sobrenadante en la cubeta del espectrofotoacutemetro para
medir la absorbancia
- Blanco 370 nm
- Amarillo 448 nm
- Violeta 594 nm
- Azul 670 nm
CAacuteLCULO DEL NUacuteMERO DE MICROESFERAS
El caacutelculo del nuacutemero de microesferas se basa en la absorbancia de una
solucioacuten control de 5000 microesferas (ME) para cada color utilizado
1- El nuacutemero absoluto de microesferas de una muestra se obtiene
dividiendo su absorbancia (Abs) por la absorbancia de 5000
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
102
microesferas del mismo color multiplicado por 5000
Nordm ME (muestra) = [Abs (muestra) Abs (5000 ME)] x 5000
2- Una vez calculado ese nuacutemero hay que corregirlo por el nuacutemero de
microesferas azules de control A cada tubo con la muestra de tejido se
le antildeaden 10000 microesferas azules de control para estimar las
microesferas que se pueden perder durante el procesado de las
muestras
Nordm ME (corregidas por azules) = [Nordm ME (muestra) Nordm ME (azules)] x 105
3- La siguiente correccioacuten la efectuamos por el nuacutemero de microesferas
que se inyectan al animal Se han inyectado 15 millones de
microesferas en cada inyeccioacuten
Nordm ME (por milloacuten) = Nordm ME (corregidas por azules)
millones de ME inyectadas
4- Por uacuteltimo debemos corregir el nuacutemero de microesferas por gramo
(g) de tejido analizado
Nordm ME (por milloacuten y g) = Nordm ME (por milloacuten) peso (g) de la muestra de tejido
Se obtiene al final el nuacutemero de microesferas por milloacuten y gramo de
tejido Para el estudio de los flujos tisulares se han calculado los porcentajes de
variacioacuten de las microesferas antes de asistencia respecto al momento basal
(antes de clampaje aoacutertico) y a los 30 minutos de asistencia parcial respecto al
momento antes de iniciar la asistencia 198
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
103
325- Meacutetodo del estudio de marcadores de dantildeo tisular
La muestra de sangre se obtiene de la arteria femoral derecha del
animal Esta es trasladada al laboratorio central del HGUGM donde se analizan
las siguientes determinaciones bioquiacutemicas
- ALT alanina aminotransferasa
- AST aspartato aminotransferasa
- GGT gamma-glutamil-transpeptidasa
- Bilirrubina
- FA fosfatasa alcalina
- LDH lactato deshidrogenasa
- Creatinina
- Urea
- Aacutecido Laacutectico
Las determinaciones bioquiacutemicas anteriormente descritas se realizaron
en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
104
326- Meacutetodo del estudio de la respuesta inflamatoria
La sangre se obtiene de la arteria femoral derecha del animal en un
volumen aproximado de 10 mL por muestra que se recogen en dos tubos con
aacutecido etilendiaminotetraaceacutetico (EDTA) como anticoagulante
Se centrifugan a 3600 rpm durante 15 min a 4ordmC y el sobrenadante se
aliacutecuota en tubos eppendorf de 15 mL Se conservan a -80ordmC hasta su
procesamiento
1 Cuantificacioacuten de HSPA1A (Hsp72Hsp70)
Se cuantificoacute HSPA1A en muestras de plasma diluidas 15 mediante el
kit de ELISA EKS-715 siguiendo las instrucciones del fabricante El test EKS-
715 reconoce la HSPA1A recombinante y la forma nativa en plasma y suero y
no tiene reactividad cruzada con HSPA8 (Hsp70 constitutiva)
Se prepara una curva de calibracioacuten con 6 puntos partiendo de un
estaacutendar de [Hsp70] = 10 microgmL obteniendo un intervalo de 125 -020 ngmL
asiacute como un blanco de reaccioacuten Se pipetean por duplicado 100 microl de los
estaacutendares y las muestras de plasma (diluidas 15) La Hsp70 circulante se une
al anticuerpo monoclonal formando un complejo que queda fijado a la
microplaca La adicioacuten de anticuerpos policlonales de conejo especiacuteficos contra
estas proteiacutenas y un sustrato de tetrametilbenzidina genera un color azul de
intensidad proporcional a la cantidad de Hsp70 de cada muestra La reaccioacuten
se para antildeadiendo 2HSO4 2N La intensidad de color producido se lee a una
longitud de onda de 450 nm (referencia 540-570 nm) La concentracioacuten de
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
105
Hsp70 de las muestras expresada en ngmL se obtiene por interpolacioacuten en la
curva estaacutendar bilogariacutetmica de las absorbancias obtenidas en las muestras
desconocidas Los coeficientes de variacioacuten intra- e inter-ensayos fueron
lt10 La linealidad fue de 034-625 ngmL y la sensibilidad de 030 ngmL
2 Factor de Necrosis Tumoral alfa
EL TNF-α se cuantifica por duplicado en muestras de plasma no diluidas
mediante teacutecnica de ELISA comercial final de acuerdo con las instrucciones
del fabricante La concentracioacuten de TNFα se obtiene por interpolacioacuten sobre
curva patroacuten de regresioacuten lineal y rango de 375 pgmL-117 pgmL
La miacutenima dosis detectable de TNF-α porcino es de 28-50 pgmL con
una sensibilidad media de 37 pgmL No se ha detectado reactividad cruzada o
interferencias con otras interleuquinas porcinas
3 Complemento 3
El C3 se cuantifica en muestras de plasma porcino sin diluir mediante
teacutecnica de ELISA saacutendwich comercial utilizando el Porcine Complement 3 (C3)
ELISA Kit Para aumentar la sensibilidad del kit las muestras se incubaron en
la placa durante 20h a 4ordmC y posteriormente se siguieron las instrucciones del
fabricante La curva patroacuten se elaboroacute a partir de estaacutendares de 300 pgmL-94
pgmL
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
106
Las determinaciones de los biomarcadores de respuesta inflamatoria
anteriormente descritos se realizaron en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
327- Meacutetodo del estudio del estreacutes oxidativo medicioacuten del NO
El plasma de los cerdos se diluyoacute 125 tras optimizar el desarrollo del kit
con el que se cuantificoacute Nitric Oxide ColorimetriC Assay Kit
A partir de una solucioacuten stock de 500 microM de NO y por diluciones seriadas
se elabora una curva patroacuten de entre 50 y 05 microM
El kit permite cuantificar con exactitud hasta 1pmolmicroL asymp1 microM de NO
La absorbancia final de las muestras se lee en un espectrofotoacutemetro
dotado con un filtro para una λ= 540 nm
La determinacioacuten de oacutexido niacutetrico se realizoacute en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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107
328- Desarrollo de las experiencias
Los animales fueron asignados a uno de los 2 grupos de estudio (grupo
PROP y grupo SEVO) Una vez anestesiado el animal y colocado el dispositivo
de AMC se comenzoacute la experiencia propiamente dicha
El cateacuteter de arteria pulmonar nos permitioacute medir el gasto cardiaco
(previo al funcionamiento de la AMC) valor que nos sirvioacute como referencia del
gasto cardiaco basal que utilizamos para estimar el flujo en asistencia parcial
Para entrar en asistencia parcial ajustamos el flujo de la asistencia para
conseguir el 50 del gasto cardiaco basal El dispositivo de AMC permanecioacute
en fase de asistencia parcial durante 30 minutos Estos ajustes fueron
controlados principalmente por el sensor de flujo colocado en la caacutenula eferente
del dispositivo de AMC
Mediciones
Para estudiar el flujo de los oacuterganos se administraron microesferas de
colores en 3 momentos de la experiencia
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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108
Se realizaron en los 3 momentos del estudio anteriormente descritos
1 Estudios hemodinaacutemicos
2 Gasometriacuteas arteriales
3 Determinaciones hematoloacutegicas
4 Determinaciones de marcadores de dantildeo tisular
5 Determinaciones de biomarcadores de respuesta inflamatoria
6 Determinaciones de oacutexido niacutetrico
Finalizado el estudio el animal fue sacrificado con cloruro potaacutesico y se
obtuvieron biopsias del cerebro (loacutebulo frontal derecho e izquierdo) ventriacuteculo
izquierdo (endocardio y epicardio) ventriacuteculo derecho hiacutegado (loacutebulo
izquierdo) pulmoacuten (loacutebulo medio del pulmoacuten derecho) rintildeoacuten (polo inferior de
ambos rintildeones) e intestino delgado (iacuteleon terminal) para la realizacioacuten del
estudio del flujo sanguiacuteneo tisular
329- Meacutetodo estadiacutestico
Como se ha indicado en apartados anteriores la hipoacutetesis del estudio se
centra en la demostracioacuten objetiva de la superioridad de un protocolo
anesteacutesico (sevoflurano) en el flujo de los oacuterganos en los dispositivos de AMC
Por lo tanto el objetivo principal del estudio desde un punto de vista numeacuterico
se centra en la demostracioacuten de un aumento significativo en el valor medio de
los paraacutemetros que nos informan sobre la existencia de dicha superioridad
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
109
(medicioacuten del flujo de los oacuterganos mediante la teacutecnica de microesferas de
colores)
Tamantildeo muestral
Teniendo en cuenta la variable principal de estudio flujo de los oacuterganos
hemos calculado el tamantildeo muestral con el programa GRANMO
El tamantildeo muestral se ha prefijado en funcioacuten de otros estudios similares
59 Con 5 cerdos en cada grupo se obtiene una potencia del 90 para detectar
diferencias entre las medias de PROPOFOL y SEVOFLURANO de 50 o
maacutes Se asume un riesgo alfa del 5 y una desviacioacuten tiacutepica de 25
Este tamantildeo muestral ha permitido detectar como estadiacutesticamente
significativas la mayoriacutea de las comparaciones realizadas entre los 2 grupos en
el flujo de los diferentes oacuterganos
Estadiacutestica descriptiva
Para las variables cuantitativas continuas se calculoacute la media como
medida de tendencia central y el error estaacutendar de la media (SEM) como
medida de dispersioacuten
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
110
Estadiacutestica Inferencial
En el caso de las variables continuas en primer lugar se analizoacute si la
variable seguiacutea una distribucioacuten normal (Kolmogorov-Smirnov) En caso de
asumir normalidad se aplicoacute la t de Student para muestras independientes
Significacioacuten estadiacutestica P lt 005
Todos los datos obtenidos fueron introducidos y analizados con el
paquete estadiacutestico SPSS 200 para Windows (IBM Corp Armonk New York
USA) y S-PLUS 61
111
4- RESULTADOS
Resultados 13 13
112
Distribucioacuten de la edad peso y talla en los dos grupos experimentales
Los dos grupos de estudio el grupo sevoflurano y el grupo propofol no
mostraron diferencias significativas en la edad peso y talla de los animales
(Tabla 1)
Tabla 1 Distribucioacuten de la edad peso y talla en los dos grupos
experimentales grupo Propofol y grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
Edad (diacuteas) 126 plusmn 10 143 plusmn 7
028
Peso (Kg) 25 plusmn 3 34 plusmn 1
0052
Talla (cm) 87 plusmn 1 97 plusmn 2
007
Los valores se expresan en media plusmn SEM (error estaacutendar de la media) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
113
41 Efecto de los anesteacutesicos sobre las variables hemodinaacutemicas
Para estudiar el comportamiento hemodinaacutemico en los dos grupos
propofol y sevoflurano se han obtenido las mediciones realizadas con el
electrocardiograma el cateacuteter de presioacuten arterial invasiva (insertado en la
arteria femoral) y el cateacuteter de arteria pulmonar (cateacuteter de Swan-Ganz)
Se han comparado las mediciones realizadas en los dos grupos en los 3
tiempos estudiados antes de realizar el clampaje (Basal) antes de iniciar la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas entre
los dos grupos en ninguno de los 3 tiempos estudiados en la frecuencia
cardiaca en la presioacuten arterial sisteacutemica (sistoacutelica diastoacutelica y media) en la
presioacuten de la arteria pulmonar (sistoacutelica diastoacutelica y media) en la presioacuten
venosa central ni en la presioacuten capilar pulmonar (tabla 2)
Resultados 13 13
114
Tabla 2 Variables Hemodinaacutemicas I mediciones antes del clampaje
(Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia
parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
FC (latidosmin) Basal AAs AP 30ʹprime
107 plusmn 4 95 plusmn 4 101 plusmn 6
96 plusmn 9 89 plusmn 9 101 plusmn 6
0289 0546 0964
PAS (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
109 plusmn 5 100 plusmn 3 85 plusmn 11
97 plusmn 6 105 plusmn 6 103 plusmn 8
0203 0632 0227
PAD (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
63 plusmn 4 52 plusmn 3 53 plusmn 6
56 plusmn 7 50 plusmn 4 59 plusmn 6
0435 0677 0530
PAm (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
80 plusmn 5 70 plusmn 3 65 plusmn 8
70 plusmn 7 65 plusmn 5 74 plusmn 7
0260 0384 0404
PAPS (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
24 plusmn 2
29 plusmn 3 34 plusmn 2
30 plusmn 2
31 plusmn 2 40 plusmn 3
0066
0632 0081
PAPD (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
17 plusmn 2 18 plusmn 1 20 plusmn 2
20 plusmn 1 18 plusmn 1 26 plusmn 3
0105 0543 0145
PAPm (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
19 plusmn 2 23 plusmn 2 27 plusmn 1
24 plusmn 1 25 plusmn 2 33 plusmn 3
0064 0506 0083
PVC (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
13 plusmn 2 15 plusmn 1 14 plusmn 3
17 plusmn 1 15 plusmn 1 16 plusmn 2
0189 0856 0584
PCP (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
16 plusmn 1 18 plusmn 1
15 plusmn 05
20 plusmn 1 18 plusmn 1 19 plusmn 1
0056 0471 0052
FC frecuencia cardiaca PAS presioacuten arterial sistoacutelica PAD presioacuten arterial diastoacutelica PAm presioacuten arterial media PAPS presioacuten arterial pulmonar sistoacutelica PAPD presioacuten arterial pulmonar diastoacutelica PAPm presioacuten arterial pulmonar media PVC presioacuten venosa central PCP presioacuten capilar pulmonar Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
115
La saturacioacuten venosa mixta el gasto cardiaco el iacutendice cardiaco el
volumen sistoacutelico y el iacutendice de volumen sistoacutelico fueron similares en ambos
grupos (propofol y sevoflurano) en los 3 momentos de estudio (Tabla 3)
Tampoco se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo administrado por la asistencia (propofol vs sevoflurano 095plusmn009 vs
1plusmn009 p=0639)
Tabla 3 Variables Hemodinaacutemicas II mediciones antes del clampaje
(Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia
parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
SvO2 () Basal AAs AP 30ʹprime
82 plusmn 4 77 plusmn 4
82 plusmn 1
81 plusmn 3 82 plusmn 3 89 plusmn 3
0837 0429 0150
GC (lmin) Basal AAs AP 30ʹprime
26 plusmn 03 24 plusmn 03 25 plusmn 04
31 plusmn 05 3 plusmn 03
31 plusmn 04
0373 0185 0347
Ic(lminm2) Basal AAs AP 30ʹprime
36 plusmn 04 33 plusmn 05 36 plusmn 07
34 plusmn 05 34 plusmn 03 35 plusmn 04
0766 0921 0825
VS (ml) Basal AAs AP 30ʹprime
24 plusmn 2 25 plusmn 4 26 plusmn 5
34 plusmn 6 35 plusmn 6 31 plusmn 5
0133
0168 0469
IVS (mlm2) Basal AAs AP 30ʹprime
33 plusmn 3 35 plusmn 5 37 plusmn 8
37 plusmn 6 40 plusmn 6 36 plusmn 6
0537 0521 0878
SvO2saturacioacuten de oxiacutegeno venosa mixta GC gasto cardiaco IC iacutendice cardiaco VS volumen sistoacutelico IVS iacutendice de volumen sistoacutelico Los valores se expresan como media plusmn error tiacutepico de la media n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
116
Las resistencias vasculares sisteacutemicas las resistencias vasculares
pulmonares y ambos iacutendices de resistencias vasculares sisteacutemicas y
pulmonares fueron similares en ambos grupos (propofol y sevoflurano) en los 3
momentos de estudio Tampoco se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en la temperatura (tabla 4)
Tabla 4 Variables Hemodinaacutemicas III mediciones antes del clampaje
(Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia
parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano Se han
reflejado las mediciones de la temperatura en los diferentes tiempos en
los dos grupos
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
RVS (dinsegcm5) Basal AAs AP 30ʹprime
2270 plusmn 299 2213 plusmn 379 1526 plusmn 195
1971 plusmn 991 1488 plusmn 162 1633 plusmn 308
0796 0183 0792
RVP (dinsegcm5) Basal AAs AP 30ʹprime
118 plusmn 16
246 plusmn 103 323 plusmn 56
139 plusmn 34 175 plusmn 31 376 plusmn 86
0921 0528 0637
IRVS (dinsegcm5m2) Basal AAs AP 30ʹprime
1641 plusmn 203 1583 plusmn 199 1128 plusmn 173
1701 plusmn 756 1368 plusmn 143 1433 plusmn 234
0945
0450 0351
IRVP (dinsegcm5m2) Basal AAs AP 30ʹprime
118 plusmn 16 171 plusmn 65 217 plusmn 37
139 plusmn 34 159 plusmn 32 339 plusmn 85
0587 0877 0269
Tordf (ordmC) Basal AAs AP 30ʹprime
363 plusmn 03 351 plusmn 02
339 plusmn 04
367 plusmn 02 359 plusmn 03
346 plusmn 04
0587
0080 0332
RVS resistencias vasculares sisteacutemicas RVP resistencias vasculares pulmonares IRVS iacutendice de resistencias vasculares sisteacutemicas IRVP iacutendice de resistencias vasculares pulmonares Tordf temperatura Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
117
42 Efecto de los anesteacutesicos sobre las variables de la gasometriacutea arterial
y hematoloacutegicas
421 Variables de la gasometriacutea arterial
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en la
oxigenacioacuten arterial los valores arteriales de pH bicarbonato y de PaCO2 entre
los dos grupos (propofol vs sevoflurano) en ninguno de los tres tiempos
estudiados (tabla 5)
Tabla 5 Variables de la gasometriacutea arterial mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de
asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
pH Basal AAs AP 30ʹprime
749 plusmn 003 740 plusmn 003 735 plusmn 003
749 plusmn 002 745 plusmn 002 737 plusmn 002
0957 0314 0583
PaO2 (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
513 plusmn 27 503 plusmn 24 492 plusmn 43
407 plusmn 64 425 plusmn 42 483 plusmn 25
0182 0147 0867
PaCO2 (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
34 plusmn 3 35 plusmn 2 38 plusmn 3
37 plusmn 3 38 plusmn 2 42 plusmn 3
0501 0428 0322
HCO3- (mEqL)
Basal AAs AP 30ʹprime
26 plusmn 1 22 plusmn 1 21 plusmn 1
28 plusmn 1 26 plusmn 1 24 plusmn 1
0195 0073 0052
PaO2 presioacuten arterial de oxiacutegeno PaCO2 presioacuten arterial de dioacutexido de carbono HCO3- bicarbonato Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
118
422 Variables hematoloacutegicas
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en la
glucemia en la hemoglobina en el hematocrito y en el recuento de hematiacutees y
plaquetas entre los dos grupos (propofol y sevoflurano) en ninguno de los tres
tiempos estudiados (tabla 6)
Tabla 6 Variables hematoloacutegicas mediciones antes del clampaje (Basal)
antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP
30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
Glucemia (mgdL) Basal AAs AP 30ʹprime
71 plusmn 5 67 plusmn 4
146 plusmn 71
68 plusmn 5 77 plusmn 12
71 plusmn 14
0635 0477
0377 Hb (gdL) Basal AAs AP 30ʹprime
74 plusmn 06 7 plusmn 01
8 plusmn 05
88 plusmn 05 74 plusmn 04
83 plusmn 07
0144 0337
0730 Hcto () Basal AAs AP 30ʹprime
207plusmn 18 197 plusmn 03 225 plusmn 14
257 plusmn 16 219 plusmn 12 245 plusmn 20
0079 0148 0452
Hematiacutees (10E6microLplusmn10E3) Basal AAs AP 30ʹprime
410 plusmn 322 367 plusmn 182
410 plusmn 468
495 plusmn 269 465 plusmn 389
525 plusmn 437
0079 0053
0110 Plaquetas (10E3microL) Basal AAs AP 30ʹprime
369 plusmn 49 331plusmn 50
447 plusmn 92
359 plusmn 67 340 plusmn 60
243 plusmn 42
0910 0911
0096 Hb hemoglobina Hcto hematocrito Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
119
43 Efecto de los anesteacutesicos sobre las variables bioquiacutemicas
marcadores de dantildeo tisular
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en los
marcadores de dantildeo tisular (AST ALT bilirrubina GGT FA LDH Creatinina y
aacutecido laacutectico) entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano) en el momento
antes del clampaje aoacutertico (Basal) excepto en la urea basal en el grupo
sevoflurano que fue significativamente maacutes baja (tabla 7)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en los
marcadores de dantildeo tisular (AST ALT bilirrubina GGT FA LDH Creatinina
urea y aacutecido laacutectico) entre los dos grupos (propofol y sevoflurano) en el
momento antes de iniciar la asistencia (AAs) (tabla 7)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en los
marcadores de dantildeo tisular (AST GGT FA LDH creatinina urea y aacutecido
laacutectico) entre los dos grupos (propofol y sevoflurano) en el momento tras 30
minutos en asistencia parcial (AP 30acute) Sin embargo siacute se encontroacute una
disminucioacuten estadiacutesticamente significativa en los marcadores ALT y bilirrubina
en el grupo sevoflurano respecto al grupo propofol en el momento tras 30
minutos en asistencia parcial (AP 30acute) (tabla 7)
Resultados 13 13
120
Tabla 7 Variables bioquiacutemicas de marcadores de dantildeo tisular
mediciones antes del clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras
30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el
grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
ALT (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
33 plusmn 2 29 plusmn 2 29 plusmn 2
26 plusmn 1 25 plusmn 2 23 plusmn 2
0054 0221 0048
AST (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
35 plusmn 3
50 plusmn 10 94 plusmn 46
32 plusmn 5 35 plusmn 3 44 plusmn 3
0667 0116 0358
Bilirrubina (mg(dL) Basal AAs AP 30ʹprime
032 plusmn 010 025 plusmn 006 024 plusmn 002
018 plusmn 005 013 plusmn 002
012 plusmn 004
0273 0081 0028
GGT (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
50 plusmn 6
63 plusmn 12 62 plusmn 22
43 plusmn 5 55 plusmn 8 47 plusmn 8
0398 0584 0496
FA (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
95 plusmn 7 82 plusmn 8
89 plusmn 12
76 plusmn 6 72 plusmn 8 79 plusmn 7
0073 0428 0507
LDH (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
395 plusmn 43 330 plusmn 19 374 plusmn 18
401 plusmn 41 331 plusmn 13 347 plusmn 27
0915 0943 0420
Creatinina (mgdL) Basal AAs AP 30ʹprime
051 plusmn 002 044 plusmn 003 045 plusmn 003
059 plusmn 003 057 plusmn 006 047 plusmn 003
0059 0085 0596
Urea (mgdL) Basal AAs AP 30ʹprime
282 plusmn 15 272 plusmn 22 282 plusmn 26
228 plusmn 11
222 plusmn 09 222 plusmn 12
0024 0059 0053
Aacutecido Laacutectico (mmolL) Basal AAs AP 30ʹprime
11 plusmn 01 15 plusmn 05 15 plusmn 03
1 plusmn 01 11 plusmn 02 12 plusmn 02
0550 0453 0434
ALT alanina aminotransferasa AST aspartato aminotransferasa GGT gamma-glutamil-transpeptidasa FA fosfatasa alcalina LDH lactato deshidrogenasa Los valores se expresan en media plusmn SEM ple005 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
121
44 Efecto de los anesteacutesicos sobre la respuesta inflamatoria y estreacutes
oxidativo
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en las
proteiacutenas de choque teacutermico (Hsp70) C3a TNFα y NO entre los dos grupos
(propofol y sevoflurano) en ninguno de los tres tiempos estudiados (tabla 8)
Tabla 8 Variables de la respuesta inflamatoria mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de
asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL
(n = 5) SEVOFLURANO
(n = 5) p
Hsp70 (ngml) Basal AAs AP 30ʹprime
512 plusmn 111 568 plusmn 149 510 plusmn 087
408 plusmn 027 455 plusmn 048 398 plusmn 012
0386 0489 0268
C3a (ngml) Basal AAs AP 30ʹprime
2235 plusmn 475 1892 plusmn 329 1846 plusmn 312
1311 plusmn 410 1326 plusmn 377 141 plusmn 485
0191 0301 0479
TNFα (pgml) Basal AAs AP 30ʹprime
4270 plusmn 824 2916 plusmn 092
150345 plusmn 1512
3356 plusmn 1670 3468 plusmn 1068
147154 plusmn 3253
0615 0566 0372
ON (microM) Basal AAs AP 30ʹprime
61006 plusmn 3396 41812 plusmn 6644
28081 plusmn 12108
73261 plusmn 12993 69127 plusmn 1181 47865 plusmn 5020
0514 0143 0325
Hsp70 proteiacutena de choque teacutermico de 70000 daltons C3a complemento C3 activado TNF factor de necrosis tumoral ON oacutexido niacutetrico Los valores se expresan en media plusmn SEM (error estaacutendar de la media) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
122
45 Efectos de los anesteacutesicos sobre las microesferas
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo cerebral entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano) antes
del inicio de la asistencia (tabla 9 fig 15)
Sin embargo siacute se ha encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo
cerebral estadiacutesticamente significativo tras 30 minutos de asistencia parcial en
ambos hemisferios cerebrales en el grupo sevoflurano respecto al grupo
propofol (tabla 9 fig15)
Tabla 9 Microesferas en ambos hemisferios cerebrales antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el
grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
LOacuteBULO FRONTAL DERECHO () AAs AP 30ʹprime
112 plusmn 7 91 plusmn 11
132 plusmn 10 171 plusmn 19
0152 0008
LOacuteBULO FRONTAL IZQUIERDO () AAs AP 30ʹprime
105 plusmn 5 95 plusmn 9
128 plusmn 10 176 plusmn 25
0109 0048
Los valores se expresan en media plusmn SEM ple005 vs sevoflurano (AP 30 min) ple001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
123
Figura 15 Flujo sanguiacuteneo cerebral en ambos loacutebulos frontales en los grupos
Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de
la asistencia parcial (AP 30min) loacutebulo derecho (A) y loacutebulo izquierdo (B) Los
valores se expresan como media plusmn SEM ple005 vs sevoflurano (AP 30 min)
ple001 vs sevoflurano (AP 30acute)
Resultados 13 13
124
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo derecho entre los dos grupos (propofol vs
sevoflurano) antes del inicio de la asistencia (tabla 10 fig 16A) Sin embargo
siacute se ha encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo estadiacutesticamente
significativo tras 30 minutos de asistencia parcial en el ventriacuteculo derecho (tabla
10 fig16A)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el pulmoacuten entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano)
antes del inicio de la asistencia ni tras 30 minutos de asistencia parcial (tabla
10 fig 16B)
Tabla 10 Microesferas en el ventriacuteculo derecho y pulmoacuten antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el
grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
VENTRICULO DERECHO () AAs AP 30ʹprime
152 plusmn 25 53 plusmn 4
147 plusmn 12 123 plusmn 10
0849 lt0001
PULMOacuteN () AAs AP 30ʹprime
110 plusmn 9 76 plusmn 13
160 plusmn 43 138 plusmn 41
0319 0198
Los valores se expresan en media plusmn SEM ple0001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
125
Figura 16 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo derecho (A) y en el pulmoacuten (B) en
los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30
minutos de la asistencia parcial (AP 30acute) Los valores se expresan como media
plusmn SEM ple0001 vs sevoflurano (AP 30acute)
Resultados 13 13
126
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo entre los dos grupos (propofol y
sevoflurano) antes del inicio de la asistencia (tabla 11 fig 17) Sin embargo siacute
se ha encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo
estadiacutesticamente significativo tras 30 minutos de asistencia parcial en el grupo
sevoflurano respecto al grupo propofol epicardio (tabla 11 fig 17A) y
endocardio (tabla 11 fig17B)
Tabla 11 Microesferas en el ventriacuteculo izquierdo antes de la asistencia
(AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
EPICARDIO VI () AAs AP 30ʹprime
148 plusmn 19
50 plusmn 7
130 plusmn 6
123 plusmn 13
0432 0002
ENDOCARDIO VI () AAs AP 30ʹprime
133 plusmn 17 50 plusmn 5
144 plusmn 8
115 plusmn 11
0592 0001
VI ventriacuteculo izquierdo Los valores se expresan en media plusmn SEM ple001 vs sevoflurano (AP 30 min) ple0001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
127
Figura 17 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo en los grupos Sevoflurano
(S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de la asistencia
parcial (AP 30acute) epicardio (A) y endocardio (B) Los valores se expresan como
media plusmn SEM ple001 vs sevoflurano (AP 30acute) ple0001 vs sevoflurano (AP
30acute)
Resultados 13 13
128
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en ambos rintildeones (tabla 12 fig 18) entre los dos grupos
(propofol y sevoflurano) antes del inicio de la asistencia Tampoco se han
encontrado diferencias significativas en el flujo en el rintildeoacuten tras 30 minutos de
asistencia parcial rintildeoacuten derecho (tabla 12 fig 18A) rintildeoacuten izquierdo (tabla 12
fig 18B)
Tabla 12 Microesferas en el rintildeoacuten antes de la asistencia (AAs) y tras 30
minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
RINtildeOacuteN IZQUIERDO () AAs AP 30ʹprime
114 plusmn 16 64 plusmn 12
114 plusmn 6 95 plusmn 7
0983 0067
RINtildeOacuteN DERECHO () AAs AP 30ʹprime
112 plusmn 14 67 plusmn 13
113 plusmn 4 94 plusmn 7
0960 0124
Los valores se expresan en media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
129
Figura 18 Flujo sanguiacuteneo en el rintildeoacuten en los grupos Sevoflurano (S) y Propofol
(P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP
30acute) rintildeoacuten derecho (A) y rintildeoacuten izquierdo (B) Los valores se expresan como
media plusmn SEM
Resultados 13 13
130
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano)
antes del inicio de la asistencia (tabla 13 fig 19A) Sin embargo siacute se ha
encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo estadiacutesticamente significativo en el
grupo sevoflurano tras 30 minutos de asistencia parcial en el hiacutegado (tabla 13
fig 19A)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el intestino entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano)
antes del inicio de la asistencia ni tras 30 minutos de asistencia parcial (tabla
13 fig 19B)
Tabla 13 Microesferas en el hiacutegado y en el intestino antes de la asistencia
(AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
HIacuteGADO () AAs AP 30ʹprime
107 plusmn 4
73 plusmn 4
117 plusmn 13
136 plusmn 15
0462 0004
INTESTINO () AAs AP 30ʹprime
99 plusmn 3 98 plusmn 7
129 plusmn 14 176 plusmn 43
0098 0121
Los valores se expresan en media plusmn SEM ple001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
131
Figura 19 Flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado (A) y en el intestino (B) en los grupos
Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de
la asistencia parcial (AP 30acute) Los valores se expresan como media plusmn SEM
ple001 vs sevoflurano (AP 30acute)
132
5- DISCUSIOacuteN
13 Discusioacuten13
13 13 13
133
El objetivo de este proyecto es estudiar el efecto del sevoflurano y
propofol en el flujo de los oacuterganos en un dispositivo de AMC de flujo continuo
en un modelo porcino
En un proyecto anterior realizado en nuestro laboratorio al estudiar el
flujo sanguiacuteneo cerebral en diferentes dispositivos de AMC observamos que el
dispositivo de AMC con caacutemara de complianza mostraba un aumento del flujo
cerebral con respecto al dispositivo centriacutefugo Biomeacutedicus y al dispositivo
pulsaacutetil Berlin Heart 198 Estos resultados muestran la importancia en la eleccioacuten
del dispositivo de AMC en lo referente al flujo sanguiacuteneo cerebral Sin embargo
auacuten no se ha estudiado en profundidad la importancia de la optimizacioacuten de los
faacutermacos anesteacutesicos (propofol y sevoflurano) en los dispositivos de AMC en
lo referente al flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos En el proyecto que nos ocupa
hemos convertido este problema en el objeto de estudio y hemos empleado el
mismo modelo experimental en cerdos (portadores de un dispositivo centriacutefugo
Biomeacutedicus)
La prevalencia de la insuficiencia cardiacuteaca avanzada ha aumentado en
los uacuteltimos antildeos y los dispositivos de AMC son una opcioacuten en el tratamiento
del paciente con insuficiencia cardiacuteaca terminal 204 La anestesia y el manejo
perioperatorio de los pacientes portadores de AMC requiere una extensa
monitorizacioacuten un manejo anesteacutesico adecuado con faacutermacos apropiados y
los cuidados postoperatorios de expertos 205 206 debido a las complicaciones
asociadas al uso de estos dispositivos (fallo orgaacutenico insuficiencia ventricular
derecha disfuncioacuten neuroloacutegica y arritmias) 207 208
13 Discusioacuten13
13 13 13
134
El objetivo de la AMC es mantener una adecuada perfusioacuten de los
oacuterganos 209 cuando el corazoacuten nativo no es eficaz en pacientes con
insuficiencia cardiaca terminal o en espera de un trasplante cardiaco En este
trabajo hemos tratado de dilucidar la importancia de la optimizacioacuten de los
faacutermacos anesteacutesicos (propofol versus sevoflurano) en los dispositivos de
AMC y proponer el protocolo maacutes oacuteptimo en cuanto al flujo de los oacuterganos la
respuesta inflamatoria y el estreacutes oxidativo Consideramos necesario este
estudio ya que en la praacutectica cliacutenica habitual las cirugiacuteas en las que se lleva a
cabo el implante de los dispositivos de AMC el mantenimiento anesteacutesico se
realiza con estos faacutermacos (sevoflurano propofol) y posteriormente los
pacientes pueden permanecer sedados en las unidades de cuidados
especiales a la espera de un corazoacuten o a la espera de la recuperacioacuten del
ventriacuteculo nativo 205 210-214 Estos pacientes tambieacuten pueden permanecer
sedados y necesitar ventilacioacuten mecaacutenica controlada durante largos periodos
en las unidades de cuidados especiales debido a la alta incidencia de las
complicaciones asociadas a estos dispositivos (sangrado que requiere
reintervencioacuten quiruacutergica 31 taponamiento cardiaco 28 arritmias 30-60
infeccioacuten 42 fallo del ventriacuteculo derecho 108 insuficiencia respiratoria 20-
30 complicaciones neuroloacutegicas 2-40 insuficiencia renal 3-28 e
insuficiencia hepaacutetica 2-8) 211 215 No olvidemos que el incremento en la
colocacioacuten de los dispositivos de AMC observado en los uacuteltimos antildeos va unido
al aumento de las intervenciones quiruacutergicas no cardiacas en estos pacientes
Stehlik y cols 216 muestran en su estudio de 155 pacientes con AMC la
necesidad de cirugiacutea no cardiaca en 59 pacientes Brown y cols 217 de 142
pacientes 27 y Chestovich y cols 218 de 363 pacientes 64 fueron sometidos a
13 Discusioacuten13
13 13 13
135
procedimientos no cardiacos Estos datos muestran que tanto la anestesia
general como la sedacioacuten son necesarias en los pacientes con AMC que
requieren una intervencioacuten quiruacutergica no cardiaca (realizacioacuten de
procedimientos diagnoacutesticos como endoscopias hemicolectomiacutea
colecistectomiacutea microcirugiacutea lariacutengea etc) 209
En nuestro estudio no hemos encontrado diferencias en las variables
hemodinaacutemicas entre los dos grupos (sevoflurano y propofol) en AMC sin
embargo en la literatura encontramos estudios que muestran la disminucioacuten en
la PA y en la FC asociada al propofol en la induccioacuten anesteacutesica 219 El efecto
hipotensor del propofol se ha relacionado con un descenso en la RVS 220 o en
el GC 221 causado por una combinacioacuten de vasodilatacioacuten arterial y venosa 36
220 222 deterioro de los mecanismos reguladores barorreflejos 223 224 y
depresioacuten de la contractilidad miocaacuterdica 225 Aunque una inhibicioacuten del sistema
nervioso simpaacutetico podriacutea explicar todos los cambios hemodinaacutemicos inducidos
por el propofol 222 223 parece que el sistema parasimpaacutetico cardiacuteaco se inhibe
en mayor grado que el simpaacutetico durante la induccioacuten anesteacutesica con propofol
226 Ambos faacutermacos anesteacutesicos propofol y sevoflurano disminuyen la PA de
forma BIS-dependiente durante la induccioacuten anesteacutesica sin embargo la FC
parece no cambiar 226
Durante la cirugiacutea de la columna vertebral Albertin y cols 227 explican
por queacute el propofol provoca un mayor flujo de sangre pero menos sangrado
que el sevoflurano utilizando como supuesto una vasodilatacioacuten selectiva del
propofol (poscapilar vasodilatacioacuten venosa) diferente de la del sevoflurano
13 Discusioacuten13
13 13 13
136
(precapilar vasodilatacioacuten arteriolar) por lo que seriacutea de eleccioacuten el propofol
para producir hipotensioacuten durante la anestesia 227
En la literatura hemos encontrados estudios tanto en modelos animales
47 59 61 64 228 como en humanos 62 que muestran el efecto del propofol y los
anesteacutesicos volaacutetiles sobre el flujo de los oacuterganos sin embargo no hemos
podido encontrar trabajos que relacionen dicho efecto con los dispositivos de
AMC
Por otro lado la anestesia inhalatoria (sevoflurano) ha demostrado
superioridad frente a la anestesia intravenosa (propofol) en cirugiacutea
cardiovascular 60 71 229 230 sin embargo auacuten no se ha demostrado dicha
superioridad en la implantacioacuten de dispositivos de AMC
Se han realizado diferentes estudios para evaluar los efectos de los
faacutermacos anesteacutesicos sobre el metabolismo y el flujo sanguiacuteneo en el cerebro
Los resultados son sin embargo en parte contradictorios Algunos autores han
demostrado que los anesteacutesicos volaacutetiles disminuyen el flujo sanguiacuteneo
cerebral 47 61 231 mientras otros autores describen un aumento del mismo 232
233 La comparacioacuten de diversos estudios es difiacutecil debido a la variedad de
especies animales estudiadas y la falta de grupos control adecuados en
algunos estudios Ademaacutes algunos meacutetodos estaacuten restringidos uacutenicamente a
cambios globales o a ciertas aacutereas del cerebro y algunos proporcionan datos
soacutelo relativos
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo
cerebral que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Este es el primer
13 Discusioacuten13
13 13 13
137
estudio que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten
con el propofol sobre el flujo sanguiacuteneo cerebral en una bomba centriacutefuga
Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino Este aumento del flujo sanguiacuteneo
cerebral podriacutea deberse a la vasodilatacioacuten cerebral producida por los
anesteacutesicos volaacutetiles 59 234 235 no observada con el propofol 236 237 De hecho
el propofol produce vasoconstriccioacuten cerebral indirectamente al disminuir el
metabolismo cerebral 238 y disminuye la presioacuten intracraneal (PIC) en perros 236
El sevoflurano tiene un efecto vasodilatador intriacutenseco dosis-dependiente 61 232
235 sin aumentar la PIC 239 mientras que en las craneotomiacuteas la PIC es menor
en la anestesia con propofol en comparacioacuten con el uso de sevoflurano 240 La
tomografiacutea por emisioacuten de positrones confirmoacute en seres humanos que tanto el
propofol como el sevoflurano causaban una disminucioacuten del flujo sanguiacuteneo
cerebral (FSC) sin embargo esta disminucioacuten era mayor con el propofol 61 231
Otros estudios reflejan que el descenso del FSC causado por el propofol puede
estar relacionado con el metabolismo cerebral 61 237
Bungdaard y cols 232 encontraron que el sevoflurano aumenta el FSC y
disminuye la resistencia cerebrovascular (RCV) de forma dosis-dependiente
preservando la reactividad al CO2 durante 15 (07 CAM) y 25 (13 CAM) de
sevoflurano 232 Kolbitsch y cols 233 encontraron que el sevoflurano a 04 CAM
causa vasodilatacioacuten cerebral regional la resistencia cerebrovascular regional
regional (RCVr) disminuye y el volumen sanguiacuteneo cerebral regional (VSCr)
aumenta El caacutelculo del tiempo medio de traacutensito cerebral vascular regional
(rMTT o TMTr) mostroacute que el flujo FSCr aumentoacute relativamente maacutes que el
volumen VSCr indicando asiacute que el aumento observado del flujo FSCr durante
la inhalacioacuten de sevoflurano no se puede explicar soacutelo con la vasodilatacioacuten 233
13 Discusioacuten13
13 13 13
138
Las complicaciones neuroloacutegicas en los pacientes portadores de AMC
estaacuten asociadas a una alta morbilidad y mortalidad siendo su incidencia entre
el 2 y el 48 El tromboembolismo y el accidente cerebrovascular
hemorraacutegico son las complicaciones neuroloacutegicas maacutes frecuentes siendo la
isquemia cerebral por hipoperfusioacuten y el embolismo seacuteptico y aeacutereo menos
frecuentes 241 El mayor flujo sanguiacuteneo cerebral observado en nuestro estudio
con el sevoflurano podriacutea sugerir su indicacioacuten en pacientes con AMC ya que
la isquemia cerebral causada por baja perfusioacuten es una complicacioacuten
neuroloacutegica asociada a estos dispositivos
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en
el corazoacuten que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Este es el primer
estudio que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten
con el propofol sobre el flujo sanguiacuteneo en el corazoacuten en una bomba centriacutefuga
Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino
El sevoflurano y el propofol son faacutermacos empleados en la praacutectica
cliacutenica habitual en la cirugiacutea cardiaca En la literatura encontramos trabajos que
muestran el efecto cardioprotector del sevoflurano en la cirugiacutea cardiaca en
humanos 60 229 El sevoflurano disminuye la actividad simpaacutetica y la
contractilidad miocaacuterdica en modelos animales 242 243 y sin embargo parece
tener escaso o ninguacuten efecto sobre la actividad simpaacutetica perifeacuterica en
humanos 244 y sobre el tono parasimpaacutetico cardiaco 226
13 Discusioacuten13
13 13 13
139
Los anesteacutesicos volaacutetiles han demostrado directamente o indirectamente
mejorar el precondicionamiento isqueacutemico lo que resulta en la cardioproteccioacuten
contra el infarto de miocardio y disfuncioacuten miocaacuterdica irreversible 245-249
Diferentes mecanismos estaacuten implicados en la induccioacuten del
precondicionamiento y disminucioacuten de la isquemia por reperfusioacuten del
sevoflurano viacutea caveoliacuten-3 por inhibicioacuten de la ciclooxigenasa 2 la proteiacutena
quinasa activada por AMP (adenosiacuten monofosfato) y por su efecto antioxidante
250-252
En el bypass aortocoronario tanto con circulacioacuten extracorpoacuterea como
sin ella el sevoflurano conserva la FEVI con menos evidencia de dantildeo
miocaacuterdico que el propofol 229 253 Los niveles de troponina T aumentaron en
los pacientes sometidos a cirugiacutea cardiaca con circulacioacuten extracorpoacuterea
(cirugiacutea por defecto congeacutenito cardiaco) en ambos grupos sevoflurano y
propofol 254 Sin embargo los niveles de troponina T fueron menores en el
grupo que recibioacute sevoflurano con respecto al que recibioacute propofol en cirugiacutea
coronaria sin circulacioacuten extracorpoacuterea 255 En nuestro trabajo la colocacioacuten de
la AMC se realizoacute sin circulacioacuten extracorpoacuterea por lo que los niveles de
troponina T podriacutean estar relacionados con la mejoriacutea del flujo sanguiacuteneo del
corazoacuten
El propofol tambieacuten ha demostrado cierto efecto cardioprotector en
corazones aislados de rata disminuyendo la lesioacuten por isquemia-reperfusioacuten
(mejorando la funcioacuten cardiaca y el flujo coronario) mediante un aumento de la
oacutexido niacutetrico sintasa y la produccioacuten de oacutexido niacutetrico 269 257 En nuestro trabajo
los niveles de oacutexido niacutetrico en plasma fueron similares en ambos protocolos
13 Discusioacuten13
13 13 13
140
anesteacutesicos (sevoflurano y propofol)
Es importante sentildealar que a pesar de que el propofol se utiliza en
cirugiacutea cardiaca no olvidemos que el bypass cardiopulmonar altera las
propiedades farmacocineacuteticas (altera la concentracioacuten plasmaacutetica) de este
faacutermaco debido a la hemodilucioacuten hipotensioacuten hipotermia aislamiento del
pulmoacuten de la circulacioacuten y posible secuestro del faacutermaco en el circuito de
circulacioacuten extracorpoacuterea 258 Estos cambios en la concentracioacuten plasmaacutetica del
propofol causados por el bypass cardiopulmonar podriacutean verse reflejados en su
efecto sobre los oacuterganos 259
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en
el hiacutegado que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Este es el primer
estudio que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten
con el propofol sobre el flujo sanguiacuteneo hepaacutetico en una bomba centriacutefuga
Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino
Bernard y cols 260 describen una disminucioacuten del flujo portal con una
CAM de 12 y 2 de sevoflurano y un aumento del flujo hepaacutetico con una CAM
de 2 mientras que el gasto cardiacuteaco se redujo soacutelo a la concentracioacuten maacutes alta
(2 CAM) Estos hallazgos podriacutean estar relacionados con el aumento del flujo
sanguiacuteneo hepaacutetico encontrado en el grupo del sevoflurano en nuestro trabajo
En la literatura encontramos trabajos que muestran el efecto protector
hepaacutetico del sevoflurano en cirugiacutea cardiaca Tras la cirugiacutea de arteria coronaria
con bypass cardiopulmonar los niveles de ALT AST y LDH aumentaron de
13 Discusioacuten13
13 13 13
141
forma temporal tanto con el propofol como con el sevoflurano siendo este
aumento menor en el grupo del sevoflurano 230
La liberacioacuten de enzimas intracelulares y su deteccioacuten en muestras de
sangre circulante es un meacutetodo aceptado para detectar dantildeo tisular 229 261 262
La LDH se encuentra en el citoplasma de diversos tipos de ceacutelulas y se puede
considerar un indicador no especiacutefico de dantildeo tisular 263 AST y ALT son
marcadores de dantildeo hepaacutetico y se han correlacionado con dantildeo histoloacutegico
hepaacutetico 261 Ademaacutes la AST es un enzima intestinal de la seromucosa y se
libera durante la lesioacuten de isquemia-reperfusioacuten intestinal 262 263
En nuestro trabajo no hemos encontrado diferencias entre los dos
grupos en los valores de las transaminasas AST y GGT fosfatasa alcalina
LDH creatinina y aacutecido laacutectico Sin embargo siacute hemos encontrado un
descenso del marcador de dantildeo hepaacutetico (ALT) en el grupo del sevoflurano con
respecto al del propofol Esto podriacutea estar relacionado con el aumento del flujo
hepaacutetico encontrado en el grupo del sevoflurano
Es comuacuten la hiperbilirrubinemia en los pacientes tras de la implantacioacuten
de una AMC por disfuncioacuten endotelial del sinusoide hepaacutetico 265 o por la
congestioacuten cardiaca 266 En nuestro trabajo la bilirrubina total fue mayor en los
animales anestesiados con propofol (a los 30 minutos de asistencia parcial) con
respecto al grupo del sevoflurano Este hallazgo podriacutea estar relacionado con la
reduccioacuten del flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado y el corazoacuten en el grupo del
propofol con respecto a los cerdos anestesiados con sevoflurano
13 Discusioacuten13
13 13 13
142
En nuestro trabajo no hemos encontrado diferencias significativas entre
los dos faacutermacos (sevoflurano y propofol) en el flujo sanguiacuteneo en el rintildeoacuten
pulmoacuten e intestino tras la implantacioacuten de una bomba centriacutefuga Biomeacutedicus
540 en un modelo porcino
La concentracioacuten plasmaacutetica de creatinina ha sido validada cliacutenicamente
como marcador de la funcioacuten renal 267y es maacutes fiable que la urea como
marcador rutinario de funcioacuten renal 268 Seguacuten estudios previos el sevoflurano
no produce aumentos en la creatinina tras la cirugiacutea electiva de la arteria
coronaria 269 ni tras cirugiacuteas no cardiacas 270-274 De hecho exposiciones a
altas concentraciones (3) de sevoflurano durante 8 horas no produjo cambios
cliacutenicamente significativos en los marcadores de disfuncioacuten renal 275 Siacute se ha
visto un aumento en la glucosuria albuminuria y proteinuria tras cirugiacuteas
centrales en comparacioacuten con cirugiacuteas en aacutereas perifeacutericas tanto con el
sevoflurano (05-15 MAC) como con el propofol disminuyendo la
concentracioacuten plasmaacutetica de urea pero sin aumentar la concentracioacuten
plasmaacutetica de creatinina 276 En nuestro estudio no hemos medido otros
marcadores como enzimas urinarias por la imposibilidad debido al protocolo (al
ser un experimento agudo el animal se sacrificoacute una vez terminado el
estudio)Tras la cirugiacutea de arteria coronaria con bypass cardiopulmonar los
niveles de creatinina no aumentaron en ninguno de los dos grupos (sevoflurano
y propofol) 230
En nuestro trabajo el sevoflurano fue superior en lo referente al flujo
cerebral cardiaco y hepaacutetico sin embargo no encontramos diferencias
13 Discusioacuten13
13 13 13
143
significativas en otros oacuterganos como son el rintildeoacuten el pulmoacuten y el intestino La
diferente respuesta del sevoflurano al flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos podriacutea
explicarse por su efecto dependiente de la dosis 47 64 228
En nuestra institucioacuten el Hospital General Universitario Gregorio
Marantildeoacuten se ha desarrollado un programa de AMC Como hemos sentildealado
anteriormente el manejo anesteacutesico en los pacientes a los que se les implanta
un dispositivo de AMC es fundamental durante el periodo intraoperatorio y
postoperatorio Los resultados de nuestro trabajo sugieren que la eleccioacuten de
un protocolo anesteacutesico basado en la anestesia inhalatoria con sevoflurano
podriacutea ser beneficioso en estos pacientes al aumentar el flujo sanguiacuteneo
cerebral cardiaco y hepaacutetico A pesar de que el tiempo que transcurre en la
implantacioacuten de una AMC es relativamente corto el uso de anesteacutesicos
volaacutetiles en cirugiacutea cardiaca ha demostrado una disminucioacuten de las
complicaciones cardiovasculares a largo plazo asiacute como de la mortalidad 277
Tambieacuten es importante sentildealar que la administracioacuten de sevoflurano durante el
periodo intraoperatorio y postoperatorio en pacientes sometidos a cirugiacutea de
bypass aortocoronario sin circulacioacuten extracorpoacuterea mejora el efecto
cardioprotector con respecto a la administracioacuten del mismo uacutenicamente durante
el periodo intraoperatorio 255 Por uacuteltimo no olvidemos la alta incidencia de
complicaciones asociadas a los dispositivos de AMC lo que obliga al paciente
a permanecer durante largos periodos de tiempo en las unidades de cuidados
especiales sedados La sedacioacuten con sevoflurano en estas unidades es posible
13 Discusioacuten13
13 13 13
144
gracias a la existencia de unos dispositivos especiales (AnaConDa (acroacutenimo
de ldquodispositivo dispensador de anestesiardquo) 255
Nuestro grupo de investigacioacuten desarrolla desde hace varios antildeos una
liacutenea de trabajo centrada en la optimizacioacuten de los dispositivos de AMC en
modelos experimentales animales intentando mejorar los programas de
asistencia ventricular En este trabajo hemos estudiado diferentes faacutermacos
anesteacutesicos (sevoflurano y propofol) buscando una mejor perfusioacuten de los
oacuterganos en los pacientes con asistencia circulatoria Tras los resultados de esta
tesis doctoral nuestro grupo de investigacioacuten ha iniciado el estudio de la
optimizacioacuten en lo referente a la monitorizacioacuten hemodinaacutemica en los
dispositivos de AMC en un modelo experimental animal La medicioacuten del gasto
cardiaco es esencial para proporcionar un tratamiento oacuteptimo a los pacientes
en estado criacutetico que necesitan asistencia ventricular 205 Hasta el momento
actual el cateacuteter de Swan-Ganz (cateacuteter de arteria pulmonar) es el uacutenico
meacutetodo disponible para la medicioacuten del gasto cardiaco continuo sin embargo
su uso se ve limitado por su caraacutecter altamente invasivo Nuestro grupo de
investigacioacuten busca alternativas al cateacuteter de arteria pulmonar es decir una
monitorizacioacuten menos invasiva para disminuir la morbilidad y mortalidad de los
pacientes portadores de AMC Por lo que se analizaraacute la correlacioacuten en el gasto
cardiaco entre la termodilucioacuten transpulmonar (sistema PiCCO) y la
termodilucioacuten pulmonar (cateacuteter de arteria pulmonar) en los dispositivos de
AMC
13 Discusioacuten13
13 13 13
145
Al analizar nuestro trabajo experimental hemos encontrado las
siguientes limitaciones que trataremos de corregir en futuros estudios
En primer lugar la AMC estaacute disentildeada para ser utilizada en los
pacientes con insuficiencia cardiacuteaca por lo tanto nuestros resultados no
pueden ser directamente aplicables a la praacutectica cliacutenica ya que nuestro trabajo
se ha realizado con animales sanos tal como se describe en otros trabajos
publicados 160 278 Si bien se eligieron cerdos pues su sistema cardiovascular
es parecido al de los humanos 279 la limitacioacuten del corazoacuten sano deberiacutea
abordarse en un modelo animal de shock cardiogeacutenico
En segundo lugar hemos estudiado los efectos a corto plazo de los
anesteacutesicos (propofol y sevoflurano) en animales con una AMC por lo que
seriacutea importante realizar estudios que evaluacuteen si estas diferencias se
mantienen en el tiempo
En tercer lugar tanto en los modelos animales como en la praacutectica
cliacutenica los efectos de los anesteacutesicos inhalados sobre el flujo sanguiacuteneo de los
oacuterganos pueden ser dependientes de la dosis administrada 47 64 228 La
concentracioacuten de sevoflurano utilizada en nuestro trabajo fue el 2 en volumen
espirado que representa aproximadamente 1 CAM en los seres humanos
concentracioacuten utilizada en otros estudios que muestran efectos beneficiosos en
un modelo de isquemia-reperfusioacuten tras oclusioacuten de la aorta toraacutecica en cerdos
280 Seraacuten por tanto necesarios nuevos estudios para evaluar la relacioacuten dosis-
dependencia y buscar un umbral de mejora del flujo sanguiacuteneo a nivel
orgaacutenico
13 Discusioacuten13
13 13 13
146
No podemos olvidar la necesidad de los ensayos cliacutenicos aleatorizados
que confirmen en humanos los resultados obtenidos en este trabajo y que
muestren su repercusioacuten cliacutenica
147
6- CONCLUSIONES
13 Conclusiones13
13 13 13
148
1 El sevoflurano muestra con respecto al propofol un aumento significativo
del flujo sanguiacuteneo en el cerebro corazoacuten e hiacutegado en un dispositivo de AMC
de flujo continuo en un modelo porcino Sin embargo no hemos encontrado
diferencias en el flujo sanguiacuteneo del pulmoacuten rintildeoacuten e intestino
2 No hemos encontrado diferencias significativas en las variables
hemodinaacutemicas de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas entre los dos grupos
(sevoflurano y propofol) en un dispositivo de AMC de flujo continuo
3 No hemos encontrado diferencias significativas en los marcadores
plasmaacuteticos de dantildeo tisular entre los dos grupos (sevoflurano y propofol) en un
dispositivo de AMC de flujo continuo
4 No hemos encontrado diferencias significativas en los marcadores
plasmaacuteticos de respuesta inflamatoria y estreacutes oxidativo entre los dos grupos
(sevoflurano y propofol) en un dispositivo de AMC de flujo continuo
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90
187
8- IacuteNDICE DE FIGURAS Y TABLAS
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
188
Iacutendice de Figuras
Paacuteg
Figura 1 Estructura quiacutemica de los agentes halogenados 32
Figura 2 Distribucioacuten del tipo de asistencia ventricular previa al
trasplante por periodos
48
Figura 3 Presiones en el sistema circulatorio 52
Figura 4 Tipos de bombas seguacuten el flujo que producen 53
Figura 5 Fotografiacutea de la bomba Biomeacutedicus 59
Figura 6 Vista panoraacutemica del quiroacutefano de la Unidad de Cirugiacutea
Experimental del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten
80
Figura 7 Respirador Draumlger SA 1 82
Figura 8 Capnoacutegrafo Ohmeda 82
Figura 9 Analizador de gases en sangre GEMregPremiere 82
Figura 10 Fotografiacutea y esquema de la bomba Biomeacutedicus 83
Figura 11 Motor de la consola una vez implantada la bomba
Biomeacutedicus
84
Figura 12 Consola Biomeacutedicus 85
Figura 13 Separacioacuten de la aorta y la arteria pulmonar 94
Figura 14 Clampaje lateral aorta toraacutecica ascendente (A)
Exposicioacuten aacutepex ventriacuteculo y colocacioacuten suturas circulares (B)
Caacutenula de drenaje ventriacuteculo izquierdo (aferente) y Caacutenula aoacutertica
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
189
(eferente) (C) 96
Figura 15 Flujo sanguiacuteneo cerebral en ambos loacutebulos frontales en
los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia
(AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30acute) loacutebulo
derecho (A) y loacutebulo izquierdo (B)
123
Figura 16 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo derecho (A) y en el
pulmoacuten (B) en los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de
asistencia (AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP
30acute)
125
Figura 17 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo en los grupos
Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30
minutos de la asistencia parcial (AP 30acute) epicardio (A) y
endocardio (B)
127
Figura 18 Flujo sanguiacuteneo en el rintildeoacuten en los grupos Sevoflurano
(S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de
la asistencia parcial (AP 30acute) rintildeoacuten derecho (A) y rintildeoacuten izquierdo
(B)
129
Figura 19 Flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado (A) y en el intestino (B) en
los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia
(AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30acute)
131
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
190
Iacutendice de Tablas
Paacuteg
Tabla 1 Distribucioacuten de la edad peso y talla en los dos grupos
experimentales grupo Propofol y grupo Sevoflurano 112
Tabla 2 Variables Hemodinaacutemicas I mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
114
Tabla 3 Variables Hemodinaacutemicas II mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
115
Tabla 4 Variables Hemodinaacutemicas III mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
116
Tabla 5 Variables de la gasometriacutea arterial mediciones antes
del clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30
minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol (n=5)
y en el grupo Sevoflurano (n=5)
117
Tabla 6 Variables hematoloacutegicas mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
118
Tabla 7 Variables bioquiacutemicas de marcadores de dantildeo tisular
mediciones antes del clampaje (Basal) antes de la asistencia
(AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
191
Propofol y en el grupo Sevoflurano 120
Tabla 8 Variables de la respuesta inflamatoria mediciones antes
del clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30
minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en
el grupo Sevoflurano
121
Tabla 9 Microesferas en ambos hemisferios cerebrales antes
de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial
(AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
122
Tabla 10 Microesferas en el ventriacuteculo derecho y pulmoacuten antes
de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP
30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
124
Tabla 11 Microesferas en el ventriacuteculo izquierdo antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute)
en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
126
Tabla 12 Microesferas en el rintildeoacuten antes de la asistencia (AAs) y
tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
Propofol y en el grupo Sevoflurano
128
Tabla 13 Microesferas en el hiacutegado y en el intestino antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute)
en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
130
192
9- ANEXO
Research ArticleEffects of Sevoflurane and Propofol on Organ Blood Flow inLeft Ventricular Assist Devices in Pigs
Paloma Morillas-Sendiacuten1 Emilio Delgado-Baeza2
Mariacutea Jesuacutes Delgado-Martos2 Moacutenica Barranco1 Juan Francisco del Cantildeizo2
Manuel Ruiacutez3 and Begontildea Quintana-Villamandos14
1Department of Anesthesiology and Intensive Care Gregorio Maranon University General Hospital 28007 Madrid Spain2Department of Experimental Medicine and Surgery Gregorio Maranon University General Hospital 28007 Madrid Spain3Department of Cardiac Surgery Gregorio Maranon University General Hospital 28007 Madrid Spain4Department of Pharmacology Faculty of Medicine Complutense University 28040 Madrid Spain
Correspondence should be addressed to Begona Quintana-Villamandos begoquintigmailcom
Received 26 March 2015Revised 16June 2015Accepted 29 June 2015
Academic Editor Giulio Agnetti
Copyright copy 2015Paloma Morillas-Sendın et alThis is an open access article distributed under the Creative Commons AttributionLicense which permits unrestricted use distribution and reproduction in any medium provided the original work is properly cited
The aim of this study was to assess the effect of sevofl rane and propofol on organ blood flow in a porcine model with a leftventricular assist device (LVAD) Ten healthy minipigs were divided into 2 groups (5 per group) according to the anestheticreceived (sevoflurane or propofol) A Biomedicus centrifugal pump was implanted Organ blood fl w (measured using coloredmicrospheres) markers of tissue injury and hemodynamic parameters were assessed at baseline (pump off) and after 30 minutesof partial support Blood fl w was signific ntly higher in the brain (both frontal lobes) heart (both ventricles) and liver after30 minutes in the sevoflurane group although no signific nt differences were recorded for the lung kidney or ileum Serumlevels of alanine aminotransferase and total bilirubin were signific ntly higher after 30 minutes in the propofol group althoughno signific nt differences were detected between the groups for other parameters of liver function kidney function or lactic acidlevels The hemodynamic parameters were similar in both groups We demonstrated that compared with propofol sevofl raneincreases blood fl w in the brain liver and heart after implantation of an LVAD under conditions of partial support
1 Introduction
Ventricular assist devices (VADs) are a promising therapeuticoption for patients with advanced heart failure VADs canact as a bridge to transplantation as a destination therapyfor patients with contraindications to transplantation or asa bridge to a future recovery [1ndash3] In the last few decadesVADs have been increasingly used in patients with end-stageheart failure because heart transplantation is limited by amarked lack of donors [4]
The main purpose of a VAD is to maintain perfusion ofvital organs To improve the clinical output of the VAD it isnecessary to optimize perioperative conditions (continuous-fl w VAD hemodynamic monitors and anesthetic drugs)[5 6] Although several studies show the effects of the VAD
on organ blood flow (heart brain liver and kidney) [7ndash9]the eff ct of anesthetics on organ blood flow in patients witha VAD has not been analyzed to date Several studies havereported data on the response of organ blood flow to theadministration of various anesthetics [10ndash13] although thiseffect remains unclear for VADs
Given the benefici l effects of volatile anesthetics (sevo-flurane) compared with intravenous anesthesia (propofol)on organ blood fl w during cardiovascular surgery [14ndash17]we hypothesized that compared with propofol sevofluranewould increase organ blood flow in patients with a lef t AD(LVAD) The aim of this study was to investigate differencesbetween the effect of sevoflurane-based volatile anestheticand that of propofol-based intravenous anesthetics on organblood flow (brain liver heart kidney lung and intestine)
Hindawi Publishing CorporationBioMed Research InternationalArticle ID 898373
2 BioMed Research International
(a) (b)
(c)
Figur e 1LVAD placement Aortic partial cross-clamp (a) Implant of the input cannula through the apex of the left ventricle (b and c)
and to assess markers of tissue injury aft r implantation ofan LVAD (continuous centrifugal pump) under conditions ofpartial support in a porcine model
2 Methods
Th animals used in our experiment were from the farmof the Technological Institute of Agrarian Development(EX 013-C) (Community of Madrid Spain) Th pigs weremoved from this farm to the Experimental Medicine andSurgery Unit Gregorio Maranon University General Hospital(ES280790000087) where they remained under a controlledenvironment until the intervention (20ndash22∘C and relativehumidity of 55) The study was performed in accordancewith European Union guidelines on the protection of ani-mals used for experimental and other scientifi purposes(Directive 201063EU and Spanish Royal Decree RD 532013BOE) and was approved by the Ethics Committee GregorioMaranon University General Hospital Madrid Spain
21 Experimental Design Th study was conducted withten healthy minipigs Animals were block-randomized(Microsoft Excel 2003) to receive either propofol in contin-uous perfusion as anesthetic maintenance (propofol group119899 = 5) or sevoflurane (sevoflurane group 119899 = 5)
211Anesthesia Protocol Th animals were simultaneouslypremedicated with intramuscular ketamine 20 mgkg (Keto-lar Parke-Davis Madrid Spain) and atropine 004 mgkg(Atropina Braun Serra-Pamies Reus Spain) Pulse oximetryand electrocardiographic monitoring were performed in
the operating room The pigs were provided with oxygen100 via a face mask a 20 G cannula was inserted intoan ear vein and anesthesia was induced with intravenousfentanyl 25120583gkg (Fentanest Kern Pharma BarcelonaSpain) and propofol 4 mgkg (Diprivan 1 AstraZenecaMadrid Spain) After intubation the animal was con-nected to a volume-controlled ventilator (Drager SA1Drager Medical AG Lubeck Germany) with FIO
2of 1
an inspiratory expiratory ratio of 1 2 a tidal volume of12ndash15mLkg and the respiratory rate adjusted to main-tain normocapnia as previously described [18] Anesthesiawas maintained with intravenous fentanyl (25120583gkg30 min)in all animals and propofol in continuous infusion (11-12mgkgh) (propofol group) or 2 sevoflurane (sevofluranegroup) All animals received an infusion of saline solution(8 mLkgh) A 9 F arterial catheter was inserted into the rightfemoral artery and a pulmonary artery catheter (75 F Swan-Ganz CCOmbo catheter Edwards Lifesciences Irvine CAUSA) connected to an oximetry monitor (Vigilance EdwardsCritical-Care Division Irvine CA USA) was inserted intothe right internal jugular vein
212Surgical Protocol A Biomedicus 540 centrifugal pumpwas implanted in the minipigs undergoing continuous-fl wsupport After median sternotomy the animal was hep-arinized at a dose of 4 mgkg An aortic partial cross-clampwas applied (just for anastomosing the output cannula ofthe LVAD to the aorta) and a 2 cm aortotomy performed(Figure 1(a)) Th output cannula of the LVAD was anas-tomosed to the ascending aorta and the input cannula
BioMed Research International 3
(23 F Medtronic Ultraflex Metdtronic Inc MinneapolisUSA) was placed through the apex of the left ventricleTh implant of the input cannula is practiced by placingtwo circular sutures (Figure 1(b)) and then the cannula wasplaced with two turnstiles around the cannula (Figure 1(c))Finally both cannulas were connected to the device LVADplacement was without cardiopulmonary bypass and withoutcardioplegia Console parameters were adjusted to obtain apump fl w of 50 (partial support) of the baseline cardiacoutput (cardiac output before LVAD is initiated) using thepulmonary artery catheter for 30 minutes Input flow wasmeasured using an ultrasound transducer (EMTEC Ger-many) attached to the input cannula of the device
22 Organ Blood FlowMeasurements Colored microspheres(Dye-Trak Triton Technology Inc San Diego CA USA)were used to measure organ blood flow Once the LVAD wasimplanted (before the start of LVAD baseline) yellow micro-spheres (diameter of 12 microns) were injected into the leftatrium (15 million microspheres per injection) The LVADwas then initiated and violet microspheres were injectedafter 30 minutes of partial support After each experimentthe animal was sacrific d using potassium chloride andtissue samples of both brain hemispheres (right and leftfrontal lobe) heart (right and left ventricles) liver lung(middle lobe of right lung) kidney and ileum were obtainedto measure organ blood fl w Th basic principle of alldeposition techniques for regional fl w measurement is thatthe deposition is proportional to the flow (per unit volume ormass of tissue) Due to the movement of microspheres out ofthe capillaries into the interstitium retention of microspheresis excellent Th idea is that deposited markers give a measureof flow per unit volume of tissue at the level of the capillariesTh microspheres were isolated from tissue by digestionwith potassium hydroxide they were centrifugated the dyeswere extracted from the colored microspheres and theseparation of colors and measurement of their concentrationwas performed by spectrometry [19 20]
23 Markers of Tissue Injury Serum levels of total biliru-bin alanine aminotransferase aspartate aminotransferasegamma-glutamyl transpeptidase and alkaline phosphatasewere evaluated as parameters of hepatobiliary functionCreatinine and urea were studied as parameters of renalfunction Lactate dehydrogenase and lactate were measuredas nonspecifi indicators of tissue injury All previouslydescribed markers of tissue injury and nitric oxide (NO) werestudied at baseline (after implantation before turning it on)and 30 minutes aft r implantation of the LVAD
24 Hemodynamic Measurements Th hemodynamic dataincluded heart rate mean arterial pressure mean pulmonaryarterial pressure central venous pressure pulmonary cap-illary wedge pressure systemic vascular resistance indexpulmonary vascular resistance index continuous cardiacoutput and mixed venous oxygen saturation all of whichwere recorded at baseline and 30 minutes after implantationof the LVAD Body temperature was also studied
25 Hematologic Parameters and Arterial Blood Gas Mea-surements A femoral arterial catheter was used to performthe hematologic and blood gas analyses at baseline and 30minutes after implantation of the LVAD
26 Data Analysis and Statistics Th primary endpoint wasorgan blood fl w in the LVAD which was compared betweenthe two groups The variable was expressed as mean plusmnSEM We used the Kolmogorov-Smirnov test to analyze thedistribution of quantitative variables between-group com-parisons were based on the 119905-test for independent samplesStatistical signific nce was set at a 119875 value of lt005 Thestatistical analysis was performed using IBM SPSS Statisticsfor Windows version 200 (IBM Corp Armonk NY USA)and S-PLUS 61
3 Results
31 Physiological Parameters No differences were detectedbetween the groups (sevoflurane versus propofol) in terms ofage (143 plusmn 7 versus 126 plusmn 10 days 119875 = 028) weight (34 plusmn 1versus 25plusmn3 kg119875 = 0052) or height (93plusmn2 versus 87plusmn1 cm119875 = 007)
32 Effect of Anesthetics on Organ Blood Flow Blood flowwas significantly higher in the brain (both frontal lobes)(Figures 2(a) and 2(b)) heart (both ventricles) (Figures 3(a)and 3(b)) and liver (Figure 4(a)) after 30 minutes of partialsupport in the sevofl rane group than in the propofol groupalthough no significant diff rences were recorded for the lung(Figure 4(b)) kidney (Figure 5(a)) or ileum (Figure 5(b))
33 Effe t of Anesthetics onMarkers of Tissue Injury and NitricOxide Serum levels of alanine aminotransferase and totalbilirubin were signific ntly higher after 30 minutes of partialsupport in the group that received propofol However therewere no significant diff rences between the groups in otherparameters of liver function and kidney function or in lacticacid levels (Table 1) There were no diff rences between thegroups in nitric oxide in plasma (Table 1)
34 Hemodynamic Parameters No differences were foundbetween the groups in pump fl w of LVAD (propofolgroup 094 plusmn 009 Lmin versus sevoflurane group 101 plusmn009 Lmin)
The hemodynamic parameters showed marked stabilityin both groups there were no significant diff rences ineither the sevofl rane group or the propofol group beforeimplantation of the LVAD and aft r 30 minutes of partialsupport (Table 2)
35 Hematologic Parameters and Blood Gas Analysis Nostatistically signific nt differences were found between thegroups for hemoglobin and hematocrit after 30 minutes(Table 3) Arterial oxygenation systemic arterial PCO
2
bicarbonate and pH were similar in both groups beforeimplantation and aft r 30 minutes of partial support(Table 3)
4 BioMed Research International
P(lowast)
S
P
S
0
50
100
150
200
250M
icro
sphe
res (
)
Baseline
Right cerebral hemisphere
PS 30min
(a)
P(lowast)
Baseline
SP
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Left cerebral hemisphere
PS 30min
(b)
Figur e 2 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Cerebral blood fl w in the right frontal lobe (a) and left frontal lobe(b) of pigs with a ventricular assist device in both groups sevofl rane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial supportStatistically signific nt differences are shown lowast119875 lt 005 versus sevofl rane
P(lowast)
Baseline
SP
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Right ventricle
PS 30min
(a)
P(lowast)
S
P
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Baseline
Left entricle
PS 30min
(b)
Figur e 3 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Blood fl w in the right ventricle (a) and left ventricle (b) of pigs witha ventricular assist device in both groups sevofl rane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial support Statisticallysignific nt differences are shown lowast119875 lt 005 versus sevofl rane
P(lowast)
SP
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Baseline
Liver
PS 30min
(a)
Baseline
S
P
S
P
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Lung
PS 30min
(b)
Figur e 4 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Blood flow in the liver (a) and lung (b) of pigs with a ventricular assistdevice in both groups sevoflurane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial support Statistically signific nt differencesare shown lowast119875 lt 005 versus sevofl rane
BioMed Research International 5
S P
SP
0
50
100
150
200
250M
icro
sphe
res (
)
Baseline
Kidney
PS 30min
(a)
Baseline
S
P
S
P
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Ileum
PS 30min
(b)
Figur e 5 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Blood fl w in the kidney (a) and ileum (b) of pigs with a ventricularassist device in both groups sevofl rane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial support
4 Discussion
Th results obtained show that compared with propofolanesthesia with sevoflurane increases blood fl w in thebrain liver and heart tissue aft r implantation of an LVADunder conditions of partial support in a porcine model Inaddition increased levels of serum markers of cellular injuryin LVAD were observed with propofol To our knowledgethis is the first study to demonstrate a benefici l effect ofsevofl rane compared with propofol on organ blood flow in aBiomedicus 540 centrifugal pump in a porcine model The efindi gs justify further investigation to determine whethersevoflurane modifie organ blood fl w in clinical settings
Th number of patients diagnosed with advanced heartfailure is increasing worldwide and LVAD is a pivotaltreatment option for end-stage heart failure [21] Becausecomplications in the use of LVAD (multiple organ fail-ure right ventricular failure neurological dysfunction andarrhythmias) have been reported [22 23] anesthesia andperioperative management of these critically compromisedpatients requires extensive monitoring special anestheticmanagement with appropriate drugs and expert postopera-tive care [24 25]
41Effect of Anesthetics on Organ Blood Flow Several studieshave reported changes in organ blood flow in responseto the administration of volatile anesthetics and propofol[11ndash13 26ndash28] although this effect has not been analyzedduring implantation of an LVAD Sevofl rane and propo-fol are frequently used as maintenance anesthetics duringplacement of an LVAD [29] Some authors have associatedreduced cerebral blood fl w with both drugs [12] howeverwe only found greater cerebral blood flow in sevofl rane-anesthetized animals with an LVAD Patients with LVADare associated with neurologic events Th most commoncauses are thromboembolism and hemorrhagic stroke andless frequent causes are ischemia due to low perfusion andair embolism [30] However we are not sure that a higherfl w reduces the occurrence of ischemia due to air embolismAccording to our results sevoflurane could be a good option
to lower the incidence of ischemia due to low perfusion inLVAD-supported patients
Th results of some studies support cardiac and hepaticprotective effects of sevoflurane with respect to propofolaft r coronary artery surgery in humans [14 16] Our resultsalso support the beneficial effect of sevofl rane comparedwith propofol on the heart and liver in LVAD However nodifferences were observed with sevoflurane compared withpropofol for blood fl w in other organs (lung kidney andintestine) The different blood fl w response to sevofluranecould be explained by its dose-dependent effect [26ndash28]
Propofol and sevofl rane are used during cardiac surgeryPropofol exerts cardioprotective effects by different mecha-nisms in the isolated heart it attenuates metabolic changesinduced by exogenously applied hydrogen peroxide [31]reduces infarct size by inhibition of GSK-3120573 activity (propo-fol induces cardiac preconditioning) [32] and attenuatesischemia-reperfusion injury mediated through increase innitric oxide synthase activity and NO production (cardiacfunction and coronary flow are improved with propofol)[33 34] In our study there were no differences in NObetween both groups sevofl rane and propofol Propofolattenuates the changes in myocardial tissue levels of adeninenucleotides and lactate during ischemia reduces troponinI release on reperfusion after cardioplegic arrest in car-diopulmonary bypass in a model porcine [35] and showsantiarrhythmic effect during myocardial ischemia in rats[36] However cardiopulmonary bypass (CPB) is knownto alter the plasma propofol concentrations (hemodilutionhypotension hypothermia isolation of the lungs from thecirculation and possible sequestration of drugs in the bypasscircuit affect drugs plasma concentrations) [37]
Sevoflurane also induces preconditioning and attenu-ates myocardial ischemiareperfusion injury via caveolin-3-dependent cyclooxygenase-2 inhibition AMP-activated pro-tein kinase and antioxidative effects in experimental studies[38ndash40] Clinical studies show that sevoflurane providescardioprotection in patients undergoing coronary arterybypass graft (CABG) [41] and there is some data that showsthat troponin T levels after off- ump CABG were lower in
6 BioMed Research International
Ta ble 1 Markers of tissue injury and nitric oxide in both groups(propofol and sevoflurane) at baseline and 30 minutes after implan-tation of a left ventricular assist device
Propofol119899 = 5
Sevofl rane119899 = 5
119875 values
ALT (UL)Baseline 29 plusmn 2 25 plusmn 2 0221PS 301015840 29 plusmn 2 23 plusmn 2 0048lowast
AST (UL)Baseline 50 plusmn 10 35plusmn 3 0116PS 301015840 94 plusmn 46 44 plusmn 3 0358
Bilirubin (mgdL)Baseline 025 plusmn 006 013plusmn 002 0081PS 301015840 024 plusmn 002 012plusmn 004 0028lowast
GGT (UL)Baseline 63 plusmn 12 55 plusmn 8 0584PS 301015840 62 plusmn 22 47 plusmn 8 0496
AP (UL)Baseline 82 plusmn 8 72 plusmn 8 0428PS 301015840 89 plusmn 12 79 plusmn 7 0507
LDH (UL)Baseline 330 plusmn 19 331plusmn 13 0943PS 301015840 374 plusmn 18 347 plusmn 27 0420
Creatinine (mgdL)Baseline 044 plusmn 003 057 plusmn 006 0085PS 301015840 045 plusmn 003 047 plusmn 003 0596
Urea (mgdL)Baseline 272 plusmn 22 222 plusmn 09 0059PS 301015840 282 plusmn 26 222 plusmn 12 0053
Lactic acidBaseline 15 plusmn 05 11plusmn 02 0453PS 301015840 15plusmn 03 12plusmn 02 0434
NO (120583M)Baseline 418 plusmn 47 691plusmn 47 0056PS 301015840 280 plusmn 92 478 plusmn 92 0270
Data are expressed as the mean plusmn standard error of the mean ALT alaninetransaminase AST aspartate aminotransferase GGT gamma-glutamyltranspeptidase AP alkaline phosphatase (AP) LDH lactate dehydrogenaseNO nitric oxide PS partial support Statistically signific nt differences areshown lowast119875 lt 005 propofol versus sevofl rane
patients receiving sevofl rane compared to propofol [42]In this context cardioprotection by sevoflurane comparedto propofol could also be superior in patients undergoingnoncardiac surgery [43] However troponin T increasedin patients undergoing repair of congenital heart defectwith cardiopulmonary bypass anesthetized with propofol andsevoflurane [44] In our study we did not use cardiopul-monary bypass (there was no ischemiareperfusion) in LVADimplantation
It is known that sevoflurane tends to cause vasodilatationcerebral increases cerebral blood flow (CBF) and decreasescerebrovascular resistance [45] However propofol produces
Ta ble 2 Hemodynamic parameters in both groups (propofol andsevofl rane) at baseline and 30 minutes after implantation of a leftventricular assist device
Propofol119899 = 5
Sevofl rane119899 = 5
119875 values
HR (beatsmin)Baseline 95 plusmn 4 89 plusmn 9 0546PS 301015840 101plusmn 6 101plusmn 6 0964
APm (mmHg)Baseline 70 plusmn 3 65 plusmn 5 0384PS 301015840 65 plusmn 8 74 plusmn 7 0404
PAPm (mmHg)Baseline 23 plusmn 2 25 plusmn 2 0506PS 301015840 27 plusmn 1 33 plusmn 3 0083
CVP (mmHg)Baseline 15 plusmn 1 15 plusmn 1 0856PS 301015840 14plusmn 3 16 plusmn 2 0584
CPP (mmHg)Baseline 18 plusmn 1 18 plusmn 1 0471PS 301015840 15plusmn 05 19 plusmn 1 0052
SVRIBaseline 1583 plusmn 199 1368 plusmn 143 0450PS 301015840 1128 plusmn 173 1433 plusmn 234 0351
PVRIBaseline 171plusmn 65 159 plusmn 32 0877PS 301015840 217 plusmn 37 339 plusmn 85 0269
CO (Lmin)Baseline 24 plusmn 03 3 plusmn 03 0185PS 301015840 25 plusmn 04 31plusmn 04 0347
SvO2 ()Baseline 77 plusmn 4 82 plusmn 3 0429PS 301015840 82 plusmn 1 89 plusmn 3 0150119879 (∘C)
Baseline 351plusmn 02 359 plusmn 03 0080PS 301015840 339 plusmn 04 346 plusmn 04 0332
Data are expressed as the mean plusmn standard error of the mean HRheart rate APm mean arterial blood pressure PAPm pulmonary arterymean pressure CVP central venous pressure CPP pulmonary capillarywedge pressure SVRI systemic vascular resistance index PVRI pulmonaryvascular resistance index CO continuous cardiac output SvO2 mixedvenous oxygen saturation 119879 temperature PS partial support
cerebral vasoconstriction indirectly by reducing cerebralmetabolism and causes a decrease in CBF that is well matchedto cerebral metabolism [46] Regarding why in our studysevoflurane increases CBF Kaisti et al [12] confirmed thatCBF is lower with propofol than with sevoflurane
42 Effe t of Anesthetics on Markers of Tissue Injury Thobjective of a VAD is to maintain adequate organ perfusion[2] However liver dysfunction has been observed despiteadequate hemodynamic support with an LVAD [47] Some
BioMed Research International 7
Ta ble 3 Hematologic parameters and blood gas analysis in bothgroups (propofol and sevoflurane) at baseline and 30 minutes afterimplantation of a left ventricular assist device
Propofol119899 = 5
Sevofl rane119899 = 5
119875 values
pHBaseline 74 plusmn 003 74 plusmn 002 0314PS 301015840 73 plusmn 003 74 plusmn 002 0583
PO2 (mmHg)Baseline 503 plusmn 24 425 plusmn 42 0147PS 301015840 492 plusmn 43 483 plusmn 25 0867
PCO2 (mmHg)Baseline 35 plusmn 2 38 plusmn 2 0428PS 301015840 38 plusmn 3 42 plusmn 3 0322
HCO3minus (mmolL)
Baseline 22 plusmn 1 26 plusmn 1 0073PS 301015840 21plusmn 1 24 plusmn 1 0052
Hb (gdL)Baseline 70 plusmn 01 74 plusmn 04 0337PS 301015840 80 plusmn 05 83 plusmn 07 0730
Hct ()Baseline 197 plusmn 03 219plusmn 12 0148PS 301015840 225plusmn 14 245 plusmn 20 0452
Data are expressed as the mean plusmn standard error of the mean PO2 partialpressure of oxygen PCO2 partial pressure of carbon dioxide HCO3
minusbicarbonate Hb hemoglobin Hcto hematocrit PS partial support
authors have reported hyperbilirubinemia in patients follow-ing implantation of an LVAD by hepatic sinusoid endothelialdysfunction [48] or cardiac congestion [49] In our studytotal bilirubin was higher in propofol-anesthetized animalsthan in sevoflurane-anesthetized animals this finding wasconsistent with reduced blood fl w in the liver and heart withrespect to sevoflurane-anesthetized pigs
Bernard et al [50] found a portal blood fl w decreasedat both 12 and 2 MAC sevoflurane whereas an increase inhepatic arterial blood flow was recorded at 2 MAC Thesefindi gs could explain why sevoflurane increases hepaticblood fl w in our study
43 Benefit of the Results for the Clinics In our study theuse of sevoflurane leads to better outcomes after LVADimplantation by optimizing blood flow in the heart brainand liver Although the necessary time to place an LVADis short the use of volatile anesthetic in cardiac surgerypotentially reduces long-term cardiovascular complicationsand mortality [51] Furthermore intraoperative and post-operative sevoflurane administration in patients undergo-ing off-pump CABG could improve the cardioprotectiveeffect compared with patients who received sevofl rane onlyin the intraoperative period [42] It is possible becausethere is a disposable delivery system (AnaConDa) that isdesigned for halogenated sedation of patients in ICU [42]LVAD biventricular assist device (BIVAD) and extracor-poreal membrane oxygenation (ECMO) are associated with
a high incidence of complications (bleeding and tamponaderequiring reexploration right ventricular failure respiratoryfailure acute respiratory distress syndrome and pulmonaryedema neurologic complications renal and hepatic failureand infection) [5] and patients with complications are likelyto require sedation and mechanical ventilation for a longertime period in ICU [52] The e patients could benefit fromthe sevofl rane eff ct over organs flow not only during theintraoperative but also during the postoperative recoveryperiod in the ICU
44 Study Limitations Th present study is subject to a seriesof limitations First the LVAD is designed to be used inpatients with heart failure therefore our results may notbe directly applicable in clinical practice because we used ahealthy heart as described elsewhere [53 54] Thi limitationshould be addressed in an animal cardiogenic shock modelSecond since we studied the short-term effects of anesthetics(propofol and sevoflurane) in animals with an LVAD thelong-term eff cts of these drugs on organ blood flow warrantfurther investigation Third the effects of inhaled anesthetics[26ndash28 55] and the intravenous anesthesia (propofol opi-oids) [56 57] may be dose-dependent Th concentration ofsevoflurane we used represents approximately 1 minimumalveolar concentration which is similar to the concentrationused in other studies that show benefici l effects in a model ofischemia-reperfusion aft r thoracic-aortic occlusion in pigs[58]
We found that sevofl rane could be superior to propofolwith respect to blood fl w in the brain liver and hearttissue in a porcine model with LVAD These findings mayhave signific nt clinical implications for anesthesiologistsregarding the choice of sevoflurane in patients with an LVAD
Conflict of Interests
The authors declare that there is no conflict of interestsregarding the publication of this paper
Acknowledgment
This work was supported by FIS (PI081480)
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[57] Y Zhang M G Irwin and T M Wong ldquoRemifentanil pre-conditioning protects against ischemic injury in the intact ratheartrdquo Anesthesiology vol 101 no 4 pp 918ndash923 2004
[58] T Annecke J C Kubitz S Kahr et al ldquoEffects of sevofluraneand propofol on ischaemia-reperfusion injury after thoracic-aortic occlusion in pigsrdquo British Journal of Anaesthesia vol 98no 5 pp 581ndash590 2007
- Tesis Paloma Morillas Sendiacuten
-
- Portada
- AGRADECIMIENTOS
- LISTA DE ABREVIATURAS
- IacuteNDICE
- Resumen y Abstract
-
- Abstract
-
- 1 Introduccioacuten
- 2 Hipoacutetesis y Objetivos
- 3 Material y Meacutetodo
- 4 Resultados
- 5 Discusioacuten
- 6 Conclusiones
- Bibliografiacutea
- Iacutendice de Figuras y Tablas
- ANEXO
-
Universidad Complutense de Madrid
Facultad de Medicina
Departamento de Farmacologiacutea
Efecto anesteacutesico en el dispositivo de asistencia mecaacutenica circulatoria
anestesia intravenosa frente a anestesia inhalatoria Estudio experimental
TESIS DOCTORAL
Paloma Morillas Sendiacuten
MADRID 2015
Universidad Complutense de Madrid
Facultad de Medicina
Departamento de Farmacologiacutea
Efecto anesteacutesico en el dispositivo de asistencia mecaacutenica circulatoria
anestesia intravenosa frente a anestesia inhalatoria Estudio experimental
TESIS DOCTORAL
Paloma Morillas Sendiacuten
MADRID 2015
Directores Dra Mariacutea Begontildea Quintana Villamandos
Dra Mariacutea Jesuacutes Delgado Martos
Dr Emilio Delgado Baeza
Mordf BEGONtildeA QUINTANA VILLAMANDOS Profesor Asociado del Departamento de Farmacologiacutea Facultad de Medicina de la UCM Meacutedico Adjunto del Departamento de Anestesiologiacutea y Reanimacioacuten del HGUGM y Miembro del Instituto de Investigacioacuten Sanitaria Gregorio Marantildeoacuten Mordf JESUacuteS DELGADO MARTOS Profesor Titular de la Universidad Francisco de Vitoria de Madrid Doctor en Ciencias Bioloacutegicas y Miembro del Instituto de Investigacioacuten Sanitaria Gregorio Marantildeoacuten y EMILIO DELGADO BAEZA Doctor en Medicina y Cirugiacutea y Miembro del Instituto de Investigacioacuten Sanitaria Gregorio Marantildeoacuten CERTIFICAN Que el trabajo titulado ldquoEFECTO ANESTEacuteSICO EN EL DISPOSITIVO DE ASISTENCIA MECAacuteNICA CIRCULATORIA ANESTESIA INTRAVENOSA FRENTE A ANESTESIA INHALATORIA ESTUDIO EXPERIMENTALrdquo presentado por Dordf Paloma Morillas Sendiacuten ha sido realizado bajo nuestra direccioacuten y consideramos que reuacutene las condiciones para ser leiacutedo y defendido como TESIS DOCTORAL en la Universidad Complutense de Madrid Y para que conste a efectos acadeacutemicos expedimos el presente informe en Madrid a veintidoacutes de Septiembre de dos mil quince Mordf Begontildea Quintana Mordf Jesuacutes Delgado Emilio Delgado
A mis padres
Procuremos agradar e instruir nunca asombrar
Santiago Ramoacuten y Cajal
13 Agradecimientos13
13 13 13
5
AGRADECIMIENTOS
Deseo expresar mi maacutes carintildeoso agradecimiento
A la Prof Begontildea Quintana Villamandos por ser el alma del proyecto por su
confianza en miacute para realizar este trabajo junto con su permanente e inmensa
dedicacioacuten
A la Prof Mariacutea Jesuacutes Delgado Martos por su inestimable ayuda teacutecnica y
soporte
Al Prof Emilio Delgado Baeza por una vida dedicada a la investigacioacuten y por
su intenso afaacuten por transmitir sus conocimientos
Al Prof Juan Francisco del Cantildeizo investigador docente e inventor de
dispositivos de asistencia mecaacutenica circulatoria por transmitir motivacioacuten e
ilusioacuten en esta liacutenea de investigacioacuten
A mis compantildeeros de investigacioacuten adjuntos y residentes del Servicio de
Anestesiologiacutea y del de Cirugiacutea Cardiacuteaca a los miembros del Departamento de
Cirugiacutea Experimental del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten sin
los cuales este trabajo no hubiera sido posible
A mis amigos que han estado apoyaacutendome en los momentos maacutes difiacuteciles y
decisivos
13 Agradecimientos13
13 13 13
6
A mis padres por su constante estiacutemulo y fuerza para enfrentarme a los
proyectos a mis abuelos por sus buenos consejos y a mis hermanos Ignacio y
Cristina
A Luciano por su paciencia y apoyo por el tiempo que me ha concedido Sin
su apoyo este trabajo nunca se hubiera escrito
A todos muchas gracias
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
7
LISTA DE ABREVIATURAS
AAs Momento antes de iniciar la asistencia
Abs Absorbancia
ACCAHA Colegio Americano de Cardiologiacutea y Asociacioacuten de Cardiologiacutea
Americana
ALT Alanina aminotransferasa
AST Aspartato aminotrasnferasa
AMC Asistencia mecaacutenica circulatoria
AP 30acute Momento transcurridos 30 minutos de asistencia parcial de AMC
AVM Asistencia ventricular mecaacutenica
C3a Complemento C3 activado
CAM Concentracioacuten alveolar miacutenima
CAP Cateacuteter de arteria pulmonar o Swan-Ganz
CO Monoacutexido de carbono
DAV Dispositivo de asistencia ventricular
ECMO Oxigenador de membrana extracorpoacuterea
eNOS Oacutexido niacutetrico sintasa endotelial
FA Fraccioacuten alveolar
FA Fosfatasa alcalina
FC Frecuencia cardiaca
FEVI Fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo
FI Fraccioacuten inspiratoria
Fig Figura
FSC Flujo sanguiacuteneo cerebral
FSCr Flujo sanguiacuteneo cerebral regional
GC Gasto cardiaco
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
8
GGT gamma-guamil-transpeptidasa
Hb Hemoglobina
Hcto Hematocrito
Hsp Heat shock protein (proteiacutena de choque teacutermico)
HGUGM Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten
IC Insuficiencia cardiaca
Ic Iacutendice cardiaco
IL Interleukinas
im Intramuscular
iNOS Oacutexido niacutetrico sintasa inducible
IRVS Iacutendice de resistencias vasculares sisteacutemicas
ITSVD Iacutendice de trabajo sistoacutelico del ventriacuteculo derecho
ITSVI Iacutendice de trabajo sistoacutelico del ventriacuteculo izquierdo
iv intravenoso
IVS Iacutendice de volumen sistoacutelico
LDH lactato deshidrogenasa
LPO Lipoperoxidasa
LVAD Dispositivo de asistencia mecaacutenica de ventriacuteculo izquierdo
MDA Malondihaldeiacutedo
ME Microesferas
MPO Mieloperoxidasa
NADPH Nicotinamida adenina dinucleoacutetido fosfato
nNOS Oacutexido niacutetrico sintasa neuronal
NO Oacutexido niacutetrico
NOS Oacutexido niacutetrico sintasa o sintetasa
PA Presioacuten arterial
PaCO2 Presioacuten arterial de dioacutexido de carbono
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
9
PAD Presioacuten arterial diastoacutelica
PAm Presioacuten arterial media
PaO2 Presioacuten arterial de oxiacutegeno
PAP Presioacuten arteria pulmonar
PAPD Presioacuten arterial pulmonar diastoacutelica
PAPm Presioacuten arterial pulmonar media
PAPS Presioacuten arterial pulmonar sistoacutelica
PAS Presioacuten arterial sistoacutelica
PCP Presioacuten capilar pulmonar
PCR Proteiacutena C-reactiva
PIC Presioacuten intracraneal
PNC Peacuteptido natriureacutetico cerebral
PROP Grupo propofol
PVC Presioacuten venosa central
Qp Flujo sanguiacuteneo pulmonar
Qs Flujo sanguiacuteneo sisteacutemico
RCV Resistencia cerebrovascular
RCV Resistencia cerebrovascular
RCVr Resistencia cerebrovascular regional
RD Real Decreto
RLO Radicales libres de oxiacutegeno
rMTT o TMTr Traacutensito cerebral vascular regional
RNS Especies reactivas de nitroacutegeno
ROS Especies reactivas de oxiacutegeno
RVP Resistencias vasculares pulmonares
RVS Resistencias vasculares sisteacutemicas
SEM Error estaacutendar de la media
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
10
SEVO Grupo Sevoflurano
SvO2 Saturacioacuten venosa de oxiacutegeno
Tordf Temperatura
TMTr o rMTT Traacutensito cerebral vascular regional
TNF Factor de necrosis tumoral
UCI Unidad cuidados intensivos
VI Ventriacuteculo izquierdo
VS Volumen sistoacutelico
VSC Volumen sistoacutelico cerebral
VSCr Volumen sistoacutelico cerebral regional
13 Iacutendice13
13 13 13
11
IacuteNDICE
Paacuteg
RESUMEN Y ABSTRACT
1- INTRODUCCIOacuteN
14
28
11 FAacuteRMACOS ANESTEacuteSICOS PROPOFOL Y SEVOFLURANO 29
111 Propiedades 29
112 Faacutermacos hipnoacuteticos y cirugiacutea cardiovascular 37
113 Efecto de los anesteacutesicos sobre el flujo de los oacuterganos 41
114 Efecto de los anesteacutesicos sobre los biomarcadores de
respuesta inflamatoria y oacutexido niacutetrico
41
12 ASISTENCIA MECAacuteNICA CIRCULATORIA 44
121 Concepto de asistencia mecaacutenica circulatoria 44
122 Clasificacioacuten y principales dispositivos 51
123 Asistencia mecaacutenica circulatoria parcial y total 60
124 Asistencia mecaacutenica circulatoria y flujo de los oacuterganos 61
125 Asistencia mecaacutenica circulatoria y respuesta inflamatoria 62
13 JUSTIFICACIOacuteN 71
2- HIPOacuteTESIS Y OBJETIVOS 73
21 HIPOacuteTESIS 74
22 OBJETIVOS 74
23 PLANTEAMIENTO 75
13 Iacutendice13
13 13 13
12
3- MATERIAL Y MEacuteTODO 77
31 MATERIAL
78
311- Animal de experimentacioacuten 78
312- Quiroacutefano e instalaciones 79
313- Material anesteacutesico 80
314- Dispositivo de asistencia ventricular Bomba Biomeacutedicus 82
315- Marcadores del flujo de los oacuterganos 87
316- Marcadores de respuesta inflamatoria 90
317- Marcador de estreacutes oxidativo 90
32 MEacuteTODO
91
321- Tipo de estudio 91
322- Meacutetodo anesteacutesico 91
323- Meacutetodo quiruacutergico 93
324- Meacutetodo del estudio del flujo de los oacuterganos 97
325- Meacutetodo del estudio de marcadores de dantildeo tisular 103
326- Meacutetodo del estudio de respuesta inflamatoria 104
327- Meacutetodo del estudio de estreacutes oxidativo 106
328- Desarrollo de las experiencias 107
329- Meacutetodo estadiacutestico 108
13 Iacutendice13
13 13 13
13
4- RESULTADOS 111
41 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las variables
hemodinaacutemicas
113
42 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las variables de la
gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas
117
43 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las variables
bioquiacutemicas marcadores de dantildeo tisular
119
44 Efecto del propofol y sevoflurano sobre la respuesta
inflamatoria y estreacutes oxidativo
121
45 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las microesferas 122
5- DISCUSIOacuteN 132
6- CONCLUSIONES 147
7- BIBLIOGRAFIacuteA 149
8- IacuteNDICE DE FIGURAS Y TABLAS 187
9- ANEXO 192
14
RESUMEN y ABSTRACT
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
15
Introduccioacuten Los dispositivos de asistencia mecaacutenica circulatoria
(AMC) son una opcioacuten terapeacuteutica prometedora para los pacientes con
insuficiencia cardiacuteaca avanzada Pueden actuar como puente al trasplante
como terapia de destino para los pacientes con contraindicaciones para el
trasplante o como un puente hacia un futuro de recuperacioacuten En las uacuteltimas
deacutecadas las AMC se han utilizado cada vez maacutes en los pacientes con
insuficiencia cardiacuteaca terminal ya que el trasplante cardiaco estaacute limitado por
una falta de donantes El principal objetivo de una AMC es mantener la
perfusioacuten de los oacuterganos vitales Para mejorar la salida cliacutenica de la AMC es
necesario optimizar las condiciones perioperatorias (AMC de flujo continuo
monitores hemodinaacutemicos y los faacutermacos anesteacutesicos) en la implantacioacuten de
estos dispositivos Aunque varios estudios muestran los efectos de la AMC en
el flujo de los oacuterganos (corazoacuten cerebro hiacutegado y rintildeoacuten) el efecto de los
anesteacutesicos en el flujo de los oacuterganos en pacientes con una AMC no ha sido
analizado hasta la fecha
Hipoacutetesis y Objetivos Dados los efectos beneficiosos de los
anesteacutesicos volaacutetiles (sevoflurano) en comparacioacuten con la anestesia
intravenosa (propofol) sobre el flujo de los oacuterganos durante la cirugiacutea
cardiovascular la hipoacutetesis que planteamos en este trabajo es que el
sevoflurano en comparacioacuten con el propofol podriacutea aumentar el flujo
sanguiacuteneo de los oacuterganos en pacientes con una AMC izquierda El objetivo
principal de este estudio fue evaluar el efecto del sevoflurano y propofol en el
flujo de los oacuterganos en un dispositivo de AMC de flujo continuo Los objetivos
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
16
secundarios fueron el estudio de los efectos del sevoflurano y del propofol en
los paraacutemetros hemodinaacutemicos gasomeacutetricos y hematoloacutegicos en los
marcadores plasmaacuteticos de dantildeo tisular y en los marcadores plasmaacuteticos de
respuesta inflamatoria y estreacutes oxidativo en un dispositivo de AMC de flujo
continuo
Material y Meacutetodo Diez cerdos fueron divididos en 2 grupos (5 por
grupo) de acuerdo con la anestesia recibida (sevoflurano o propofol) Se
implantoacute una bomba centriacutefuga Biomeacutedicus El flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos
(medido mediante el meacutetodo de microesferas de colores)los marcadores de
lesioacuten tisular respuesta inflamatoria y la regulacioacuten redox las variables de la
gasometriacutea arterial hematoloacutegicas y hemodinaacutemicas fueron evaluados al inicio
del estudio (antes del clampaje lateral de la aorta) antes de asistencia (bomba
AMC apagada) y tras 30 minutos de la asistencia parcial
Resultados El flujo sanguiacuteneo fue significativamente mayor en el
cerebro corazoacuten e hiacutegado despueacutes de 30 minutos de asistencia parcial en el
grupo sevoflurano aunque no se registraron diferencias significativas en los
pulmones los rintildeones o el intestino Los niveles seacutericos de alanina
aminotransferasa y bilirrubina total fueron significativamente maacutes altos despueacutes
de 30 minutos de asistencia parcial en el grupo propofol aunque no se
detectaron diferencias significativas entre los grupos en otros paraacutemetros de la
funcioacuten hepaacutetica ni renal Los paraacutemetros hemodinaacutemicos fueron similares en
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
17
ambos grupos No se encontraron diferencias significativas en los paraacutemetros
hematoloacutegicos y anaacutelisis de gases en sangre en las variables de regulacioacuten
inflamatorias y redox (proteiacutena de choque teacutermico 70 C3a factor de necrosis
tumoral oacutexido niacutetrico)
Discusioacuten En este trabajo hemos tratado de dilucidar la importancia de
la optimizacioacuten de los faacutermacos anesteacutesicos (propofol versus sevoflurano) en
los dispositivos de AMC y proponer el protocolo maacutes oacuteptimo en cuanto al flujo
de los oacuterganos la respuesta inflamatoria y el estreacutes oxidativo Consideramos
necesario este estudio ya que en la praacutectica cliacutenica habitual durante las cirugiacuteas
en las que se lleva a cabo el implante de los dispositivos de AMC el
mantenimiento anesteacutesico se realiza con estos faacutermacos (sevoflurano propofol)
y posteriormente los pacientes pueden permanecer sedados en las unidades
de cuidados especiales a la espera de un corazoacuten o a la espera de la
recuperacioacuten del ventriacuteculo nativo
En nuestro estudio no hemos encontrado diferencias en las variables
hemodinaacutemicas entre los dos grupos (sevoflurano y propofol) en AMC sin
embargo en la literatura encontramos estudios que muestran la disminucioacuten en
la presioacuten arterial y en la frecuencia cardiaca asociada al propofol en la
induccioacuten anesteacutesica
Se han realizado diferentes estudios para evaluar los efectos de los
faacutermacos anesteacutesicos sobre el metabolismo y el flujo sanguiacuteneo en el cerebro
Los resultados son sin embargo en parte contradictorios En nuestro trabajo el
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
18
sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo cerebral que el propofol tras la
implantacioacuten de una AMC Este aumento podriacutea deberse a la vasodilatacioacuten
cerebral producida por los anesteacutesicos volaacutetiles no observada con el propofol
De hecho el propofol produce vasoconstriccioacuten cerebral indirectamente al
disminuir el metabolismo cerebral y disminuye la presioacuten intracraneal en
modelos animales El sevoflurano tiene un efecto vasodilatador intriacutenseco
dosis-dependiente sin aumentar la presioacuten intracraneal Las complicaciones
neuroloacutegicas en los pacientes portadores de AMC estaacuten asociadas a una alta
morbilidad y mortalidad siendo su incidencia entre el 2 y el 48 El
tromboembolismo y el accidente cerebro vascular hemorraacutegico son las
complicaciones neuroloacutegicas maacutes frecuentes siendo la isquemia cerebral por
hipoperfusioacuten y el embolismo seacuteptico y aeacutereo menos frecuentes El mayor flujo
sanguiacuteneo cerebral con el sevoflurano observado en nuestro estudio podriacutea
sugerir su indicacioacuten en pacientes con AMC ya que la isquemia cerebral
causada por baja perfusioacuten es una complicacioacuten neuroloacutegica asociada a estos
dispositivos
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en el
corazoacuten que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC El sevoflurano y el
propofol son faacutermacos empleados en la praacutectica cliacutenica habitual en la cirugiacutea
cardiaca En la literatura encontramos trabajos que muestran el efecto
cardioprotector del sevoflurano en la cirugiacutea cardiaca en humanos Los
anesteacutesicos volaacutetiles han demostrado directa o indirectamente mejorar el
precondicionamiento isqueacutemico lo que resulta en la cardioproteccioacuten frente al
infarto de miocardio y disfuncioacuten miocaacuterdica irreversible El propofol tambieacuten ha
demostrado cierto efecto cardioprotector en corazones aislados de rata
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
19
disminuyendo la lesioacuten por isquemia-reperfusioacuten (mejorando la funcioacuten cardiaca
y el flujo coronario) mediante un aumento de la oacutexido niacutetrico sintasa y la
produccioacuten de oacutexido niacutetrico En nuestro trabajo los niveles de oacutexido niacutetrico en
plasma fueron similares en ambos protocolos anesteacutesicos (sevoflurano y
propofol)
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en el
hiacutegado que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Estos hallazgos
podriacutean estar relacionados con el aumento del flujo sanguiacuteneo hepaacutetico
encontrado en el grupo del sevoflurano en nuestro trabajo En la literatura
encontramos trabajos que muestran el efecto protector hepaacutetico del
sevoflurano La liberacioacuten de enzimas intracelulares y su deteccioacuten en
muestras de sangre circulante es un meacutetodo aceptado para detectar dantildeo
tisular La lactato deshidrogenasa se encuentra en el citoplasma de diversos
tipos de ceacutelulas y se puede considerar un indicador no especiacutefico de dantildeo
tisular La alanina y la aspartato aminotransferasas son marcadores de dantildeo
hepaacutetico y se han correlacionado con dantildeo histoloacutegico hepaacutetico Ademaacutes la
aspartato aminotransferasa es un enzima intestinal de la seromucosa y se
libera durante la lesioacuten de isquemia-reperfusioacuten intestinal En nuestro trabajo no
hemos encontrado diferencias entre los dos grupos en los valores de las
transaminasas aspartato aminotransferasa y gamma-glutamil-transpeptidasa
fosfatasa alcalina lactato deshidrogenasa creatinina y aacutecido laacutectico Sin
embargo siacute hemos encontrado un descenso del marcador de dantildeo hepaacutetico
(alanina aminotransferasa) en el grupo del sevoflurano con respecto al del
propofol Esto podriacutea estar relacionado con el aumento del flujo hepaacutetico
encontrado en el grupo del sevoflurano
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
20
Es comuacuten la hiperbilirrubinemia en los pacientes tras de la implantacioacuten
de una AMC por disfuncioacuten endotelial del sinusoide hepaacutetico o por la
congestioacuten cardiaca En nuestro trabajo la bilirrubina total fue mayor en los
animales anestesiados con propofol (a los 30minutos de asistencia parcial) con
respecto al grupo del sevoflurano Este hallazgo podriacutea estar relacionado con la
reduccioacuten del flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado y el corazoacuten en el grupo del
propofol con respecto a los cerdos anestesiados con sevoflurano
Limitaciones Al analizar nuestro trabajo experimental hemos
encontrado una serie de limitaciones En primer lugar la AMC estaacute disentildeada
para ser utilizada en los pacientes con insuficiencia cardiacuteaca por lo tanto
nuestros resultados no pueden ser directamente aplicables a la praacutectica cliacutenica
ya que nuestro trabajo se ha realizado con animales sanos En segundo lugar
hemos estudiado los efectos a corto plazo de los anesteacutesicos (propofol y
sevoflurano) en animales con una AMC por lo que seriacutea importante realizar
estudios que evaluacuteen si estas diferencias se mantienen en el tiempo En tercer
lugar tanto en los modelos animales como en la praacutectica cliacutenica los efectos de
los anesteacutesicos inhalados sobre el flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos pueden ser
dependientes de la dosis administrada Seraacuten por tanto necesarios nuevos
estudios para evaluar la relacioacuten dosis-dependencia y buscar un umbral de
mejora del flujo sanguiacuteneo a nivel orgaacutenico No podemos olvidar la necesidad
de los ensayos cliacutenicos aleatorizados que confirmen en humanos los resultados
obtenidos en este trabajo y que muestren su repercusioacuten cliacutenica
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
21
Conclusiones El sevoflurano muestra con respecto al propofol un
aumento del flujo sanguiacuteneo en el cerebro corazoacuten e hiacutegado en un dispositivo
de AMC de flujo continuo en un modelo porcino Sin embargo no hemos
encontrado diferencias en el flujo sanguiacuteneo del pulmoacuten rintildeoacuten e intestino No
hemos encontrado diferencias significativas en las variables hemodinaacutemicas
de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas entre los dos grupos en los marcadores
plasmaacuteticos de respuesta inflamatoria y estreacutes oxidativo y en los marcadores
plasmaacuteticos de dantildeo tisular en un dispositivo de AMC Este es el primer estudio
que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten con el
propofol sobre el flujo sanguiacuteneo en el corazoacuten hiacutegado y cerebro en una
bomba centriacutefuga Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
22
Introduction Ventricular assist devices (VAD) are a promising
therapeutic option for patients with advanced heart failure VAD can act as a
bridge to transplantation as a destination therapy for patients with
contraindications to transplantation or as a bridge to a future recovery In the
last few decades VADs have been increasingly used in patients with end-stage
heart failure because heart transplantation is limited by a marked lack of
donors The main purpose of a VAD is to maintain perfusion of vital organs To
improve the clinical output of the VAD it is necessary to optimize perioperative
conditions (continuous-flow VAD hemodynamic monitors and anesthetic
drugs) Although several studies show the effects of the VAD on organ blood
flow (heart brain liver and kidney) the effect of anesthetics on organ blood
flow in patients with a VAD has not been analyzed to date Several studies have
reported data on the response of organ blood flow to the administration of
various anesthetics although this effect remains unclear for VAD
Hypothesis and Objectives Given the beneficial effects of volatile
anesthetics (sevoflurane) compared with intravenous anesthesia (propofol) on
organ blood flow during cardiovascular surgery we hypothesized that
compared with propofol sevoflurane would increase organ blood flow in
patients with a VAD The main objective of this study was to assess the effect of
sevoflurane and propofol in on organ blood flow in a porcine model with a VAD
Other objectives were to study the effects of sevoflurane and propofol on
hemodynamic parameters blood gas and hematologic on plasma markers of
tissue damage and on plasma markers of inflammatory response and oxidative
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
23
stress in a porcine model with a VAD
Matherial and Methods Ten healthy minipigs were divided into 2
groups (5 per group) according to the anesthetic received (sevoflurane or
propofol) A Biomedicus centrifugal pump was implanted Organ blood flow
(measured using colored microspheres) markers of tissue injury inflammatory
response and redox regulation gasometric hematologic and hemodynamic
parameters were assessed at baseline (before lateral clamping of the aorta)
before assistance (pump off) and after 30 minutes of partial support
Results Blood flow was significantly higher in the brain heart and liver
after 30 minutes in the sevoflurane group although no significant differences
were recorded for the lung kidneys or gut Serum levels of alanine
aminotransferase and total bilirubin were significantly higher after 30 minutes in
the propofol group although no significant differences were detected between
the groups for other parameters of liver and kidney function The hemodynamic
parameters were similar in both groups No significant differences were found in
hematologic and blood gas analysis parameters neither in inflammatory and
redox regulation parameters (Heat Shock Protein 70 C3a tumour necrosis
factor nitric oxide)
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
24
Discussion In this study we have tried to elucidate the importance of
optimization of anesthetic drugs (propofol versus sevoflurane) in VAD and
propose the best protocol for organ flow inflammatory response and oxidative
stress We consider this study necessary since in routine clinical practice
surgeries with a VAD implant the anesthetic maintenance is performed with
these drugs (sevoflurane propofol) and afterwards sedated patients can
remain in special units for heart care or waiting for recovery of the native
ventricle
In our study we found no differences in hemodynamic variables between
the two groups (sevoflurane and propofol) in VAD however in the literature
there are studies showing a decrease in blood pressure and heart rate
associated with propofol anesthetic induction
Several studies have been made to evaluate the effects of anesthetic
drugs on metabolism and cerebral blood flow The results are however
partially contradictory In our study sevoflurane showed increased cerebral
blood flow compared to propofol after implantation of a VAD This increase of
cerebral blood flow may be due to cerebral vasodilation produced by volatile
anesthetics but not with propofol In fact propofol produces cerebral
vasocronstriction indirectly by decreasing cerebral metabolism and lowers
intracranial pressure in dogs Sevoflurane has intrinsic vasodilatory dose-
dependent effect without increasing intracranial pressure Neurological
complications in patients with VAD are associated with high morbidity and
mortality with an incidence between 2 and 48 Thromboembolism and
hemorrhagic stroke are the most common neurological complications while
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
25
cerebral ischemia hypoperfusion and septic and air embolism are less frequent
The increased cerebral blood flow with sevoflurane we observed in our study
may suggest its indication in patients with VAD since cerebral ischemia caused
by low perfusion is a neurological complication associated with these devices
In our study sevoflurane showed higher blood flow in the heart that
propofol after implantation of VAD Sevoflurane and propofol are drugs used in
clinical practice in cardiac surgery We find papers in the literature showing the
cardioprotective effect of sevoflurane in cardiac surgery in humans Volatile
anesthetics have proven to enhance directly or indirectly ischemic
preconditioning resulting in cardioprotection against irreversible myocardial
infarction and myocardial dysfunction Propofol has also demonstrated a
cardioprotective effect in isolated rat hearts reducing ischemia-reperfusion
(cardiac function and improving coronary flow) by increasing nitric oxide
synthase and nitric oxide production In our study nitric oxide levels in plasma
were similar in both protocols anesthetics (sevoflurane and propofol)
In our study sevoflurane showed higher blood flow in the liver that
propofol after implantation of VAD These findings may be related to increased
hepatic blood flow found in the group of sevoflurane in our work We find
studies in the literature showing the liver protective effect of sevoflurane The
release of intracellular enzymes and its detection in samples of circulating blood
is an accepted method for detecting tissue damage Lactate deshydrogenase is
found in the cytoplasm of many types of cells and can be considered a non-
specific indicator of tissue damage Aspartate and alanine aminotransferases
are markers of liver damage and have been correlated with histological liver
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
26
damage In addition the aspartate aminotransferase is an intestinal enzyme
effusion and is released during ischemia-reperfusion intestinal In our study we
found no differences between the two groups in the values of transaminases
aspartate aminotransferase and gamma-glutamyl transpeptidase alkaline
phosphatase lactate deshydrogenase creatinine and lactic acid However we
did find a decrease in the marker of liver damage (alanine aminotransferase) in
the group of sevoflurane as compared to propofol This could be related to
increased hepatic blood flow found in sevoflurane group
Hyperbilirubinemia is common in patients after implantation of VAD due
to liver sinusoidal endothelial dysfunction or heart congestion In our study total
bilirubin was higher in the anesthetized propofol group (after 30 minutes of
partial assistance) compared to sevoflurane group animals This finding could
have a relationship with reduced liver and heart blood flow in the propofol
group when compared to pigs anesthetized with sevoflurane
Limitations When analyzing our experimental study we have found a
number of limitations First the VAD is designed to be used in patients with
heart failure therefore our results may not be directly applicable to clinical
practice since we used healthy animals Secondly we studied the short-term
effects of anesthetic (propofol and sevoflurane) in animals with VAD so it would
be important to perform studies to assess whether these differences persist
over time Third both in animal models and in clinical practice the effects of
inhaled anesthetics on organ blood flow may be dependent on the administered
dose Further studies will therefore be needed to evaluate the dose-dependent
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
27
relationship and look for a threshold of improved organ blood flow There is also
a need for randomized clinical trials to confirm the results in humans and to
show their clinical impact
Conclusions We have demonstrated that as compared to propofol
sevoflurane increases blood flow in the brain liver and heart after implantation
of a continuous-flow VAD in a porcine model However we found no differences
in blood flow in the lung kidney and gut We did not find significant differences
in hemodynamic variables blood and hematologic gases between the two
groups neither on plasma markers of inflammatory response and oxidative
stress nor on plasma markers of tissue injury in a VAD To our knowledge this
is the first study to demonstrate a beneficial effect of sevoflurane as compared
to propofol on organ blood flow in a Biomedicus 540 centrifugal pump in a
porcine model
28
1- INTRODUCCIOacuteN
13 Introduccioacuten13
13 13 13
29
11 FAacuteRMACOS ANESTEacuteSICOS PROPOFOL Y SEVOFLURANO
111 Propiedades
PROPOFOL
Historia
El propofol es el resultado de las investigaciones llevadas a cabo a
principios de los antildeos setenta en torno a los derivados alquilos del grupo fenol
que habiacutean demostrado una actividad hipnoacutetica en animales 1 Posteriormente
se descubrioacute el 26 di-isopropil-fenol La primera publicacioacuten que muestra la
utilizacioacuten del propofol como agente de induccioacuten en los humanos data de
19772 Sin embargo fueron descritas reacciones anafilactoides debidas al
disolvente (Cremophor EL) por lo que fue necesario adecuar de nuevo la
moleacutecula en una emulsioacuten lipiacutedica (1983) 1
Caracteriacutesticas farmacocineacuteticas y farmacodinamias
El propofol es el 26-di-isopropil-fenol su peso molecular es de 178 El
propofol puro se presenta bajo la forma de un liacutequido claro o discretamente
amarillo pajizo muy poco soluble en agua (coeficiente octanolagua de 15 para
un pH=74) y con un pKa en el agua de 11 Su disolvente es una emulsioacuten
lipiacutedica a base de aceite de soja de fosfaacutetidos de huevo y de glicerol (aceite de
soja al 10) El propofol es ioacutenico posee un pH neutro debe ser almacenado
13 Introduccioacuten13
13 13 13
30
entre 2 y 25ordmC y estaacute estrechamente ligado a proteiacutenas humanas (97-98) Su
metabolismo es raacutepido por glucuronoconjugacioacuten y sulfoconjugacioacuten hepaacuteticas
Los productos de degradacioacuten son solubles en agua y excretados por el rintildeoacuten
(maacutes del 88 de la dosis inyectada) siendo menos del 1 de la dosis
eliminado sin metabolizar en la orina y el 2 en las heces El volumen del
compartimento central (V1) es del orden de 15 a 20 litros y el volumen de
distribucioacuten entre 150 y 170 El aclaramiento metaboacutelico es muy elevado (25-35
mLKgmin)
La farmacocineacutetica del propofol obedece a un modelo tri-
compartimental 3 Administrado en perfusioacuten continua y con las dosis
habitualmente utilizadas es lineal la meseta de concentracioacuten media es
proporcional al flujo de la perfusioacuten La concentracioacuten media tras dos horas de
perfusioacuten continua es alrededor del 85 del valor de equilibrio Existe un
intervalo para obtener un equilibrio entre las concentraciones sanguiacuteneas y las
cerebrales denominaacutendose histeacuteresis y se resume mediante el paraacutemetro
farmacocineacutetico T12ke0 (29 min) Asiacute tras una inyeccioacuten mediante bolo
intravenoso el pico de la curva del efecto cerebral se observa entre el segundo
y el tercer minuto 1
La edad es el principal factor de variacioacuten de la farmacocineacutetica del
propofol 4 sin embargo los paraacutemetros farmacodinaacutemicos no parecen
diferentes de los del adulto joven 5
13 Introduccioacuten13
13 13 13
31
SEVOFLURANO
Anesteacutesicos inhalatorios
Inicialmente los anesteacutesicos volaacutetiles se componiacutean de gases
inflamables entre los cuales se incluiacutea el dietil-eacuteter y el ciclopropano 6 sin
embargo los avances en la quiacutemica del fluacuteor y las sustituciones posteriores de
eacuteste por otros halogenados en la moleacutecula del eacuteter redujeron su punto de
ebullicioacuten incrementaron la estabilidad redujeron la inflamabilidad y en
general disminuyeron la toxicidad 6
Los agentes halogenados son hidrocarburos cuyas moleacuteculas se han
sustituido en parte y en grados diversos por un aacutetomo haloacutegeno (bromo cloro y
fluacuteor) La naturaleza el nuacutemero y la posicioacuten de este haloacutegeno condicionan las
propiedades farmacocineacuteticas los efectos y la toxicidad de dichos agentes
(figura (fig) 1) En su globalidad los agentes halogenados y sobre todo los
maacutes recientes se caracterizan por un alto iacutendice terapeacuteutico asociado a una
toxicidad baja La inyeccioacuten directa de estos agentes en ciertos circuitos de
anestesia permite ademaacutes de medir de forma continuada sus concentraciones
alveolares realizar una anestesia por inhalacioacuten con un objetivo de
concentracioacuten medida como en el caso de los agentes intravenosos Su raacutepida
eliminacioacuten por viacutea respiratoria y la baja solubilidad de los agentes maacutes
recientes permite una adaptacioacuten raacutepida del nivel de anestesia durante el
mantenimiento anesteacutesico asiacute como una recuperacioacuten raacutepida y predecible con
independencia de la duracioacuten 7
13 Introduccioacuten13
13 13 13
32
En la praacutectica cliacutenica las propiedades fisicoquiacutemicas vienen
determinadas por el agente anesteacutesico mientras que el anestesioacutelogo controla
la concentracioacuten inspirada del gas y la ventilacioacuten alveolar 8
A Halotano
B Enflurano
C Isoflurano
D Sevoflurano
E Desflurano
Figura 1 Estructura quiacutemica de los agentes halogenados
Historia del Sevoflurano
El sevoflurano fue descrito por primera vez en 1972 9 10 pero su uso
cliacutenico en Japoacuten no fue hasta 1990 1995 en Alemania y 1996 en EEUU
Quiacutemicamente es un compuesto metil-isopropil-eacuteter polifluorado compuesto
por siete aacutetomos de fluacuteor Es estable a temperatura ambiente tiene un punto de
ebullicioacuten de 586 ordmC y su presioacuten vapor es de 157 mmHg por lo que se puede
administrar con vaporizadores convencionales 11
Caracteriacutesticas
El sevoflurano es un liacutequido volaacutetil incoloro y no inflamable con un leve
olor caracteriacutestico semejante al del eacuteter 12 A diferencia del desflurano no es
irritativo de las viacuteas aeacutereas y su induccioacuten inhalatoria se realiza de forma raacutepida
y sencilla 13
13 Introduccioacuten13
13 13 13
33
Concentracioacuten fraccional de anesteacutesico alveolar
La captacioacuten de anesteacutesico se evaluacutea mediante la relacioacuten entre la
concentracioacuten fraccional de anesteacutesico alveolar (FA) y anesteacutesico inspirado (FI)
seguida en el tiempo El factor maacutes importante en la velocidad de incremento
FAFI es FA debido a la gran captacioacuten de anesteacutesico de los alveolos hacia el
torrente circulatorio 6 Los anesteacutesicos inhalados con menores solubilidades en
sangre muestran un incremento maacutes raacutepido de FAFI y se eliminan con mayor
rapidez Cuanto mayor es la ventilacioacuten minuto maacutes raacutepido es el incremento
FAFI Al inicio de la induccioacuten el gradiente de la presioacuten parcial pulmonar
respecto a la sangre venosa es cero pero aumenta raacutepidamente y FAFI crece
con rapidez Posteriormente durante la induccioacuten y el mantenimiento la
presioacuten parcial de la sangre venosa pulmonar aumenta de forma maacutes lenta por
lo que FAFI se incrementa maacutes lentamente En casos de reduccioacuten de la
capacidad vital residual como en el caso de los pacientes obesos y de las
pacientes embarazadas estaacute asociado a una disminucioacuten en el espacio para la
distribucioacuten intrapulmonar por lo que aceleraraacute el equilibrio FAFI Por otro
lado una alteracioacuten en la ventilacioacuten-perfusioacuten como en el caso de las
atelectasias ventilacioacuten unipulmonar o patologiacuteas valvulares puede disminuir
la concentracioacuten arterial y prolongar la induccioacuten Aumentos en el gasto
cardiacuteaco aceleraraacuten la captacioacuten del gas anesteacutesico y su transporte al cerebro
mientras que la ratio FAFI disminuiraacute y el tiempo de induccioacuten aumentaraacute
Durante estados de bajo flujo sanguiacuteneo la ratio FAFI aumentaraacute maacutes
raacutepidamente pero la distribucioacuten a los tejidos se veraacute enlentecida
13 Introduccioacuten13
13 13 13
34
Un caso especial del efecto de concentracioacuten consiste en la
administracioacuten de dos gases de forma simultaacutenea (oacutexido nitroso y sevoflurano
por ej) en el cual la captacioacuten de alto volumen de oacutexido nitroso incrementa la
FA del anesteacutesico volaacutetil
Coeficientes de particioacuten sangre-gas 8
La solubilidad se define como la afinidad relativa entre dos fases al
equilibrio (por ejemplo gas sangre o tejido) en lo referente a los anesteacutesicos
inhalatorios En el equilibrio no hay transferencia entre las fases y las
presiones parciales se igualan Los coeficientes de particioacuten tejidogas variacutean
considerablemente entre los gases anesteacutesicos y son responsables del tiempo
necesario para equilibrar las concentraciones anesteacutesicas inspiratoria y
alveolar El desflurano presenta el coeficiente maacutes bajo (042) seguido del
sevoflurano (069) isoflurano (14) enflurano (19) y halotano (23) Cuanto
maacutes bajo sea el coeficiente de particioacuten maacutes corto seraacute el tiempo de equilibrio
Una alta solubilidad estaacute asociada con una alto depoacutesito del anesteacutesico en la
sangre por lo que es escasa la cantidad de gas que llega al cerebro durante la
fase de induccioacuten estando la rapidez del comienzo de la accioacuten muy reducida
Cuanto mayor sea el coeficiente de particioacuten mayor seraacute la induccioacuten y la
recuperacioacuten de la anestesia general
La distribucioacuten del gas en diferentes tejidos depende de la solubilidad del
anesteacutesico del flujo sanguiacuteneo y del gradiente entre la sangre arterial y la
concentracioacuten de tejido La solubilidad del sevoflurano no se modifica con la
13 Introduccioacuten13
13 13 13
35
edad Al igual que los demaacutes anesteacutesicos inhalatorios es muy poco soluble en
agua muy soluble en grasa y muy poco soluble en sangre 12 Debido a su
escasa solubilidad en sangre la relacioacuten de la concentracioacuten alveolar inspirada
aumenta raacutepidamente con la induccioacuten (captacioacuten) y tambieacuten disminuye
raacutepidamente al cesar la administracioacuten del agente (eliminacioacuten) Tiene un
cociente de particioacuten aceitegas de 472 12
Ciertas situaciones pueden alterar el coeficiente de particioacuten eacuteste
disminuye cuando la temperatura corporal aumenta y con la hemodilucioacuten 14 15
Estas circunstancias pueden tener su importancia durante la circulacioacuten
extracorpoacuterea
Eger y cols 16 sugirieron que la presioacuten parcial del anesteacutesico al final de
la espiracioacuten (end-tidal) refleja la presioacuten parcial arterial del anesteacutesico cuando
las diferencias entre las concentraciones inspirada y al final de la espiracioacuten
son pequentildeas
Concentracioacuten alveolar miacutenima
La concentracioacuten alveolar miacutenima (CAM) es la FA de un anesteacutesico a 1
atmoacutesfera y 37ordmC que impide el movimiento en respuesta a un estiacutemulo
quiruacutergico en el 50 de los pacientes En la praacutectica cliacutenica se acepta que una
concentracioacuten de 12 a 13 veces la CAM suele impedir que el paciente se
mueva durante la estimulacioacuten quiruacutergica 6 La CAM desciende con la edad 17
siendo la CAM del 33 en neonatos 18 2 a 25 en nintildeos entre 1 y 9 antildeos de
edad 19 20 y 26 en adultos joacutevenes entre 18 y 35 antildeos de edad 21 La CAM
13 Introduccioacuten13
13 13 13
36
variacutea en adultos sanos de mediana edad entre el 171 22 y el 204 23 Y en
mayores de 70 antildeos la CAM seriacutea de 145 24 25 Sin embargo antildeadiendo un
635 end-tidal de oacutexido nitroso la CAM disminuye del 171 al 066 22 Es
decir el oacutexido nitroso antildeadido al 65 del volumen (dosis de anesteacutesico
vaporgas medido en teacuterminos de concentracioacuten) a la mezcla del gas inspirado
la CAM del sevoflurano disminuye alrededor del 50 21
El teacutermino CAM-despierto define la CAM con la que los pacientes abren
los ojos cuando se les ordena 25 La CAM-despierto descrita en la literatura es
el 33 de la CAM ajustada a la edad 26
Metabolismo y eliminacioacuten
El sevoflurano se degrada con los absorbentes de dioacutexido de carbono
altamente alcalinos y la cal sodada dependiendo de la temperatura en cinco
productos denominados compuestos A B C D y E A temperatura normal soacutelo
se produce el compuesto A y B siendo B un compuesto de degradacioacuten del A
Aunque el compuesto A es nefrotoacutexico en experimentacioacuten animal (ratas)
ocasionando lesioacuten del tuacutebulo proximal en humanos no se han comprobado
ninguacuten tipo de lesioacuten 11 Se elimina a traveacutes del pulmoacuten y el rintildeoacuten en forma de
metabolitos en un 2-3 y se metaboliza en el hiacutegado a traveacutes del citocromo p-
4502E1 siendo los productos metaboacutelicos maacutes importantes el ion fluacuteor y el
hexafluoroisopropanolol 11
13 Introduccioacuten13
13 13 13
37
112 Faacutermacos hipnoacuteticos y cirugiacutea cardiovascular
PROPOFOL
Efectos hemodinaacutemicos
En la literatura encontramos la asociacioacuten del propofol con la hipotensioacuten
arterial 27 Eacuteste disminuye en un 20-40 la presioacuten arterial (PA) sisteacutemica 28 - 31
sobre todo por el efecto vasodilatador sisteacutemico 30 32 33 y pulmonar 34 y la
depresioacuten de la actividad del componente cardiovascular del sistema nervioso
simpaacutetico 35 36 La velocidad de inyeccioacuten del propofol tambieacuten estaacute relacionada
con el descenso de la PA 37 La caiacuteda del gasto cardiacuteaco (GC) (-15) y del
volumen de eyeccioacuten sistoacutelico (-20) es moderada observaacutendose una
disminucioacuten de las resistencias vasculares sisteacutemicas (RVS) (-15 a -25) y del
iacutendice de trabajo del ventriacuteculo izquierdo (-30) 1 Los factores de riesgo de la
hipotensioacuten arterial son la edad superior a los 65 antildeos la administracioacuten
concomitante de derivados morfiacutenicos la cirugiacutea abdominal y ortopeacutedica el
sexo femenino la toma de benzodiacepinas y de betabloqueantes y los
pacientes ASA III 38 La frecuencia cardiaca (FC) sin embargo generalmente
no se ve afectada 39
Efectos a nivel miocaacuterdico
La administracioacuten de propofol conlleva una depresioacuten miocaacuterdica 40 con
disminucioacuten de la contractilidad 41 42 43 y disminucioacuten de consumo de oxiacutegeno
miocaacuterdico 44 45
13 Introduccioacuten13
13 13 13
38
Efectos en pacientes con cardiopatiacuteas congeacutenitas
Williams y cols 46 realizaron un estudio sobre los efectos hemodinaacutemicos
del propofol en los nintildeos con cardiopatiacuteas congeacutenitas que se sometiacutean a un
cateterismo cardiacuteaco electivo Clasificaron los pacientes en tres grupos
pacientes sin shunt cardiacuteaco pacientes con shunt izquierdo-derecho
(QpQsge1) y pacientes con shunt derecho-izquierdo (QpQslt1) [Qp= flujo
sanguiacuteneo pulmonar Qs=flujo sanguiacuteneo sisteacutemico] Tras la administracioacuten de
propofol la PA sisteacutemica y la RVS descendieron de forma significativa en todos
los grupos y la Qs aumentoacute la FC la presioacuten arterial pulmonar (PAP) media la
resistencia vascular pulmonar y la Qp no se modificaron el ratio de la
resistencias pulmonar a sisteacutemica aumentoacute en los tres grupos y QpQs
disminuyoacute en los pacientes con shunt intracardiaco con consecuentes
desaturaciones en pacientes con cardiopatiacutea cianoacutetica (QpQslt1) 46
SEVOFLURANO
Efectos hemodinaacutemicos
El sevoflurano produce una reduccioacuten dosis-dependiente del GC de la
PA media y del trabajo del ventriacuteculo izquierdo sin cambios en la FC en un
modelo experimental porcino 47
13 Introduccioacuten13
13 13 13
39
Efectos a nivel miocaacuterdico
En los antildeos 80 el isoflurano era el anesteacutesico volaacutetil que habiacutea
demostrado tener las menores propiedades depresoras cardiacas 48 debido en
parte por sus propiedades vasodilatadoras 49 Sin embargo en un estudio
publicado en el antildeo 1990 50 se demuestra que el sevoflurano comparado con
el isoflurano tiene los mismos efectos sobre la funcioacuten cardiaca y el flujo
coronario en perros pero no en la FC En estudios experimentales 51 los
anesteacutesicos volaacutetiles han demostrado mejorar la recuperacioacuten post-isqueacutemica a
nivel celular en corazones aislados y en animales
El Colegio Americano de Cardiologiacutea junto con la Asociacioacuten Cardiacuteaca
Americana (ACCAHA) en sus directrices de 2007 sobre la evaluacioacuten
cardiovascular perioperatoria y el manejo para la cirugiacutea no cardiaca 52 53
recomendaba el uso de los anesteacutesicos volaacutetiles como primera opcioacuten en la
anestesia general en pacientes hemodinamicamente estables con riesgo de
isquemia miocaacuterdica (Clase IIa) con un nivel de evidencia B Esta
recomendacioacuten se basaba en los resultados obtenidos en pacientes sometidos
a un bypass coronario por lo que fue objeto de criacutetica 52 53
Landoni y cols 54 publicaron un meta-anaacutelisis en el que mostraron que el
desflurano y el sevoflurano podriacutean reducir la mortalidad postoperatoria y la
incidencia de infarto de miocardio tras cirugiacutea cardiacuteaca con disminucioacuten de los
niveles de troponina cardiacuteaca postoperatoria menor necesidad de soporte
inotroacutepico menor tiempo de ventilacioacuten mecaacutenica menor estancia en unidad de
cuidados intensivos (UCI) y hospitalaria en general 54
13 Introduccioacuten13
13 13 13
40
Dos antildeos despueacutes Landoni y cols55 realizan otro meta-anaacutelisis en busca
de las propiedades cardioprotectoras de los anesteacutesicos volaacutetiles en pacientes
de alto riesgo sometidos a cirugiacuteas no cardiacas Concluyen que las
propiedades cardioprotectoras del desflurano y sevoflurano no se han
estudiado en la cirugiacutea no cardiaca ya que ninguacuten estudio aleatorizado
comparando desflurano o sevoflurano con los anesteacutesicos intravenosos habiacutea
abordado la incidencia de complicaciones tales como el infarto de miocardio o
la mortalidad 55
En los pacientes sometidos a cirugiacutea de bypass coronario existe una
creciente evidencia en el efecto protector cardiaco de los anesteacutesicos volaacutetiles
y de los opioides 56 La ACCAHA en 2011 57 persiste en su recomendacioacuten de
la anestesia inhalatoria para estos procedimientos (clase IIa) con un nivel de
evidencia A (en 2007 era nivel de evidencia B 52 53) Es muy probable que los
anesteacutesicos volaacutetiles y los opioides tambieacuten protejan a los corazones de los
pacientes quiruacutergicos no cardiacuteacos Sin embargo la edad la diabetes y el
remodelado miocaacuterdico disminuyen los beneficios cardioprotectores de los
anesteacutesicos 56
En resumen muchos anesteacutesicos modifican las variables
hemodinaacutemicas incluyendo la funcioacuten sistoacutelica la resistencia vascular y las
condiciones de precarga Estas alteraciones pueden tener efectos nocivos en
los pacientes con insuficiencia cardiaca produciendo inestabilidad
hemodinaacutemica Por lo tanto es fundamental tener en cuenta el efecto de los
faacutermacos anesteacutesicos en el paciente que se encuentra en tratamiento por su
insuficiencia cardiaca 58
13 Introduccioacuten13
13 13 13
41
113 Efecto de los anesteacutesicos sobre el flujo de los oacuterganos
Se ha demostrado que los faacutermacos anesteacutesicos tienen efecto sobre el
flujo de los oacuterganos asiacute Holmstroumlm y cols59 demostraron un mayor efecto
vasodilatador cerebral del desflurano con respecto al sevoflurano en un modelo
porcino De Hert y cols60describen un efecto cardioprotector del sevoflurano en
el intraoperatorio de cirugiacutea cardiacuteaca pero no encuentran diferencias con
respecto al propofol durante el postoperatorio Kaisti y cols61comparan
sevoflurano y propofol ambos disminuyen el flujo cerebral regional siendo esta
disminucioacuten mayor con el propofol sin embargo Conti y cols62 muestran un
efecto beneficioso del propofol con respecto a altas dosis de sevoflurano sobre
el flujo cerebral Incluso la dosis de los anesteacutesicos influye en la perfusioacuten de
los oacuterganos asiacute Kerbaul y cols63 describen una mayor perfusioacuten miocaacuterdica
con sevoflurano 26 (1 CAM) que con 39 (15 CAM) en un modelo
porcino y Crawford y cols64 describen alteraciones en el flujo hepaacutetico
espleacutenico y cerebral dependiendo de la dosis de sevoflurano empleada (05
CAM hasta 15 CAM) en ratas
114 Efecto de los anesteacutesicos sobre los biomarcadores de respuesta
inflamatoria y oacutexido niacutetrico
Efectos del propofol
El propofol posee efecto antioxidante e inmunomodulador 65 al eliminar
radicales libres de oxiacutegeno y disminuir la peroxidacioacuten lipiacutedica principalmente
en el hiacutegado pulmoacuten corazoacuten y rintildeoacuten 66 El propofol disminuye los niveles de
13 Introduccioacuten13
13 13 13
42
citoquinas plasmaacuteticas en el tejido pulmonar sin embargo en un estudio
reciente parece que no presenta efecto sobre la interleukina (IL) IL-1β en el
pulmoacuten 67 El propofol inhibe la produccioacuten inducida de oacutexido niacutetrico 68 69
Propofol frente a Sevoflurano
El propofol con respecto al sevoflurano produce una disminucioacuten de la
infiltracioacuten de neutroacutefilos de los niveles de citoquinas proinflamatorias en
plasma de la produccioacuten de radicales libres de oxiacutegeno y de la actividad de la
oacutexido niacutetrico sintasa (iNOS) 70
En la literatura encontramos estudios comparativos de la anestesia con
propofol y sevoflurano en diferentes cirugiacuteas entre ellas la cirugiacutea vascular 71
En este trabajo 71 la respuesta inflamatoria y el estreacutes oxidativo producido por
el clampaje aoacutertico es menor en el grupo anestesiado con propofol con
respecto al grupo del sevoflurano aunque ambos faacutermacos han demostrado
cierta modulacioacuten de la isquemia-reperfusioacuten sugiriendo un efecto protector de
los oacuterganos durante el clampaje aoacutertico abdominal 72
Estudios recientes muestran un efecto neuroprotector del sevoflurano en
la isquemia cerebral mediado por un mecanismo antiinflamatorio 73 asiacute como
un efecto protector del endotelio en humanos componente vital de los
oacuterganos 74
Otros autores comparando el efecto del desflurano sevoflurano y
propofol sobre el estreacutes oxidativo comprobaron que el desflurano produciacutea
13 Introduccioacuten13
13 13 13
43
mayor aumento de malondihaldeiacutedo (MDA) y el propofol lo disminuiacutea sin
embargo el sevoflurano no modificaba los niveles de este marcador de estreacutes
oxidativo 75 76
Kotani y cols demostraron que los efectos del isoflurano en el pulmoacuten
sano eran perjudiciales 77 Tambieacuten observaron que los niveles de expresioacuten
geacutenica de una serie de factores pro-inflamatorios aumentaban de manera
significativa en pulmones sanos 2 horas despueacutes de la inhalacioacuten de 15 CAM
de sevoflurano 78
Los anesteacutesicos volaacutetiles podriacutean alterar la respuesta inflamatoria
pulmonar modulando la secrecioacuten de citoquinas pro-inflamatorias por las
ceacutelulas pulmonares 79 Otros estudios muestran que los anesteacutesicos volaacutetiles
inhiben la liberacioacuten de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) reduciendo asiacute
la inflamacioacuten 80
En los pacientes sometidos a ventilacioacuten unipulmonar Jin y cols 81
afirman que el sevoflurano en comparacioacuten con el propofol aumenta la lesioacuten
de la funcioacuten pulmonar durante la fase perioperatoria mediante factores
inflamatorios (TNL-α e IL-6 e IL-10) el empeoramiento del edema pulmonar y
la inhibicioacuten de la vasoconstriccioacuten pulmonar hipoacutexica 81
13 Introduccioacuten13
13 13 13
44
12 ASISTENCIA MECAacuteNICA CIRCULATORIA
121 Concepto de asistencia mecaacutenica circulatoria (AMC)
Epidemiologiacutea de la Insuficiencia Cardiaca
La Insuficiencia Cardiacuteaca (IC) es un siacutendrome complejo con una alta
prevalencia situaacutendose en torno al 10 en mayores de 70 antildeos 82 Su
incidencia es del 1 en mayores de 65 y del 9 entre los 80 y 89 antildeos de
edad 82 Es la primera causa de hospitalizacioacuten en los paiacuteses desarrollados en
los mayores de 65 antildeos siendo el 5 del total de los ingresos 82 Su
prevalencia estaacute aumentando en los uacuteltimos antildeos ya que el manejo
cardiovascular de los pacientes estaacute mejorando y la poblacioacuten envejeciendo
Aunque la supervivencia en estos pacientes ha ido aumentando la IC
continuacutea teniendo un mal pronoacutestico con una mortalidad aproximada del 50 a
los 5 antildeos del diagnoacutestico Debido a su elevada prevalencia y a su alta tasa de
ingresos-reingresos supone un problema de salud puacuteblica por su elevada carga
asistencial En conjunto se estima que los costes directos de la IC suponen el
1-2 del presupuesto sanitario de los paiacuteses desarrollados 83
En 1993 el estudio Framingham 84 publicoacute una incidencia anual
ajustada por edad de la insuficiencia cardiaca congestiva en personas de ge45
antildeos del 72 casos1000 en los hombres y 47 casos1000 en las mujeres
mientras que la prevalencia ajustada por edad de la insuficiencia cardiacuteaca fue
de 241000 en los hombres y el 251000 en mujeres durante la deacutecada de los
13 Introduccioacuten13
13 13 13
45
80 y una tasa de supervivencia a los 5 antildeos del 25 en hombres y el 38 en
mujeres 84 Por lo tanto la insuficiencia cardiaca se presenta como un
importante y creciente problema de salud puacuteblica a veces considerado incluso
como una nueva epidemia 83 85
Shock cardiogeacutenico
El shock cardiogeacutenico es un estado de inadecuada perfusioacuten tisular
debida a una disfuncioacuten cardiaca Es una complicacioacuten del infarto agudo de
miocardio con una incidencia que variacutea del 5 al 15 y de muy alta
mortalidad 86
Por otro lado los pacientes sometidos a cirugiacutea cardiacuteaca
(revascularizaciones miocaacuterdicas y recambios valvulares) pueden desarrollar
un shock cardiogeacutenico postcardiotomiacutea situacioacuten en la que no se puede retirar
la circulacioacuten extracorpoacuterea Presenta una incidencia que variacutea entre el 02 87
1 88 llegando hasta el 6 89 seguacuten las series publicadas
Tratamientos de la insuficiencia cardiaca la asistencia mecaacutenica circulatoria
(AMC)
Durante los uacuteltimos 20 antildeos el tratamiento de la IC ha mejorado de
manera significativa gracias no soacutelo a las nuevas terapias farmacoloacutegicas
(inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina beta-bloqueantes)
sino tambieacuten a los tratamientos invasivos y dispositivos de asistencia De
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hecho los avances en el soporte mecaacutenico es decir el desarrollo de
dispositivos de AMC maacutes eficientes han permitido reducir la morbimortalidad
en pacientes con insuficiencia cardiacuteaca terminal en lista de espera para un
trasplante Sin embargo el trasplante no puede ser la uacutenica solucioacuten debido no
soacutelo a un nuacutemero insuficiente de donantes disponibles sino tambieacuten al elevado
nuacutemero de pacientes no candidatos por presentar comorbilidades graves yo
edad avanzada La AMC ya no se concibe soacutelo como un puente al trasplante
sino como un tratamiento en siacute 90 ya que han demostrado ser dispositivos
eficaces capaces de reemplazar la funcioacuten cardiaca y de mantener la
estabilidad hemodinaacutemica del paciente hasta la llegada de un trasplante 91-93
Trasplante cardiaco
El trasplante cardiaco puede ser la uacutenica alternativa cuando todas las
opciones terapeacuteuticas han fracasado 94 Maacutes de la mitad de los pacientes
trasplantados urgentes en los uacuteltimos 5 antildeos llevaban implantado alguacuten tipo de
AMC 95 Estos dispositivos son cruciales para el mantenimiento y la
estabilizacioacuten previa al trasplante de los pacientes con IC aguda Permiten
mantener a los receptores en unas condiciones adecuadas hasta la aparicioacuten
de un oacutergano compatible No obstante debido a que en ocasiones el tiempo de
espera del oacutergano puede ser de semanas se hace necesario disponer de
dispositivos de asistencia ventricular de media y larga duracioacuten para evitar el
deterioro del paciente y que eacuteste se mantenga en buenas condiciones hasta el
trasplante cardiaco 95
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La supervivencia obtenida con el trasplante cardiaco en Espantildea sobre
todo en los uacuteltimos antildeos lo situacutea como el tratamiento de eleccioacuten en las
cardiopatiacuteas irreversibles en situacioacuten funcional avanzada y sin otras opciones
meacutedicas o quiruacutergicas establecidas 95 Seguacuten los datos publicados en 2012 por
la Sociedad Espantildeola de Cardiologiacutea 95 el perfil cliacutenico medio del paciente que
se trasplantoacute en Espantildea en 2011 fue el de un varoacuten de 53 antildeos diagnosticado
de cardiopatiacutea isqueacutemica no revascularizable con disfuncioacuten ventricular grave y
clase funcional avanzada al que se implantoacute un corazoacuten de 38 antildeos
procedente de un donante fallecido por hemorragia cerebral y con un tiempo en
lista de espera de 122 diacuteas En los uacuteltimos antildeos se ha incrementado el nuacutemero
de trasplantes urgentes (el 38 en 2011 frente al 34 en 2010) El tiempo
medio de supervivencia se ha incrementado con los antildeos Asiacute mientras en la
serie total la probabilidad de supervivencia tras 1 5 10 y 15 antildeos es del 77 el
66 el 53 y el 39 respectivamente en los uacuteltimos 5 antildeos la probabilidad de
supervivencia tras 1 y 5 antildeos es del 80 y el 73 respectivamente La causa
maacutes frecuente de fallecimiento es el fallo agudo del injerto (16) seguido de
infeccioacuten (156) combinado de enfermedad vascular del injerto y muerte
suacutebita (14) tumores (123) y rechazo agudo (77) 95
Trasplante y Dispositivos de Asistencia Mecaacutenica
La proporcioacuten de pacientes trasplantados con asistencia se ha ido
incrementando con el tiempo En los uacuteltimos 7 antildeos ha alcanzado el 24 95 El
baloacuten de contrapulsacioacuten intraaoacutertico sigue siendo el maacutes utilizado aunque no
se ha incrementado su uso en los uacuteltimos 5 antildeos en cambio el oxigenador de
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membrana extracorpoacutereo (ECMO) y los dispositivos pulsaacutetiles siacute han visto
significativamente incrementada su utilizacioacuten (fig 2)
Figura 2 Distribucioacuten del tipo de asistencia ventricular previa al trasplante por
periodos 95 (DAV dispositivo de asistencia ventricular ECMO oxigenador de
membrana extracorpoacutereo)
Historia de la AMC
El primer implante de AMC exitoso 96 fue realizado por los Dr Michael
DeBakey y Dr Domingo Liotta en 1966 en un paciente con shock
postcardiotomiacutea como puente al trasplante Hubo que esperar 20 antildeos despueacutes
para que las sistemas implantables y portaacutetiles de AMC se usaran de forma
terapeacuteutica como puente al trasplante 96 De hecho en la actualidad el uso de
asistencias ventriculares como puente al trasplante se considera una buena
opcioacuten para pacientes en shock cardiogeacutenico refractario 97 98
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Epidemiologiacutea de la AMC
Reyes y cols 99 presentaron en 2006 un estudio observacional
descriptivo sobre la experiencia en el uso de AMC como puente al trasplante
cardiaco en el Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten y analizaron la
supervivencia y el pronoacutestico de dichos pacientes tras el trasplante Estudiaron
los pacientes portadores de AMC que fueron trasplantados entre los antildeos 1988
y 2005 (n=23) La edad media fue de 525plusmn84 antildeos Los motivos de inclusioacuten
en la lista de trasplante fueron postcardiotomiacutea (n=10) infarto de miocardio
(n=5) disfuncioacuten primaria del injerto (n=7) y miocardiopatiacutea dilatada (n=1) Los
modelos de AMC empleados fueron BioMed Comunidad de Madrid (n=9)
Abiomed BVS 5000 (n=13) y Biomeacutedicus (n=1) El tiempo en alerta cero del
paciente fue de 3 plusmn 24 diacuteas Las complicaciones intrahospitalarias fueron
neuroloacutegicas (n=7) infecciosas (n=12) renales (n=3) hemorraacutegicas (n=3) y
respiratorias (n=2) La mortalidad intrahospitalaria fue del 391 (n=9) la
supervivencia al antildeo del 552 y a los 5 antildeos del 322 La supervivencia al
antildeo fue del 923 en los pacientes que recibieron el alta domiciliaria Una
adecuada seleccioacuten de los pacientes y del tipo de asistencia son esenciales
para la obtencioacuten de buenos resultados 99
Ademaacutes de conocer las caracteriacutesticas de los sistemas de AMC es
importante conocer la situacioacuten que cada paiacutes presenta en cuanto a la
incidencia de trasplantes cardiacos Espantildea es uno de los paiacuteses con un mayor
nuacutemero de donantes 96 100 lo que permite que el nuacutemero de diacuteas que deben
esperar los pacientes hasta la llegada de un corazoacuten donante sea menor que el
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de otros paiacuteses especialmente en los pacientes que se situacutean dentro de la
categoriacutea de alerta cero situacioacuten que les otorga prioridad nacional ante un
posible donante Si el tiempo de espera aumenta como en otros paiacuteses seriacutea
preciso replantearse el uso de dispositivos de AMC de mayor duracioacuten
Es preciso una experiencia continuada por parte del personal sanitario
asiacute como una adecuada seleccioacuten de los pacientes 101 102 para obtener
resultados satisfactorios 103 ademaacutes de las mejoras tecnoloacutegicas
Navia y cols 91 presentaron una supervivencia global en el paciente con
trasplante cardiaco (desde la implantacioacuten de la AMC como puente al
trasplante) del 69 El grupo alemaacuten de El-Banayosy y cols 104 utiliza el
sistema Abiomed soacutelo cuando se preveacute una asistencia durante un corto periacuteodo
de tiempo Samuels y cols 105 describen la experiencia de 45 pacientes
asistidos con el sistema Abiomed BVS 5000 con un porcentaje de pacientes
dados de alta del 31El sistema Abiomed BVS 5000 es un sistema disentildeado
para asistir al corazoacuten en espera de una recuperacioacuten del miocardio o como
puente al trasplante durante un corto periacuteodo de tiempo y cuyas principales
ventajas son su sencilla utilizacioacuten y su bajo coste 105 - 108
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122 Clasificacioacuten y principales dispositivos
Asistencia mecaacutenicas circulatorias de FLUJO PULSAacuteTIL O CONTINUO
Existen tres generaciones de AMC 109 110
La primera generacioacuten de las AMC la constituye una bomba pulsaacutetil
imitando la accioacuten fisioloacutegica del corazoacuten proporcionando un excelente soporte
circulatorio y dando como resultado una larga supervivencia y mejor calidad de
vida 111-113 Entre estos dispositivos se encuentran el HeartMate I (XVE)
(Thoratec Inc Pleasanton California USA) Thoratec PVAD y Novacor N100
(WorldHeart Inc Salt Lake City Utah USA) y Abiomed BVS5000 y AB5000
En el antildeo 2009 el doctor Del Cantildeizo y cols 114 publicaron la descripcioacuten
de un nuevo dispositivo pulsaacutetil de bajo coste para soporte circulatorio a corto
plazo que incorpora una caacutemara de complianza Esta caacutemara funciona como
una auriacutecula y demostroacute en estudios experimentales in vivo mejorar la descarga
ventricular al llenarse principalmente durante la siacutestole mientras que en otros
dispositivos el llenado del dispositivo ocurre uacutenicamente durante la diaacutestole 114
Seguacuten la sangre avanza por el sistema circulatorio el flujo pulsaacutetil inicial
en la aorta es progresivamente amortiguado transformaacutendose en flujo continuo
a nivel de los capilares 115 (fig 3)
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Figura 3 Presiones en el sistema circulatorio [Smith JJ Kampine JP
Circulatory physiology The essentials 3rd Edition Baltimore MD Williams amp
Wilkins 1990]
La segunda generacioacuten de AMC son bombas rotatorias (centriacutefugas o
axiales) que producen un flujo continuo (fig 4) y presentan un funcionamiento
sencillo Son silenciosas y mucho maacutes compactas que las de flujo pulsaacutetil
Tienen una superficie de contacto de la bomba con la sangre maacutes pequentildea y
menos trombogeacutenica sin zonas de estancamiento y sin vaacutelvulas artificiales Se
incluyen dispositivos como las bombas de flujo axial HeartMate II (Thoratec
Inc Pleasanton California USA) Jarvik 2000 el MicroMed DeBakey
(MicroMed Technology Inc Houston Texas USA) la Impella Recover y de
flujo centriacutefugo la TandemHeart La bomba centriacutefuga Biomeacutedicus es un
dispositivo de segunda generacioacuten relativamente barato en comparacioacuten con
otros dispositivos maacutes sofisticados Estos dispositivos se presentaron como
una solucioacuten para los pacientes con shock cardiogeacutenico post-infarto agudo de
miocardio y postcardiotomiacutea ya que presentaban una funcioacuten ventricular
izquierda (fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo o FEVI) comprometida
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que necesitaba un apoyo mecaacutenico a corto plazo como puente a la
recuperacioacuten
En la uacuteltima deacutecada el objetivo de los disentildeos de las AMC ha sido el
aumentar su tiempo de uso evolucionando desde la primera generacioacuten de
las bombas pulsaacutetiles a las bombas de ahora maacutes pequentildeas ligeras y de flujo
continuo Seguacuten la configuracioacuten del propulsor o rotor de la bomba (ldquospinning
impellerrdquo) los dispositivos de AMC de flujo continuo pueden ser de flujo radial
o axial116
Figura 4 Tipos de bombas seguacuten el flujo que producen Las flechas indican la
direccioacuten del flujo sanguiacuteneo que accede a la bomba de entrada (CE) y sale por
la caacutenula de salida (CS) [Garciacutea-Cosiacuteo Carmena MD Indicaciones de
asistencias ventriculares iquestalternativa o puente a trasplante Tipos de
asistencias ventriculares En Cardio Agudos Ed Grupo CTO 2015]
Los dispositivos de tercera generacioacuten son bombas centriacutefugas de flujo
continuo sin rodamientos Minimizan el contacto entre la bomba y el rotor axial
o centriacutefugo mediante el uso de la tecnologiacutea de levitacioacuten magneacutetica
reduciendo asiacute la friccioacuten y el desgaste del dispositivo 117 DuraHeart (Terumo
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Heart Inc Ann Arbor Michigan EEUU) HeartWare HVAD (HeartWare
International Inc Framingham Massachussets EEUU) el Levacor
recientemente suspendido (WorldHeart Inc Salt Lake City Utah EEUU) 117
la bomba maglev Levitronix CentriMag Incor de flujo axial suspendido
magneacuteticamente (Berlin Heart AG Berliacuten Alemania) HeartWare HeartMate III
DuraHeart (Terumo Somerset EEUU) y Novacor II son los dispositivos
disponibles de tercera generacioacuten 118
Registro Interinstitucional INTERMACS para la AMC
El Registro Interinstitucional para la Asistencia Mecaacutenica Circulatoria
(INTERMACS) 119 es el mayor registro de la utilizacioacuten de dispositivos de AMC
con 145 hospitales participantes El Vordm informe anual INTERMACS publicado
en 2013 (el uacuteltimo presentado) incluye los datos de AMC de 23 de junio de
2006 a 30 de junio de 2012 utilizados en 6885 pacientes de los cuales 243
teniacutean previamente un dispositivo AMC siendo 72 pacientes pediaacutetricos y 9
con AMC de ventriacuteculo derecho De los 6561 pacientes con implante primario
de AMC de ventriacuteculo izquierdo (LVAD) 136 recibieron un trasplante 910
recibieron una asistencia ventricular izquierda de flujo pulsaacutetil (681 soacutelo
LVAD) y los restantes 5515 recibieron una asistencia ventricular izquierda de
flujo continuo (973 soacutelo LVAD) como puente al trasplante o como terapia de
destino La supervivencia para los LVAD de flujo continuo fue de 80 a 1 antildeo y
de 70 a los 2 antildeos 119
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Dispositivo de AMC de eleccioacuten
Sigue existiendo controversia sobre queacute dispositivo de AMC tiene
mejores resultados Algunos estudios demuestran mejor flujo sanguiacuteneo con
las bombas pulsaacutetiles 120 121 otros describen menor tasa de infeccioacuten y de
fallos mecaacutenicos con las no-pulsaacutetiles 113 y otros estudios no encuentran
diferencias significativas entre ambos dispositivos 122 123 Otros estudios han
centrado sus objetivos en las diferencias existentes entre los dispositivos de
AMC (bombas de flujo pulsaacutetil versus bombas de flujo continuo) en lo que se
refiere a las alteraciones hemodinaacutemicas 123 124 perfusioacuten de los oacuterganos 122
125 asiacute como a la respuesta inflamatoria sisteacutemica 126
En un estudio previo al Vordm informe anual INTERMACS de 2013 119 (de un
antildeo menos de duracioacuten) con datos recogidos de 23 de junio de 2006 hasta el
31 de marzo de 2011 Holman y cols 127 hallaron una mayor durabilidad de las
bombas de AMC de flujo continuo frente a las de flujo pulsaacutetil Entendiendo por
problemas de durabilidad los episodios de reemplazo de la bomba en casos de
infeccioacuten trombosis-hemoacutelisis fallo de las caacutenulas fallo de la unidad central y
muerte debida a fallo de la bombacaacutenulas Un total de 3302 AMC fueron
implantadas (484 pulsaacutetiles y 2816 continuas) y 98 fueron intercambiadas o
causaron la muerte por problemas de durabilidad (46 pulsaacutetiles 52 continuas
el 3 de las implantadas) El intervalo para la aparicioacuten de un problema del
dispositivo fue mayor en el caso de las bombas de flujo continuo que en el de
las de flujo pulsaacutetil El estudio de las causas del intercambio de bomba o de
muerte relacionada con la bomba mostroacute (1) menor posibilidad de fallo de la
bomba de flujo continuo (2) similar intercambio y muerte relacionada con fallo
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de las caacutenulas (3) similar intercambio y muerte relacionada con trombosis-
hemoacutelisis y (4) escasos intercambios o muertes relacionadas con infecciones
en las AVM de flujo continuo Los resultados en cuanto a la supervivencia
corroboran estos hallazgos pues el 54 de los pacientes con AVM de flujo
continuo frente al 23 de los pacientes con AVM de flujo pulsaacutetil seguiacutean vivos
y continuando con el soporte de la AVM tras 12 meses de implantacioacuten 127
En otro estudio recientemente publicado (2014) Sabashnikov y cols 128
analizan los resultados a corto plazo y predictores de mortalidad a los 90 diacuteas
de la implantacioacuten de una AMC de flujo continuo Entre Julio 2006 y Mayo 2012
se implantaron 117 AMC de flujo continuo como puente al trasplante La tasa
de mortalidad a los 90 diacuteas fue de 171 La optimizacioacuten de la situacioacuten pre-
operatoria del estado de la volemia de la precarga y de la funcioacuten del corazoacuten
derecho asiacute como la seleccioacuten basada en la edad de los pacientes candidatos
a un dispositivo de AMC izquierda son los factores criacuteticos que influyen en la
supervivencia tras la implantacioacuten de una AMC de flujo continuo 128
BIOMEacuteDICUS Bomba centriacutefuga de flujo continuo
Las bombas centriacutefugas pueden ser implantadas de forma raacutepida y
sencilla son faacuteciles de usar y son relativamente baratas 129 Su principal
caracteriacutestica es ser menos destructivas para las ceacutelulas sanguiacuteneas en
comparacioacuten con las bombas de rodillos 130
La bomba Biomeacutedicus BioPump modelo BPX-80 (Medtronic Inc
Minneapolis MN) es una bomba centriacutefuga magneacutetica Se encuentra disponible
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en la mayoriacutea de centros de cirugiacutea cardiovascular y puede ser usada como
bypass feacutemoro-femoral bypass cardiopulmonar AMC y oxigenacioacuten de
membrana extracorpoacuterea (ECMO) 131 El modelo original fue el Modelo 600
producto de una investigacioacuten en el Instituto Nacional de Salud formando parte
de un programa de corazoacuten artificial desarrollado en 1970 Las caracteriacutesticas
en el tamantildeo y la forma del disentildeo se traducen en un flujo de sangre suave y
atraumaacutetico que disminuye los niveles de hemoacutelisis y la formacioacuten de trombos
En 1985 con la experiencia adquirida con el uso de el Modelo 600 salen al
mercado los modelos BP-80 y BP-50 La BioPump es una bomba centriacutefuga
basada en el principio del voacutertice
Componentes de la bomba Biomeacutedicus
Un voacutertice es un flujo turbulento en rotacioacuten espiral con trayectorias de
corriente cerradas Como voacutertice puede considerarse cualquier tipo de flujo
circular o rotatorio que posee vorticidad La vorticidad es un concepto
matemaacutetico usado en dinaacutemica de fluidos que se puede relacionar con la
cantidad de circulacioacuten o rotacioacuten de un fluido se define como la circulacioacuten por
unidad de aacuterea en un punto del flujo Si nosotros hacemos girar un fluido dentro
de un vaso de precipitado lleno estamos impartiendo energiacutea rotacional al
fluido y estamos creando otra forma de energiacutea movimiento Esta energiacutea hace
que el fluido sea impulsado hacia arriba al lado de las paredes del vaso de
precipitado Las caracteriacutesticas de todos los voacutertices son baja presioacuten en centro
del voacutertice y alta presioacuten hacia fuera del voacutertice
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Las bombas centriacutefugas magneacuteticas estaacuten constituidas por una carcasa
riacutegida externa en forma de cono por cuyo veacutertice se efectuacutea la entrada de
fluido Dentro de este cono se disponen otros conos apilados (3 en el caso de
la BioPump) que al girar sobre su propio eje producen una presioacuten negativa
sobre el punto de entrada y empujan el fluido del circuito dentro de la bomba
(fig 5) Una vez que la sangre entra en la cabeza arterial la energiacutea cineacutetica es
transmitida a la sangre por los conos rotatorios generando presioacuten en la bomba
y permitiendo que la sangre se dirija hacia el punto de salida En la entrada y
salida del cabezal de la bomba no existen dispositivos oclusivos Si los conos
estaacuten parados y no rotan la sangre puede pasar Se utilizan caacutenulas de
derivacioacuten para conectar el ventriacuteculo a la bomba
El flujo que proporcionan las bombas centriacutefugas es de tipo continuo no
pulsaacutetil La cabeza de la bomba se instala en una consola portaacutetil que dispone
de un imaacuten rotatorio y transmite el movimiento a los conos internos El sistema
electroacutenico de la consola nos permite conocer la velocidad de los conos
(revoluciones por minuto) El gasto se calcula a traveacutes de un medidor de flujo
situado en la salida del cabezal
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Figura 5 Fotografiacutea de la bomba Biomeacutedicus Recipiente de policarbonato con
tres conos en su interior encajados uno sobre otro con los dos conectores de
entrada y salida
La marca comercial de la consola es 550 Bio-Consola Medtronic
Biomeacutedicus Esta consola genera una fuera electromotriz transmitida a traveacutes
de un imaacuten a otro imaacuten en la bomba centriacutefuga (Bio-Pump BP-80 Meacutedicus
Biomeacutedicus) En su cara posterior presenta dos conexiones una para el flujo
de la bomba (Tx 50 Bio-Probe flow Transducer (transductor del flujo de la
sonda Medtronic Biomeacutedicus) y otra para la unidad motora externa (540 T
External drive Mototr Medtronic Biomeacutedicus) La bomba centriacutefuga puede
acoplarse directamente en la parte posterior de la consola o bien en la unidad
motora externa
Las bombas Biomeacutedicus tienen escasas complicaciones debidas a su
uso y el coste es relativamente bajo si lo comparamos con otros sistemas de
asistencia
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En una revisioacuten de 129 casos Noon y cols 132 muestran que un nuacutemero
importante de pacientes con dantildeo reversible miocaacuterdico postcardiotomiacutea se
beneficiaron de un soporte temporal mediante una bomba centriacutefuga En esta
serie los pacientes presentaron varias complicaciones que incluyen
coagulopatiacutea insuficiencia o incluso fallo renal sepsis deacuteficits neuroloacutegicos
fallo ventricular arritmias y muerte el 563 de los pacientes fueron
destetados del soporte mecaacutenico y el 21 fue dado de alta vivo Las causas de
la muerte incluyeron fallo ventricular (624) arritmias (129) triage (cese de
medidas de soporte vital) (69) infarto de miocardio perioperatorio o paro
cardiacuteaco (05) coagulopatiacutea (40) sepsis (40) fallo del injerto (30) y
las relacionadas con el dispositivo (10) La uacutenica muerte relacionada con el
dispositivo se debioacute a un desplazamiento de la caacutenula venosa en la unidad de
cuidados intensivos que ocasionoacute una exanguinacioacuten Complicaciones
relacionadas con el dispositivo fueron vistas en el 16 de los pacientes 132
123 Asistencia mecaacutenica circulatoria parcial y total
Durante la siacutestole de la AMC la vaacutelvula de la caacutenula de entrada se
encuentra cerrada y la vaacutelvula de la caacutenula de salida abierta de modo que la
sangre mantiene un flujo direccionado hacia la aorta y no regresa al ventriacuteculo
izquierdo Durante la diaacutestole de la AMC se abre la caacutenula de entrada
(permitiendo la entrada de sangre a la maacutequina desde el ventriacuteculo izquierdo) y
se cierra la vaacutelvula de salida
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La AMC puede producir una descarga total del ventriacuteculo (AMC total)
tratando de dar el mayor gasto cardiaco descargando de forma completa el
ventriacuteculo nativo o bien pueden realizar una descarga parcial (AMC parcial)
dando suficiente asistencia al ventriacuteculo nativo para mantener un correcto flujo
circulatorio y asiacute el ventriacuteculo nativo puede ayudar con su propio gasto Esto
uacuteltimo es importante cuando usamos una AMC como puente a la recuperacioacuten
del ventriacuteculo nativo
En la literatura se discute acerca de queacute tipo de asistencia es la mejor
Algunos autores 133 134 defienden el soporte total otros 135 136 opinan que el
soporte parcial puede presentar maacutes beneficios porque la asistencia total
puede producir atrofia de los miocitos
124 Asistencia mecaacutenica circulatoria y flujo de oacuterganos
En la actualidad la evidencia cliacutenica indica que la perfusioacuten y la funcioacuten
de los oacuterganos diana estaacuten bien mantenidos durante periacuteodos prolongados de
apoyo con un dispositivo de AMC 122 137 La perfusioacuten de los oacuterganos no parece
verse afectada por los tipos de flujo (pulsaacutetil frente no-pulsaacutetil) de AMC en un
modelo de fracaso cardiacuteaco croacutenico 138
Bajo circunstancias de circulacioacuten croacutenica sin pulso Saiacuteto y cols 139 no
encontraron diferencias en la histologiacutea de los oacuterganos diana (cerebro rintildeones
hiacutegado y corazoacuten) en asistencia pulsaacutetil y continua en un modelo experimental
en ovejas Tampoco encontraron diferencias en la presioacuten arterial media
aunque siacute en los niveles de renina en plasma (siendo maacutes elevados en los
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animales con dispositivo de flujo continuo) esto podriacutea ser debido a una
respuesta de adaptacioacuten a la falta de presioacuten sanguiacutenea Tambieacuten hallaron un
adelgazamiento de la capa media de la aorta ascendente en ovejas con AMC
no-pulsaacutetil frente a las ovejas control 139 De hecho las resistencias vasculares
sisteacutemicas se elevan durante el uso de AVM de flujo continuo frente a las de
flujo pulsaacutetil 140
125 Asistencia mecaacutenica circulatoria y respuesta inflamatoria
Interleukinas y Factor de necrosis tumoral
La inflamacioacuten juega un papel importante en la patogeacutenesis del fracaso
cardiacuteaco 141 142 El TNF-α y las interleukinas IL-1β IL-1α e IL-6 son
clasificadas como citoquinas proinflamatorias en las respuestas primarias del
hueacutesped y la reparacioacuten de los tejidos 143 Las fuentes productoras de
citoquinas en el fracaso cardiacuteaco son muacuteltiples e incluyen el sistema inmune
los tejidos perifeacutericos y el fallo cardiacuteaco por si mismo 144 La hipoacutetesis de la
produccioacuten extramiocaacuterdica de citoquinas por endotoxinas bacterianas
causantes de dantildeo en la perfusioacuten tisular y de una hipoxia tisular 145 parece
maacutes probable Anker y cols 146 desarrollaron esta hipoacutetesis de la activacioacuten
inmunoloacutegica secundaria a una exposicioacuten de endotoxinas bacterianas debido
a episodios repetidos de edema intestinal hipoperfusioacuten intestinal y la
consecuente translocacioacuten bacteriana 146 De hecho son maacutes altos los niveles
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seacutericos de endotoxinas en los pacientes con fracaso cardiacuteaco y edema y
disminuyen con tratamiento diureacutetico 147
Estudios cliacutenicos demuestran que los pacientes con fracaso cardiacuteaco
presentan un aumento del TNF-α y de las IL-6 IL-1β e IL-2 142 148 149 En
descompensaciones agudas de pacientes con disfuncioacuten sistoacutelica del ventriacuteculo
izquierdo se han encontrado aumentos de la IL-6 y de la proteiacutena C reactiva
(PCR) comparados con pacientes con FEVI conservada 150
La manera en que las citoquinas proinflamatorias afectan a la funcioacuten
mecaacutenica cardiacuteaca se diferencia en dos fases La fase temprana se caracteriza
por una raacutepida activacioacuten de los mecanismos de sentildealizacioacuten celular
interrelacionados entre siacute incluyendo respuestas celulares mediadas por
esfingoliacutepidos fosfoliacutepidos oacutexido-niacutetrico sintetasa (NOS) y oacutexido-niacutetrico (NO)
La respuesta puede ser estimuladora o depresora cardiaca dependiendo del
estado redox y metaboacutelico de la magnitud de la adaptacioacuten cardiaca y
respuestas reflejas y del efecto sineacutergico o antagoacutenico de las citoquinas
mediadoras Esta primera fase temprana va seguida de una fase tardiacutea maacutes
prolongada de depresioacuten uniforme de la contractilidad basal y estimulada151
En estudios experimentales las citoquinas estimulan el remodelado del
ventriacuteculo izquierdo 152 y la reversioacuten aguda de la disfuncioacuten contraacutectil 153 154 El
fracaso multiorgaacutenico tras cirugiacuteas mayores incluida la cirugiacutea cardiacuteaca se
atribuye a las citoquinas proinflamatorias TNF-α IL-1 IL-6 e IL-8 155 156
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Pacientes portadores de AMC
El contacto de la sangre con las superficies artificiales de las AMC estaacute
asociado a alteraciones del sistema inmunoloacutegico y de la coagulacioacuten 157 158
Los pacientes portadores de estos dispositivos presentan alteraciones de
mediadores de respuesta inflamatoria y de estreacutes oxidativo 126 155 159 160 TNF
C3a C5a IL-6 IL-10 PCR y por ello riesgo de dantildeo orgaacutenico (dantildeo
neuroloacutegico pulmonar renal hepaacutetico etc) Sin embargo los niveles seacutericos
de estas citoquinas pro-inflamatorias no tienen un papel bien definido Lo que siacute
estaacute establecido es que la optimizacioacuten perioperatoria de los pacientes a los
que se les va a implantar estos dispositivos es fundamental para disminuir la
morbi-mortalidad Un aumento en las citoquinas seacutericas induce interacciones
entre los neutroacutefilos y el endotelio hipercoagulopatiacutea intravascular y conlleva
un fracaso microcirculatorio 161 Para una exitosa implantacioacuten de una AMC
eacutesta debe hacerse antes de que se produzca una hiper-citoquinemia en el
paciente con fracaso cardiacuteaco es decir es fundamental realizar una seleccioacuten
adecuada de los pacientes y definir el momento adecuado de la implantacioacuten
160 162
El uso de la AMC estaacute asociado a un mejor pronoacutestico cuando se
producen cambios favorables en los niveles seacutericos de estos mediadores 156
163 siendo los niveles seacutericos de IL-6 e IL-8 predictores de pronoacutestico en los
pacientes con AMC que se encuentran en espera de trasplante cardiaco 164 La
implantacioacuten de la AMC da como resultado a corto plazo un descenso en los
niveles del TNF-α y de la IL-6 sin embargo no se producen cambios en el
CD14 ni en el receptor de TNF sugiriendo que el proceso fisiopatoloacutegico
13 Introduccioacuten13
13 13 13
65
resultante en la respuesta inflamatoria no es alterado por la implantacioacuten de
una AMC 165
El TNF-α juega un papel importante en la inflamacioacuten celular pulmonar
mediada por los macroacutefagos Su produccioacuten inicia una cascada de respuestas
involucrando la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten y citoquinas expresadas
tanto en ceacutelulas inmunoloacutegicas como no-inmunoloacutegicas (ej ceacutelulas epiteliales
fibroblastos) dando como resultado la infiltracioacuten del tejido pulmonar dantildeado o
infectado por ceacutelulas inflamatorias 166 El TNF-α es un potente inotroacutepico
negativo El miocardio normal no expresa el TNF-α pero siacute expresa los dos
receptores de eacuteste Sin embargo en el corazoacuten disfuncionante hay un
aumento en la expresioacuten de TNF-α 167 Tambieacuten parece estimular junto con la
IL-1β la produccioacuten de oacutexido niacutetrico (NO) a traveacutes del estiacutemulo de la oacutexido-
niacutetrico sintetasa (iNOS) independiente del calcio 168 169 Concentraciones
ldquofisioloacutegicasrdquo bajas de NO pueden proteger a los miocitos frente al estreacutes
mecaacutenico y a la noradrenalina mientras que concentraciones ldquofisioloacutegicasrdquo maacutes
altas parecen causar un descenso en el nuacutemero de miocitos y deprimen asiacute la
contractilidad miocaacuterdica 169 La NO de origen cardiacuteaco inhibe la respuesta
inotroacutepico positiva a la estimulacioacuten beta-adreneacutergica en humanos con
disfuncioacuten del ventriacuteculo izquierdo El TNF-α induce apoptosis en los miocitos y
ceacutelulas endoteliales contribuyendo al fracaso cardiacuteaco 154
La IL-6 es una citoquina con un amplio espectro de efecto inmunoloacutegico
tanto humoral como celular 142 Se produce en respuesta a una infeccioacuten a la
IL-1 al interferoacuten gamma y al TNF-α y tiene una vida media plasmaacutetica menor
de 6 horas 170 La IL-1 es un mediador involucrado en la reaccioacuten inflamatoria
13 Introduccioacuten13
13 13 13
66
post-infarto que media en el remodelado del corazoacuten dilatado a traveacutes de la
activacioacuten de acciones especiacuteficas de leucocitos y fibroblastos 171
Peacuteptido natriureacutetico cerebral
Los peacuteptidos natriureacuteticos comprenden una familia de hormonas
vasoactivas que juegan un papel importante en la regulacioacuten de la homeostasis
cardiovascular y renal 172 Una forma de evaluar la respuesta neurohumoral se
basa en la determinacioacuten de los niveles de peacuteptido natriureacutetico cerebral
(PNC oacute BNP= brain natriuretic peptide) Aunque la determinacioacuten del peacuteptido
natriureacutetico auricular parece un mejor predictor de la disfuncioacuten del ventriacuteculo
izquierdo el PNC plasmaacutetico parece que complementa a los factores
pronoacutesticos tras un infarto agudo de miocardio al ser independiente de la
supervivencia a largo plazo 173 Los niveles de PNC reflejan una
descompensacioacuten en el estado hemodinaacutemico ya que su liberacioacuten al torrente
sanguiacuteneo es proporcional a la distensioacuten ventricular causada por una
sobrecarga volumeacutetrica 159 174 La implantacioacuten de una asistencia ventricular
conlleva la descarga de los ventriacuteculos nativos revirtiendo la situacioacuten de
desequilibrio de la volemia entre los ventriacuteculos lo que podriacutea normalizar el
estado neurohumoral La determinacioacuten de los niveles seacutericos de PNC podriacutea
ser un marcador para decidir el momento ideal de la implantacioacuten de la AMC
pero tambieacuten para hacer un seguimiento de la eficacia terapeacuteutica y de la
recuperacioacuten cliacutenica 175
13 Introduccioacuten13
13 13 13
67
Sistema del complemento
El sistema del complemento es un mecanismo de defensa proteoliacutetico
humoral basado en una cascada que comprende alrededor de 35 diferentes
proteiacutenas solubles y unidas a la membrana 176 El sistema del complemento
forma parte del sistema inmune innato y actuacutea a traveacutes de una controlada y
limitada proteoacutelisis de proteiacutenas mediante la activacioacuten de tres viacuteas la ldquoviacutea
claacutesicardquo la ldquoviacutea alternativardquo y la ldquoviacutea de la lectinardquo Las tres viacuteas convergen en la
formacioacuten de complemento C3 y C5 y en la viacutea final que activa la formacioacuten del
complejo de ataque de membrana 176 A nivel cardiaco el C3 activado (C3a)
causa taquicardia alteraciones en la conduccioacuten auriculo-ventricular fallo de la
contractilidad del ventriacuteculo izquierdo vasoconstriccioacuten coronaria y liberacioacuten
de histamina tras inyecciones en ceacutelulas cardiacas aisladas de cerdo 177
Niveles elevados de C3c (un producto de conversioacuten estable de C3) se han
relacionado con menor nivel de remodelado adverso y mejor supervivencia en
pacientes con fracaso cardiaco sistoacutelico estable 178
Proteiacutenas de choque teacutermico
Las citoquinas aumentan los niveles seacutericos de proteiacutenas protectoras en
el corazoacuten incluyendo las proteiacutenas de choque teacutermico (Hsp del ingleacutes Heat
Shock Proteins) 179 180 Descubiertas en 1962 en la mosca Drosophila en
respuesta a aumentos de temperatura Estas proteiacutenas se encuentran en
praacutecticamente todos los tejidos animales 181 Se ha visto que su expresioacuten estaacute
regulada por situaciones de estreacutes incluyendo aumentos de temperatura e
13 Introduccioacuten13
13 13 13
68
isquemia 182 En modelos animales la sobre-expresioacuten de Hsp70 (proteiacutena de
choque teacutermico de 70000 daltons) 183 ejerce un efecto protector sobre las
ceacutelulas cardiacuteacas frente a las lesiones de isquemia 184 185 Los niveles seacutericos
de Hsp70 aumentan de forma gradual a medida que avanza el fallo cardiacuteaco
pudiendo tener implicaciones en detecciones precoces del estadio B de la
ACCAHA (anomaliacuteas estructurales sin cliacutenica) y permitiendo asiacute monitorizar a
los pacientes de alto riego 186
Marcadores de estreacutes oxidativo
El sistema redox es esencial para el mantenimiento de la homeostasis
celular ya que mantiene un balance de oacutexido-reduccioacuten preservando el
equilibrio entre la produccioacuten de pro-oxidantes generados como resultado del
metabolismo celular y los sistemas de defensa anti-oxidantes La peacuterdida en
este balance lleva a un estado de estreacutes oxidativo 187 que no es maacutes que un
desequilibrio entre la produccioacuten de especies reactivas del oxiacutegeno y la
capacidad del sistema bioloacutegico de detoxificar raacutepidamente los reactivos
intermedios o reparar el dantildeo resultante Este dantildeo consiste en la formacioacuten de
radicales libres de oxiacutegeno (RLO) como son el anioacuten superoacutexido (O2-) el
peroacutexido de hidroacutegeno (H2O2) y el radical hidroxilo (OH-)durante el periodo de
reperfusioacuten 188
Los radicales libres son moleacuteculas que contienen un electroacuten no
apareado que los hace sumamente reactivos y capaces de dantildear a otras
moleacuteculas transformaacutendolas a su vez en moleacuteculas muy reactivas una reaccioacuten
13 Introduccioacuten13
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69
en cadena que causa dantildeo oxidativo Las especies reactivas se forman como
productos del metabolismo de los radicales libres y aunque no todas son
radicales libres son moleacuteculas oxidantes que se transforman faacutecilmente en
radicales libres lo que les confiere la caracteriacutestica de ser compuestos muy
dantildeinos para las ceacutelulas Estas especies reactivas dantildean tanto al ADN como a
las proteiacutenas transportadoras 189
Las especies reactivas del oxiacutegeno (ROS) y las especies reactivas de
nitroacutegeno (RNS) juegan un importante papel en la regulacioacuten de la
supervivencia celular En general niveles moderados de ROSRNS pueden
funcionar como sentildeales promotoras de proliferacioacuten celular sin embargo
grandes aumentos de ROSRNS pueden conducir a la muerte celular Bajo
condiciones fisioloacutegicas el equilibrio entre la formacioacuten y la eliminacioacuten de
ROSRNS mantiene la funcioacuten apropiada de las proteiacutenas sensibles al redox
asegurando la homeostasis redox en la que las ceacutelulas responden de manera
adecuada a los estiacutemulos endoacutegenos y exoacutegenos Alteraciones de la
homeostasis redox conducen al estreacutes oxidativo 190 Los ROS incluyen iones de
oxiacutegeno radicales libres y peroacutexidos 191 Los RNS con mayor significacioacuten
fisioloacutegica el oacutexido niacutetrico (NO) y el peroxinitrito (ONOO-)
El NO es un radical libre descubierto como mediador intracelular en
1980 cuando se estudiaban los mecanismos de accioacuten de los nitratos como
faacutermacos vasodilatadores 192 Es un radical pequentildeo y gaseoso con una alta
afinidad para la interaccioacuten con hemoproteiacutenas ferrosas como la guanilato
ciclasa soluble y la hemoglobina 193 El NO se produce por la oxidacioacuten de L-
arginina en L-citrulina proceso catalizado por las oacutexido niacutetrico sintasas (NOS)
13 Introduccioacuten13
13 13 13
70
que utilizan nicotinamida adenina dinucleoacutetido fosfato (NADPH) y oxiacutegeno
como sustratos 194
La enzima NOS presenta tres isoformas la NOS neuronal (nNOS tipo I)
la NOS inducible (iNOS tipo II) y la NOS endotelial (eNOS tipo III) Muchos
tejidos expresan una o dos de estas tres isoformas Las nNOS y eNOS son
expresadas en respuesta a incrementos de la concentracioacuten del calcio
intracelular 187 La isoforma iNOS o tipo II se expresa de forma inducible en
macroacutefagos en respuesta a mediadores inflamatorios (citoquinas
lipopolisacaacuteridos etc) y su actividad es independiente del calcio 195
El NO media numerosos procesos fisioloacutegicos relajacioacuten del musculo
liso vascular y no vascular neurotransmisioacuten perifeacuterica y central activacioacuten
plaquetaria y fototransduccioacuten 196 A nivel vascular el NO actuacutea como un
potente modulador local del tono vascular y de la hemostasis El NO producido
por el endotelio de los vasos actuacutea sobre las ceacutelulas musculares lisas
vasculares o sobre las del mismo endotelio produciendo un efecto final de
relajacioacuten celular que se traduce en vasorelajacioacuten y alteracioacuten de la
permeabilidad del endotelio vascular
Hay poca evidencia de que la produccioacuten endoacutegena de NO en el corazoacuten
sano juegue un papel importante en la modulacioacuten directa de la funcioacuten
cardiacuteaca sistoacutelica En estados patoloacutegicos (cardiopatiacutea dilatada sepsis rechazo
de injerto) se piensa que el aumento en las concentraciones de NO a nivel
miocaacuterdico puede ser debido a la induccioacuten de iNOS dentro de los miocitos asiacute
como a la infiltracioacuten de ceacutelulas inflamatorias pero la situacioacuten en el corazoacuten
del ser humano sigue estando poco clara 197
13 Introduccioacuten13
13 13 13
71
13 JUSTIFICACIOacuteN
Tras el anaacutelisis previo realizado encontramos
bull Que los dispositivos de AMC son una opcioacuten terapeacuteutica en los
pacientes que se encuentran en lista de espera de trasplante cardiaco
Estos dispositivos son la solucioacuten a la escasez de donantes
bull Que los dispositivos de AMC tienen como misioacuten mantener la perfusioacuten
de los oacuterganos sin embargo se asocian a complicaciones que pueden
llevar al fracaso multiorgaacutenico
bull Que es fundamental la optimizacioacuten perioperatoria (tipo de dispositivo de
AMC monitorizacioacuten y faacutermacos) en la implantacioacuten del dispositivo de
AMC Nuestro grupo de investigacioacuten ha desarrollado una liacutenea de
investigacioacuten en el afaacuten de contribuir a dicha optimizacioacuten en la que se
ha estudiado cuaacutel es el dispositivo de AMC maacutes adecuado en lo que se
refiere al flujo de los oacuterganos 198
bull Que los faacutermacos anesteacutesicos volaacutetiles (sevoflurano) tienen un efecto
beneficioso sobre el flujo de los oacuterganos frente a los anesteacutesicos
intravenosos (propofol) en cirugiacutea cardiovascular
bull Que no existen o al menos no hemos sido capaces de encontrar
trabajos en la literatura que comparen ambos anesteacutesicos (sevoflurano y
propofol) en los dispositivos de AMC
13 Introduccioacuten13
13 13 13
72
En este trabajo trataremos de dilucidar la importancia de la
optimizacioacuten de los faacutermacos anesteacutesicos (propofol versus sevoflurano) en los
dispositivos de AMC y proponer el protocolo maacutes oacuteptimo en cuanto al flujo de
los oacuterganos
73
2- HIPOacuteTESIS Y OBJETIVOS
13 Hipoacutetesis13 y13 Objetivos13
13 13 13
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La anestesia inhalatoria con agentes halogenados (sevoflurano) ha
demostrado una superioridad frente a la anestesia intravenosa (propofol) en lo
que se refiere al flujo de los oacuterganos en cirugiacutea cardiovascular Sin embargo en
los pacientes con AMC auacuten no hay evidencia de cuaacutel de las dos es superior en
lo que se refiere al flujo de los oacuterganos la respuesta inflamatoria y el estreacutes
oxidativo en los pacientes portadores de estos dispositivos
21- HIPOacuteTESIS
Como hipoacutetesis de trabajo sugerimos que el sevoflurano produce un
efecto protector sobre el flujo de los oacuterganos frente al propofol en los
dispositivos de AMC (H1) asumiendo como hipoacutetesis nula (H0) el hecho de que
el sevoflurano no produce este efecto
22- OBJETIVOS
1 Objetivo principal estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en el
flujo de los oacuterganos en un dispositivo de AMC de flujo continuo
13 Hipoacutetesis13 y13 Objetivos13
13 13 13
75
2 Objetivos secundarios
21 Estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en las variables
hemodinaacutemicas de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas en un dispositivo
de AMC de flujo continuo
22 Estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en los
marcadores plasmaacuteticos de dantildeo tisular en un dispositivo de AMC de
flujo continuo
23 Estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en los
marcadores plasmaacuteticos de respuesta inflamatoria y de estreacutes oxidativo
en un dispositivo de AMC de flujo continuo
23- PLANTEAMIENTO
En este trabajo para el cumplimiento de los objetivos se ha planteado el
siguiente disentildeo
- Se ha seleccionado como animal de experimentacioacuten al cerdo minipig
macho
- Estudio experimental comparativo randomizado de dos grupos
(sevoflurano versus propofol) seguacuten el hipnoacutetico utilizado en el
mantenimiento anesteacutesico en la AMC
PROPOFOL (Grupo PROP n=5)
SEVOFLURANO (Grupo SEVO n=5)
13 Hipoacutetesis13 y13 Objetivos13
13 13 13
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- Meacutetodo utilizado
1 Medicioacuten del flujo de los oacuterganos mediante la teacutecnica de microesferas
de colores 199 200
2 Estudio de las variables hemodinaacutemicas mediante el cateacuteter de
arteria pulmonar
3 Estudio de las variables de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas y
medicioacuten de los marcadores de dantildeo tisular de respuesta
inflamatoria y de estreacutes oxidativo mediante la extraccioacuten de muestras
de sangre arterial
- Variables del estudio
1 Variable principal microesferas de colores
2 Variables secundarias paraacutemetros hemodinaacutemicos y de gasometriacutea
arterial marcadores de dantildeo tisular respuesta inflamatoria y estreacutes
oxidativo
- Las variables anteriormente descritas se estudiaron en tres momentos
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
77
3- MATERIAL Y MEacuteTODO
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
78
31 Material
311- Animal de experimentacioacuten
El animal utilizado en este estudio fue el cerdo minipig macho Estos
animales pertenecen a una liacutenea desarrollada por Sachs en el Instituto
Nacional de la Salud en Bethesda (Maryland Estados Unidos) 201 como modelo
animal para la investigacioacuten en el trasplante de oacuterganos mediante la seleccioacuten
de tres genotipos homocigotos independientes en relacioacuten con el complejo
mayor de histocompatibilidad
Los animales proceden de la granja que el Instituto Tecnoloacutegico de
Desarrollo Agrario (ITDA) de la Consejeriacutea de Medio Ambiente de la
Comunidad de Madrid posee en el Complejo Agropecuario de Aranjuez El
ITDA es un establecimiento autorizado inscrito con el nuacutemero EX 013-C en el
Registro Oficial de Establecimientos de criacutea suministradores y usuarios de
animales para la experimentacioacuten y otros fines cientiacuteficos de la Comunidad de
Madrid seguacuten la Orden de 4 de agosto de 1989 (BOCM de 24 de agosto) En
este centro los cerdos se encuentran en instalaciones construidas
especiacuteficamente para ganado porcino similares a las de una granja
convencional que garantizan su bienestar El traslado del cerdo desde la
granja hasta las instalaciones de la Unidad de Medicina y Cirugiacutea Experimental
del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten se realiza 24 horas antes
del procedimiento quiruacutergico en una jaula individualizada en la que permanece
hasta el momento de la intervencioacuten El animalario dispone de un ambiente
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
79
controlado con temperatura de 20-22degC y humedad relativa del 55
Toda manipulacioacuten de los animales se llevoacute a cabo seguacuten las normas
recogidas en la Directiva 201063UE y RD 532013 sobre proteccioacuten de los
animales utilizados para experimentacioacuten y otros fines cientiacuteficos Fue
concedida la aprobacioacuten del Comiteacute de Eacutetica de Experimentacioacuten animal y del
Comiteacute de Investigacioacuten del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten
312- Quiroacutefano e instalaciones
El estudio se realizoacute en la Unidad de Medicina y Cirugiacutea Experimental
del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten de Madrid con nuacutemero de
registro ES280790000087
Las experiencias fueron realizadas en el quiroacutefano (fig 6) Eacuteste incluye
dos mesas quiruacutergicas que permiten buena movilidad en todos los planos del
espacio cuatro laacutemparas quiruacutergicas de alta intensidad y equipo de
instrumental quiruacutergico estaacutendar asiacute como material de microcirugiacutea material
especiacutefico de cirugiacutea cardiaca y material anesteacutesico
El procesamiento de las muestras se realizoacute en el laboratorio de biologiacutea
molecular de la Unidad de Medicina y Cirugiacutea Experimental
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
80
Figura 6 Vista panoraacutemica del quiroacutefano de la Unidad de Cirugiacutea Experimental
del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten (HGUGM)
313- Material anesteacutesico
3131- Faacutermacos anesteacutesicos
Los faacutermacos anesteacutesicos empleados en el estudio fueron
- Ketamina (Ketolarreg 50mgmL Parke-Davis Madrid Espantildea)
- Sulfato de Atropina (Atropinareg1mgmL Braun Medical Tarragona
Espantildea)
- Propofol (Diprivanreg 1 Astra Zeneca Madrid Espantildea)
- Sevoflurano (Sevoranereg Abbot Laboratories SA Espantildea)
- Fentanilo (Fentanestreg015 mg3 mL Kern Pharma Barcelona Espantildea)
- Besilato de atracurio (Tracriumreg25 mg25 mL GlaxoSmithKline Espantildea)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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3132- Material fungible
- Abbocath nordm20G para canalizacioacuten de vena perifeacuterica en oreja izquierda
- Tubo endotraqueal Para la intubacioacuten orotraqueal se utilizoacute un tubo
estaacutendar del nordm 55 o del 6 dependiendo del peso del espeacutecimen
modelo Murphy con baloacuten
- Cateacuteteres vasculares colocados mediante la teacutecnica de Seldinger para
canalizar la arteria y vena femorales (9 y 75 F respectivamente)
- Cateacuteter de Swan-Ganz (S-G) o cateacuteter de arteria pulmonar (75 F Swan-
Ganz CCOmbo catheter Edwards Lifesciences Irvine California
Estados Unidos)
3133- Sistemas de monitorizacioacuten hemodinaacutemica y ventilatoria
Monitorizacioacuten Hemodinaacutemica
- Monitor con electrocardiograma continuo y presioacuten arterial invasiva
(Siemens SC 9000 Siemens Medical Systems MA Estados Unidos)
- Monitor de gasto cardiaco continuo y oximetriacutea (Vigilance Edwards Critical-
Care Division Irvine California Estados Unidos)
- Desfibrilador con palas externas e internas (HVE Miami Estados Unidos)
Monitorizacioacuten Ventilatoria
- Respirador Draumlger SA 1 (Draumlger Medical AG Luumlbeck Alemania) (fig 7)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
82
- Capnoacutegrafo Ohmeda 5250 RGM con pulsioximetriacutea (General Electric
Health Care Estados Unidos) (fig 8)
- Analizador de gases en sangre (GEMregPremiere 3000 Virginia Estados
Unidos) (fig 9)
Figura 7 Respirador
Draumlger SA 1
Figura 8Capnoacutegrafo
Ohmeda
Figura 9Analizador de
gases en sangre
GEMregPremiere
314- Dispositivo de asistencia mecaacutenica circulatoria
El dispositivo de asistencia mecaacutenica circulatoria empleado en el estudio
fue la bomba Biomeacutedicus 540 (Medtronicreg Minneapolis Estados Unidos)
La bomba Biomeacutedicus es un dispositivo de flujo continuo de localizacioacuten
extracorpoacuterea siendo posible la asistencia univentricular o biventricular La
bomba Biomeacutedicus estaacute compuesta de una estructura acriacutelica riacutegida no moacutevil
con una entrada y salida dispuestas entre ellas en aacutengulo recto El mecanismo
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
83
moacutevil o impulsor estaacute compuesto de varios conos paralelos que son impulsados
magneacuteticamente mediante un motor externo dispuesto en la consola de control
Dicho motor impulsa el disco metaacutelico localizado en la base del dispositivo
mediante fuerzas magneacuteticas por lo que no existe una continuidad entre el
motor y el disco metaacutelico de la bomba (fig 10)
Figura 10Fotografiacutea y esquema de la bomba Biomeacutedicus Entrada del flujo (A)
Salida del flujo (B) Conos (rotor) (C) Disco metaacutelico impulsor (D)
Tras el purgado de la bomba y la conexioacuten con las caacutenulas de entrada y
salida eacutesta es acoplada al motor de la consola (fig 11)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
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(A) (B)
Figura 11 Motor de la consola una vez implantada la bomba Biomeacutedicus
Caacutenula entrada del flujo sanguiacuteneo desde el ventriacuteculo (izquierda) (A) Caacutenula
de salida del flujo sanguiacuteneo hacia la aorta (derecha) (B)
Consola de control
La consola empleada en el estudio fue la Consola Biomeacutedicus
(Medtronic Biomedicusreg Inc Eden Prairie Minn) de la bomba centrifuga
Biomeacutedicus (fig 12) Esta consola incluye el motor donde se adapta la bomba
centrifuga en su parte frontal El panel de mandos presenta una gran
simplicidad ya que este tipo de bomba modifica el flujo dependiendo de las
revoluciones del motor Tambieacuten dispone de un sistema de alarmas para evitar
una elevada presioacuten negativa en el circuito asiacute como un sistema de parada si
se detecta aire en interior del circuito lo cual conllevariacutea un elevado riesgo de
embolismos aeacutereos
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
85
Figura 12 Consola Biomeacutedicus dos consolas independientes entre siacute
controlan los flujos y las revoluciones por minuto de la bomba
Caacutenulas
La caacutenula arterial empleada en el estudio fabricada por nuestro grupo
de investigacioacuten estaacute compuesta por una proacutetesis de PTFE (Goretexreg) de 10
mm de diaacutemetro unida a un conector de policarbonato Jostra 38-12 (MAQUET
GmbH ampCo KG) Para el drenaje del ventriacuteculo izquierdo se utilizoacute una caacutenula
Medtronic ultraflex de 23 F (Medtronic Inc Minneapolis Estados Unidos) Esta
caacutenula estaacute disentildeada originalmente para el drenaje venoso de la auriacutecula
derecha durante la circulacioacuten extracorpoacuterea Estaacute perforada en una sola etapa
con pared fina anillada resistente al acodamiento La punta es multiperforada
y ofrece un buen perfil de succioacuten si se posiciona adecuadamente (para ello se
realizoacute una marca para calcular la profundidad de colocacioacuten de la misma)
Para su conexioacuten a la asistencia se utilizoacute un conector de policarbonato Jostra
38-12 (Maquet GmbH amp Co KG)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
86
Sistema de registro
- Transductores de presioacuten (Edwards Lifesciences Irving California
Estados Unidos) para monitorizar la presioacuten en la caacutenula de entrada y en
la de salida del dispositivo
- Medidores ultrasoacutenicos del flujo sanguiacuteneo desarrollados en el
Laboratorio de Circulacioacuten Artificial de la Unidad de Cirugiacutea Experimental
del Hospital General universitario Gregorio Marantildeoacuten Basados en placas
electroacutenicas DIGIFLOW EXT1 (EMTECreg Alemania) que se montan en
soportes metaacutelicos y se les antildeaden interfases con la electroacutenica
apropiada para visualizar la medida de flujo Las placas estaacuten provistas
de una salida analoacutegica que es la que utiliza el sistema de registro para
monitorizar el flujo instantaacuteneo Colocamos un sensor de flujo en la
caacutenula de salida del dispositivo de modo que pudimos monitorizar y
registrar de forma continua el flujo de la AMC
- Ordenador portaacutetil convencional (Para el control del dispositivo de
asistencia) conectado a un registrador que integra las sentildeales de
entrada y las incorpora al software (presiones flujos) El software de
registro y control de la asistencia fue disentildeado en el Laboratorio de
Circulacioacuten Artificial de la Unidad de Cirugiacutea Experimental del HGUGM
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
87
315- Marcadores del flujo de los oacuterganos
En nuestro estudio se utilizaron microesferas coloreadas para determinar
la distribucioacuten del flujo de los oacuterganos (Dye-Trak Triton Technology Inc San
Diego California Estados Unidos) Las microesferas tienen un diaacutemetro de 12
micras inyectaacutendose 15 millones de microesferas en cada momento del
estudio
3151-REACTIVOS
- Alcohol Etiacutelico (ETOH) (Sigma-Aldrich 27074-1)
- Tween 80 (Sigma-Aldrich 27436-4)
- Triton X-100 (Sigma-Aldrich 27074-1)
- Hidroacutexido Potaacutesico pellets (FW 5611) (Sigma-Aldrich 22147-3)
- Aacutecido Clorhiacutedrico 37 (Sigma-Aldrich 25814-8)
- Azida soacutedica (FW 6501) (Sigma-Aldrich 19993-1)
- Dimetil Formamida (DMF) (Sigma-Aldrich 15481-4)
- Etanol Acidificado (1l Etanol + 2 ml Aacutecido Clorhiacutedrico)
3152- SOLUCIONES
1 Solucioacuten para la digestioacuten alcalina (1M SDA)
1- Poner 2000 ml de agua destilada en un vaso de precipitado de 2 L
2- Colocarlo sobre un agitador magneacutetico con calefactor (a unos 50ordmC)
3- Poner en el vaso un imaacuten de agitacioacuten y comenzar a agitar a alta
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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88
velocidad
4- Antildeadir 11222 gramos de pellets de hidroacutexido potaacutesico al agua y agitar
hasta que la solucioacuten esteacute clara
5- Desconectar el calefactor y continuar agitando hasta que se alcance
la temperatura ambiente
6- Guardar la solucioacuten en botellas de plaacutestico
2 Solucioacuten acidificada de etanol
1- En un vaso de precipitado poner 1 litro de Etanol
2- Antildeadir 2 mL de Aacutecido Clorhiacutedrico (HCL al 37) y agitar
3- Guardar en botella de plaacutestico
4- Solucioacuten de HCL al 37 en Etanol al 02 volumenvolumen
3 Solucioacuten Tritonreg X-100 al 10
1- Poner 1800 mL de agua destilada en un vaso de precipitado de 2 L
2- Colocarlo en un agitador magneacutetico con calefactor ajustado a unos
50ordmC
3- Colocar un imaacuten agitador y agitar a alta velocidad
4- Antildeadir 020 gramos de Azida Soacutedica al agua destilada
5- Antildeadir 200 mL de Tritonreg X-100 y agitar hasta que la solucioacuten esteacute
clara
6- Desconectar el calefactor y dejar enfriar agitando hasta que la
solucioacuten alcance la temperatura ambiente
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
89
7- Guardar en botella de plaacutestico
4 Solucioacuten Tweenreg 80 al 10
En un tubo de polipropileno de 15 ml antildeadir 45 ml de agua destilada y
05 ml de Tweenreg 80 Poner en un agitador rotatorio durante 15 minutos
5 Solucioacuten Tweenreg 80 al 005 Solucioacuten Salina (solucioacuten transportadora de
microesferas STM)
Mezcla de 995 mL de suero salino con 05 mL de la Solucioacuten Tweenreg
80 al 10 Esta solucioacuten se utiliza para disolver las microesferas antes de
inyectarlas
3153- MATERIAL
- 50 mL de STM
- 4 tubos de polipropileno de 15 mL
- Jeringas de 2 5 y 10 mL (BD Plastipakreg Becton Dickinson SA
Madrid Espantildea)
- Agujas intravenosas 21 G de 082 mm x 254 mm (Monojet Magellanreg
Tyco Healthcare Group LP Estados Unidos)
- Espectrofotoacutemetro (Jenwayreg 6305 Reino Unido)
- Centriacutefuga refrigerada (Heraeusreg Espantildea)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
90
3154- PREPARACIOacuteN DE LOS TUBOS DE MICROESFERAS (ME)
1 Marcar los tubos con los colores de las ME que van a llevar
2 Antildeadir a cada tubo 5 mL de STM
3 Antildeadir 15 mL de microesferas amarillas al tubo de amarillas
4 Antildeadir 15 mL de microesferas naranjas al tubo de naranjas
5 Antildeadir 15 mL de microesferas violetas al tubo de violetas
6 Enrasar todos los tubos a 10 mL con STM
7 Tapar los tubos y agitar
8 Dejar en nevera hasta su utilizacioacuten
316- Marcadores de respuesta inflamatoria
1 Cuantificacioacuten de HSPA1A (Hsp72Hsp70) 180
- Kit de ELISA EKS-715 (Assay-Designs-Stressgen Ann Arbor Michigan
USA)
2 Factor Necrosis Tumoral-alfa (TNF-α)
- Teacutecnica de ELISA comercial final (Quantikinereg Porcine TNF-α RampD
Systems Abingdon UK)
3 Complemento 3 (C3)
- Teacutecnica de ELISA saacutendwich comercial utilizando el Porcine Complement
3 (C3) ELISA Kit (Cat Nordm CSB-E06920p Cusabio Wuhan Hubei
Province 430223 PR China)
317- Marcador de estreacutes oxidativo Oxido Niacutetrico (NO)
- Kit Nitric Oxide ColorimetriC Assay Kit (Oxford Biomedical Research
Oxford MI 48371 USA)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
91
32 Meacutetodo
321- Tipo de estudio
Estudio experimental comparativo randomizado (Microsoft Excel 2003)
de dos grupos seguacuten el hipnoacutetico utilizado en el mantenimiento anesteacutesico de la
experiencia
- PROPOFOL (Grupo PROP n=5)
- SEVOFLURANO (Grupo SEVO n=5)
322- Meacutetodo anesteacutesico
Inicialmente se premedicoacute al animal con ketamina (20 mgKg)
intramuscular (im) y atropina (004 mgKg) im Posteriormente se procedioacute a la
realizacioacuten de la anestesia general aplicando el siguiente protocolo
1- Monitorizacioacuten electrocardiograacutefica continua para la obtencioacuten de la
variable - FC frecuencia cardiaca
2- Colocacioacuten del pulsioxiacutemetro en la oreja del animal para la obtencioacuten
de la saturacioacuten arterial de oxiacutegeno
3- Canalizacioacuten de la vena marginal de la oreja
4- Induccioacuten anesteacutesica con propofol 4mgKg intravenoso (iv) y fentanilo
25 microgKg iv
5- Intubacioacuten orotraqueal y conexioacuten al respirador en modo ventilacioacuten
mecaacutenica controlada por volumen con fraccioacuten inspirada de oxiacutegeno
de 1 y volumen corriente de 6-12 mLKg para mantener normocapnia
6- Mantenimiento anesteacutesico con propofol 11-12 mgkgh (grupo
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
92
PROPOFOL) o con sevoflurano entorno 1 CAM (2) (grupo
SEVOFLURANO) junto con fentanilo 25 microgKg30 min y besilato de
atracurio 03 mgKg30 min
7- Canalizacioacuten de la arteria femoral derecha mediante teacutecnica de
Seldinger para el estudio de la variable
- PAm presioacuten arterial media sisteacutemica
8- Canalizacioacuten de la yugular interna derecha mediante teacutecnica de
Seldinger y colocacioacuten del cateacuteter de arteria pulmonar para la
obtencioacuten de las variables hemodinaacutemicas
- PAPm presioacuten arterial pulmonar media
- PVC presioacuten venosa central
- PCP presioacuten capilar pulmonar
- GC gasto cardiaco continuo
- Ic iacutendice cardiaco
- SvO2 saturacioacuten venosa mixta
- RVS resistencia vascular sisteacutemica
- IRVS iacutendice de resistencia vascular sisteacutemica
- RVP resistencia vascular pulmonar
- IRVP iacutendice de resistencia vascular pulmonar
- VS volumen sistoacutelico
- IVS iacutendice volumen sistoacutelico
- ITSVI iacutendice de trabajo del ventriacuteculo izquierdo
- ITSVD iacutendice de trabajo del ventriacuteculo derecho
- Ta temperatura
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
93
9Mediante gasometriacuteas arteriales hemos obtenido los paraacutemetros
- PaO2 presioacuten arterial de oxiacutegeno
- PaCO2 presioacuten arterial de dioacutexido de carbono
- HCO3- bicarbonato
- pH
10Hemograma para el estudio de los paraacutemetros hematoloacutegicos
- Hb hemoglobina
- Hcto hematocrito
- Plaquetas
- Hematiacutees
El estudio de las variables hemodinaacutemicas de gasometriacutea arterial y
hematoloacutegicas se realizaron en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
323 Meacutetodo quiruacutergico
En todas las experiencias se aplicoacute el siguiente protocolo quiruacutergico
1 Realizacioacuten de esternotomiacutea media (con sierra portaacutetil Stryker) con
diseccioacuten por planos hasta el esternoacuten realizaacutendose hemostasia del muacutesculo y
del plano celular subcutaacuteneo con electrocauterio (Valleylab)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
94
2 Una vez expuesto el mediastino anterior se colocoacute un separador (de
Finocchieto) y se realizoacute reseccioacuten del timo En este punto de la intervencioacuten
las dos venas mamarias internas se disecaron y ligaron para evitar
laceraciones accidentales y peacuterdida de sangre permitiendo una mayor
separacioacuten de las tablas esternales sin riesgo de lesioacuten de la vena innominada
Posteriormente se realizoacute la apertura del pericardio en T invertida colocando
puntos firmes de traccioacuten consiguiendo una adecuada exposicioacuten del corazoacuten
3 Colocacioacuten de un Abbocath 14G en la orejuela izquierda para
administrar la solucioacuten de las microesferas de colores viacutea idoacutenea para una
adecuada homogenizacioacuten y distribucioacuten posterior por los tejidos 202
4 Separacioacuten de la arteria pulmonar y aorta para realizar posteriormente
un clampaje lateral de la aorta (fig 13)
Figura 13 Separacioacuten aorta y arteria pulmonar
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
95
5 Administracioacuten de heparina soacutedica iv al animal (4 mgKg)
6 Cinco minutos despueacutes de la administracioacuten de la heparina se realizoacute
el clampaje lateral de la aorta toraacutecica ascendente (clampaje parcial clamp de
Derra) (fig 14A) Posteriormente se realizoacute una aortotomiacutea longitudinal de 15
cm y la anastomosis de la caacutenula eferente a la aorta (mediante sutura de
polipropileno de 50 Prolene) (fig 14B)
7 Tras completar la anastomosis se colocoacute un ldquoclamprdquo de tubos en la
caacutenula y se procedioacute al desclampaje lateral aoacutertico
8 Se implantoacute la caacutenula aferente o del aacutepex ventricular izquierdo Para
ello se realizaron dos suturas circulares o en ldquobolsa de tabacordquo en la punta del
ventriacuteculo izquierdo (usando una sutura de polipropileno de 30 Prolene) para
posteriormente pasar cada una por sendos torniquetes desechables Despueacutes
se realizoacute una incisioacuten en cruz en el centro de ambas bolsas (bisturiacute nordm 14) y se
dilatoacute con una pinza de Crile Finalmente se insertoacute la caacutenula aferente por este
orificio mediante movimientos rotacionales Se anudaron 2 ligaduras uniendo
los torniquetes y la caacutenula (fig 14C)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
96
Figura 14 Clampaje lateral de la aorta toraacutecica ascendente (A) Exposicioacuten
aacutepex ventriacuteculo y colocacioacuten suturas circulares (B) Caacutenula de drenaje
ventriacuteculo izquierdo (aferente) y Caacutenula aoacutertica (eferente) (C)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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97
324 Meacutetodo del estudio del flujo de los oacuterganos
En este estudio se utilizaron microesferas de colores para medir el flujo
sanguiacuteneo en los distintos tejidos meacutetodo ya descrito en la literatura 199 200 203 y
utilizado por nuestro grupo de investigacioacuten en estudios previos 198 El principio
baacutesico de las teacutecnicas de depoacutesito para la medida de flujos regionales consiste
en que el depoacutesito es proporcional al flujo (por unidad de volumen o masa de
tejido) es decir que la fraccioacuten de gasto cardiacuteaco que irriga una regioacuten en
particular estaacute definida por el depoacutesito fraccionado del marcador depositado en
dicha zona 200 La idea es que los marcadores depositados dan una medida por
unidad de volumen de tejido a nivel de los capilares En principio es mejor
medir el flujo por unidad de tejido extravascular puesto que la fraccioacuten de
sangre de un oacutergano no es la fraccioacuten metabolizante del oacutergano La medida
estaacutendar es ldquoflujo por gramo de tejido totalrdquo 200 Y es asiacute como el uso de
diferentes microesferas coloreadas en diferentes momentos nos permite
comparar el flujo en diferentes momentos analizando el nuacutemero de
microesferas coloreadas depositadas en cada oacutergano
VIacuteA DE ADMINISTRACIOacuteN
La inyeccioacuten de microesferas de colores se realizoacute a traveacutes de la
auriacutecula izquierda del animal
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
98
MOMENTOS ADMINISTRACIOacuteN MICROESFERAS
Las microesferas se administraron en 3 momentos del estudio
bull Antes del clampaje aoacutertico (Basal) microesferas BLANCAS
bull Momento Basal (una vez colocada la asistencia antes de su
puesta en marcha) (AAs) microesferas AMARILLAS
bull Asistencia Parcial (despueacutes de 30 minutos de asistencia parcial)
(AP 30) microesferas VIOLETAS
OacuteRGANO A ESTUDIAR
Se estudiaron los siguientes oacuterganos cerebro (loacutebulo frontal derecho e
izquierdo) corazoacuten (ventriacuteculos derecho e izquierdo) rintildeoacuten (polo inferior de
ambos rintildeones) pulmoacuten (loacutebulo medio del pulmoacuten derecho) hiacutegado (loacutebulo
izquierdo) e intestino delgado (iacuteleon terminal)
PROCESAMIENTO DE LAS MUESTRAS DE TEJIDO
Una vez obtenidas las muestras de los oacuterganos se aplicoacute el siguiente
protocolo
Obtencioacuten y almacenamiento
Obtener una muestra de tejido de unos 3 gramos (de cada oacutergano a
estudiar) y colocarla en un tubo de polipropileno de 15 mL Las muestras
pueden permanecer en nevera (0-40ordmC) durante 2-3 diacuteas o pueden permanecer
a temperatura ambiente durante cortos periodos de tiempo
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
99
Procedimiento de control
Antildeadir 10000 microesferas azules de control (100 microL) de una solucioacuten
control de microesferas azules agitadas constantemente a cada tubo
Protocolo Digestioacuten Alcalina
1 Se antildeaden 6 mL de SDA a los tubos de 15 mL Posteriormente se
colocan los tubos en una estufa a 50ordmC durante toda la noche Por la mantildeana
se abren los tubos para dejar escapar el gas acumulado y despueacutes se agitan
en voacutertice durante 15-30 segundos La mezcla de tejido deberaacute estar
completamente homogeneizada y los tubos se colocaraacuten de nuevo en la estufa
durante 1 hora maacutes
2 Despueacutes de la hora adicional repetir la agitacioacuten con voacutertice
Inspeccionar los tubos y si aparecen partiacuteculas de tejido sin digerir repetir el
procedimiento con la estufa a 60 ordmC hasta la digestioacuten total
3 Cuando haya finalizado el proceso de digestioacuten retirar los tubos de la
estufa y rellenarlos con agua destilada a 50 ordmC hasta la marca superior del
tubo Tapar los tubos y mezclarlos bien con agitacioacuten manual e inversioacuten
4 Centrifugar los tubos 15 minutos a 1500 g (2500 rpm) y aspirar el
sobrenadante verde-marroacuten de cada tubo sin aspirar el pellet
5 Resuspender el pellet con 10 Tritoacuten X-100 Usar 12 mL en los tubos
de 15 mL Los pasos siguientes requeriraacuten sonicacioacuten o agitacioacuten con voacutertice
para ayudar al proceso de digestioacuten Como se procesa cerebro se sustituye el
Tritoacuten al 10 por Tritoacuten al 15 y se repiten los pasos 5 y 6 dos veces
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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100
6 Centrifugar otra vez los tubos 5 minutos a 1500 g y aspirar el
sobrenadante de cada tubo sin aspirar el pellet
7 Resuspender el pellet con Etanol acidificado Usar 12 mL en los tubos
de 15 mL Mezclar con el voacutertice o el sonicador para deshacer el pellet Limpiar
el sonicador con alcohol despueacutes de cada utilizacioacuten
8 Centrifugar los tubos 5 minutos a 1500 g y aspirar el sobrenadante de
cada tubo sin aspirar el pellet
9 Resuspender el pellet con alcohol etiacutelico Usar 12 mL en los tubos de
15 mL Mezclar con el voacutertice o el sonicador para deshacer el pellet Limpiar el
sonicador con alcohol despueacutes de cada utilizacioacuten
10 Centrifugar otra vez los tubos 5 minutos a 1500 g y aspirar el
sobrenadante de cada tubo sin aspirar el pellet
Recuperacioacuten de las microesferas y anaacutelisis del colorante
Antes de realizar el anaacutelisis de los colorantes de microesferas se realizoacute
la calibracioacuten de la liacutenea base del espectrofotoacutemetro Esta calibracioacuten se realizoacute
con un ldquoscanrdquo con solo disolvente en la cubeta El ldquoscanrdquo se realizoacute sobre las
longitudes de onda de 350 a 700 nm
Protocolo de Recuperacioacuten de microesferas y colorante por evaporacioacuten
1 Dejar evaporar el pellet y la pequentildea cantidad de Alcohol Etiacutelico a
temperatura ambiente durante la noche La evaporacioacuten se puede acelerar con
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
101
una estufa a 50ordmC pero si se superan los 50ordmC el tubo de plaacutestico puede
absorber algo del colorante
2 Antildeadir 250 microL del disolvente (DMF) a las microesferas secas en cada
tubo y agitar con voacutertice
3 Dejar reposar los tubos durante 15 minutos como miacutenimo para permitir
que el disolvente extraiga el colorante de todas las microesferas Agitar los
tubos con voacutertice otra vez y centrifugarlos a 1500 g durante 5 minutos para
formar un pellet con las microesferas vaciacuteas y cualquier resto remanente
Aspirar el sobrenadante con una pipeta Pasteur cuidadosamente para no
aspirar nada del pellet del fondo
4 Colocar el sobrenadante en la cubeta del espectrofotoacutemetro para
medir la absorbancia
- Blanco 370 nm
- Amarillo 448 nm
- Violeta 594 nm
- Azul 670 nm
CAacuteLCULO DEL NUacuteMERO DE MICROESFERAS
El caacutelculo del nuacutemero de microesferas se basa en la absorbancia de una
solucioacuten control de 5000 microesferas (ME) para cada color utilizado
1- El nuacutemero absoluto de microesferas de una muestra se obtiene
dividiendo su absorbancia (Abs) por la absorbancia de 5000
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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102
microesferas del mismo color multiplicado por 5000
Nordm ME (muestra) = [Abs (muestra) Abs (5000 ME)] x 5000
2- Una vez calculado ese nuacutemero hay que corregirlo por el nuacutemero de
microesferas azules de control A cada tubo con la muestra de tejido se
le antildeaden 10000 microesferas azules de control para estimar las
microesferas que se pueden perder durante el procesado de las
muestras
Nordm ME (corregidas por azules) = [Nordm ME (muestra) Nordm ME (azules)] x 105
3- La siguiente correccioacuten la efectuamos por el nuacutemero de microesferas
que se inyectan al animal Se han inyectado 15 millones de
microesferas en cada inyeccioacuten
Nordm ME (por milloacuten) = Nordm ME (corregidas por azules)
millones de ME inyectadas
4- Por uacuteltimo debemos corregir el nuacutemero de microesferas por gramo
(g) de tejido analizado
Nordm ME (por milloacuten y g) = Nordm ME (por milloacuten) peso (g) de la muestra de tejido
Se obtiene al final el nuacutemero de microesferas por milloacuten y gramo de
tejido Para el estudio de los flujos tisulares se han calculado los porcentajes de
variacioacuten de las microesferas antes de asistencia respecto al momento basal
(antes de clampaje aoacutertico) y a los 30 minutos de asistencia parcial respecto al
momento antes de iniciar la asistencia 198
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
103
325- Meacutetodo del estudio de marcadores de dantildeo tisular
La muestra de sangre se obtiene de la arteria femoral derecha del
animal Esta es trasladada al laboratorio central del HGUGM donde se analizan
las siguientes determinaciones bioquiacutemicas
- ALT alanina aminotransferasa
- AST aspartato aminotransferasa
- GGT gamma-glutamil-transpeptidasa
- Bilirrubina
- FA fosfatasa alcalina
- LDH lactato deshidrogenasa
- Creatinina
- Urea
- Aacutecido Laacutectico
Las determinaciones bioquiacutemicas anteriormente descritas se realizaron
en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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104
326- Meacutetodo del estudio de la respuesta inflamatoria
La sangre se obtiene de la arteria femoral derecha del animal en un
volumen aproximado de 10 mL por muestra que se recogen en dos tubos con
aacutecido etilendiaminotetraaceacutetico (EDTA) como anticoagulante
Se centrifugan a 3600 rpm durante 15 min a 4ordmC y el sobrenadante se
aliacutecuota en tubos eppendorf de 15 mL Se conservan a -80ordmC hasta su
procesamiento
1 Cuantificacioacuten de HSPA1A (Hsp72Hsp70)
Se cuantificoacute HSPA1A en muestras de plasma diluidas 15 mediante el
kit de ELISA EKS-715 siguiendo las instrucciones del fabricante El test EKS-
715 reconoce la HSPA1A recombinante y la forma nativa en plasma y suero y
no tiene reactividad cruzada con HSPA8 (Hsp70 constitutiva)
Se prepara una curva de calibracioacuten con 6 puntos partiendo de un
estaacutendar de [Hsp70] = 10 microgmL obteniendo un intervalo de 125 -020 ngmL
asiacute como un blanco de reaccioacuten Se pipetean por duplicado 100 microl de los
estaacutendares y las muestras de plasma (diluidas 15) La Hsp70 circulante se une
al anticuerpo monoclonal formando un complejo que queda fijado a la
microplaca La adicioacuten de anticuerpos policlonales de conejo especiacuteficos contra
estas proteiacutenas y un sustrato de tetrametilbenzidina genera un color azul de
intensidad proporcional a la cantidad de Hsp70 de cada muestra La reaccioacuten
se para antildeadiendo 2HSO4 2N La intensidad de color producido se lee a una
longitud de onda de 450 nm (referencia 540-570 nm) La concentracioacuten de
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
105
Hsp70 de las muestras expresada en ngmL se obtiene por interpolacioacuten en la
curva estaacutendar bilogariacutetmica de las absorbancias obtenidas en las muestras
desconocidas Los coeficientes de variacioacuten intra- e inter-ensayos fueron
lt10 La linealidad fue de 034-625 ngmL y la sensibilidad de 030 ngmL
2 Factor de Necrosis Tumoral alfa
EL TNF-α se cuantifica por duplicado en muestras de plasma no diluidas
mediante teacutecnica de ELISA comercial final de acuerdo con las instrucciones
del fabricante La concentracioacuten de TNFα se obtiene por interpolacioacuten sobre
curva patroacuten de regresioacuten lineal y rango de 375 pgmL-117 pgmL
La miacutenima dosis detectable de TNF-α porcino es de 28-50 pgmL con
una sensibilidad media de 37 pgmL No se ha detectado reactividad cruzada o
interferencias con otras interleuquinas porcinas
3 Complemento 3
El C3 se cuantifica en muestras de plasma porcino sin diluir mediante
teacutecnica de ELISA saacutendwich comercial utilizando el Porcine Complement 3 (C3)
ELISA Kit Para aumentar la sensibilidad del kit las muestras se incubaron en
la placa durante 20h a 4ordmC y posteriormente se siguieron las instrucciones del
fabricante La curva patroacuten se elaboroacute a partir de estaacutendares de 300 pgmL-94
pgmL
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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106
Las determinaciones de los biomarcadores de respuesta inflamatoria
anteriormente descritos se realizaron en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
327- Meacutetodo del estudio del estreacutes oxidativo medicioacuten del NO
El plasma de los cerdos se diluyoacute 125 tras optimizar el desarrollo del kit
con el que se cuantificoacute Nitric Oxide ColorimetriC Assay Kit
A partir de una solucioacuten stock de 500 microM de NO y por diluciones seriadas
se elabora una curva patroacuten de entre 50 y 05 microM
El kit permite cuantificar con exactitud hasta 1pmolmicroL asymp1 microM de NO
La absorbancia final de las muestras se lee en un espectrofotoacutemetro
dotado con un filtro para una λ= 540 nm
La determinacioacuten de oacutexido niacutetrico se realizoacute en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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107
328- Desarrollo de las experiencias
Los animales fueron asignados a uno de los 2 grupos de estudio (grupo
PROP y grupo SEVO) Una vez anestesiado el animal y colocado el dispositivo
de AMC se comenzoacute la experiencia propiamente dicha
El cateacuteter de arteria pulmonar nos permitioacute medir el gasto cardiaco
(previo al funcionamiento de la AMC) valor que nos sirvioacute como referencia del
gasto cardiaco basal que utilizamos para estimar el flujo en asistencia parcial
Para entrar en asistencia parcial ajustamos el flujo de la asistencia para
conseguir el 50 del gasto cardiaco basal El dispositivo de AMC permanecioacute
en fase de asistencia parcial durante 30 minutos Estos ajustes fueron
controlados principalmente por el sensor de flujo colocado en la caacutenula eferente
del dispositivo de AMC
Mediciones
Para estudiar el flujo de los oacuterganos se administraron microesferas de
colores en 3 momentos de la experiencia
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
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108
Se realizaron en los 3 momentos del estudio anteriormente descritos
1 Estudios hemodinaacutemicos
2 Gasometriacuteas arteriales
3 Determinaciones hematoloacutegicas
4 Determinaciones de marcadores de dantildeo tisular
5 Determinaciones de biomarcadores de respuesta inflamatoria
6 Determinaciones de oacutexido niacutetrico
Finalizado el estudio el animal fue sacrificado con cloruro potaacutesico y se
obtuvieron biopsias del cerebro (loacutebulo frontal derecho e izquierdo) ventriacuteculo
izquierdo (endocardio y epicardio) ventriacuteculo derecho hiacutegado (loacutebulo
izquierdo) pulmoacuten (loacutebulo medio del pulmoacuten derecho) rintildeoacuten (polo inferior de
ambos rintildeones) e intestino delgado (iacuteleon terminal) para la realizacioacuten del
estudio del flujo sanguiacuteneo tisular
329- Meacutetodo estadiacutestico
Como se ha indicado en apartados anteriores la hipoacutetesis del estudio se
centra en la demostracioacuten objetiva de la superioridad de un protocolo
anesteacutesico (sevoflurano) en el flujo de los oacuterganos en los dispositivos de AMC
Por lo tanto el objetivo principal del estudio desde un punto de vista numeacuterico
se centra en la demostracioacuten de un aumento significativo en el valor medio de
los paraacutemetros que nos informan sobre la existencia de dicha superioridad
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
109
(medicioacuten del flujo de los oacuterganos mediante la teacutecnica de microesferas de
colores)
Tamantildeo muestral
Teniendo en cuenta la variable principal de estudio flujo de los oacuterganos
hemos calculado el tamantildeo muestral con el programa GRANMO
El tamantildeo muestral se ha prefijado en funcioacuten de otros estudios similares
59 Con 5 cerdos en cada grupo se obtiene una potencia del 90 para detectar
diferencias entre las medias de PROPOFOL y SEVOFLURANO de 50 o
maacutes Se asume un riesgo alfa del 5 y una desviacioacuten tiacutepica de 25
Este tamantildeo muestral ha permitido detectar como estadiacutesticamente
significativas la mayoriacutea de las comparaciones realizadas entre los 2 grupos en
el flujo de los diferentes oacuterganos
Estadiacutestica descriptiva
Para las variables cuantitativas continuas se calculoacute la media como
medida de tendencia central y el error estaacutendar de la media (SEM) como
medida de dispersioacuten
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
110
Estadiacutestica Inferencial
En el caso de las variables continuas en primer lugar se analizoacute si la
variable seguiacutea una distribucioacuten normal (Kolmogorov-Smirnov) En caso de
asumir normalidad se aplicoacute la t de Student para muestras independientes
Significacioacuten estadiacutestica P lt 005
Todos los datos obtenidos fueron introducidos y analizados con el
paquete estadiacutestico SPSS 200 para Windows (IBM Corp Armonk New York
USA) y S-PLUS 61
111
4- RESULTADOS
Resultados 13 13
112
Distribucioacuten de la edad peso y talla en los dos grupos experimentales
Los dos grupos de estudio el grupo sevoflurano y el grupo propofol no
mostraron diferencias significativas en la edad peso y talla de los animales
(Tabla 1)
Tabla 1 Distribucioacuten de la edad peso y talla en los dos grupos
experimentales grupo Propofol y grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
Edad (diacuteas) 126 plusmn 10 143 plusmn 7
028
Peso (Kg) 25 plusmn 3 34 plusmn 1
0052
Talla (cm) 87 plusmn 1 97 plusmn 2
007
Los valores se expresan en media plusmn SEM (error estaacutendar de la media) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
113
41 Efecto de los anesteacutesicos sobre las variables hemodinaacutemicas
Para estudiar el comportamiento hemodinaacutemico en los dos grupos
propofol y sevoflurano se han obtenido las mediciones realizadas con el
electrocardiograma el cateacuteter de presioacuten arterial invasiva (insertado en la
arteria femoral) y el cateacuteter de arteria pulmonar (cateacuteter de Swan-Ganz)
Se han comparado las mediciones realizadas en los dos grupos en los 3
tiempos estudiados antes de realizar el clampaje (Basal) antes de iniciar la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas entre
los dos grupos en ninguno de los 3 tiempos estudiados en la frecuencia
cardiaca en la presioacuten arterial sisteacutemica (sistoacutelica diastoacutelica y media) en la
presioacuten de la arteria pulmonar (sistoacutelica diastoacutelica y media) en la presioacuten
venosa central ni en la presioacuten capilar pulmonar (tabla 2)
Resultados 13 13
114
Tabla 2 Variables Hemodinaacutemicas I mediciones antes del clampaje
(Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia
parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
FC (latidosmin) Basal AAs AP 30ʹprime
107 plusmn 4 95 plusmn 4 101 plusmn 6
96 plusmn 9 89 plusmn 9 101 plusmn 6
0289 0546 0964
PAS (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
109 plusmn 5 100 plusmn 3 85 plusmn 11
97 plusmn 6 105 plusmn 6 103 plusmn 8
0203 0632 0227
PAD (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
63 plusmn 4 52 plusmn 3 53 plusmn 6
56 plusmn 7 50 plusmn 4 59 plusmn 6
0435 0677 0530
PAm (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
80 plusmn 5 70 plusmn 3 65 plusmn 8
70 plusmn 7 65 plusmn 5 74 plusmn 7
0260 0384 0404
PAPS (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
24 plusmn 2
29 plusmn 3 34 plusmn 2
30 plusmn 2
31 plusmn 2 40 plusmn 3
0066
0632 0081
PAPD (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
17 plusmn 2 18 plusmn 1 20 plusmn 2
20 plusmn 1 18 plusmn 1 26 plusmn 3
0105 0543 0145
PAPm (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
19 plusmn 2 23 plusmn 2 27 plusmn 1
24 plusmn 1 25 plusmn 2 33 plusmn 3
0064 0506 0083
PVC (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
13 plusmn 2 15 plusmn 1 14 plusmn 3
17 plusmn 1 15 plusmn 1 16 plusmn 2
0189 0856 0584
PCP (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
16 plusmn 1 18 plusmn 1
15 plusmn 05
20 plusmn 1 18 plusmn 1 19 plusmn 1
0056 0471 0052
FC frecuencia cardiaca PAS presioacuten arterial sistoacutelica PAD presioacuten arterial diastoacutelica PAm presioacuten arterial media PAPS presioacuten arterial pulmonar sistoacutelica PAPD presioacuten arterial pulmonar diastoacutelica PAPm presioacuten arterial pulmonar media PVC presioacuten venosa central PCP presioacuten capilar pulmonar Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
115
La saturacioacuten venosa mixta el gasto cardiaco el iacutendice cardiaco el
volumen sistoacutelico y el iacutendice de volumen sistoacutelico fueron similares en ambos
grupos (propofol y sevoflurano) en los 3 momentos de estudio (Tabla 3)
Tampoco se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo administrado por la asistencia (propofol vs sevoflurano 095plusmn009 vs
1plusmn009 p=0639)
Tabla 3 Variables Hemodinaacutemicas II mediciones antes del clampaje
(Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia
parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
SvO2 () Basal AAs AP 30ʹprime
82 plusmn 4 77 plusmn 4
82 plusmn 1
81 plusmn 3 82 plusmn 3 89 plusmn 3
0837 0429 0150
GC (lmin) Basal AAs AP 30ʹprime
26 plusmn 03 24 plusmn 03 25 plusmn 04
31 plusmn 05 3 plusmn 03
31 plusmn 04
0373 0185 0347
Ic(lminm2) Basal AAs AP 30ʹprime
36 plusmn 04 33 plusmn 05 36 plusmn 07
34 plusmn 05 34 plusmn 03 35 plusmn 04
0766 0921 0825
VS (ml) Basal AAs AP 30ʹprime
24 plusmn 2 25 plusmn 4 26 plusmn 5
34 plusmn 6 35 plusmn 6 31 plusmn 5
0133
0168 0469
IVS (mlm2) Basal AAs AP 30ʹprime
33 plusmn 3 35 plusmn 5 37 plusmn 8
37 plusmn 6 40 plusmn 6 36 plusmn 6
0537 0521 0878
SvO2saturacioacuten de oxiacutegeno venosa mixta GC gasto cardiaco IC iacutendice cardiaco VS volumen sistoacutelico IVS iacutendice de volumen sistoacutelico Los valores se expresan como media plusmn error tiacutepico de la media n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
116
Las resistencias vasculares sisteacutemicas las resistencias vasculares
pulmonares y ambos iacutendices de resistencias vasculares sisteacutemicas y
pulmonares fueron similares en ambos grupos (propofol y sevoflurano) en los 3
momentos de estudio Tampoco se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en la temperatura (tabla 4)
Tabla 4 Variables Hemodinaacutemicas III mediciones antes del clampaje
(Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia
parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano Se han
reflejado las mediciones de la temperatura en los diferentes tiempos en
los dos grupos
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
RVS (dinsegcm5) Basal AAs AP 30ʹprime
2270 plusmn 299 2213 plusmn 379 1526 plusmn 195
1971 plusmn 991 1488 plusmn 162 1633 plusmn 308
0796 0183 0792
RVP (dinsegcm5) Basal AAs AP 30ʹprime
118 plusmn 16
246 plusmn 103 323 plusmn 56
139 plusmn 34 175 plusmn 31 376 plusmn 86
0921 0528 0637
IRVS (dinsegcm5m2) Basal AAs AP 30ʹprime
1641 plusmn 203 1583 plusmn 199 1128 plusmn 173
1701 plusmn 756 1368 plusmn 143 1433 plusmn 234
0945
0450 0351
IRVP (dinsegcm5m2) Basal AAs AP 30ʹprime
118 plusmn 16 171 plusmn 65 217 plusmn 37
139 plusmn 34 159 plusmn 32 339 plusmn 85
0587 0877 0269
Tordf (ordmC) Basal AAs AP 30ʹprime
363 plusmn 03 351 plusmn 02
339 plusmn 04
367 plusmn 02 359 plusmn 03
346 plusmn 04
0587
0080 0332
RVS resistencias vasculares sisteacutemicas RVP resistencias vasculares pulmonares IRVS iacutendice de resistencias vasculares sisteacutemicas IRVP iacutendice de resistencias vasculares pulmonares Tordf temperatura Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
117
42 Efecto de los anesteacutesicos sobre las variables de la gasometriacutea arterial
y hematoloacutegicas
421 Variables de la gasometriacutea arterial
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en la
oxigenacioacuten arterial los valores arteriales de pH bicarbonato y de PaCO2 entre
los dos grupos (propofol vs sevoflurano) en ninguno de los tres tiempos
estudiados (tabla 5)
Tabla 5 Variables de la gasometriacutea arterial mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de
asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
pH Basal AAs AP 30ʹprime
749 plusmn 003 740 plusmn 003 735 plusmn 003
749 plusmn 002 745 plusmn 002 737 plusmn 002
0957 0314 0583
PaO2 (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
513 plusmn 27 503 plusmn 24 492 plusmn 43
407 plusmn 64 425 plusmn 42 483 plusmn 25
0182 0147 0867
PaCO2 (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
34 plusmn 3 35 plusmn 2 38 plusmn 3
37 plusmn 3 38 plusmn 2 42 plusmn 3
0501 0428 0322
HCO3- (mEqL)
Basal AAs AP 30ʹprime
26 plusmn 1 22 plusmn 1 21 plusmn 1
28 plusmn 1 26 plusmn 1 24 plusmn 1
0195 0073 0052
PaO2 presioacuten arterial de oxiacutegeno PaCO2 presioacuten arterial de dioacutexido de carbono HCO3- bicarbonato Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
118
422 Variables hematoloacutegicas
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en la
glucemia en la hemoglobina en el hematocrito y en el recuento de hematiacutees y
plaquetas entre los dos grupos (propofol y sevoflurano) en ninguno de los tres
tiempos estudiados (tabla 6)
Tabla 6 Variables hematoloacutegicas mediciones antes del clampaje (Basal)
antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP
30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
Glucemia (mgdL) Basal AAs AP 30ʹprime
71 plusmn 5 67 plusmn 4
146 plusmn 71
68 plusmn 5 77 plusmn 12
71 plusmn 14
0635 0477
0377 Hb (gdL) Basal AAs AP 30ʹprime
74 plusmn 06 7 plusmn 01
8 plusmn 05
88 plusmn 05 74 plusmn 04
83 plusmn 07
0144 0337
0730 Hcto () Basal AAs AP 30ʹprime
207plusmn 18 197 plusmn 03 225 plusmn 14
257 plusmn 16 219 plusmn 12 245 plusmn 20
0079 0148 0452
Hematiacutees (10E6microLplusmn10E3) Basal AAs AP 30ʹprime
410 plusmn 322 367 plusmn 182
410 plusmn 468
495 plusmn 269 465 plusmn 389
525 plusmn 437
0079 0053
0110 Plaquetas (10E3microL) Basal AAs AP 30ʹprime
369 plusmn 49 331plusmn 50
447 plusmn 92
359 plusmn 67 340 plusmn 60
243 plusmn 42
0910 0911
0096 Hb hemoglobina Hcto hematocrito Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
119
43 Efecto de los anesteacutesicos sobre las variables bioquiacutemicas
marcadores de dantildeo tisular
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en los
marcadores de dantildeo tisular (AST ALT bilirrubina GGT FA LDH Creatinina y
aacutecido laacutectico) entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano) en el momento
antes del clampaje aoacutertico (Basal) excepto en la urea basal en el grupo
sevoflurano que fue significativamente maacutes baja (tabla 7)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en los
marcadores de dantildeo tisular (AST ALT bilirrubina GGT FA LDH Creatinina
urea y aacutecido laacutectico) entre los dos grupos (propofol y sevoflurano) en el
momento antes de iniciar la asistencia (AAs) (tabla 7)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en los
marcadores de dantildeo tisular (AST GGT FA LDH creatinina urea y aacutecido
laacutectico) entre los dos grupos (propofol y sevoflurano) en el momento tras 30
minutos en asistencia parcial (AP 30acute) Sin embargo siacute se encontroacute una
disminucioacuten estadiacutesticamente significativa en los marcadores ALT y bilirrubina
en el grupo sevoflurano respecto al grupo propofol en el momento tras 30
minutos en asistencia parcial (AP 30acute) (tabla 7)
Resultados 13 13
120
Tabla 7 Variables bioquiacutemicas de marcadores de dantildeo tisular
mediciones antes del clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras
30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el
grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
ALT (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
33 plusmn 2 29 plusmn 2 29 plusmn 2
26 plusmn 1 25 plusmn 2 23 plusmn 2
0054 0221 0048
AST (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
35 plusmn 3
50 plusmn 10 94 plusmn 46
32 plusmn 5 35 plusmn 3 44 plusmn 3
0667 0116 0358
Bilirrubina (mg(dL) Basal AAs AP 30ʹprime
032 plusmn 010 025 plusmn 006 024 plusmn 002
018 plusmn 005 013 plusmn 002
012 plusmn 004
0273 0081 0028
GGT (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
50 plusmn 6
63 plusmn 12 62 plusmn 22
43 plusmn 5 55 plusmn 8 47 plusmn 8
0398 0584 0496
FA (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
95 plusmn 7 82 plusmn 8
89 plusmn 12
76 plusmn 6 72 plusmn 8 79 plusmn 7
0073 0428 0507
LDH (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
395 plusmn 43 330 plusmn 19 374 plusmn 18
401 plusmn 41 331 plusmn 13 347 plusmn 27
0915 0943 0420
Creatinina (mgdL) Basal AAs AP 30ʹprime
051 plusmn 002 044 plusmn 003 045 plusmn 003
059 plusmn 003 057 plusmn 006 047 plusmn 003
0059 0085 0596
Urea (mgdL) Basal AAs AP 30ʹprime
282 plusmn 15 272 plusmn 22 282 plusmn 26
228 plusmn 11
222 plusmn 09 222 plusmn 12
0024 0059 0053
Aacutecido Laacutectico (mmolL) Basal AAs AP 30ʹprime
11 plusmn 01 15 plusmn 05 15 plusmn 03
1 plusmn 01 11 plusmn 02 12 plusmn 02
0550 0453 0434
ALT alanina aminotransferasa AST aspartato aminotransferasa GGT gamma-glutamil-transpeptidasa FA fosfatasa alcalina LDH lactato deshidrogenasa Los valores se expresan en media plusmn SEM ple005 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
121
44 Efecto de los anesteacutesicos sobre la respuesta inflamatoria y estreacutes
oxidativo
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en las
proteiacutenas de choque teacutermico (Hsp70) C3a TNFα y NO entre los dos grupos
(propofol y sevoflurano) en ninguno de los tres tiempos estudiados (tabla 8)
Tabla 8 Variables de la respuesta inflamatoria mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de
asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL
(n = 5) SEVOFLURANO
(n = 5) p
Hsp70 (ngml) Basal AAs AP 30ʹprime
512 plusmn 111 568 plusmn 149 510 plusmn 087
408 plusmn 027 455 plusmn 048 398 plusmn 012
0386 0489 0268
C3a (ngml) Basal AAs AP 30ʹprime
2235 plusmn 475 1892 plusmn 329 1846 plusmn 312
1311 plusmn 410 1326 plusmn 377 141 plusmn 485
0191 0301 0479
TNFα (pgml) Basal AAs AP 30ʹprime
4270 plusmn 824 2916 plusmn 092
150345 plusmn 1512
3356 plusmn 1670 3468 plusmn 1068
147154 plusmn 3253
0615 0566 0372
ON (microM) Basal AAs AP 30ʹprime
61006 plusmn 3396 41812 plusmn 6644
28081 plusmn 12108
73261 plusmn 12993 69127 plusmn 1181 47865 plusmn 5020
0514 0143 0325
Hsp70 proteiacutena de choque teacutermico de 70000 daltons C3a complemento C3 activado TNF factor de necrosis tumoral ON oacutexido niacutetrico Los valores se expresan en media plusmn SEM (error estaacutendar de la media) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
122
45 Efectos de los anesteacutesicos sobre las microesferas
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo cerebral entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano) antes
del inicio de la asistencia (tabla 9 fig 15)
Sin embargo siacute se ha encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo
cerebral estadiacutesticamente significativo tras 30 minutos de asistencia parcial en
ambos hemisferios cerebrales en el grupo sevoflurano respecto al grupo
propofol (tabla 9 fig15)
Tabla 9 Microesferas en ambos hemisferios cerebrales antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el
grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
LOacuteBULO FRONTAL DERECHO () AAs AP 30ʹprime
112 plusmn 7 91 plusmn 11
132 plusmn 10 171 plusmn 19
0152 0008
LOacuteBULO FRONTAL IZQUIERDO () AAs AP 30ʹprime
105 plusmn 5 95 plusmn 9
128 plusmn 10 176 plusmn 25
0109 0048
Los valores se expresan en media plusmn SEM ple005 vs sevoflurano (AP 30 min) ple001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
123
Figura 15 Flujo sanguiacuteneo cerebral en ambos loacutebulos frontales en los grupos
Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de
la asistencia parcial (AP 30min) loacutebulo derecho (A) y loacutebulo izquierdo (B) Los
valores se expresan como media plusmn SEM ple005 vs sevoflurano (AP 30 min)
ple001 vs sevoflurano (AP 30acute)
Resultados 13 13
124
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo derecho entre los dos grupos (propofol vs
sevoflurano) antes del inicio de la asistencia (tabla 10 fig 16A) Sin embargo
siacute se ha encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo estadiacutesticamente
significativo tras 30 minutos de asistencia parcial en el ventriacuteculo derecho (tabla
10 fig16A)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el pulmoacuten entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano)
antes del inicio de la asistencia ni tras 30 minutos de asistencia parcial (tabla
10 fig 16B)
Tabla 10 Microesferas en el ventriacuteculo derecho y pulmoacuten antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el
grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
VENTRICULO DERECHO () AAs AP 30ʹprime
152 plusmn 25 53 plusmn 4
147 plusmn 12 123 plusmn 10
0849 lt0001
PULMOacuteN () AAs AP 30ʹprime
110 plusmn 9 76 plusmn 13
160 plusmn 43 138 plusmn 41
0319 0198
Los valores se expresan en media plusmn SEM ple0001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
125
Figura 16 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo derecho (A) y en el pulmoacuten (B) en
los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30
minutos de la asistencia parcial (AP 30acute) Los valores se expresan como media
plusmn SEM ple0001 vs sevoflurano (AP 30acute)
Resultados 13 13
126
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo entre los dos grupos (propofol y
sevoflurano) antes del inicio de la asistencia (tabla 11 fig 17) Sin embargo siacute
se ha encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo
estadiacutesticamente significativo tras 30 minutos de asistencia parcial en el grupo
sevoflurano respecto al grupo propofol epicardio (tabla 11 fig 17A) y
endocardio (tabla 11 fig17B)
Tabla 11 Microesferas en el ventriacuteculo izquierdo antes de la asistencia
(AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
EPICARDIO VI () AAs AP 30ʹprime
148 plusmn 19
50 plusmn 7
130 plusmn 6
123 plusmn 13
0432 0002
ENDOCARDIO VI () AAs AP 30ʹprime
133 plusmn 17 50 plusmn 5
144 plusmn 8
115 plusmn 11
0592 0001
VI ventriacuteculo izquierdo Los valores se expresan en media plusmn SEM ple001 vs sevoflurano (AP 30 min) ple0001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
127
Figura 17 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo en los grupos Sevoflurano
(S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de la asistencia
parcial (AP 30acute) epicardio (A) y endocardio (B) Los valores se expresan como
media plusmn SEM ple001 vs sevoflurano (AP 30acute) ple0001 vs sevoflurano (AP
30acute)
Resultados 13 13
128
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en ambos rintildeones (tabla 12 fig 18) entre los dos grupos
(propofol y sevoflurano) antes del inicio de la asistencia Tampoco se han
encontrado diferencias significativas en el flujo en el rintildeoacuten tras 30 minutos de
asistencia parcial rintildeoacuten derecho (tabla 12 fig 18A) rintildeoacuten izquierdo (tabla 12
fig 18B)
Tabla 12 Microesferas en el rintildeoacuten antes de la asistencia (AAs) y tras 30
minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
RINtildeOacuteN IZQUIERDO () AAs AP 30ʹprime
114 plusmn 16 64 plusmn 12
114 plusmn 6 95 plusmn 7
0983 0067
RINtildeOacuteN DERECHO () AAs AP 30ʹprime
112 plusmn 14 67 plusmn 13
113 plusmn 4 94 plusmn 7
0960 0124
Los valores se expresan en media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
129
Figura 18 Flujo sanguiacuteneo en el rintildeoacuten en los grupos Sevoflurano (S) y Propofol
(P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP
30acute) rintildeoacuten derecho (A) y rintildeoacuten izquierdo (B) Los valores se expresan como
media plusmn SEM
Resultados 13 13
130
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano)
antes del inicio de la asistencia (tabla 13 fig 19A) Sin embargo siacute se ha
encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo estadiacutesticamente significativo en el
grupo sevoflurano tras 30 minutos de asistencia parcial en el hiacutegado (tabla 13
fig 19A)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el intestino entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano)
antes del inicio de la asistencia ni tras 30 minutos de asistencia parcial (tabla
13 fig 19B)
Tabla 13 Microesferas en el hiacutegado y en el intestino antes de la asistencia
(AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
HIacuteGADO () AAs AP 30ʹprime
107 plusmn 4
73 plusmn 4
117 plusmn 13
136 plusmn 15
0462 0004
INTESTINO () AAs AP 30ʹprime
99 plusmn 3 98 plusmn 7
129 plusmn 14 176 plusmn 43
0098 0121
Los valores se expresan en media plusmn SEM ple001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
131
Figura 19 Flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado (A) y en el intestino (B) en los grupos
Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de
la asistencia parcial (AP 30acute) Los valores se expresan como media plusmn SEM
ple001 vs sevoflurano (AP 30acute)
132
5- DISCUSIOacuteN
13 Discusioacuten13
13 13 13
133
El objetivo de este proyecto es estudiar el efecto del sevoflurano y
propofol en el flujo de los oacuterganos en un dispositivo de AMC de flujo continuo
en un modelo porcino
En un proyecto anterior realizado en nuestro laboratorio al estudiar el
flujo sanguiacuteneo cerebral en diferentes dispositivos de AMC observamos que el
dispositivo de AMC con caacutemara de complianza mostraba un aumento del flujo
cerebral con respecto al dispositivo centriacutefugo Biomeacutedicus y al dispositivo
pulsaacutetil Berlin Heart 198 Estos resultados muestran la importancia en la eleccioacuten
del dispositivo de AMC en lo referente al flujo sanguiacuteneo cerebral Sin embargo
auacuten no se ha estudiado en profundidad la importancia de la optimizacioacuten de los
faacutermacos anesteacutesicos (propofol y sevoflurano) en los dispositivos de AMC en
lo referente al flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos En el proyecto que nos ocupa
hemos convertido este problema en el objeto de estudio y hemos empleado el
mismo modelo experimental en cerdos (portadores de un dispositivo centriacutefugo
Biomeacutedicus)
La prevalencia de la insuficiencia cardiacuteaca avanzada ha aumentado en
los uacuteltimos antildeos y los dispositivos de AMC son una opcioacuten en el tratamiento
del paciente con insuficiencia cardiacuteaca terminal 204 La anestesia y el manejo
perioperatorio de los pacientes portadores de AMC requiere una extensa
monitorizacioacuten un manejo anesteacutesico adecuado con faacutermacos apropiados y
los cuidados postoperatorios de expertos 205 206 debido a las complicaciones
asociadas al uso de estos dispositivos (fallo orgaacutenico insuficiencia ventricular
derecha disfuncioacuten neuroloacutegica y arritmias) 207 208
13 Discusioacuten13
13 13 13
134
El objetivo de la AMC es mantener una adecuada perfusioacuten de los
oacuterganos 209 cuando el corazoacuten nativo no es eficaz en pacientes con
insuficiencia cardiaca terminal o en espera de un trasplante cardiaco En este
trabajo hemos tratado de dilucidar la importancia de la optimizacioacuten de los
faacutermacos anesteacutesicos (propofol versus sevoflurano) en los dispositivos de
AMC y proponer el protocolo maacutes oacuteptimo en cuanto al flujo de los oacuterganos la
respuesta inflamatoria y el estreacutes oxidativo Consideramos necesario este
estudio ya que en la praacutectica cliacutenica habitual las cirugiacuteas en las que se lleva a
cabo el implante de los dispositivos de AMC el mantenimiento anesteacutesico se
realiza con estos faacutermacos (sevoflurano propofol) y posteriormente los
pacientes pueden permanecer sedados en las unidades de cuidados
especiales a la espera de un corazoacuten o a la espera de la recuperacioacuten del
ventriacuteculo nativo 205 210-214 Estos pacientes tambieacuten pueden permanecer
sedados y necesitar ventilacioacuten mecaacutenica controlada durante largos periodos
en las unidades de cuidados especiales debido a la alta incidencia de las
complicaciones asociadas a estos dispositivos (sangrado que requiere
reintervencioacuten quiruacutergica 31 taponamiento cardiaco 28 arritmias 30-60
infeccioacuten 42 fallo del ventriacuteculo derecho 108 insuficiencia respiratoria 20-
30 complicaciones neuroloacutegicas 2-40 insuficiencia renal 3-28 e
insuficiencia hepaacutetica 2-8) 211 215 No olvidemos que el incremento en la
colocacioacuten de los dispositivos de AMC observado en los uacuteltimos antildeos va unido
al aumento de las intervenciones quiruacutergicas no cardiacas en estos pacientes
Stehlik y cols 216 muestran en su estudio de 155 pacientes con AMC la
necesidad de cirugiacutea no cardiaca en 59 pacientes Brown y cols 217 de 142
pacientes 27 y Chestovich y cols 218 de 363 pacientes 64 fueron sometidos a
13 Discusioacuten13
13 13 13
135
procedimientos no cardiacos Estos datos muestran que tanto la anestesia
general como la sedacioacuten son necesarias en los pacientes con AMC que
requieren una intervencioacuten quiruacutergica no cardiaca (realizacioacuten de
procedimientos diagnoacutesticos como endoscopias hemicolectomiacutea
colecistectomiacutea microcirugiacutea lariacutengea etc) 209
En nuestro estudio no hemos encontrado diferencias en las variables
hemodinaacutemicas entre los dos grupos (sevoflurano y propofol) en AMC sin
embargo en la literatura encontramos estudios que muestran la disminucioacuten en
la PA y en la FC asociada al propofol en la induccioacuten anesteacutesica 219 El efecto
hipotensor del propofol se ha relacionado con un descenso en la RVS 220 o en
el GC 221 causado por una combinacioacuten de vasodilatacioacuten arterial y venosa 36
220 222 deterioro de los mecanismos reguladores barorreflejos 223 224 y
depresioacuten de la contractilidad miocaacuterdica 225 Aunque una inhibicioacuten del sistema
nervioso simpaacutetico podriacutea explicar todos los cambios hemodinaacutemicos inducidos
por el propofol 222 223 parece que el sistema parasimpaacutetico cardiacuteaco se inhibe
en mayor grado que el simpaacutetico durante la induccioacuten anesteacutesica con propofol
226 Ambos faacutermacos anesteacutesicos propofol y sevoflurano disminuyen la PA de
forma BIS-dependiente durante la induccioacuten anesteacutesica sin embargo la FC
parece no cambiar 226
Durante la cirugiacutea de la columna vertebral Albertin y cols 227 explican
por queacute el propofol provoca un mayor flujo de sangre pero menos sangrado
que el sevoflurano utilizando como supuesto una vasodilatacioacuten selectiva del
propofol (poscapilar vasodilatacioacuten venosa) diferente de la del sevoflurano
13 Discusioacuten13
13 13 13
136
(precapilar vasodilatacioacuten arteriolar) por lo que seriacutea de eleccioacuten el propofol
para producir hipotensioacuten durante la anestesia 227
En la literatura hemos encontrados estudios tanto en modelos animales
47 59 61 64 228 como en humanos 62 que muestran el efecto del propofol y los
anesteacutesicos volaacutetiles sobre el flujo de los oacuterganos sin embargo no hemos
podido encontrar trabajos que relacionen dicho efecto con los dispositivos de
AMC
Por otro lado la anestesia inhalatoria (sevoflurano) ha demostrado
superioridad frente a la anestesia intravenosa (propofol) en cirugiacutea
cardiovascular 60 71 229 230 sin embargo auacuten no se ha demostrado dicha
superioridad en la implantacioacuten de dispositivos de AMC
Se han realizado diferentes estudios para evaluar los efectos de los
faacutermacos anesteacutesicos sobre el metabolismo y el flujo sanguiacuteneo en el cerebro
Los resultados son sin embargo en parte contradictorios Algunos autores han
demostrado que los anesteacutesicos volaacutetiles disminuyen el flujo sanguiacuteneo
cerebral 47 61 231 mientras otros autores describen un aumento del mismo 232
233 La comparacioacuten de diversos estudios es difiacutecil debido a la variedad de
especies animales estudiadas y la falta de grupos control adecuados en
algunos estudios Ademaacutes algunos meacutetodos estaacuten restringidos uacutenicamente a
cambios globales o a ciertas aacutereas del cerebro y algunos proporcionan datos
soacutelo relativos
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo
cerebral que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Este es el primer
13 Discusioacuten13
13 13 13
137
estudio que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten
con el propofol sobre el flujo sanguiacuteneo cerebral en una bomba centriacutefuga
Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino Este aumento del flujo sanguiacuteneo
cerebral podriacutea deberse a la vasodilatacioacuten cerebral producida por los
anesteacutesicos volaacutetiles 59 234 235 no observada con el propofol 236 237 De hecho
el propofol produce vasoconstriccioacuten cerebral indirectamente al disminuir el
metabolismo cerebral 238 y disminuye la presioacuten intracraneal (PIC) en perros 236
El sevoflurano tiene un efecto vasodilatador intriacutenseco dosis-dependiente 61 232
235 sin aumentar la PIC 239 mientras que en las craneotomiacuteas la PIC es menor
en la anestesia con propofol en comparacioacuten con el uso de sevoflurano 240 La
tomografiacutea por emisioacuten de positrones confirmoacute en seres humanos que tanto el
propofol como el sevoflurano causaban una disminucioacuten del flujo sanguiacuteneo
cerebral (FSC) sin embargo esta disminucioacuten era mayor con el propofol 61 231
Otros estudios reflejan que el descenso del FSC causado por el propofol puede
estar relacionado con el metabolismo cerebral 61 237
Bungdaard y cols 232 encontraron que el sevoflurano aumenta el FSC y
disminuye la resistencia cerebrovascular (RCV) de forma dosis-dependiente
preservando la reactividad al CO2 durante 15 (07 CAM) y 25 (13 CAM) de
sevoflurano 232 Kolbitsch y cols 233 encontraron que el sevoflurano a 04 CAM
causa vasodilatacioacuten cerebral regional la resistencia cerebrovascular regional
regional (RCVr) disminuye y el volumen sanguiacuteneo cerebral regional (VSCr)
aumenta El caacutelculo del tiempo medio de traacutensito cerebral vascular regional
(rMTT o TMTr) mostroacute que el flujo FSCr aumentoacute relativamente maacutes que el
volumen VSCr indicando asiacute que el aumento observado del flujo FSCr durante
la inhalacioacuten de sevoflurano no se puede explicar soacutelo con la vasodilatacioacuten 233
13 Discusioacuten13
13 13 13
138
Las complicaciones neuroloacutegicas en los pacientes portadores de AMC
estaacuten asociadas a una alta morbilidad y mortalidad siendo su incidencia entre
el 2 y el 48 El tromboembolismo y el accidente cerebrovascular
hemorraacutegico son las complicaciones neuroloacutegicas maacutes frecuentes siendo la
isquemia cerebral por hipoperfusioacuten y el embolismo seacuteptico y aeacutereo menos
frecuentes 241 El mayor flujo sanguiacuteneo cerebral observado en nuestro estudio
con el sevoflurano podriacutea sugerir su indicacioacuten en pacientes con AMC ya que
la isquemia cerebral causada por baja perfusioacuten es una complicacioacuten
neuroloacutegica asociada a estos dispositivos
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en
el corazoacuten que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Este es el primer
estudio que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten
con el propofol sobre el flujo sanguiacuteneo en el corazoacuten en una bomba centriacutefuga
Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino
El sevoflurano y el propofol son faacutermacos empleados en la praacutectica
cliacutenica habitual en la cirugiacutea cardiaca En la literatura encontramos trabajos que
muestran el efecto cardioprotector del sevoflurano en la cirugiacutea cardiaca en
humanos 60 229 El sevoflurano disminuye la actividad simpaacutetica y la
contractilidad miocaacuterdica en modelos animales 242 243 y sin embargo parece
tener escaso o ninguacuten efecto sobre la actividad simpaacutetica perifeacuterica en
humanos 244 y sobre el tono parasimpaacutetico cardiaco 226
13 Discusioacuten13
13 13 13
139
Los anesteacutesicos volaacutetiles han demostrado directamente o indirectamente
mejorar el precondicionamiento isqueacutemico lo que resulta en la cardioproteccioacuten
contra el infarto de miocardio y disfuncioacuten miocaacuterdica irreversible 245-249
Diferentes mecanismos estaacuten implicados en la induccioacuten del
precondicionamiento y disminucioacuten de la isquemia por reperfusioacuten del
sevoflurano viacutea caveoliacuten-3 por inhibicioacuten de la ciclooxigenasa 2 la proteiacutena
quinasa activada por AMP (adenosiacuten monofosfato) y por su efecto antioxidante
250-252
En el bypass aortocoronario tanto con circulacioacuten extracorpoacuterea como
sin ella el sevoflurano conserva la FEVI con menos evidencia de dantildeo
miocaacuterdico que el propofol 229 253 Los niveles de troponina T aumentaron en
los pacientes sometidos a cirugiacutea cardiaca con circulacioacuten extracorpoacuterea
(cirugiacutea por defecto congeacutenito cardiaco) en ambos grupos sevoflurano y
propofol 254 Sin embargo los niveles de troponina T fueron menores en el
grupo que recibioacute sevoflurano con respecto al que recibioacute propofol en cirugiacutea
coronaria sin circulacioacuten extracorpoacuterea 255 En nuestro trabajo la colocacioacuten de
la AMC se realizoacute sin circulacioacuten extracorpoacuterea por lo que los niveles de
troponina T podriacutean estar relacionados con la mejoriacutea del flujo sanguiacuteneo del
corazoacuten
El propofol tambieacuten ha demostrado cierto efecto cardioprotector en
corazones aislados de rata disminuyendo la lesioacuten por isquemia-reperfusioacuten
(mejorando la funcioacuten cardiaca y el flujo coronario) mediante un aumento de la
oacutexido niacutetrico sintasa y la produccioacuten de oacutexido niacutetrico 269 257 En nuestro trabajo
los niveles de oacutexido niacutetrico en plasma fueron similares en ambos protocolos
13 Discusioacuten13
13 13 13
140
anesteacutesicos (sevoflurano y propofol)
Es importante sentildealar que a pesar de que el propofol se utiliza en
cirugiacutea cardiaca no olvidemos que el bypass cardiopulmonar altera las
propiedades farmacocineacuteticas (altera la concentracioacuten plasmaacutetica) de este
faacutermaco debido a la hemodilucioacuten hipotensioacuten hipotermia aislamiento del
pulmoacuten de la circulacioacuten y posible secuestro del faacutermaco en el circuito de
circulacioacuten extracorpoacuterea 258 Estos cambios en la concentracioacuten plasmaacutetica del
propofol causados por el bypass cardiopulmonar podriacutean verse reflejados en su
efecto sobre los oacuterganos 259
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en
el hiacutegado que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Este es el primer
estudio que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten
con el propofol sobre el flujo sanguiacuteneo hepaacutetico en una bomba centriacutefuga
Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino
Bernard y cols 260 describen una disminucioacuten del flujo portal con una
CAM de 12 y 2 de sevoflurano y un aumento del flujo hepaacutetico con una CAM
de 2 mientras que el gasto cardiacuteaco se redujo soacutelo a la concentracioacuten maacutes alta
(2 CAM) Estos hallazgos podriacutean estar relacionados con el aumento del flujo
sanguiacuteneo hepaacutetico encontrado en el grupo del sevoflurano en nuestro trabajo
En la literatura encontramos trabajos que muestran el efecto protector
hepaacutetico del sevoflurano en cirugiacutea cardiaca Tras la cirugiacutea de arteria coronaria
con bypass cardiopulmonar los niveles de ALT AST y LDH aumentaron de
13 Discusioacuten13
13 13 13
141
forma temporal tanto con el propofol como con el sevoflurano siendo este
aumento menor en el grupo del sevoflurano 230
La liberacioacuten de enzimas intracelulares y su deteccioacuten en muestras de
sangre circulante es un meacutetodo aceptado para detectar dantildeo tisular 229 261 262
La LDH se encuentra en el citoplasma de diversos tipos de ceacutelulas y se puede
considerar un indicador no especiacutefico de dantildeo tisular 263 AST y ALT son
marcadores de dantildeo hepaacutetico y se han correlacionado con dantildeo histoloacutegico
hepaacutetico 261 Ademaacutes la AST es un enzima intestinal de la seromucosa y se
libera durante la lesioacuten de isquemia-reperfusioacuten intestinal 262 263
En nuestro trabajo no hemos encontrado diferencias entre los dos
grupos en los valores de las transaminasas AST y GGT fosfatasa alcalina
LDH creatinina y aacutecido laacutectico Sin embargo siacute hemos encontrado un
descenso del marcador de dantildeo hepaacutetico (ALT) en el grupo del sevoflurano con
respecto al del propofol Esto podriacutea estar relacionado con el aumento del flujo
hepaacutetico encontrado en el grupo del sevoflurano
Es comuacuten la hiperbilirrubinemia en los pacientes tras de la implantacioacuten
de una AMC por disfuncioacuten endotelial del sinusoide hepaacutetico 265 o por la
congestioacuten cardiaca 266 En nuestro trabajo la bilirrubina total fue mayor en los
animales anestesiados con propofol (a los 30 minutos de asistencia parcial) con
respecto al grupo del sevoflurano Este hallazgo podriacutea estar relacionado con la
reduccioacuten del flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado y el corazoacuten en el grupo del
propofol con respecto a los cerdos anestesiados con sevoflurano
13 Discusioacuten13
13 13 13
142
En nuestro trabajo no hemos encontrado diferencias significativas entre
los dos faacutermacos (sevoflurano y propofol) en el flujo sanguiacuteneo en el rintildeoacuten
pulmoacuten e intestino tras la implantacioacuten de una bomba centriacutefuga Biomeacutedicus
540 en un modelo porcino
La concentracioacuten plasmaacutetica de creatinina ha sido validada cliacutenicamente
como marcador de la funcioacuten renal 267y es maacutes fiable que la urea como
marcador rutinario de funcioacuten renal 268 Seguacuten estudios previos el sevoflurano
no produce aumentos en la creatinina tras la cirugiacutea electiva de la arteria
coronaria 269 ni tras cirugiacuteas no cardiacas 270-274 De hecho exposiciones a
altas concentraciones (3) de sevoflurano durante 8 horas no produjo cambios
cliacutenicamente significativos en los marcadores de disfuncioacuten renal 275 Siacute se ha
visto un aumento en la glucosuria albuminuria y proteinuria tras cirugiacuteas
centrales en comparacioacuten con cirugiacuteas en aacutereas perifeacutericas tanto con el
sevoflurano (05-15 MAC) como con el propofol disminuyendo la
concentracioacuten plasmaacutetica de urea pero sin aumentar la concentracioacuten
plasmaacutetica de creatinina 276 En nuestro estudio no hemos medido otros
marcadores como enzimas urinarias por la imposibilidad debido al protocolo (al
ser un experimento agudo el animal se sacrificoacute una vez terminado el
estudio)Tras la cirugiacutea de arteria coronaria con bypass cardiopulmonar los
niveles de creatinina no aumentaron en ninguno de los dos grupos (sevoflurano
y propofol) 230
En nuestro trabajo el sevoflurano fue superior en lo referente al flujo
cerebral cardiaco y hepaacutetico sin embargo no encontramos diferencias
13 Discusioacuten13
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143
significativas en otros oacuterganos como son el rintildeoacuten el pulmoacuten y el intestino La
diferente respuesta del sevoflurano al flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos podriacutea
explicarse por su efecto dependiente de la dosis 47 64 228
En nuestra institucioacuten el Hospital General Universitario Gregorio
Marantildeoacuten se ha desarrollado un programa de AMC Como hemos sentildealado
anteriormente el manejo anesteacutesico en los pacientes a los que se les implanta
un dispositivo de AMC es fundamental durante el periodo intraoperatorio y
postoperatorio Los resultados de nuestro trabajo sugieren que la eleccioacuten de
un protocolo anesteacutesico basado en la anestesia inhalatoria con sevoflurano
podriacutea ser beneficioso en estos pacientes al aumentar el flujo sanguiacuteneo
cerebral cardiaco y hepaacutetico A pesar de que el tiempo que transcurre en la
implantacioacuten de una AMC es relativamente corto el uso de anesteacutesicos
volaacutetiles en cirugiacutea cardiaca ha demostrado una disminucioacuten de las
complicaciones cardiovasculares a largo plazo asiacute como de la mortalidad 277
Tambieacuten es importante sentildealar que la administracioacuten de sevoflurano durante el
periodo intraoperatorio y postoperatorio en pacientes sometidos a cirugiacutea de
bypass aortocoronario sin circulacioacuten extracorpoacuterea mejora el efecto
cardioprotector con respecto a la administracioacuten del mismo uacutenicamente durante
el periodo intraoperatorio 255 Por uacuteltimo no olvidemos la alta incidencia de
complicaciones asociadas a los dispositivos de AMC lo que obliga al paciente
a permanecer durante largos periodos de tiempo en las unidades de cuidados
especiales sedados La sedacioacuten con sevoflurano en estas unidades es posible
13 Discusioacuten13
13 13 13
144
gracias a la existencia de unos dispositivos especiales (AnaConDa (acroacutenimo
de ldquodispositivo dispensador de anestesiardquo) 255
Nuestro grupo de investigacioacuten desarrolla desde hace varios antildeos una
liacutenea de trabajo centrada en la optimizacioacuten de los dispositivos de AMC en
modelos experimentales animales intentando mejorar los programas de
asistencia ventricular En este trabajo hemos estudiado diferentes faacutermacos
anesteacutesicos (sevoflurano y propofol) buscando una mejor perfusioacuten de los
oacuterganos en los pacientes con asistencia circulatoria Tras los resultados de esta
tesis doctoral nuestro grupo de investigacioacuten ha iniciado el estudio de la
optimizacioacuten en lo referente a la monitorizacioacuten hemodinaacutemica en los
dispositivos de AMC en un modelo experimental animal La medicioacuten del gasto
cardiaco es esencial para proporcionar un tratamiento oacuteptimo a los pacientes
en estado criacutetico que necesitan asistencia ventricular 205 Hasta el momento
actual el cateacuteter de Swan-Ganz (cateacuteter de arteria pulmonar) es el uacutenico
meacutetodo disponible para la medicioacuten del gasto cardiaco continuo sin embargo
su uso se ve limitado por su caraacutecter altamente invasivo Nuestro grupo de
investigacioacuten busca alternativas al cateacuteter de arteria pulmonar es decir una
monitorizacioacuten menos invasiva para disminuir la morbilidad y mortalidad de los
pacientes portadores de AMC Por lo que se analizaraacute la correlacioacuten en el gasto
cardiaco entre la termodilucioacuten transpulmonar (sistema PiCCO) y la
termodilucioacuten pulmonar (cateacuteter de arteria pulmonar) en los dispositivos de
AMC
13 Discusioacuten13
13 13 13
145
Al analizar nuestro trabajo experimental hemos encontrado las
siguientes limitaciones que trataremos de corregir en futuros estudios
En primer lugar la AMC estaacute disentildeada para ser utilizada en los
pacientes con insuficiencia cardiacuteaca por lo tanto nuestros resultados no
pueden ser directamente aplicables a la praacutectica cliacutenica ya que nuestro trabajo
se ha realizado con animales sanos tal como se describe en otros trabajos
publicados 160 278 Si bien se eligieron cerdos pues su sistema cardiovascular
es parecido al de los humanos 279 la limitacioacuten del corazoacuten sano deberiacutea
abordarse en un modelo animal de shock cardiogeacutenico
En segundo lugar hemos estudiado los efectos a corto plazo de los
anesteacutesicos (propofol y sevoflurano) en animales con una AMC por lo que
seriacutea importante realizar estudios que evaluacuteen si estas diferencias se
mantienen en el tiempo
En tercer lugar tanto en los modelos animales como en la praacutectica
cliacutenica los efectos de los anesteacutesicos inhalados sobre el flujo sanguiacuteneo de los
oacuterganos pueden ser dependientes de la dosis administrada 47 64 228 La
concentracioacuten de sevoflurano utilizada en nuestro trabajo fue el 2 en volumen
espirado que representa aproximadamente 1 CAM en los seres humanos
concentracioacuten utilizada en otros estudios que muestran efectos beneficiosos en
un modelo de isquemia-reperfusioacuten tras oclusioacuten de la aorta toraacutecica en cerdos
280 Seraacuten por tanto necesarios nuevos estudios para evaluar la relacioacuten dosis-
dependencia y buscar un umbral de mejora del flujo sanguiacuteneo a nivel
orgaacutenico
13 Discusioacuten13
13 13 13
146
No podemos olvidar la necesidad de los ensayos cliacutenicos aleatorizados
que confirmen en humanos los resultados obtenidos en este trabajo y que
muestren su repercusioacuten cliacutenica
147
6- CONCLUSIONES
13 Conclusiones13
13 13 13
148
1 El sevoflurano muestra con respecto al propofol un aumento significativo
del flujo sanguiacuteneo en el cerebro corazoacuten e hiacutegado en un dispositivo de AMC
de flujo continuo en un modelo porcino Sin embargo no hemos encontrado
diferencias en el flujo sanguiacuteneo del pulmoacuten rintildeoacuten e intestino
2 No hemos encontrado diferencias significativas en las variables
hemodinaacutemicas de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas entre los dos grupos
(sevoflurano y propofol) en un dispositivo de AMC de flujo continuo
3 No hemos encontrado diferencias significativas en los marcadores
plasmaacuteticos de dantildeo tisular entre los dos grupos (sevoflurano y propofol) en un
dispositivo de AMC de flujo continuo
4 No hemos encontrado diferencias significativas en los marcadores
plasmaacuteticos de respuesta inflamatoria y estreacutes oxidativo entre los dos grupos
(sevoflurano y propofol) en un dispositivo de AMC de flujo continuo
149
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90
187
8- IacuteNDICE DE FIGURAS Y TABLAS
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
188
Iacutendice de Figuras
Paacuteg
Figura 1 Estructura quiacutemica de los agentes halogenados 32
Figura 2 Distribucioacuten del tipo de asistencia ventricular previa al
trasplante por periodos
48
Figura 3 Presiones en el sistema circulatorio 52
Figura 4 Tipos de bombas seguacuten el flujo que producen 53
Figura 5 Fotografiacutea de la bomba Biomeacutedicus 59
Figura 6 Vista panoraacutemica del quiroacutefano de la Unidad de Cirugiacutea
Experimental del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten
80
Figura 7 Respirador Draumlger SA 1 82
Figura 8 Capnoacutegrafo Ohmeda 82
Figura 9 Analizador de gases en sangre GEMregPremiere 82
Figura 10 Fotografiacutea y esquema de la bomba Biomeacutedicus 83
Figura 11 Motor de la consola una vez implantada la bomba
Biomeacutedicus
84
Figura 12 Consola Biomeacutedicus 85
Figura 13 Separacioacuten de la aorta y la arteria pulmonar 94
Figura 14 Clampaje lateral aorta toraacutecica ascendente (A)
Exposicioacuten aacutepex ventriacuteculo y colocacioacuten suturas circulares (B)
Caacutenula de drenaje ventriacuteculo izquierdo (aferente) y Caacutenula aoacutertica
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
189
(eferente) (C) 96
Figura 15 Flujo sanguiacuteneo cerebral en ambos loacutebulos frontales en
los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia
(AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30acute) loacutebulo
derecho (A) y loacutebulo izquierdo (B)
123
Figura 16 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo derecho (A) y en el
pulmoacuten (B) en los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de
asistencia (AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP
30acute)
125
Figura 17 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo en los grupos
Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30
minutos de la asistencia parcial (AP 30acute) epicardio (A) y
endocardio (B)
127
Figura 18 Flujo sanguiacuteneo en el rintildeoacuten en los grupos Sevoflurano
(S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de
la asistencia parcial (AP 30acute) rintildeoacuten derecho (A) y rintildeoacuten izquierdo
(B)
129
Figura 19 Flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado (A) y en el intestino (B) en
los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia
(AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30acute)
131
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
190
Iacutendice de Tablas
Paacuteg
Tabla 1 Distribucioacuten de la edad peso y talla en los dos grupos
experimentales grupo Propofol y grupo Sevoflurano 112
Tabla 2 Variables Hemodinaacutemicas I mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
114
Tabla 3 Variables Hemodinaacutemicas II mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
115
Tabla 4 Variables Hemodinaacutemicas III mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
116
Tabla 5 Variables de la gasometriacutea arterial mediciones antes
del clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30
minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol (n=5)
y en el grupo Sevoflurano (n=5)
117
Tabla 6 Variables hematoloacutegicas mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
118
Tabla 7 Variables bioquiacutemicas de marcadores de dantildeo tisular
mediciones antes del clampaje (Basal) antes de la asistencia
(AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
191
Propofol y en el grupo Sevoflurano 120
Tabla 8 Variables de la respuesta inflamatoria mediciones antes
del clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30
minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en
el grupo Sevoflurano
121
Tabla 9 Microesferas en ambos hemisferios cerebrales antes
de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial
(AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
122
Tabla 10 Microesferas en el ventriacuteculo derecho y pulmoacuten antes
de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP
30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
124
Tabla 11 Microesferas en el ventriacuteculo izquierdo antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute)
en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
126
Tabla 12 Microesferas en el rintildeoacuten antes de la asistencia (AAs) y
tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
Propofol y en el grupo Sevoflurano
128
Tabla 13 Microesferas en el hiacutegado y en el intestino antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute)
en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
130
192
9- ANEXO
Research ArticleEffects of Sevoflurane and Propofol on Organ Blood Flow inLeft Ventricular Assist Devices in Pigs
Paloma Morillas-Sendiacuten1 Emilio Delgado-Baeza2
Mariacutea Jesuacutes Delgado-Martos2 Moacutenica Barranco1 Juan Francisco del Cantildeizo2
Manuel Ruiacutez3 and Begontildea Quintana-Villamandos14
1Department of Anesthesiology and Intensive Care Gregorio Maranon University General Hospital 28007 Madrid Spain2Department of Experimental Medicine and Surgery Gregorio Maranon University General Hospital 28007 Madrid Spain3Department of Cardiac Surgery Gregorio Maranon University General Hospital 28007 Madrid Spain4Department of Pharmacology Faculty of Medicine Complutense University 28040 Madrid Spain
Correspondence should be addressed to Begona Quintana-Villamandos begoquintigmailcom
Received 26 March 2015Revised 16June 2015Accepted 29 June 2015
Academic Editor Giulio Agnetti
Copyright copy 2015Paloma Morillas-Sendın et alThis is an open access article distributed under the Creative Commons AttributionLicense which permits unrestricted use distribution and reproduction in any medium provided the original work is properly cited
The aim of this study was to assess the effect of sevofl rane and propofol on organ blood flow in a porcine model with a leftventricular assist device (LVAD) Ten healthy minipigs were divided into 2 groups (5 per group) according to the anestheticreceived (sevoflurane or propofol) A Biomedicus centrifugal pump was implanted Organ blood fl w (measured using coloredmicrospheres) markers of tissue injury and hemodynamic parameters were assessed at baseline (pump off) and after 30 minutesof partial support Blood fl w was signific ntly higher in the brain (both frontal lobes) heart (both ventricles) and liver after30 minutes in the sevoflurane group although no signific nt differences were recorded for the lung kidney or ileum Serumlevels of alanine aminotransferase and total bilirubin were signific ntly higher after 30 minutes in the propofol group althoughno signific nt differences were detected between the groups for other parameters of liver function kidney function or lactic acidlevels The hemodynamic parameters were similar in both groups We demonstrated that compared with propofol sevofl raneincreases blood fl w in the brain liver and heart after implantation of an LVAD under conditions of partial support
1 Introduction
Ventricular assist devices (VADs) are a promising therapeuticoption for patients with advanced heart failure VADs canact as a bridge to transplantation as a destination therapyfor patients with contraindications to transplantation or asa bridge to a future recovery [1ndash3] In the last few decadesVADs have been increasingly used in patients with end-stageheart failure because heart transplantation is limited by amarked lack of donors [4]
The main purpose of a VAD is to maintain perfusion ofvital organs To improve the clinical output of the VAD it isnecessary to optimize perioperative conditions (continuous-fl w VAD hemodynamic monitors and anesthetic drugs)[5 6] Although several studies show the effects of the VAD
on organ blood flow (heart brain liver and kidney) [7ndash9]the eff ct of anesthetics on organ blood flow in patients witha VAD has not been analyzed to date Several studies havereported data on the response of organ blood flow to theadministration of various anesthetics [10ndash13] although thiseffect remains unclear for VADs
Given the benefici l effects of volatile anesthetics (sevo-flurane) compared with intravenous anesthesia (propofol)on organ blood fl w during cardiovascular surgery [14ndash17]we hypothesized that compared with propofol sevofluranewould increase organ blood flow in patients with a lef t AD(LVAD) The aim of this study was to investigate differencesbetween the effect of sevoflurane-based volatile anestheticand that of propofol-based intravenous anesthetics on organblood flow (brain liver heart kidney lung and intestine)
Hindawi Publishing CorporationBioMed Research InternationalArticle ID 898373
2 BioMed Research International
(a) (b)
(c)
Figur e 1LVAD placement Aortic partial cross-clamp (a) Implant of the input cannula through the apex of the left ventricle (b and c)
and to assess markers of tissue injury aft r implantation ofan LVAD (continuous centrifugal pump) under conditions ofpartial support in a porcine model
2 Methods
Th animals used in our experiment were from the farmof the Technological Institute of Agrarian Development(EX 013-C) (Community of Madrid Spain) Th pigs weremoved from this farm to the Experimental Medicine andSurgery Unit Gregorio Maranon University General Hospital(ES280790000087) where they remained under a controlledenvironment until the intervention (20ndash22∘C and relativehumidity of 55) The study was performed in accordancewith European Union guidelines on the protection of ani-mals used for experimental and other scientifi purposes(Directive 201063EU and Spanish Royal Decree RD 532013BOE) and was approved by the Ethics Committee GregorioMaranon University General Hospital Madrid Spain
21 Experimental Design Th study was conducted withten healthy minipigs Animals were block-randomized(Microsoft Excel 2003) to receive either propofol in contin-uous perfusion as anesthetic maintenance (propofol group119899 = 5) or sevoflurane (sevoflurane group 119899 = 5)
211Anesthesia Protocol Th animals were simultaneouslypremedicated with intramuscular ketamine 20 mgkg (Keto-lar Parke-Davis Madrid Spain) and atropine 004 mgkg(Atropina Braun Serra-Pamies Reus Spain) Pulse oximetryand electrocardiographic monitoring were performed in
the operating room The pigs were provided with oxygen100 via a face mask a 20 G cannula was inserted intoan ear vein and anesthesia was induced with intravenousfentanyl 25120583gkg (Fentanest Kern Pharma BarcelonaSpain) and propofol 4 mgkg (Diprivan 1 AstraZenecaMadrid Spain) After intubation the animal was con-nected to a volume-controlled ventilator (Drager SA1Drager Medical AG Lubeck Germany) with FIO
2of 1
an inspiratory expiratory ratio of 1 2 a tidal volume of12ndash15mLkg and the respiratory rate adjusted to main-tain normocapnia as previously described [18] Anesthesiawas maintained with intravenous fentanyl (25120583gkg30 min)in all animals and propofol in continuous infusion (11-12mgkgh) (propofol group) or 2 sevoflurane (sevofluranegroup) All animals received an infusion of saline solution(8 mLkgh) A 9 F arterial catheter was inserted into the rightfemoral artery and a pulmonary artery catheter (75 F Swan-Ganz CCOmbo catheter Edwards Lifesciences Irvine CAUSA) connected to an oximetry monitor (Vigilance EdwardsCritical-Care Division Irvine CA USA) was inserted intothe right internal jugular vein
212Surgical Protocol A Biomedicus 540 centrifugal pumpwas implanted in the minipigs undergoing continuous-fl wsupport After median sternotomy the animal was hep-arinized at a dose of 4 mgkg An aortic partial cross-clampwas applied (just for anastomosing the output cannula ofthe LVAD to the aorta) and a 2 cm aortotomy performed(Figure 1(a)) Th output cannula of the LVAD was anas-tomosed to the ascending aorta and the input cannula
BioMed Research International 3
(23 F Medtronic Ultraflex Metdtronic Inc MinneapolisUSA) was placed through the apex of the left ventricleTh implant of the input cannula is practiced by placingtwo circular sutures (Figure 1(b)) and then the cannula wasplaced with two turnstiles around the cannula (Figure 1(c))Finally both cannulas were connected to the device LVADplacement was without cardiopulmonary bypass and withoutcardioplegia Console parameters were adjusted to obtain apump fl w of 50 (partial support) of the baseline cardiacoutput (cardiac output before LVAD is initiated) using thepulmonary artery catheter for 30 minutes Input flow wasmeasured using an ultrasound transducer (EMTEC Ger-many) attached to the input cannula of the device
22 Organ Blood FlowMeasurements Colored microspheres(Dye-Trak Triton Technology Inc San Diego CA USA)were used to measure organ blood flow Once the LVAD wasimplanted (before the start of LVAD baseline) yellow micro-spheres (diameter of 12 microns) were injected into the leftatrium (15 million microspheres per injection) The LVADwas then initiated and violet microspheres were injectedafter 30 minutes of partial support After each experimentthe animal was sacrific d using potassium chloride andtissue samples of both brain hemispheres (right and leftfrontal lobe) heart (right and left ventricles) liver lung(middle lobe of right lung) kidney and ileum were obtainedto measure organ blood fl w Th basic principle of alldeposition techniques for regional fl w measurement is thatthe deposition is proportional to the flow (per unit volume ormass of tissue) Due to the movement of microspheres out ofthe capillaries into the interstitium retention of microspheresis excellent Th idea is that deposited markers give a measureof flow per unit volume of tissue at the level of the capillariesTh microspheres were isolated from tissue by digestionwith potassium hydroxide they were centrifugated the dyeswere extracted from the colored microspheres and theseparation of colors and measurement of their concentrationwas performed by spectrometry [19 20]
23 Markers of Tissue Injury Serum levels of total biliru-bin alanine aminotransferase aspartate aminotransferasegamma-glutamyl transpeptidase and alkaline phosphatasewere evaluated as parameters of hepatobiliary functionCreatinine and urea were studied as parameters of renalfunction Lactate dehydrogenase and lactate were measuredas nonspecifi indicators of tissue injury All previouslydescribed markers of tissue injury and nitric oxide (NO) werestudied at baseline (after implantation before turning it on)and 30 minutes aft r implantation of the LVAD
24 Hemodynamic Measurements Th hemodynamic dataincluded heart rate mean arterial pressure mean pulmonaryarterial pressure central venous pressure pulmonary cap-illary wedge pressure systemic vascular resistance indexpulmonary vascular resistance index continuous cardiacoutput and mixed venous oxygen saturation all of whichwere recorded at baseline and 30 minutes after implantationof the LVAD Body temperature was also studied
25 Hematologic Parameters and Arterial Blood Gas Mea-surements A femoral arterial catheter was used to performthe hematologic and blood gas analyses at baseline and 30minutes after implantation of the LVAD
26 Data Analysis and Statistics Th primary endpoint wasorgan blood fl w in the LVAD which was compared betweenthe two groups The variable was expressed as mean plusmnSEM We used the Kolmogorov-Smirnov test to analyze thedistribution of quantitative variables between-group com-parisons were based on the 119905-test for independent samplesStatistical signific nce was set at a 119875 value of lt005 Thestatistical analysis was performed using IBM SPSS Statisticsfor Windows version 200 (IBM Corp Armonk NY USA)and S-PLUS 61
3 Results
31 Physiological Parameters No differences were detectedbetween the groups (sevoflurane versus propofol) in terms ofage (143 plusmn 7 versus 126 plusmn 10 days 119875 = 028) weight (34 plusmn 1versus 25plusmn3 kg119875 = 0052) or height (93plusmn2 versus 87plusmn1 cm119875 = 007)
32 Effect of Anesthetics on Organ Blood Flow Blood flowwas significantly higher in the brain (both frontal lobes)(Figures 2(a) and 2(b)) heart (both ventricles) (Figures 3(a)and 3(b)) and liver (Figure 4(a)) after 30 minutes of partialsupport in the sevofl rane group than in the propofol groupalthough no significant diff rences were recorded for the lung(Figure 4(b)) kidney (Figure 5(a)) or ileum (Figure 5(b))
33 Effe t of Anesthetics onMarkers of Tissue Injury and NitricOxide Serum levels of alanine aminotransferase and totalbilirubin were signific ntly higher after 30 minutes of partialsupport in the group that received propofol However therewere no significant diff rences between the groups in otherparameters of liver function and kidney function or in lacticacid levels (Table 1) There were no diff rences between thegroups in nitric oxide in plasma (Table 1)
34 Hemodynamic Parameters No differences were foundbetween the groups in pump fl w of LVAD (propofolgroup 094 plusmn 009 Lmin versus sevoflurane group 101 plusmn009 Lmin)
The hemodynamic parameters showed marked stabilityin both groups there were no significant diff rences ineither the sevofl rane group or the propofol group beforeimplantation of the LVAD and aft r 30 minutes of partialsupport (Table 2)
35 Hematologic Parameters and Blood Gas Analysis Nostatistically signific nt differences were found between thegroups for hemoglobin and hematocrit after 30 minutes(Table 3) Arterial oxygenation systemic arterial PCO
2
bicarbonate and pH were similar in both groups beforeimplantation and aft r 30 minutes of partial support(Table 3)
4 BioMed Research International
P(lowast)
S
P
S
0
50
100
150
200
250M
icro
sphe
res (
)
Baseline
Right cerebral hemisphere
PS 30min
(a)
P(lowast)
Baseline
SP
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Left cerebral hemisphere
PS 30min
(b)
Figur e 2 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Cerebral blood fl w in the right frontal lobe (a) and left frontal lobe(b) of pigs with a ventricular assist device in both groups sevofl rane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial supportStatistically signific nt differences are shown lowast119875 lt 005 versus sevofl rane
P(lowast)
Baseline
SP
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Right ventricle
PS 30min
(a)
P(lowast)
S
P
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Baseline
Left entricle
PS 30min
(b)
Figur e 3 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Blood fl w in the right ventricle (a) and left ventricle (b) of pigs witha ventricular assist device in both groups sevofl rane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial support Statisticallysignific nt differences are shown lowast119875 lt 005 versus sevofl rane
P(lowast)
SP
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Baseline
Liver
PS 30min
(a)
Baseline
S
P
S
P
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Lung
PS 30min
(b)
Figur e 4 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Blood flow in the liver (a) and lung (b) of pigs with a ventricular assistdevice in both groups sevoflurane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial support Statistically signific nt differencesare shown lowast119875 lt 005 versus sevofl rane
BioMed Research International 5
S P
SP
0
50
100
150
200
250M
icro
sphe
res (
)
Baseline
Kidney
PS 30min
(a)
Baseline
S
P
S
P
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Ileum
PS 30min
(b)
Figur e 5 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Blood fl w in the kidney (a) and ileum (b) of pigs with a ventricularassist device in both groups sevofl rane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial support
4 Discussion
Th results obtained show that compared with propofolanesthesia with sevoflurane increases blood fl w in thebrain liver and heart tissue aft r implantation of an LVADunder conditions of partial support in a porcine model Inaddition increased levels of serum markers of cellular injuryin LVAD were observed with propofol To our knowledgethis is the first study to demonstrate a benefici l effect ofsevofl rane compared with propofol on organ blood flow in aBiomedicus 540 centrifugal pump in a porcine model The efindi gs justify further investigation to determine whethersevoflurane modifie organ blood fl w in clinical settings
Th number of patients diagnosed with advanced heartfailure is increasing worldwide and LVAD is a pivotaltreatment option for end-stage heart failure [21] Becausecomplications in the use of LVAD (multiple organ fail-ure right ventricular failure neurological dysfunction andarrhythmias) have been reported [22 23] anesthesia andperioperative management of these critically compromisedpatients requires extensive monitoring special anestheticmanagement with appropriate drugs and expert postopera-tive care [24 25]
41Effect of Anesthetics on Organ Blood Flow Several studieshave reported changes in organ blood flow in responseto the administration of volatile anesthetics and propofol[11ndash13 26ndash28] although this effect has not been analyzedduring implantation of an LVAD Sevofl rane and propo-fol are frequently used as maintenance anesthetics duringplacement of an LVAD [29] Some authors have associatedreduced cerebral blood fl w with both drugs [12] howeverwe only found greater cerebral blood flow in sevofl rane-anesthetized animals with an LVAD Patients with LVADare associated with neurologic events Th most commoncauses are thromboembolism and hemorrhagic stroke andless frequent causes are ischemia due to low perfusion andair embolism [30] However we are not sure that a higherfl w reduces the occurrence of ischemia due to air embolismAccording to our results sevoflurane could be a good option
to lower the incidence of ischemia due to low perfusion inLVAD-supported patients
Th results of some studies support cardiac and hepaticprotective effects of sevoflurane with respect to propofolaft r coronary artery surgery in humans [14 16] Our resultsalso support the beneficial effect of sevofl rane comparedwith propofol on the heart and liver in LVAD However nodifferences were observed with sevoflurane compared withpropofol for blood fl w in other organs (lung kidney andintestine) The different blood fl w response to sevofluranecould be explained by its dose-dependent effect [26ndash28]
Propofol and sevofl rane are used during cardiac surgeryPropofol exerts cardioprotective effects by different mecha-nisms in the isolated heart it attenuates metabolic changesinduced by exogenously applied hydrogen peroxide [31]reduces infarct size by inhibition of GSK-3120573 activity (propo-fol induces cardiac preconditioning) [32] and attenuatesischemia-reperfusion injury mediated through increase innitric oxide synthase activity and NO production (cardiacfunction and coronary flow are improved with propofol)[33 34] In our study there were no differences in NObetween both groups sevofl rane and propofol Propofolattenuates the changes in myocardial tissue levels of adeninenucleotides and lactate during ischemia reduces troponinI release on reperfusion after cardioplegic arrest in car-diopulmonary bypass in a model porcine [35] and showsantiarrhythmic effect during myocardial ischemia in rats[36] However cardiopulmonary bypass (CPB) is knownto alter the plasma propofol concentrations (hemodilutionhypotension hypothermia isolation of the lungs from thecirculation and possible sequestration of drugs in the bypasscircuit affect drugs plasma concentrations) [37]
Sevoflurane also induces preconditioning and attenu-ates myocardial ischemiareperfusion injury via caveolin-3-dependent cyclooxygenase-2 inhibition AMP-activated pro-tein kinase and antioxidative effects in experimental studies[38ndash40] Clinical studies show that sevoflurane providescardioprotection in patients undergoing coronary arterybypass graft (CABG) [41] and there is some data that showsthat troponin T levels after off- ump CABG were lower in
6 BioMed Research International
Ta ble 1 Markers of tissue injury and nitric oxide in both groups(propofol and sevoflurane) at baseline and 30 minutes after implan-tation of a left ventricular assist device
Propofol119899 = 5
Sevofl rane119899 = 5
119875 values
ALT (UL)Baseline 29 plusmn 2 25 plusmn 2 0221PS 301015840 29 plusmn 2 23 plusmn 2 0048lowast
AST (UL)Baseline 50 plusmn 10 35plusmn 3 0116PS 301015840 94 plusmn 46 44 plusmn 3 0358
Bilirubin (mgdL)Baseline 025 plusmn 006 013plusmn 002 0081PS 301015840 024 plusmn 002 012plusmn 004 0028lowast
GGT (UL)Baseline 63 plusmn 12 55 plusmn 8 0584PS 301015840 62 plusmn 22 47 plusmn 8 0496
AP (UL)Baseline 82 plusmn 8 72 plusmn 8 0428PS 301015840 89 plusmn 12 79 plusmn 7 0507
LDH (UL)Baseline 330 plusmn 19 331plusmn 13 0943PS 301015840 374 plusmn 18 347 plusmn 27 0420
Creatinine (mgdL)Baseline 044 plusmn 003 057 plusmn 006 0085PS 301015840 045 plusmn 003 047 plusmn 003 0596
Urea (mgdL)Baseline 272 plusmn 22 222 plusmn 09 0059PS 301015840 282 plusmn 26 222 plusmn 12 0053
Lactic acidBaseline 15 plusmn 05 11plusmn 02 0453PS 301015840 15plusmn 03 12plusmn 02 0434
NO (120583M)Baseline 418 plusmn 47 691plusmn 47 0056PS 301015840 280 plusmn 92 478 plusmn 92 0270
Data are expressed as the mean plusmn standard error of the mean ALT alaninetransaminase AST aspartate aminotransferase GGT gamma-glutamyltranspeptidase AP alkaline phosphatase (AP) LDH lactate dehydrogenaseNO nitric oxide PS partial support Statistically signific nt differences areshown lowast119875 lt 005 propofol versus sevofl rane
patients receiving sevofl rane compared to propofol [42]In this context cardioprotection by sevoflurane comparedto propofol could also be superior in patients undergoingnoncardiac surgery [43] However troponin T increasedin patients undergoing repair of congenital heart defectwith cardiopulmonary bypass anesthetized with propofol andsevoflurane [44] In our study we did not use cardiopul-monary bypass (there was no ischemiareperfusion) in LVADimplantation
It is known that sevoflurane tends to cause vasodilatationcerebral increases cerebral blood flow (CBF) and decreasescerebrovascular resistance [45] However propofol produces
Ta ble 2 Hemodynamic parameters in both groups (propofol andsevofl rane) at baseline and 30 minutes after implantation of a leftventricular assist device
Propofol119899 = 5
Sevofl rane119899 = 5
119875 values
HR (beatsmin)Baseline 95 plusmn 4 89 plusmn 9 0546PS 301015840 101plusmn 6 101plusmn 6 0964
APm (mmHg)Baseline 70 plusmn 3 65 plusmn 5 0384PS 301015840 65 plusmn 8 74 plusmn 7 0404
PAPm (mmHg)Baseline 23 plusmn 2 25 plusmn 2 0506PS 301015840 27 plusmn 1 33 plusmn 3 0083
CVP (mmHg)Baseline 15 plusmn 1 15 plusmn 1 0856PS 301015840 14plusmn 3 16 plusmn 2 0584
CPP (mmHg)Baseline 18 plusmn 1 18 plusmn 1 0471PS 301015840 15plusmn 05 19 plusmn 1 0052
SVRIBaseline 1583 plusmn 199 1368 plusmn 143 0450PS 301015840 1128 plusmn 173 1433 plusmn 234 0351
PVRIBaseline 171plusmn 65 159 plusmn 32 0877PS 301015840 217 plusmn 37 339 plusmn 85 0269
CO (Lmin)Baseline 24 plusmn 03 3 plusmn 03 0185PS 301015840 25 plusmn 04 31plusmn 04 0347
SvO2 ()Baseline 77 plusmn 4 82 plusmn 3 0429PS 301015840 82 plusmn 1 89 plusmn 3 0150119879 (∘C)
Baseline 351plusmn 02 359 plusmn 03 0080PS 301015840 339 plusmn 04 346 plusmn 04 0332
Data are expressed as the mean plusmn standard error of the mean HRheart rate APm mean arterial blood pressure PAPm pulmonary arterymean pressure CVP central venous pressure CPP pulmonary capillarywedge pressure SVRI systemic vascular resistance index PVRI pulmonaryvascular resistance index CO continuous cardiac output SvO2 mixedvenous oxygen saturation 119879 temperature PS partial support
cerebral vasoconstriction indirectly by reducing cerebralmetabolism and causes a decrease in CBF that is well matchedto cerebral metabolism [46] Regarding why in our studysevoflurane increases CBF Kaisti et al [12] confirmed thatCBF is lower with propofol than with sevoflurane
42 Effe t of Anesthetics on Markers of Tissue Injury Thobjective of a VAD is to maintain adequate organ perfusion[2] However liver dysfunction has been observed despiteadequate hemodynamic support with an LVAD [47] Some
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Ta ble 3 Hematologic parameters and blood gas analysis in bothgroups (propofol and sevoflurane) at baseline and 30 minutes afterimplantation of a left ventricular assist device
Propofol119899 = 5
Sevofl rane119899 = 5
119875 values
pHBaseline 74 plusmn 003 74 plusmn 002 0314PS 301015840 73 plusmn 003 74 plusmn 002 0583
PO2 (mmHg)Baseline 503 plusmn 24 425 plusmn 42 0147PS 301015840 492 plusmn 43 483 plusmn 25 0867
PCO2 (mmHg)Baseline 35 plusmn 2 38 plusmn 2 0428PS 301015840 38 plusmn 3 42 plusmn 3 0322
HCO3minus (mmolL)
Baseline 22 plusmn 1 26 plusmn 1 0073PS 301015840 21plusmn 1 24 plusmn 1 0052
Hb (gdL)Baseline 70 plusmn 01 74 plusmn 04 0337PS 301015840 80 plusmn 05 83 plusmn 07 0730
Hct ()Baseline 197 plusmn 03 219plusmn 12 0148PS 301015840 225plusmn 14 245 plusmn 20 0452
Data are expressed as the mean plusmn standard error of the mean PO2 partialpressure of oxygen PCO2 partial pressure of carbon dioxide HCO3
minusbicarbonate Hb hemoglobin Hcto hematocrit PS partial support
authors have reported hyperbilirubinemia in patients follow-ing implantation of an LVAD by hepatic sinusoid endothelialdysfunction [48] or cardiac congestion [49] In our studytotal bilirubin was higher in propofol-anesthetized animalsthan in sevoflurane-anesthetized animals this finding wasconsistent with reduced blood fl w in the liver and heart withrespect to sevoflurane-anesthetized pigs
Bernard et al [50] found a portal blood fl w decreasedat both 12 and 2 MAC sevoflurane whereas an increase inhepatic arterial blood flow was recorded at 2 MAC Thesefindi gs could explain why sevoflurane increases hepaticblood fl w in our study
43 Benefit of the Results for the Clinics In our study theuse of sevoflurane leads to better outcomes after LVADimplantation by optimizing blood flow in the heart brainand liver Although the necessary time to place an LVADis short the use of volatile anesthetic in cardiac surgerypotentially reduces long-term cardiovascular complicationsand mortality [51] Furthermore intraoperative and post-operative sevoflurane administration in patients undergo-ing off-pump CABG could improve the cardioprotectiveeffect compared with patients who received sevofl rane onlyin the intraoperative period [42] It is possible becausethere is a disposable delivery system (AnaConDa) that isdesigned for halogenated sedation of patients in ICU [42]LVAD biventricular assist device (BIVAD) and extracor-poreal membrane oxygenation (ECMO) are associated with
a high incidence of complications (bleeding and tamponaderequiring reexploration right ventricular failure respiratoryfailure acute respiratory distress syndrome and pulmonaryedema neurologic complications renal and hepatic failureand infection) [5] and patients with complications are likelyto require sedation and mechanical ventilation for a longertime period in ICU [52] The e patients could benefit fromthe sevofl rane eff ct over organs flow not only during theintraoperative but also during the postoperative recoveryperiod in the ICU
44 Study Limitations Th present study is subject to a seriesof limitations First the LVAD is designed to be used inpatients with heart failure therefore our results may notbe directly applicable in clinical practice because we used ahealthy heart as described elsewhere [53 54] Thi limitationshould be addressed in an animal cardiogenic shock modelSecond since we studied the short-term effects of anesthetics(propofol and sevoflurane) in animals with an LVAD thelong-term eff cts of these drugs on organ blood flow warrantfurther investigation Third the effects of inhaled anesthetics[26ndash28 55] and the intravenous anesthesia (propofol opi-oids) [56 57] may be dose-dependent Th concentration ofsevoflurane we used represents approximately 1 minimumalveolar concentration which is similar to the concentrationused in other studies that show benefici l effects in a model ofischemia-reperfusion aft r thoracic-aortic occlusion in pigs[58]
We found that sevofl rane could be superior to propofolwith respect to blood fl w in the brain liver and hearttissue in a porcine model with LVAD These findings mayhave signific nt clinical implications for anesthesiologistsregarding the choice of sevoflurane in patients with an LVAD
Conflict of Interests
The authors declare that there is no conflict of interestsregarding the publication of this paper
Acknowledgment
This work was supported by FIS (PI081480)
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- Tesis Paloma Morillas Sendiacuten
-
- Portada
- AGRADECIMIENTOS
- LISTA DE ABREVIATURAS
- IacuteNDICE
- Resumen y Abstract
-
- Abstract
-
- 1 Introduccioacuten
- 2 Hipoacutetesis y Objetivos
- 3 Material y Meacutetodo
- 4 Resultados
- 5 Discusioacuten
- 6 Conclusiones
- Bibliografiacutea
- Iacutendice de Figuras y Tablas
- ANEXO
-
Universidad Complutense de Madrid
Facultad de Medicina
Departamento de Farmacologiacutea
Efecto anesteacutesico en el dispositivo de asistencia mecaacutenica circulatoria
anestesia intravenosa frente a anestesia inhalatoria Estudio experimental
TESIS DOCTORAL
Paloma Morillas Sendiacuten
MADRID 2015
Directores Dra Mariacutea Begontildea Quintana Villamandos
Dra Mariacutea Jesuacutes Delgado Martos
Dr Emilio Delgado Baeza
Mordf BEGONtildeA QUINTANA VILLAMANDOS Profesor Asociado del Departamento de Farmacologiacutea Facultad de Medicina de la UCM Meacutedico Adjunto del Departamento de Anestesiologiacutea y Reanimacioacuten del HGUGM y Miembro del Instituto de Investigacioacuten Sanitaria Gregorio Marantildeoacuten Mordf JESUacuteS DELGADO MARTOS Profesor Titular de la Universidad Francisco de Vitoria de Madrid Doctor en Ciencias Bioloacutegicas y Miembro del Instituto de Investigacioacuten Sanitaria Gregorio Marantildeoacuten y EMILIO DELGADO BAEZA Doctor en Medicina y Cirugiacutea y Miembro del Instituto de Investigacioacuten Sanitaria Gregorio Marantildeoacuten CERTIFICAN Que el trabajo titulado ldquoEFECTO ANESTEacuteSICO EN EL DISPOSITIVO DE ASISTENCIA MECAacuteNICA CIRCULATORIA ANESTESIA INTRAVENOSA FRENTE A ANESTESIA INHALATORIA ESTUDIO EXPERIMENTALrdquo presentado por Dordf Paloma Morillas Sendiacuten ha sido realizado bajo nuestra direccioacuten y consideramos que reuacutene las condiciones para ser leiacutedo y defendido como TESIS DOCTORAL en la Universidad Complutense de Madrid Y para que conste a efectos acadeacutemicos expedimos el presente informe en Madrid a veintidoacutes de Septiembre de dos mil quince Mordf Begontildea Quintana Mordf Jesuacutes Delgado Emilio Delgado
A mis padres
Procuremos agradar e instruir nunca asombrar
Santiago Ramoacuten y Cajal
13 Agradecimientos13
13 13 13
5
AGRADECIMIENTOS
Deseo expresar mi maacutes carintildeoso agradecimiento
A la Prof Begontildea Quintana Villamandos por ser el alma del proyecto por su
confianza en miacute para realizar este trabajo junto con su permanente e inmensa
dedicacioacuten
A la Prof Mariacutea Jesuacutes Delgado Martos por su inestimable ayuda teacutecnica y
soporte
Al Prof Emilio Delgado Baeza por una vida dedicada a la investigacioacuten y por
su intenso afaacuten por transmitir sus conocimientos
Al Prof Juan Francisco del Cantildeizo investigador docente e inventor de
dispositivos de asistencia mecaacutenica circulatoria por transmitir motivacioacuten e
ilusioacuten en esta liacutenea de investigacioacuten
A mis compantildeeros de investigacioacuten adjuntos y residentes del Servicio de
Anestesiologiacutea y del de Cirugiacutea Cardiacuteaca a los miembros del Departamento de
Cirugiacutea Experimental del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten sin
los cuales este trabajo no hubiera sido posible
A mis amigos que han estado apoyaacutendome en los momentos maacutes difiacuteciles y
decisivos
13 Agradecimientos13
13 13 13
6
A mis padres por su constante estiacutemulo y fuerza para enfrentarme a los
proyectos a mis abuelos por sus buenos consejos y a mis hermanos Ignacio y
Cristina
A Luciano por su paciencia y apoyo por el tiempo que me ha concedido Sin
su apoyo este trabajo nunca se hubiera escrito
A todos muchas gracias
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
7
LISTA DE ABREVIATURAS
AAs Momento antes de iniciar la asistencia
Abs Absorbancia
ACCAHA Colegio Americano de Cardiologiacutea y Asociacioacuten de Cardiologiacutea
Americana
ALT Alanina aminotransferasa
AST Aspartato aminotrasnferasa
AMC Asistencia mecaacutenica circulatoria
AP 30acute Momento transcurridos 30 minutos de asistencia parcial de AMC
AVM Asistencia ventricular mecaacutenica
C3a Complemento C3 activado
CAM Concentracioacuten alveolar miacutenima
CAP Cateacuteter de arteria pulmonar o Swan-Ganz
CO Monoacutexido de carbono
DAV Dispositivo de asistencia ventricular
ECMO Oxigenador de membrana extracorpoacuterea
eNOS Oacutexido niacutetrico sintasa endotelial
FA Fraccioacuten alveolar
FA Fosfatasa alcalina
FC Frecuencia cardiaca
FEVI Fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo
FI Fraccioacuten inspiratoria
Fig Figura
FSC Flujo sanguiacuteneo cerebral
FSCr Flujo sanguiacuteneo cerebral regional
GC Gasto cardiaco
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
8
GGT gamma-guamil-transpeptidasa
Hb Hemoglobina
Hcto Hematocrito
Hsp Heat shock protein (proteiacutena de choque teacutermico)
HGUGM Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten
IC Insuficiencia cardiaca
Ic Iacutendice cardiaco
IL Interleukinas
im Intramuscular
iNOS Oacutexido niacutetrico sintasa inducible
IRVS Iacutendice de resistencias vasculares sisteacutemicas
ITSVD Iacutendice de trabajo sistoacutelico del ventriacuteculo derecho
ITSVI Iacutendice de trabajo sistoacutelico del ventriacuteculo izquierdo
iv intravenoso
IVS Iacutendice de volumen sistoacutelico
LDH lactato deshidrogenasa
LPO Lipoperoxidasa
LVAD Dispositivo de asistencia mecaacutenica de ventriacuteculo izquierdo
MDA Malondihaldeiacutedo
ME Microesferas
MPO Mieloperoxidasa
NADPH Nicotinamida adenina dinucleoacutetido fosfato
nNOS Oacutexido niacutetrico sintasa neuronal
NO Oacutexido niacutetrico
NOS Oacutexido niacutetrico sintasa o sintetasa
PA Presioacuten arterial
PaCO2 Presioacuten arterial de dioacutexido de carbono
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
9
PAD Presioacuten arterial diastoacutelica
PAm Presioacuten arterial media
PaO2 Presioacuten arterial de oxiacutegeno
PAP Presioacuten arteria pulmonar
PAPD Presioacuten arterial pulmonar diastoacutelica
PAPm Presioacuten arterial pulmonar media
PAPS Presioacuten arterial pulmonar sistoacutelica
PAS Presioacuten arterial sistoacutelica
PCP Presioacuten capilar pulmonar
PCR Proteiacutena C-reactiva
PIC Presioacuten intracraneal
PNC Peacuteptido natriureacutetico cerebral
PROP Grupo propofol
PVC Presioacuten venosa central
Qp Flujo sanguiacuteneo pulmonar
Qs Flujo sanguiacuteneo sisteacutemico
RCV Resistencia cerebrovascular
RCV Resistencia cerebrovascular
RCVr Resistencia cerebrovascular regional
RD Real Decreto
RLO Radicales libres de oxiacutegeno
rMTT o TMTr Traacutensito cerebral vascular regional
RNS Especies reactivas de nitroacutegeno
ROS Especies reactivas de oxiacutegeno
RVP Resistencias vasculares pulmonares
RVS Resistencias vasculares sisteacutemicas
SEM Error estaacutendar de la media
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
10
SEVO Grupo Sevoflurano
SvO2 Saturacioacuten venosa de oxiacutegeno
Tordf Temperatura
TMTr o rMTT Traacutensito cerebral vascular regional
TNF Factor de necrosis tumoral
UCI Unidad cuidados intensivos
VI Ventriacuteculo izquierdo
VS Volumen sistoacutelico
VSC Volumen sistoacutelico cerebral
VSCr Volumen sistoacutelico cerebral regional
13 Iacutendice13
13 13 13
11
IacuteNDICE
Paacuteg
RESUMEN Y ABSTRACT
1- INTRODUCCIOacuteN
14
28
11 FAacuteRMACOS ANESTEacuteSICOS PROPOFOL Y SEVOFLURANO 29
111 Propiedades 29
112 Faacutermacos hipnoacuteticos y cirugiacutea cardiovascular 37
113 Efecto de los anesteacutesicos sobre el flujo de los oacuterganos 41
114 Efecto de los anesteacutesicos sobre los biomarcadores de
respuesta inflamatoria y oacutexido niacutetrico
41
12 ASISTENCIA MECAacuteNICA CIRCULATORIA 44
121 Concepto de asistencia mecaacutenica circulatoria 44
122 Clasificacioacuten y principales dispositivos 51
123 Asistencia mecaacutenica circulatoria parcial y total 60
124 Asistencia mecaacutenica circulatoria y flujo de los oacuterganos 61
125 Asistencia mecaacutenica circulatoria y respuesta inflamatoria 62
13 JUSTIFICACIOacuteN 71
2- HIPOacuteTESIS Y OBJETIVOS 73
21 HIPOacuteTESIS 74
22 OBJETIVOS 74
23 PLANTEAMIENTO 75
13 Iacutendice13
13 13 13
12
3- MATERIAL Y MEacuteTODO 77
31 MATERIAL
78
311- Animal de experimentacioacuten 78
312- Quiroacutefano e instalaciones 79
313- Material anesteacutesico 80
314- Dispositivo de asistencia ventricular Bomba Biomeacutedicus 82
315- Marcadores del flujo de los oacuterganos 87
316- Marcadores de respuesta inflamatoria 90
317- Marcador de estreacutes oxidativo 90
32 MEacuteTODO
91
321- Tipo de estudio 91
322- Meacutetodo anesteacutesico 91
323- Meacutetodo quiruacutergico 93
324- Meacutetodo del estudio del flujo de los oacuterganos 97
325- Meacutetodo del estudio de marcadores de dantildeo tisular 103
326- Meacutetodo del estudio de respuesta inflamatoria 104
327- Meacutetodo del estudio de estreacutes oxidativo 106
328- Desarrollo de las experiencias 107
329- Meacutetodo estadiacutestico 108
13 Iacutendice13
13 13 13
13
4- RESULTADOS 111
41 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las variables
hemodinaacutemicas
113
42 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las variables de la
gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas
117
43 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las variables
bioquiacutemicas marcadores de dantildeo tisular
119
44 Efecto del propofol y sevoflurano sobre la respuesta
inflamatoria y estreacutes oxidativo
121
45 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las microesferas 122
5- DISCUSIOacuteN 132
6- CONCLUSIONES 147
7- BIBLIOGRAFIacuteA 149
8- IacuteNDICE DE FIGURAS Y TABLAS 187
9- ANEXO 192
14
RESUMEN y ABSTRACT
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
15
Introduccioacuten Los dispositivos de asistencia mecaacutenica circulatoria
(AMC) son una opcioacuten terapeacuteutica prometedora para los pacientes con
insuficiencia cardiacuteaca avanzada Pueden actuar como puente al trasplante
como terapia de destino para los pacientes con contraindicaciones para el
trasplante o como un puente hacia un futuro de recuperacioacuten En las uacuteltimas
deacutecadas las AMC se han utilizado cada vez maacutes en los pacientes con
insuficiencia cardiacuteaca terminal ya que el trasplante cardiaco estaacute limitado por
una falta de donantes El principal objetivo de una AMC es mantener la
perfusioacuten de los oacuterganos vitales Para mejorar la salida cliacutenica de la AMC es
necesario optimizar las condiciones perioperatorias (AMC de flujo continuo
monitores hemodinaacutemicos y los faacutermacos anesteacutesicos) en la implantacioacuten de
estos dispositivos Aunque varios estudios muestran los efectos de la AMC en
el flujo de los oacuterganos (corazoacuten cerebro hiacutegado y rintildeoacuten) el efecto de los
anesteacutesicos en el flujo de los oacuterganos en pacientes con una AMC no ha sido
analizado hasta la fecha
Hipoacutetesis y Objetivos Dados los efectos beneficiosos de los
anesteacutesicos volaacutetiles (sevoflurano) en comparacioacuten con la anestesia
intravenosa (propofol) sobre el flujo de los oacuterganos durante la cirugiacutea
cardiovascular la hipoacutetesis que planteamos en este trabajo es que el
sevoflurano en comparacioacuten con el propofol podriacutea aumentar el flujo
sanguiacuteneo de los oacuterganos en pacientes con una AMC izquierda El objetivo
principal de este estudio fue evaluar el efecto del sevoflurano y propofol en el
flujo de los oacuterganos en un dispositivo de AMC de flujo continuo Los objetivos
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
16
secundarios fueron el estudio de los efectos del sevoflurano y del propofol en
los paraacutemetros hemodinaacutemicos gasomeacutetricos y hematoloacutegicos en los
marcadores plasmaacuteticos de dantildeo tisular y en los marcadores plasmaacuteticos de
respuesta inflamatoria y estreacutes oxidativo en un dispositivo de AMC de flujo
continuo
Material y Meacutetodo Diez cerdos fueron divididos en 2 grupos (5 por
grupo) de acuerdo con la anestesia recibida (sevoflurano o propofol) Se
implantoacute una bomba centriacutefuga Biomeacutedicus El flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos
(medido mediante el meacutetodo de microesferas de colores)los marcadores de
lesioacuten tisular respuesta inflamatoria y la regulacioacuten redox las variables de la
gasometriacutea arterial hematoloacutegicas y hemodinaacutemicas fueron evaluados al inicio
del estudio (antes del clampaje lateral de la aorta) antes de asistencia (bomba
AMC apagada) y tras 30 minutos de la asistencia parcial
Resultados El flujo sanguiacuteneo fue significativamente mayor en el
cerebro corazoacuten e hiacutegado despueacutes de 30 minutos de asistencia parcial en el
grupo sevoflurano aunque no se registraron diferencias significativas en los
pulmones los rintildeones o el intestino Los niveles seacutericos de alanina
aminotransferasa y bilirrubina total fueron significativamente maacutes altos despueacutes
de 30 minutos de asistencia parcial en el grupo propofol aunque no se
detectaron diferencias significativas entre los grupos en otros paraacutemetros de la
funcioacuten hepaacutetica ni renal Los paraacutemetros hemodinaacutemicos fueron similares en
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
17
ambos grupos No se encontraron diferencias significativas en los paraacutemetros
hematoloacutegicos y anaacutelisis de gases en sangre en las variables de regulacioacuten
inflamatorias y redox (proteiacutena de choque teacutermico 70 C3a factor de necrosis
tumoral oacutexido niacutetrico)
Discusioacuten En este trabajo hemos tratado de dilucidar la importancia de
la optimizacioacuten de los faacutermacos anesteacutesicos (propofol versus sevoflurano) en
los dispositivos de AMC y proponer el protocolo maacutes oacuteptimo en cuanto al flujo
de los oacuterganos la respuesta inflamatoria y el estreacutes oxidativo Consideramos
necesario este estudio ya que en la praacutectica cliacutenica habitual durante las cirugiacuteas
en las que se lleva a cabo el implante de los dispositivos de AMC el
mantenimiento anesteacutesico se realiza con estos faacutermacos (sevoflurano propofol)
y posteriormente los pacientes pueden permanecer sedados en las unidades
de cuidados especiales a la espera de un corazoacuten o a la espera de la
recuperacioacuten del ventriacuteculo nativo
En nuestro estudio no hemos encontrado diferencias en las variables
hemodinaacutemicas entre los dos grupos (sevoflurano y propofol) en AMC sin
embargo en la literatura encontramos estudios que muestran la disminucioacuten en
la presioacuten arterial y en la frecuencia cardiaca asociada al propofol en la
induccioacuten anesteacutesica
Se han realizado diferentes estudios para evaluar los efectos de los
faacutermacos anesteacutesicos sobre el metabolismo y el flujo sanguiacuteneo en el cerebro
Los resultados son sin embargo en parte contradictorios En nuestro trabajo el
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
18
sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo cerebral que el propofol tras la
implantacioacuten de una AMC Este aumento podriacutea deberse a la vasodilatacioacuten
cerebral producida por los anesteacutesicos volaacutetiles no observada con el propofol
De hecho el propofol produce vasoconstriccioacuten cerebral indirectamente al
disminuir el metabolismo cerebral y disminuye la presioacuten intracraneal en
modelos animales El sevoflurano tiene un efecto vasodilatador intriacutenseco
dosis-dependiente sin aumentar la presioacuten intracraneal Las complicaciones
neuroloacutegicas en los pacientes portadores de AMC estaacuten asociadas a una alta
morbilidad y mortalidad siendo su incidencia entre el 2 y el 48 El
tromboembolismo y el accidente cerebro vascular hemorraacutegico son las
complicaciones neuroloacutegicas maacutes frecuentes siendo la isquemia cerebral por
hipoperfusioacuten y el embolismo seacuteptico y aeacutereo menos frecuentes El mayor flujo
sanguiacuteneo cerebral con el sevoflurano observado en nuestro estudio podriacutea
sugerir su indicacioacuten en pacientes con AMC ya que la isquemia cerebral
causada por baja perfusioacuten es una complicacioacuten neuroloacutegica asociada a estos
dispositivos
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en el
corazoacuten que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC El sevoflurano y el
propofol son faacutermacos empleados en la praacutectica cliacutenica habitual en la cirugiacutea
cardiaca En la literatura encontramos trabajos que muestran el efecto
cardioprotector del sevoflurano en la cirugiacutea cardiaca en humanos Los
anesteacutesicos volaacutetiles han demostrado directa o indirectamente mejorar el
precondicionamiento isqueacutemico lo que resulta en la cardioproteccioacuten frente al
infarto de miocardio y disfuncioacuten miocaacuterdica irreversible El propofol tambieacuten ha
demostrado cierto efecto cardioprotector en corazones aislados de rata
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
19
disminuyendo la lesioacuten por isquemia-reperfusioacuten (mejorando la funcioacuten cardiaca
y el flujo coronario) mediante un aumento de la oacutexido niacutetrico sintasa y la
produccioacuten de oacutexido niacutetrico En nuestro trabajo los niveles de oacutexido niacutetrico en
plasma fueron similares en ambos protocolos anesteacutesicos (sevoflurano y
propofol)
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en el
hiacutegado que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Estos hallazgos
podriacutean estar relacionados con el aumento del flujo sanguiacuteneo hepaacutetico
encontrado en el grupo del sevoflurano en nuestro trabajo En la literatura
encontramos trabajos que muestran el efecto protector hepaacutetico del
sevoflurano La liberacioacuten de enzimas intracelulares y su deteccioacuten en
muestras de sangre circulante es un meacutetodo aceptado para detectar dantildeo
tisular La lactato deshidrogenasa se encuentra en el citoplasma de diversos
tipos de ceacutelulas y se puede considerar un indicador no especiacutefico de dantildeo
tisular La alanina y la aspartato aminotransferasas son marcadores de dantildeo
hepaacutetico y se han correlacionado con dantildeo histoloacutegico hepaacutetico Ademaacutes la
aspartato aminotransferasa es un enzima intestinal de la seromucosa y se
libera durante la lesioacuten de isquemia-reperfusioacuten intestinal En nuestro trabajo no
hemos encontrado diferencias entre los dos grupos en los valores de las
transaminasas aspartato aminotransferasa y gamma-glutamil-transpeptidasa
fosfatasa alcalina lactato deshidrogenasa creatinina y aacutecido laacutectico Sin
embargo siacute hemos encontrado un descenso del marcador de dantildeo hepaacutetico
(alanina aminotransferasa) en el grupo del sevoflurano con respecto al del
propofol Esto podriacutea estar relacionado con el aumento del flujo hepaacutetico
encontrado en el grupo del sevoflurano
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
20
Es comuacuten la hiperbilirrubinemia en los pacientes tras de la implantacioacuten
de una AMC por disfuncioacuten endotelial del sinusoide hepaacutetico o por la
congestioacuten cardiaca En nuestro trabajo la bilirrubina total fue mayor en los
animales anestesiados con propofol (a los 30minutos de asistencia parcial) con
respecto al grupo del sevoflurano Este hallazgo podriacutea estar relacionado con la
reduccioacuten del flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado y el corazoacuten en el grupo del
propofol con respecto a los cerdos anestesiados con sevoflurano
Limitaciones Al analizar nuestro trabajo experimental hemos
encontrado una serie de limitaciones En primer lugar la AMC estaacute disentildeada
para ser utilizada en los pacientes con insuficiencia cardiacuteaca por lo tanto
nuestros resultados no pueden ser directamente aplicables a la praacutectica cliacutenica
ya que nuestro trabajo se ha realizado con animales sanos En segundo lugar
hemos estudiado los efectos a corto plazo de los anesteacutesicos (propofol y
sevoflurano) en animales con una AMC por lo que seriacutea importante realizar
estudios que evaluacuteen si estas diferencias se mantienen en el tiempo En tercer
lugar tanto en los modelos animales como en la praacutectica cliacutenica los efectos de
los anesteacutesicos inhalados sobre el flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos pueden ser
dependientes de la dosis administrada Seraacuten por tanto necesarios nuevos
estudios para evaluar la relacioacuten dosis-dependencia y buscar un umbral de
mejora del flujo sanguiacuteneo a nivel orgaacutenico No podemos olvidar la necesidad
de los ensayos cliacutenicos aleatorizados que confirmen en humanos los resultados
obtenidos en este trabajo y que muestren su repercusioacuten cliacutenica
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
21
Conclusiones El sevoflurano muestra con respecto al propofol un
aumento del flujo sanguiacuteneo en el cerebro corazoacuten e hiacutegado en un dispositivo
de AMC de flujo continuo en un modelo porcino Sin embargo no hemos
encontrado diferencias en el flujo sanguiacuteneo del pulmoacuten rintildeoacuten e intestino No
hemos encontrado diferencias significativas en las variables hemodinaacutemicas
de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas entre los dos grupos en los marcadores
plasmaacuteticos de respuesta inflamatoria y estreacutes oxidativo y en los marcadores
plasmaacuteticos de dantildeo tisular en un dispositivo de AMC Este es el primer estudio
que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten con el
propofol sobre el flujo sanguiacuteneo en el corazoacuten hiacutegado y cerebro en una
bomba centriacutefuga Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
22
Introduction Ventricular assist devices (VAD) are a promising
therapeutic option for patients with advanced heart failure VAD can act as a
bridge to transplantation as a destination therapy for patients with
contraindications to transplantation or as a bridge to a future recovery In the
last few decades VADs have been increasingly used in patients with end-stage
heart failure because heart transplantation is limited by a marked lack of
donors The main purpose of a VAD is to maintain perfusion of vital organs To
improve the clinical output of the VAD it is necessary to optimize perioperative
conditions (continuous-flow VAD hemodynamic monitors and anesthetic
drugs) Although several studies show the effects of the VAD on organ blood
flow (heart brain liver and kidney) the effect of anesthetics on organ blood
flow in patients with a VAD has not been analyzed to date Several studies have
reported data on the response of organ blood flow to the administration of
various anesthetics although this effect remains unclear for VAD
Hypothesis and Objectives Given the beneficial effects of volatile
anesthetics (sevoflurane) compared with intravenous anesthesia (propofol) on
organ blood flow during cardiovascular surgery we hypothesized that
compared with propofol sevoflurane would increase organ blood flow in
patients with a VAD The main objective of this study was to assess the effect of
sevoflurane and propofol in on organ blood flow in a porcine model with a VAD
Other objectives were to study the effects of sevoflurane and propofol on
hemodynamic parameters blood gas and hematologic on plasma markers of
tissue damage and on plasma markers of inflammatory response and oxidative
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
23
stress in a porcine model with a VAD
Matherial and Methods Ten healthy minipigs were divided into 2
groups (5 per group) according to the anesthetic received (sevoflurane or
propofol) A Biomedicus centrifugal pump was implanted Organ blood flow
(measured using colored microspheres) markers of tissue injury inflammatory
response and redox regulation gasometric hematologic and hemodynamic
parameters were assessed at baseline (before lateral clamping of the aorta)
before assistance (pump off) and after 30 minutes of partial support
Results Blood flow was significantly higher in the brain heart and liver
after 30 minutes in the sevoflurane group although no significant differences
were recorded for the lung kidneys or gut Serum levels of alanine
aminotransferase and total bilirubin were significantly higher after 30 minutes in
the propofol group although no significant differences were detected between
the groups for other parameters of liver and kidney function The hemodynamic
parameters were similar in both groups No significant differences were found in
hematologic and blood gas analysis parameters neither in inflammatory and
redox regulation parameters (Heat Shock Protein 70 C3a tumour necrosis
factor nitric oxide)
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
24
Discussion In this study we have tried to elucidate the importance of
optimization of anesthetic drugs (propofol versus sevoflurane) in VAD and
propose the best protocol for organ flow inflammatory response and oxidative
stress We consider this study necessary since in routine clinical practice
surgeries with a VAD implant the anesthetic maintenance is performed with
these drugs (sevoflurane propofol) and afterwards sedated patients can
remain in special units for heart care or waiting for recovery of the native
ventricle
In our study we found no differences in hemodynamic variables between
the two groups (sevoflurane and propofol) in VAD however in the literature
there are studies showing a decrease in blood pressure and heart rate
associated with propofol anesthetic induction
Several studies have been made to evaluate the effects of anesthetic
drugs on metabolism and cerebral blood flow The results are however
partially contradictory In our study sevoflurane showed increased cerebral
blood flow compared to propofol after implantation of a VAD This increase of
cerebral blood flow may be due to cerebral vasodilation produced by volatile
anesthetics but not with propofol In fact propofol produces cerebral
vasocronstriction indirectly by decreasing cerebral metabolism and lowers
intracranial pressure in dogs Sevoflurane has intrinsic vasodilatory dose-
dependent effect without increasing intracranial pressure Neurological
complications in patients with VAD are associated with high morbidity and
mortality with an incidence between 2 and 48 Thromboembolism and
hemorrhagic stroke are the most common neurological complications while
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
25
cerebral ischemia hypoperfusion and septic and air embolism are less frequent
The increased cerebral blood flow with sevoflurane we observed in our study
may suggest its indication in patients with VAD since cerebral ischemia caused
by low perfusion is a neurological complication associated with these devices
In our study sevoflurane showed higher blood flow in the heart that
propofol after implantation of VAD Sevoflurane and propofol are drugs used in
clinical practice in cardiac surgery We find papers in the literature showing the
cardioprotective effect of sevoflurane in cardiac surgery in humans Volatile
anesthetics have proven to enhance directly or indirectly ischemic
preconditioning resulting in cardioprotection against irreversible myocardial
infarction and myocardial dysfunction Propofol has also demonstrated a
cardioprotective effect in isolated rat hearts reducing ischemia-reperfusion
(cardiac function and improving coronary flow) by increasing nitric oxide
synthase and nitric oxide production In our study nitric oxide levels in plasma
were similar in both protocols anesthetics (sevoflurane and propofol)
In our study sevoflurane showed higher blood flow in the liver that
propofol after implantation of VAD These findings may be related to increased
hepatic blood flow found in the group of sevoflurane in our work We find
studies in the literature showing the liver protective effect of sevoflurane The
release of intracellular enzymes and its detection in samples of circulating blood
is an accepted method for detecting tissue damage Lactate deshydrogenase is
found in the cytoplasm of many types of cells and can be considered a non-
specific indicator of tissue damage Aspartate and alanine aminotransferases
are markers of liver damage and have been correlated with histological liver
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
26
damage In addition the aspartate aminotransferase is an intestinal enzyme
effusion and is released during ischemia-reperfusion intestinal In our study we
found no differences between the two groups in the values of transaminases
aspartate aminotransferase and gamma-glutamyl transpeptidase alkaline
phosphatase lactate deshydrogenase creatinine and lactic acid However we
did find a decrease in the marker of liver damage (alanine aminotransferase) in
the group of sevoflurane as compared to propofol This could be related to
increased hepatic blood flow found in sevoflurane group
Hyperbilirubinemia is common in patients after implantation of VAD due
to liver sinusoidal endothelial dysfunction or heart congestion In our study total
bilirubin was higher in the anesthetized propofol group (after 30 minutes of
partial assistance) compared to sevoflurane group animals This finding could
have a relationship with reduced liver and heart blood flow in the propofol
group when compared to pigs anesthetized with sevoflurane
Limitations When analyzing our experimental study we have found a
number of limitations First the VAD is designed to be used in patients with
heart failure therefore our results may not be directly applicable to clinical
practice since we used healthy animals Secondly we studied the short-term
effects of anesthetic (propofol and sevoflurane) in animals with VAD so it would
be important to perform studies to assess whether these differences persist
over time Third both in animal models and in clinical practice the effects of
inhaled anesthetics on organ blood flow may be dependent on the administered
dose Further studies will therefore be needed to evaluate the dose-dependent
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
27
relationship and look for a threshold of improved organ blood flow There is also
a need for randomized clinical trials to confirm the results in humans and to
show their clinical impact
Conclusions We have demonstrated that as compared to propofol
sevoflurane increases blood flow in the brain liver and heart after implantation
of a continuous-flow VAD in a porcine model However we found no differences
in blood flow in the lung kidney and gut We did not find significant differences
in hemodynamic variables blood and hematologic gases between the two
groups neither on plasma markers of inflammatory response and oxidative
stress nor on plasma markers of tissue injury in a VAD To our knowledge this
is the first study to demonstrate a beneficial effect of sevoflurane as compared
to propofol on organ blood flow in a Biomedicus 540 centrifugal pump in a
porcine model
28
1- INTRODUCCIOacuteN
13 Introduccioacuten13
13 13 13
29
11 FAacuteRMACOS ANESTEacuteSICOS PROPOFOL Y SEVOFLURANO
111 Propiedades
PROPOFOL
Historia
El propofol es el resultado de las investigaciones llevadas a cabo a
principios de los antildeos setenta en torno a los derivados alquilos del grupo fenol
que habiacutean demostrado una actividad hipnoacutetica en animales 1 Posteriormente
se descubrioacute el 26 di-isopropil-fenol La primera publicacioacuten que muestra la
utilizacioacuten del propofol como agente de induccioacuten en los humanos data de
19772 Sin embargo fueron descritas reacciones anafilactoides debidas al
disolvente (Cremophor EL) por lo que fue necesario adecuar de nuevo la
moleacutecula en una emulsioacuten lipiacutedica (1983) 1
Caracteriacutesticas farmacocineacuteticas y farmacodinamias
El propofol es el 26-di-isopropil-fenol su peso molecular es de 178 El
propofol puro se presenta bajo la forma de un liacutequido claro o discretamente
amarillo pajizo muy poco soluble en agua (coeficiente octanolagua de 15 para
un pH=74) y con un pKa en el agua de 11 Su disolvente es una emulsioacuten
lipiacutedica a base de aceite de soja de fosfaacutetidos de huevo y de glicerol (aceite de
soja al 10) El propofol es ioacutenico posee un pH neutro debe ser almacenado
13 Introduccioacuten13
13 13 13
30
entre 2 y 25ordmC y estaacute estrechamente ligado a proteiacutenas humanas (97-98) Su
metabolismo es raacutepido por glucuronoconjugacioacuten y sulfoconjugacioacuten hepaacuteticas
Los productos de degradacioacuten son solubles en agua y excretados por el rintildeoacuten
(maacutes del 88 de la dosis inyectada) siendo menos del 1 de la dosis
eliminado sin metabolizar en la orina y el 2 en las heces El volumen del
compartimento central (V1) es del orden de 15 a 20 litros y el volumen de
distribucioacuten entre 150 y 170 El aclaramiento metaboacutelico es muy elevado (25-35
mLKgmin)
La farmacocineacutetica del propofol obedece a un modelo tri-
compartimental 3 Administrado en perfusioacuten continua y con las dosis
habitualmente utilizadas es lineal la meseta de concentracioacuten media es
proporcional al flujo de la perfusioacuten La concentracioacuten media tras dos horas de
perfusioacuten continua es alrededor del 85 del valor de equilibrio Existe un
intervalo para obtener un equilibrio entre las concentraciones sanguiacuteneas y las
cerebrales denominaacutendose histeacuteresis y se resume mediante el paraacutemetro
farmacocineacutetico T12ke0 (29 min) Asiacute tras una inyeccioacuten mediante bolo
intravenoso el pico de la curva del efecto cerebral se observa entre el segundo
y el tercer minuto 1
La edad es el principal factor de variacioacuten de la farmacocineacutetica del
propofol 4 sin embargo los paraacutemetros farmacodinaacutemicos no parecen
diferentes de los del adulto joven 5
13 Introduccioacuten13
13 13 13
31
SEVOFLURANO
Anesteacutesicos inhalatorios
Inicialmente los anesteacutesicos volaacutetiles se componiacutean de gases
inflamables entre los cuales se incluiacutea el dietil-eacuteter y el ciclopropano 6 sin
embargo los avances en la quiacutemica del fluacuteor y las sustituciones posteriores de
eacuteste por otros halogenados en la moleacutecula del eacuteter redujeron su punto de
ebullicioacuten incrementaron la estabilidad redujeron la inflamabilidad y en
general disminuyeron la toxicidad 6
Los agentes halogenados son hidrocarburos cuyas moleacuteculas se han
sustituido en parte y en grados diversos por un aacutetomo haloacutegeno (bromo cloro y
fluacuteor) La naturaleza el nuacutemero y la posicioacuten de este haloacutegeno condicionan las
propiedades farmacocineacuteticas los efectos y la toxicidad de dichos agentes
(figura (fig) 1) En su globalidad los agentes halogenados y sobre todo los
maacutes recientes se caracterizan por un alto iacutendice terapeacuteutico asociado a una
toxicidad baja La inyeccioacuten directa de estos agentes en ciertos circuitos de
anestesia permite ademaacutes de medir de forma continuada sus concentraciones
alveolares realizar una anestesia por inhalacioacuten con un objetivo de
concentracioacuten medida como en el caso de los agentes intravenosos Su raacutepida
eliminacioacuten por viacutea respiratoria y la baja solubilidad de los agentes maacutes
recientes permite una adaptacioacuten raacutepida del nivel de anestesia durante el
mantenimiento anesteacutesico asiacute como una recuperacioacuten raacutepida y predecible con
independencia de la duracioacuten 7
13 Introduccioacuten13
13 13 13
32
En la praacutectica cliacutenica las propiedades fisicoquiacutemicas vienen
determinadas por el agente anesteacutesico mientras que el anestesioacutelogo controla
la concentracioacuten inspirada del gas y la ventilacioacuten alveolar 8
A Halotano
B Enflurano
C Isoflurano
D Sevoflurano
E Desflurano
Figura 1 Estructura quiacutemica de los agentes halogenados
Historia del Sevoflurano
El sevoflurano fue descrito por primera vez en 1972 9 10 pero su uso
cliacutenico en Japoacuten no fue hasta 1990 1995 en Alemania y 1996 en EEUU
Quiacutemicamente es un compuesto metil-isopropil-eacuteter polifluorado compuesto
por siete aacutetomos de fluacuteor Es estable a temperatura ambiente tiene un punto de
ebullicioacuten de 586 ordmC y su presioacuten vapor es de 157 mmHg por lo que se puede
administrar con vaporizadores convencionales 11
Caracteriacutesticas
El sevoflurano es un liacutequido volaacutetil incoloro y no inflamable con un leve
olor caracteriacutestico semejante al del eacuteter 12 A diferencia del desflurano no es
irritativo de las viacuteas aeacutereas y su induccioacuten inhalatoria se realiza de forma raacutepida
y sencilla 13
13 Introduccioacuten13
13 13 13
33
Concentracioacuten fraccional de anesteacutesico alveolar
La captacioacuten de anesteacutesico se evaluacutea mediante la relacioacuten entre la
concentracioacuten fraccional de anesteacutesico alveolar (FA) y anesteacutesico inspirado (FI)
seguida en el tiempo El factor maacutes importante en la velocidad de incremento
FAFI es FA debido a la gran captacioacuten de anesteacutesico de los alveolos hacia el
torrente circulatorio 6 Los anesteacutesicos inhalados con menores solubilidades en
sangre muestran un incremento maacutes raacutepido de FAFI y se eliminan con mayor
rapidez Cuanto mayor es la ventilacioacuten minuto maacutes raacutepido es el incremento
FAFI Al inicio de la induccioacuten el gradiente de la presioacuten parcial pulmonar
respecto a la sangre venosa es cero pero aumenta raacutepidamente y FAFI crece
con rapidez Posteriormente durante la induccioacuten y el mantenimiento la
presioacuten parcial de la sangre venosa pulmonar aumenta de forma maacutes lenta por
lo que FAFI se incrementa maacutes lentamente En casos de reduccioacuten de la
capacidad vital residual como en el caso de los pacientes obesos y de las
pacientes embarazadas estaacute asociado a una disminucioacuten en el espacio para la
distribucioacuten intrapulmonar por lo que aceleraraacute el equilibrio FAFI Por otro
lado una alteracioacuten en la ventilacioacuten-perfusioacuten como en el caso de las
atelectasias ventilacioacuten unipulmonar o patologiacuteas valvulares puede disminuir
la concentracioacuten arterial y prolongar la induccioacuten Aumentos en el gasto
cardiacuteaco aceleraraacuten la captacioacuten del gas anesteacutesico y su transporte al cerebro
mientras que la ratio FAFI disminuiraacute y el tiempo de induccioacuten aumentaraacute
Durante estados de bajo flujo sanguiacuteneo la ratio FAFI aumentaraacute maacutes
raacutepidamente pero la distribucioacuten a los tejidos se veraacute enlentecida
13 Introduccioacuten13
13 13 13
34
Un caso especial del efecto de concentracioacuten consiste en la
administracioacuten de dos gases de forma simultaacutenea (oacutexido nitroso y sevoflurano
por ej) en el cual la captacioacuten de alto volumen de oacutexido nitroso incrementa la
FA del anesteacutesico volaacutetil
Coeficientes de particioacuten sangre-gas 8
La solubilidad se define como la afinidad relativa entre dos fases al
equilibrio (por ejemplo gas sangre o tejido) en lo referente a los anesteacutesicos
inhalatorios En el equilibrio no hay transferencia entre las fases y las
presiones parciales se igualan Los coeficientes de particioacuten tejidogas variacutean
considerablemente entre los gases anesteacutesicos y son responsables del tiempo
necesario para equilibrar las concentraciones anesteacutesicas inspiratoria y
alveolar El desflurano presenta el coeficiente maacutes bajo (042) seguido del
sevoflurano (069) isoflurano (14) enflurano (19) y halotano (23) Cuanto
maacutes bajo sea el coeficiente de particioacuten maacutes corto seraacute el tiempo de equilibrio
Una alta solubilidad estaacute asociada con una alto depoacutesito del anesteacutesico en la
sangre por lo que es escasa la cantidad de gas que llega al cerebro durante la
fase de induccioacuten estando la rapidez del comienzo de la accioacuten muy reducida
Cuanto mayor sea el coeficiente de particioacuten mayor seraacute la induccioacuten y la
recuperacioacuten de la anestesia general
La distribucioacuten del gas en diferentes tejidos depende de la solubilidad del
anesteacutesico del flujo sanguiacuteneo y del gradiente entre la sangre arterial y la
concentracioacuten de tejido La solubilidad del sevoflurano no se modifica con la
13 Introduccioacuten13
13 13 13
35
edad Al igual que los demaacutes anesteacutesicos inhalatorios es muy poco soluble en
agua muy soluble en grasa y muy poco soluble en sangre 12 Debido a su
escasa solubilidad en sangre la relacioacuten de la concentracioacuten alveolar inspirada
aumenta raacutepidamente con la induccioacuten (captacioacuten) y tambieacuten disminuye
raacutepidamente al cesar la administracioacuten del agente (eliminacioacuten) Tiene un
cociente de particioacuten aceitegas de 472 12
Ciertas situaciones pueden alterar el coeficiente de particioacuten eacuteste
disminuye cuando la temperatura corporal aumenta y con la hemodilucioacuten 14 15
Estas circunstancias pueden tener su importancia durante la circulacioacuten
extracorpoacuterea
Eger y cols 16 sugirieron que la presioacuten parcial del anesteacutesico al final de
la espiracioacuten (end-tidal) refleja la presioacuten parcial arterial del anesteacutesico cuando
las diferencias entre las concentraciones inspirada y al final de la espiracioacuten
son pequentildeas
Concentracioacuten alveolar miacutenima
La concentracioacuten alveolar miacutenima (CAM) es la FA de un anesteacutesico a 1
atmoacutesfera y 37ordmC que impide el movimiento en respuesta a un estiacutemulo
quiruacutergico en el 50 de los pacientes En la praacutectica cliacutenica se acepta que una
concentracioacuten de 12 a 13 veces la CAM suele impedir que el paciente se
mueva durante la estimulacioacuten quiruacutergica 6 La CAM desciende con la edad 17
siendo la CAM del 33 en neonatos 18 2 a 25 en nintildeos entre 1 y 9 antildeos de
edad 19 20 y 26 en adultos joacutevenes entre 18 y 35 antildeos de edad 21 La CAM
13 Introduccioacuten13
13 13 13
36
variacutea en adultos sanos de mediana edad entre el 171 22 y el 204 23 Y en
mayores de 70 antildeos la CAM seriacutea de 145 24 25 Sin embargo antildeadiendo un
635 end-tidal de oacutexido nitroso la CAM disminuye del 171 al 066 22 Es
decir el oacutexido nitroso antildeadido al 65 del volumen (dosis de anesteacutesico
vaporgas medido en teacuterminos de concentracioacuten) a la mezcla del gas inspirado
la CAM del sevoflurano disminuye alrededor del 50 21
El teacutermino CAM-despierto define la CAM con la que los pacientes abren
los ojos cuando se les ordena 25 La CAM-despierto descrita en la literatura es
el 33 de la CAM ajustada a la edad 26
Metabolismo y eliminacioacuten
El sevoflurano se degrada con los absorbentes de dioacutexido de carbono
altamente alcalinos y la cal sodada dependiendo de la temperatura en cinco
productos denominados compuestos A B C D y E A temperatura normal soacutelo
se produce el compuesto A y B siendo B un compuesto de degradacioacuten del A
Aunque el compuesto A es nefrotoacutexico en experimentacioacuten animal (ratas)
ocasionando lesioacuten del tuacutebulo proximal en humanos no se han comprobado
ninguacuten tipo de lesioacuten 11 Se elimina a traveacutes del pulmoacuten y el rintildeoacuten en forma de
metabolitos en un 2-3 y se metaboliza en el hiacutegado a traveacutes del citocromo p-
4502E1 siendo los productos metaboacutelicos maacutes importantes el ion fluacuteor y el
hexafluoroisopropanolol 11
13 Introduccioacuten13
13 13 13
37
112 Faacutermacos hipnoacuteticos y cirugiacutea cardiovascular
PROPOFOL
Efectos hemodinaacutemicos
En la literatura encontramos la asociacioacuten del propofol con la hipotensioacuten
arterial 27 Eacuteste disminuye en un 20-40 la presioacuten arterial (PA) sisteacutemica 28 - 31
sobre todo por el efecto vasodilatador sisteacutemico 30 32 33 y pulmonar 34 y la
depresioacuten de la actividad del componente cardiovascular del sistema nervioso
simpaacutetico 35 36 La velocidad de inyeccioacuten del propofol tambieacuten estaacute relacionada
con el descenso de la PA 37 La caiacuteda del gasto cardiacuteaco (GC) (-15) y del
volumen de eyeccioacuten sistoacutelico (-20) es moderada observaacutendose una
disminucioacuten de las resistencias vasculares sisteacutemicas (RVS) (-15 a -25) y del
iacutendice de trabajo del ventriacuteculo izquierdo (-30) 1 Los factores de riesgo de la
hipotensioacuten arterial son la edad superior a los 65 antildeos la administracioacuten
concomitante de derivados morfiacutenicos la cirugiacutea abdominal y ortopeacutedica el
sexo femenino la toma de benzodiacepinas y de betabloqueantes y los
pacientes ASA III 38 La frecuencia cardiaca (FC) sin embargo generalmente
no se ve afectada 39
Efectos a nivel miocaacuterdico
La administracioacuten de propofol conlleva una depresioacuten miocaacuterdica 40 con
disminucioacuten de la contractilidad 41 42 43 y disminucioacuten de consumo de oxiacutegeno
miocaacuterdico 44 45
13 Introduccioacuten13
13 13 13
38
Efectos en pacientes con cardiopatiacuteas congeacutenitas
Williams y cols 46 realizaron un estudio sobre los efectos hemodinaacutemicos
del propofol en los nintildeos con cardiopatiacuteas congeacutenitas que se sometiacutean a un
cateterismo cardiacuteaco electivo Clasificaron los pacientes en tres grupos
pacientes sin shunt cardiacuteaco pacientes con shunt izquierdo-derecho
(QpQsge1) y pacientes con shunt derecho-izquierdo (QpQslt1) [Qp= flujo
sanguiacuteneo pulmonar Qs=flujo sanguiacuteneo sisteacutemico] Tras la administracioacuten de
propofol la PA sisteacutemica y la RVS descendieron de forma significativa en todos
los grupos y la Qs aumentoacute la FC la presioacuten arterial pulmonar (PAP) media la
resistencia vascular pulmonar y la Qp no se modificaron el ratio de la
resistencias pulmonar a sisteacutemica aumentoacute en los tres grupos y QpQs
disminuyoacute en los pacientes con shunt intracardiaco con consecuentes
desaturaciones en pacientes con cardiopatiacutea cianoacutetica (QpQslt1) 46
SEVOFLURANO
Efectos hemodinaacutemicos
El sevoflurano produce una reduccioacuten dosis-dependiente del GC de la
PA media y del trabajo del ventriacuteculo izquierdo sin cambios en la FC en un
modelo experimental porcino 47
13 Introduccioacuten13
13 13 13
39
Efectos a nivel miocaacuterdico
En los antildeos 80 el isoflurano era el anesteacutesico volaacutetil que habiacutea
demostrado tener las menores propiedades depresoras cardiacas 48 debido en
parte por sus propiedades vasodilatadoras 49 Sin embargo en un estudio
publicado en el antildeo 1990 50 se demuestra que el sevoflurano comparado con
el isoflurano tiene los mismos efectos sobre la funcioacuten cardiaca y el flujo
coronario en perros pero no en la FC En estudios experimentales 51 los
anesteacutesicos volaacutetiles han demostrado mejorar la recuperacioacuten post-isqueacutemica a
nivel celular en corazones aislados y en animales
El Colegio Americano de Cardiologiacutea junto con la Asociacioacuten Cardiacuteaca
Americana (ACCAHA) en sus directrices de 2007 sobre la evaluacioacuten
cardiovascular perioperatoria y el manejo para la cirugiacutea no cardiaca 52 53
recomendaba el uso de los anesteacutesicos volaacutetiles como primera opcioacuten en la
anestesia general en pacientes hemodinamicamente estables con riesgo de
isquemia miocaacuterdica (Clase IIa) con un nivel de evidencia B Esta
recomendacioacuten se basaba en los resultados obtenidos en pacientes sometidos
a un bypass coronario por lo que fue objeto de criacutetica 52 53
Landoni y cols 54 publicaron un meta-anaacutelisis en el que mostraron que el
desflurano y el sevoflurano podriacutean reducir la mortalidad postoperatoria y la
incidencia de infarto de miocardio tras cirugiacutea cardiacuteaca con disminucioacuten de los
niveles de troponina cardiacuteaca postoperatoria menor necesidad de soporte
inotroacutepico menor tiempo de ventilacioacuten mecaacutenica menor estancia en unidad de
cuidados intensivos (UCI) y hospitalaria en general 54
13 Introduccioacuten13
13 13 13
40
Dos antildeos despueacutes Landoni y cols55 realizan otro meta-anaacutelisis en busca
de las propiedades cardioprotectoras de los anesteacutesicos volaacutetiles en pacientes
de alto riesgo sometidos a cirugiacuteas no cardiacas Concluyen que las
propiedades cardioprotectoras del desflurano y sevoflurano no se han
estudiado en la cirugiacutea no cardiaca ya que ninguacuten estudio aleatorizado
comparando desflurano o sevoflurano con los anesteacutesicos intravenosos habiacutea
abordado la incidencia de complicaciones tales como el infarto de miocardio o
la mortalidad 55
En los pacientes sometidos a cirugiacutea de bypass coronario existe una
creciente evidencia en el efecto protector cardiaco de los anesteacutesicos volaacutetiles
y de los opioides 56 La ACCAHA en 2011 57 persiste en su recomendacioacuten de
la anestesia inhalatoria para estos procedimientos (clase IIa) con un nivel de
evidencia A (en 2007 era nivel de evidencia B 52 53) Es muy probable que los
anesteacutesicos volaacutetiles y los opioides tambieacuten protejan a los corazones de los
pacientes quiruacutergicos no cardiacuteacos Sin embargo la edad la diabetes y el
remodelado miocaacuterdico disminuyen los beneficios cardioprotectores de los
anesteacutesicos 56
En resumen muchos anesteacutesicos modifican las variables
hemodinaacutemicas incluyendo la funcioacuten sistoacutelica la resistencia vascular y las
condiciones de precarga Estas alteraciones pueden tener efectos nocivos en
los pacientes con insuficiencia cardiaca produciendo inestabilidad
hemodinaacutemica Por lo tanto es fundamental tener en cuenta el efecto de los
faacutermacos anesteacutesicos en el paciente que se encuentra en tratamiento por su
insuficiencia cardiaca 58
13 Introduccioacuten13
13 13 13
41
113 Efecto de los anesteacutesicos sobre el flujo de los oacuterganos
Se ha demostrado que los faacutermacos anesteacutesicos tienen efecto sobre el
flujo de los oacuterganos asiacute Holmstroumlm y cols59 demostraron un mayor efecto
vasodilatador cerebral del desflurano con respecto al sevoflurano en un modelo
porcino De Hert y cols60describen un efecto cardioprotector del sevoflurano en
el intraoperatorio de cirugiacutea cardiacuteaca pero no encuentran diferencias con
respecto al propofol durante el postoperatorio Kaisti y cols61comparan
sevoflurano y propofol ambos disminuyen el flujo cerebral regional siendo esta
disminucioacuten mayor con el propofol sin embargo Conti y cols62 muestran un
efecto beneficioso del propofol con respecto a altas dosis de sevoflurano sobre
el flujo cerebral Incluso la dosis de los anesteacutesicos influye en la perfusioacuten de
los oacuterganos asiacute Kerbaul y cols63 describen una mayor perfusioacuten miocaacuterdica
con sevoflurano 26 (1 CAM) que con 39 (15 CAM) en un modelo
porcino y Crawford y cols64 describen alteraciones en el flujo hepaacutetico
espleacutenico y cerebral dependiendo de la dosis de sevoflurano empleada (05
CAM hasta 15 CAM) en ratas
114 Efecto de los anesteacutesicos sobre los biomarcadores de respuesta
inflamatoria y oacutexido niacutetrico
Efectos del propofol
El propofol posee efecto antioxidante e inmunomodulador 65 al eliminar
radicales libres de oxiacutegeno y disminuir la peroxidacioacuten lipiacutedica principalmente
en el hiacutegado pulmoacuten corazoacuten y rintildeoacuten 66 El propofol disminuye los niveles de
13 Introduccioacuten13
13 13 13
42
citoquinas plasmaacuteticas en el tejido pulmonar sin embargo en un estudio
reciente parece que no presenta efecto sobre la interleukina (IL) IL-1β en el
pulmoacuten 67 El propofol inhibe la produccioacuten inducida de oacutexido niacutetrico 68 69
Propofol frente a Sevoflurano
El propofol con respecto al sevoflurano produce una disminucioacuten de la
infiltracioacuten de neutroacutefilos de los niveles de citoquinas proinflamatorias en
plasma de la produccioacuten de radicales libres de oxiacutegeno y de la actividad de la
oacutexido niacutetrico sintasa (iNOS) 70
En la literatura encontramos estudios comparativos de la anestesia con
propofol y sevoflurano en diferentes cirugiacuteas entre ellas la cirugiacutea vascular 71
En este trabajo 71 la respuesta inflamatoria y el estreacutes oxidativo producido por
el clampaje aoacutertico es menor en el grupo anestesiado con propofol con
respecto al grupo del sevoflurano aunque ambos faacutermacos han demostrado
cierta modulacioacuten de la isquemia-reperfusioacuten sugiriendo un efecto protector de
los oacuterganos durante el clampaje aoacutertico abdominal 72
Estudios recientes muestran un efecto neuroprotector del sevoflurano en
la isquemia cerebral mediado por un mecanismo antiinflamatorio 73 asiacute como
un efecto protector del endotelio en humanos componente vital de los
oacuterganos 74
Otros autores comparando el efecto del desflurano sevoflurano y
propofol sobre el estreacutes oxidativo comprobaron que el desflurano produciacutea
13 Introduccioacuten13
13 13 13
43
mayor aumento de malondihaldeiacutedo (MDA) y el propofol lo disminuiacutea sin
embargo el sevoflurano no modificaba los niveles de este marcador de estreacutes
oxidativo 75 76
Kotani y cols demostraron que los efectos del isoflurano en el pulmoacuten
sano eran perjudiciales 77 Tambieacuten observaron que los niveles de expresioacuten
geacutenica de una serie de factores pro-inflamatorios aumentaban de manera
significativa en pulmones sanos 2 horas despueacutes de la inhalacioacuten de 15 CAM
de sevoflurano 78
Los anesteacutesicos volaacutetiles podriacutean alterar la respuesta inflamatoria
pulmonar modulando la secrecioacuten de citoquinas pro-inflamatorias por las
ceacutelulas pulmonares 79 Otros estudios muestran que los anesteacutesicos volaacutetiles
inhiben la liberacioacuten de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) reduciendo asiacute
la inflamacioacuten 80
En los pacientes sometidos a ventilacioacuten unipulmonar Jin y cols 81
afirman que el sevoflurano en comparacioacuten con el propofol aumenta la lesioacuten
de la funcioacuten pulmonar durante la fase perioperatoria mediante factores
inflamatorios (TNL-α e IL-6 e IL-10) el empeoramiento del edema pulmonar y
la inhibicioacuten de la vasoconstriccioacuten pulmonar hipoacutexica 81
13 Introduccioacuten13
13 13 13
44
12 ASISTENCIA MECAacuteNICA CIRCULATORIA
121 Concepto de asistencia mecaacutenica circulatoria (AMC)
Epidemiologiacutea de la Insuficiencia Cardiaca
La Insuficiencia Cardiacuteaca (IC) es un siacutendrome complejo con una alta
prevalencia situaacutendose en torno al 10 en mayores de 70 antildeos 82 Su
incidencia es del 1 en mayores de 65 y del 9 entre los 80 y 89 antildeos de
edad 82 Es la primera causa de hospitalizacioacuten en los paiacuteses desarrollados en
los mayores de 65 antildeos siendo el 5 del total de los ingresos 82 Su
prevalencia estaacute aumentando en los uacuteltimos antildeos ya que el manejo
cardiovascular de los pacientes estaacute mejorando y la poblacioacuten envejeciendo
Aunque la supervivencia en estos pacientes ha ido aumentando la IC
continuacutea teniendo un mal pronoacutestico con una mortalidad aproximada del 50 a
los 5 antildeos del diagnoacutestico Debido a su elevada prevalencia y a su alta tasa de
ingresos-reingresos supone un problema de salud puacuteblica por su elevada carga
asistencial En conjunto se estima que los costes directos de la IC suponen el
1-2 del presupuesto sanitario de los paiacuteses desarrollados 83
En 1993 el estudio Framingham 84 publicoacute una incidencia anual
ajustada por edad de la insuficiencia cardiaca congestiva en personas de ge45
antildeos del 72 casos1000 en los hombres y 47 casos1000 en las mujeres
mientras que la prevalencia ajustada por edad de la insuficiencia cardiacuteaca fue
de 241000 en los hombres y el 251000 en mujeres durante la deacutecada de los
13 Introduccioacuten13
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45
80 y una tasa de supervivencia a los 5 antildeos del 25 en hombres y el 38 en
mujeres 84 Por lo tanto la insuficiencia cardiaca se presenta como un
importante y creciente problema de salud puacuteblica a veces considerado incluso
como una nueva epidemia 83 85
Shock cardiogeacutenico
El shock cardiogeacutenico es un estado de inadecuada perfusioacuten tisular
debida a una disfuncioacuten cardiaca Es una complicacioacuten del infarto agudo de
miocardio con una incidencia que variacutea del 5 al 15 y de muy alta
mortalidad 86
Por otro lado los pacientes sometidos a cirugiacutea cardiacuteaca
(revascularizaciones miocaacuterdicas y recambios valvulares) pueden desarrollar
un shock cardiogeacutenico postcardiotomiacutea situacioacuten en la que no se puede retirar
la circulacioacuten extracorpoacuterea Presenta una incidencia que variacutea entre el 02 87
1 88 llegando hasta el 6 89 seguacuten las series publicadas
Tratamientos de la insuficiencia cardiaca la asistencia mecaacutenica circulatoria
(AMC)
Durante los uacuteltimos 20 antildeos el tratamiento de la IC ha mejorado de
manera significativa gracias no soacutelo a las nuevas terapias farmacoloacutegicas
(inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina beta-bloqueantes)
sino tambieacuten a los tratamientos invasivos y dispositivos de asistencia De
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46
hecho los avances en el soporte mecaacutenico es decir el desarrollo de
dispositivos de AMC maacutes eficientes han permitido reducir la morbimortalidad
en pacientes con insuficiencia cardiacuteaca terminal en lista de espera para un
trasplante Sin embargo el trasplante no puede ser la uacutenica solucioacuten debido no
soacutelo a un nuacutemero insuficiente de donantes disponibles sino tambieacuten al elevado
nuacutemero de pacientes no candidatos por presentar comorbilidades graves yo
edad avanzada La AMC ya no se concibe soacutelo como un puente al trasplante
sino como un tratamiento en siacute 90 ya que han demostrado ser dispositivos
eficaces capaces de reemplazar la funcioacuten cardiaca y de mantener la
estabilidad hemodinaacutemica del paciente hasta la llegada de un trasplante 91-93
Trasplante cardiaco
El trasplante cardiaco puede ser la uacutenica alternativa cuando todas las
opciones terapeacuteuticas han fracasado 94 Maacutes de la mitad de los pacientes
trasplantados urgentes en los uacuteltimos 5 antildeos llevaban implantado alguacuten tipo de
AMC 95 Estos dispositivos son cruciales para el mantenimiento y la
estabilizacioacuten previa al trasplante de los pacientes con IC aguda Permiten
mantener a los receptores en unas condiciones adecuadas hasta la aparicioacuten
de un oacutergano compatible No obstante debido a que en ocasiones el tiempo de
espera del oacutergano puede ser de semanas se hace necesario disponer de
dispositivos de asistencia ventricular de media y larga duracioacuten para evitar el
deterioro del paciente y que eacuteste se mantenga en buenas condiciones hasta el
trasplante cardiaco 95
13 Introduccioacuten13
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47
La supervivencia obtenida con el trasplante cardiaco en Espantildea sobre
todo en los uacuteltimos antildeos lo situacutea como el tratamiento de eleccioacuten en las
cardiopatiacuteas irreversibles en situacioacuten funcional avanzada y sin otras opciones
meacutedicas o quiruacutergicas establecidas 95 Seguacuten los datos publicados en 2012 por
la Sociedad Espantildeola de Cardiologiacutea 95 el perfil cliacutenico medio del paciente que
se trasplantoacute en Espantildea en 2011 fue el de un varoacuten de 53 antildeos diagnosticado
de cardiopatiacutea isqueacutemica no revascularizable con disfuncioacuten ventricular grave y
clase funcional avanzada al que se implantoacute un corazoacuten de 38 antildeos
procedente de un donante fallecido por hemorragia cerebral y con un tiempo en
lista de espera de 122 diacuteas En los uacuteltimos antildeos se ha incrementado el nuacutemero
de trasplantes urgentes (el 38 en 2011 frente al 34 en 2010) El tiempo
medio de supervivencia se ha incrementado con los antildeos Asiacute mientras en la
serie total la probabilidad de supervivencia tras 1 5 10 y 15 antildeos es del 77 el
66 el 53 y el 39 respectivamente en los uacuteltimos 5 antildeos la probabilidad de
supervivencia tras 1 y 5 antildeos es del 80 y el 73 respectivamente La causa
maacutes frecuente de fallecimiento es el fallo agudo del injerto (16) seguido de
infeccioacuten (156) combinado de enfermedad vascular del injerto y muerte
suacutebita (14) tumores (123) y rechazo agudo (77) 95
Trasplante y Dispositivos de Asistencia Mecaacutenica
La proporcioacuten de pacientes trasplantados con asistencia se ha ido
incrementando con el tiempo En los uacuteltimos 7 antildeos ha alcanzado el 24 95 El
baloacuten de contrapulsacioacuten intraaoacutertico sigue siendo el maacutes utilizado aunque no
se ha incrementado su uso en los uacuteltimos 5 antildeos en cambio el oxigenador de
13 Introduccioacuten13
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membrana extracorpoacutereo (ECMO) y los dispositivos pulsaacutetiles siacute han visto
significativamente incrementada su utilizacioacuten (fig 2)
Figura 2 Distribucioacuten del tipo de asistencia ventricular previa al trasplante por
periodos 95 (DAV dispositivo de asistencia ventricular ECMO oxigenador de
membrana extracorpoacutereo)
Historia de la AMC
El primer implante de AMC exitoso 96 fue realizado por los Dr Michael
DeBakey y Dr Domingo Liotta en 1966 en un paciente con shock
postcardiotomiacutea como puente al trasplante Hubo que esperar 20 antildeos despueacutes
para que las sistemas implantables y portaacutetiles de AMC se usaran de forma
terapeacuteutica como puente al trasplante 96 De hecho en la actualidad el uso de
asistencias ventriculares como puente al trasplante se considera una buena
opcioacuten para pacientes en shock cardiogeacutenico refractario 97 98
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49
Epidemiologiacutea de la AMC
Reyes y cols 99 presentaron en 2006 un estudio observacional
descriptivo sobre la experiencia en el uso de AMC como puente al trasplante
cardiaco en el Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten y analizaron la
supervivencia y el pronoacutestico de dichos pacientes tras el trasplante Estudiaron
los pacientes portadores de AMC que fueron trasplantados entre los antildeos 1988
y 2005 (n=23) La edad media fue de 525plusmn84 antildeos Los motivos de inclusioacuten
en la lista de trasplante fueron postcardiotomiacutea (n=10) infarto de miocardio
(n=5) disfuncioacuten primaria del injerto (n=7) y miocardiopatiacutea dilatada (n=1) Los
modelos de AMC empleados fueron BioMed Comunidad de Madrid (n=9)
Abiomed BVS 5000 (n=13) y Biomeacutedicus (n=1) El tiempo en alerta cero del
paciente fue de 3 plusmn 24 diacuteas Las complicaciones intrahospitalarias fueron
neuroloacutegicas (n=7) infecciosas (n=12) renales (n=3) hemorraacutegicas (n=3) y
respiratorias (n=2) La mortalidad intrahospitalaria fue del 391 (n=9) la
supervivencia al antildeo del 552 y a los 5 antildeos del 322 La supervivencia al
antildeo fue del 923 en los pacientes que recibieron el alta domiciliaria Una
adecuada seleccioacuten de los pacientes y del tipo de asistencia son esenciales
para la obtencioacuten de buenos resultados 99
Ademaacutes de conocer las caracteriacutesticas de los sistemas de AMC es
importante conocer la situacioacuten que cada paiacutes presenta en cuanto a la
incidencia de trasplantes cardiacos Espantildea es uno de los paiacuteses con un mayor
nuacutemero de donantes 96 100 lo que permite que el nuacutemero de diacuteas que deben
esperar los pacientes hasta la llegada de un corazoacuten donante sea menor que el
13 Introduccioacuten13
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50
de otros paiacuteses especialmente en los pacientes que se situacutean dentro de la
categoriacutea de alerta cero situacioacuten que les otorga prioridad nacional ante un
posible donante Si el tiempo de espera aumenta como en otros paiacuteses seriacutea
preciso replantearse el uso de dispositivos de AMC de mayor duracioacuten
Es preciso una experiencia continuada por parte del personal sanitario
asiacute como una adecuada seleccioacuten de los pacientes 101 102 para obtener
resultados satisfactorios 103 ademaacutes de las mejoras tecnoloacutegicas
Navia y cols 91 presentaron una supervivencia global en el paciente con
trasplante cardiaco (desde la implantacioacuten de la AMC como puente al
trasplante) del 69 El grupo alemaacuten de El-Banayosy y cols 104 utiliza el
sistema Abiomed soacutelo cuando se preveacute una asistencia durante un corto periacuteodo
de tiempo Samuels y cols 105 describen la experiencia de 45 pacientes
asistidos con el sistema Abiomed BVS 5000 con un porcentaje de pacientes
dados de alta del 31El sistema Abiomed BVS 5000 es un sistema disentildeado
para asistir al corazoacuten en espera de una recuperacioacuten del miocardio o como
puente al trasplante durante un corto periacuteodo de tiempo y cuyas principales
ventajas son su sencilla utilizacioacuten y su bajo coste 105 - 108
13 Introduccioacuten13
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51
122 Clasificacioacuten y principales dispositivos
Asistencia mecaacutenicas circulatorias de FLUJO PULSAacuteTIL O CONTINUO
Existen tres generaciones de AMC 109 110
La primera generacioacuten de las AMC la constituye una bomba pulsaacutetil
imitando la accioacuten fisioloacutegica del corazoacuten proporcionando un excelente soporte
circulatorio y dando como resultado una larga supervivencia y mejor calidad de
vida 111-113 Entre estos dispositivos se encuentran el HeartMate I (XVE)
(Thoratec Inc Pleasanton California USA) Thoratec PVAD y Novacor N100
(WorldHeart Inc Salt Lake City Utah USA) y Abiomed BVS5000 y AB5000
En el antildeo 2009 el doctor Del Cantildeizo y cols 114 publicaron la descripcioacuten
de un nuevo dispositivo pulsaacutetil de bajo coste para soporte circulatorio a corto
plazo que incorpora una caacutemara de complianza Esta caacutemara funciona como
una auriacutecula y demostroacute en estudios experimentales in vivo mejorar la descarga
ventricular al llenarse principalmente durante la siacutestole mientras que en otros
dispositivos el llenado del dispositivo ocurre uacutenicamente durante la diaacutestole 114
Seguacuten la sangre avanza por el sistema circulatorio el flujo pulsaacutetil inicial
en la aorta es progresivamente amortiguado transformaacutendose en flujo continuo
a nivel de los capilares 115 (fig 3)
13 Introduccioacuten13
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52
Figura 3 Presiones en el sistema circulatorio [Smith JJ Kampine JP
Circulatory physiology The essentials 3rd Edition Baltimore MD Williams amp
Wilkins 1990]
La segunda generacioacuten de AMC son bombas rotatorias (centriacutefugas o
axiales) que producen un flujo continuo (fig 4) y presentan un funcionamiento
sencillo Son silenciosas y mucho maacutes compactas que las de flujo pulsaacutetil
Tienen una superficie de contacto de la bomba con la sangre maacutes pequentildea y
menos trombogeacutenica sin zonas de estancamiento y sin vaacutelvulas artificiales Se
incluyen dispositivos como las bombas de flujo axial HeartMate II (Thoratec
Inc Pleasanton California USA) Jarvik 2000 el MicroMed DeBakey
(MicroMed Technology Inc Houston Texas USA) la Impella Recover y de
flujo centriacutefugo la TandemHeart La bomba centriacutefuga Biomeacutedicus es un
dispositivo de segunda generacioacuten relativamente barato en comparacioacuten con
otros dispositivos maacutes sofisticados Estos dispositivos se presentaron como
una solucioacuten para los pacientes con shock cardiogeacutenico post-infarto agudo de
miocardio y postcardiotomiacutea ya que presentaban una funcioacuten ventricular
izquierda (fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo o FEVI) comprometida
13 Introduccioacuten13
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que necesitaba un apoyo mecaacutenico a corto plazo como puente a la
recuperacioacuten
En la uacuteltima deacutecada el objetivo de los disentildeos de las AMC ha sido el
aumentar su tiempo de uso evolucionando desde la primera generacioacuten de
las bombas pulsaacutetiles a las bombas de ahora maacutes pequentildeas ligeras y de flujo
continuo Seguacuten la configuracioacuten del propulsor o rotor de la bomba (ldquospinning
impellerrdquo) los dispositivos de AMC de flujo continuo pueden ser de flujo radial
o axial116
Figura 4 Tipos de bombas seguacuten el flujo que producen Las flechas indican la
direccioacuten del flujo sanguiacuteneo que accede a la bomba de entrada (CE) y sale por
la caacutenula de salida (CS) [Garciacutea-Cosiacuteo Carmena MD Indicaciones de
asistencias ventriculares iquestalternativa o puente a trasplante Tipos de
asistencias ventriculares En Cardio Agudos Ed Grupo CTO 2015]
Los dispositivos de tercera generacioacuten son bombas centriacutefugas de flujo
continuo sin rodamientos Minimizan el contacto entre la bomba y el rotor axial
o centriacutefugo mediante el uso de la tecnologiacutea de levitacioacuten magneacutetica
reduciendo asiacute la friccioacuten y el desgaste del dispositivo 117 DuraHeart (Terumo
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54
Heart Inc Ann Arbor Michigan EEUU) HeartWare HVAD (HeartWare
International Inc Framingham Massachussets EEUU) el Levacor
recientemente suspendido (WorldHeart Inc Salt Lake City Utah EEUU) 117
la bomba maglev Levitronix CentriMag Incor de flujo axial suspendido
magneacuteticamente (Berlin Heart AG Berliacuten Alemania) HeartWare HeartMate III
DuraHeart (Terumo Somerset EEUU) y Novacor II son los dispositivos
disponibles de tercera generacioacuten 118
Registro Interinstitucional INTERMACS para la AMC
El Registro Interinstitucional para la Asistencia Mecaacutenica Circulatoria
(INTERMACS) 119 es el mayor registro de la utilizacioacuten de dispositivos de AMC
con 145 hospitales participantes El Vordm informe anual INTERMACS publicado
en 2013 (el uacuteltimo presentado) incluye los datos de AMC de 23 de junio de
2006 a 30 de junio de 2012 utilizados en 6885 pacientes de los cuales 243
teniacutean previamente un dispositivo AMC siendo 72 pacientes pediaacutetricos y 9
con AMC de ventriacuteculo derecho De los 6561 pacientes con implante primario
de AMC de ventriacuteculo izquierdo (LVAD) 136 recibieron un trasplante 910
recibieron una asistencia ventricular izquierda de flujo pulsaacutetil (681 soacutelo
LVAD) y los restantes 5515 recibieron una asistencia ventricular izquierda de
flujo continuo (973 soacutelo LVAD) como puente al trasplante o como terapia de
destino La supervivencia para los LVAD de flujo continuo fue de 80 a 1 antildeo y
de 70 a los 2 antildeos 119
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55
Dispositivo de AMC de eleccioacuten
Sigue existiendo controversia sobre queacute dispositivo de AMC tiene
mejores resultados Algunos estudios demuestran mejor flujo sanguiacuteneo con
las bombas pulsaacutetiles 120 121 otros describen menor tasa de infeccioacuten y de
fallos mecaacutenicos con las no-pulsaacutetiles 113 y otros estudios no encuentran
diferencias significativas entre ambos dispositivos 122 123 Otros estudios han
centrado sus objetivos en las diferencias existentes entre los dispositivos de
AMC (bombas de flujo pulsaacutetil versus bombas de flujo continuo) en lo que se
refiere a las alteraciones hemodinaacutemicas 123 124 perfusioacuten de los oacuterganos 122
125 asiacute como a la respuesta inflamatoria sisteacutemica 126
En un estudio previo al Vordm informe anual INTERMACS de 2013 119 (de un
antildeo menos de duracioacuten) con datos recogidos de 23 de junio de 2006 hasta el
31 de marzo de 2011 Holman y cols 127 hallaron una mayor durabilidad de las
bombas de AMC de flujo continuo frente a las de flujo pulsaacutetil Entendiendo por
problemas de durabilidad los episodios de reemplazo de la bomba en casos de
infeccioacuten trombosis-hemoacutelisis fallo de las caacutenulas fallo de la unidad central y
muerte debida a fallo de la bombacaacutenulas Un total de 3302 AMC fueron
implantadas (484 pulsaacutetiles y 2816 continuas) y 98 fueron intercambiadas o
causaron la muerte por problemas de durabilidad (46 pulsaacutetiles 52 continuas
el 3 de las implantadas) El intervalo para la aparicioacuten de un problema del
dispositivo fue mayor en el caso de las bombas de flujo continuo que en el de
las de flujo pulsaacutetil El estudio de las causas del intercambio de bomba o de
muerte relacionada con la bomba mostroacute (1) menor posibilidad de fallo de la
bomba de flujo continuo (2) similar intercambio y muerte relacionada con fallo
13 Introduccioacuten13
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56
de las caacutenulas (3) similar intercambio y muerte relacionada con trombosis-
hemoacutelisis y (4) escasos intercambios o muertes relacionadas con infecciones
en las AVM de flujo continuo Los resultados en cuanto a la supervivencia
corroboran estos hallazgos pues el 54 de los pacientes con AVM de flujo
continuo frente al 23 de los pacientes con AVM de flujo pulsaacutetil seguiacutean vivos
y continuando con el soporte de la AVM tras 12 meses de implantacioacuten 127
En otro estudio recientemente publicado (2014) Sabashnikov y cols 128
analizan los resultados a corto plazo y predictores de mortalidad a los 90 diacuteas
de la implantacioacuten de una AMC de flujo continuo Entre Julio 2006 y Mayo 2012
se implantaron 117 AMC de flujo continuo como puente al trasplante La tasa
de mortalidad a los 90 diacuteas fue de 171 La optimizacioacuten de la situacioacuten pre-
operatoria del estado de la volemia de la precarga y de la funcioacuten del corazoacuten
derecho asiacute como la seleccioacuten basada en la edad de los pacientes candidatos
a un dispositivo de AMC izquierda son los factores criacuteticos que influyen en la
supervivencia tras la implantacioacuten de una AMC de flujo continuo 128
BIOMEacuteDICUS Bomba centriacutefuga de flujo continuo
Las bombas centriacutefugas pueden ser implantadas de forma raacutepida y
sencilla son faacuteciles de usar y son relativamente baratas 129 Su principal
caracteriacutestica es ser menos destructivas para las ceacutelulas sanguiacuteneas en
comparacioacuten con las bombas de rodillos 130
La bomba Biomeacutedicus BioPump modelo BPX-80 (Medtronic Inc
Minneapolis MN) es una bomba centriacutefuga magneacutetica Se encuentra disponible
13 Introduccioacuten13
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en la mayoriacutea de centros de cirugiacutea cardiovascular y puede ser usada como
bypass feacutemoro-femoral bypass cardiopulmonar AMC y oxigenacioacuten de
membrana extracorpoacuterea (ECMO) 131 El modelo original fue el Modelo 600
producto de una investigacioacuten en el Instituto Nacional de Salud formando parte
de un programa de corazoacuten artificial desarrollado en 1970 Las caracteriacutesticas
en el tamantildeo y la forma del disentildeo se traducen en un flujo de sangre suave y
atraumaacutetico que disminuye los niveles de hemoacutelisis y la formacioacuten de trombos
En 1985 con la experiencia adquirida con el uso de el Modelo 600 salen al
mercado los modelos BP-80 y BP-50 La BioPump es una bomba centriacutefuga
basada en el principio del voacutertice
Componentes de la bomba Biomeacutedicus
Un voacutertice es un flujo turbulento en rotacioacuten espiral con trayectorias de
corriente cerradas Como voacutertice puede considerarse cualquier tipo de flujo
circular o rotatorio que posee vorticidad La vorticidad es un concepto
matemaacutetico usado en dinaacutemica de fluidos que se puede relacionar con la
cantidad de circulacioacuten o rotacioacuten de un fluido se define como la circulacioacuten por
unidad de aacuterea en un punto del flujo Si nosotros hacemos girar un fluido dentro
de un vaso de precipitado lleno estamos impartiendo energiacutea rotacional al
fluido y estamos creando otra forma de energiacutea movimiento Esta energiacutea hace
que el fluido sea impulsado hacia arriba al lado de las paredes del vaso de
precipitado Las caracteriacutesticas de todos los voacutertices son baja presioacuten en centro
del voacutertice y alta presioacuten hacia fuera del voacutertice
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Las bombas centriacutefugas magneacuteticas estaacuten constituidas por una carcasa
riacutegida externa en forma de cono por cuyo veacutertice se efectuacutea la entrada de
fluido Dentro de este cono se disponen otros conos apilados (3 en el caso de
la BioPump) que al girar sobre su propio eje producen una presioacuten negativa
sobre el punto de entrada y empujan el fluido del circuito dentro de la bomba
(fig 5) Una vez que la sangre entra en la cabeza arterial la energiacutea cineacutetica es
transmitida a la sangre por los conos rotatorios generando presioacuten en la bomba
y permitiendo que la sangre se dirija hacia el punto de salida En la entrada y
salida del cabezal de la bomba no existen dispositivos oclusivos Si los conos
estaacuten parados y no rotan la sangre puede pasar Se utilizan caacutenulas de
derivacioacuten para conectar el ventriacuteculo a la bomba
El flujo que proporcionan las bombas centriacutefugas es de tipo continuo no
pulsaacutetil La cabeza de la bomba se instala en una consola portaacutetil que dispone
de un imaacuten rotatorio y transmite el movimiento a los conos internos El sistema
electroacutenico de la consola nos permite conocer la velocidad de los conos
(revoluciones por minuto) El gasto se calcula a traveacutes de un medidor de flujo
situado en la salida del cabezal
13 Introduccioacuten13
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Figura 5 Fotografiacutea de la bomba Biomeacutedicus Recipiente de policarbonato con
tres conos en su interior encajados uno sobre otro con los dos conectores de
entrada y salida
La marca comercial de la consola es 550 Bio-Consola Medtronic
Biomeacutedicus Esta consola genera una fuera electromotriz transmitida a traveacutes
de un imaacuten a otro imaacuten en la bomba centriacutefuga (Bio-Pump BP-80 Meacutedicus
Biomeacutedicus) En su cara posterior presenta dos conexiones una para el flujo
de la bomba (Tx 50 Bio-Probe flow Transducer (transductor del flujo de la
sonda Medtronic Biomeacutedicus) y otra para la unidad motora externa (540 T
External drive Mototr Medtronic Biomeacutedicus) La bomba centriacutefuga puede
acoplarse directamente en la parte posterior de la consola o bien en la unidad
motora externa
Las bombas Biomeacutedicus tienen escasas complicaciones debidas a su
uso y el coste es relativamente bajo si lo comparamos con otros sistemas de
asistencia
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En una revisioacuten de 129 casos Noon y cols 132 muestran que un nuacutemero
importante de pacientes con dantildeo reversible miocaacuterdico postcardiotomiacutea se
beneficiaron de un soporte temporal mediante una bomba centriacutefuga En esta
serie los pacientes presentaron varias complicaciones que incluyen
coagulopatiacutea insuficiencia o incluso fallo renal sepsis deacuteficits neuroloacutegicos
fallo ventricular arritmias y muerte el 563 de los pacientes fueron
destetados del soporte mecaacutenico y el 21 fue dado de alta vivo Las causas de
la muerte incluyeron fallo ventricular (624) arritmias (129) triage (cese de
medidas de soporte vital) (69) infarto de miocardio perioperatorio o paro
cardiacuteaco (05) coagulopatiacutea (40) sepsis (40) fallo del injerto (30) y
las relacionadas con el dispositivo (10) La uacutenica muerte relacionada con el
dispositivo se debioacute a un desplazamiento de la caacutenula venosa en la unidad de
cuidados intensivos que ocasionoacute una exanguinacioacuten Complicaciones
relacionadas con el dispositivo fueron vistas en el 16 de los pacientes 132
123 Asistencia mecaacutenica circulatoria parcial y total
Durante la siacutestole de la AMC la vaacutelvula de la caacutenula de entrada se
encuentra cerrada y la vaacutelvula de la caacutenula de salida abierta de modo que la
sangre mantiene un flujo direccionado hacia la aorta y no regresa al ventriacuteculo
izquierdo Durante la diaacutestole de la AMC se abre la caacutenula de entrada
(permitiendo la entrada de sangre a la maacutequina desde el ventriacuteculo izquierdo) y
se cierra la vaacutelvula de salida
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61
La AMC puede producir una descarga total del ventriacuteculo (AMC total)
tratando de dar el mayor gasto cardiaco descargando de forma completa el
ventriacuteculo nativo o bien pueden realizar una descarga parcial (AMC parcial)
dando suficiente asistencia al ventriacuteculo nativo para mantener un correcto flujo
circulatorio y asiacute el ventriacuteculo nativo puede ayudar con su propio gasto Esto
uacuteltimo es importante cuando usamos una AMC como puente a la recuperacioacuten
del ventriacuteculo nativo
En la literatura se discute acerca de queacute tipo de asistencia es la mejor
Algunos autores 133 134 defienden el soporte total otros 135 136 opinan que el
soporte parcial puede presentar maacutes beneficios porque la asistencia total
puede producir atrofia de los miocitos
124 Asistencia mecaacutenica circulatoria y flujo de oacuterganos
En la actualidad la evidencia cliacutenica indica que la perfusioacuten y la funcioacuten
de los oacuterganos diana estaacuten bien mantenidos durante periacuteodos prolongados de
apoyo con un dispositivo de AMC 122 137 La perfusioacuten de los oacuterganos no parece
verse afectada por los tipos de flujo (pulsaacutetil frente no-pulsaacutetil) de AMC en un
modelo de fracaso cardiacuteaco croacutenico 138
Bajo circunstancias de circulacioacuten croacutenica sin pulso Saiacuteto y cols 139 no
encontraron diferencias en la histologiacutea de los oacuterganos diana (cerebro rintildeones
hiacutegado y corazoacuten) en asistencia pulsaacutetil y continua en un modelo experimental
en ovejas Tampoco encontraron diferencias en la presioacuten arterial media
aunque siacute en los niveles de renina en plasma (siendo maacutes elevados en los
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62
animales con dispositivo de flujo continuo) esto podriacutea ser debido a una
respuesta de adaptacioacuten a la falta de presioacuten sanguiacutenea Tambieacuten hallaron un
adelgazamiento de la capa media de la aorta ascendente en ovejas con AMC
no-pulsaacutetil frente a las ovejas control 139 De hecho las resistencias vasculares
sisteacutemicas se elevan durante el uso de AVM de flujo continuo frente a las de
flujo pulsaacutetil 140
125 Asistencia mecaacutenica circulatoria y respuesta inflamatoria
Interleukinas y Factor de necrosis tumoral
La inflamacioacuten juega un papel importante en la patogeacutenesis del fracaso
cardiacuteaco 141 142 El TNF-α y las interleukinas IL-1β IL-1α e IL-6 son
clasificadas como citoquinas proinflamatorias en las respuestas primarias del
hueacutesped y la reparacioacuten de los tejidos 143 Las fuentes productoras de
citoquinas en el fracaso cardiacuteaco son muacuteltiples e incluyen el sistema inmune
los tejidos perifeacutericos y el fallo cardiacuteaco por si mismo 144 La hipoacutetesis de la
produccioacuten extramiocaacuterdica de citoquinas por endotoxinas bacterianas
causantes de dantildeo en la perfusioacuten tisular y de una hipoxia tisular 145 parece
maacutes probable Anker y cols 146 desarrollaron esta hipoacutetesis de la activacioacuten
inmunoloacutegica secundaria a una exposicioacuten de endotoxinas bacterianas debido
a episodios repetidos de edema intestinal hipoperfusioacuten intestinal y la
consecuente translocacioacuten bacteriana 146 De hecho son maacutes altos los niveles
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seacutericos de endotoxinas en los pacientes con fracaso cardiacuteaco y edema y
disminuyen con tratamiento diureacutetico 147
Estudios cliacutenicos demuestran que los pacientes con fracaso cardiacuteaco
presentan un aumento del TNF-α y de las IL-6 IL-1β e IL-2 142 148 149 En
descompensaciones agudas de pacientes con disfuncioacuten sistoacutelica del ventriacuteculo
izquierdo se han encontrado aumentos de la IL-6 y de la proteiacutena C reactiva
(PCR) comparados con pacientes con FEVI conservada 150
La manera en que las citoquinas proinflamatorias afectan a la funcioacuten
mecaacutenica cardiacuteaca se diferencia en dos fases La fase temprana se caracteriza
por una raacutepida activacioacuten de los mecanismos de sentildealizacioacuten celular
interrelacionados entre siacute incluyendo respuestas celulares mediadas por
esfingoliacutepidos fosfoliacutepidos oacutexido-niacutetrico sintetasa (NOS) y oacutexido-niacutetrico (NO)
La respuesta puede ser estimuladora o depresora cardiaca dependiendo del
estado redox y metaboacutelico de la magnitud de la adaptacioacuten cardiaca y
respuestas reflejas y del efecto sineacutergico o antagoacutenico de las citoquinas
mediadoras Esta primera fase temprana va seguida de una fase tardiacutea maacutes
prolongada de depresioacuten uniforme de la contractilidad basal y estimulada151
En estudios experimentales las citoquinas estimulan el remodelado del
ventriacuteculo izquierdo 152 y la reversioacuten aguda de la disfuncioacuten contraacutectil 153 154 El
fracaso multiorgaacutenico tras cirugiacuteas mayores incluida la cirugiacutea cardiacuteaca se
atribuye a las citoquinas proinflamatorias TNF-α IL-1 IL-6 e IL-8 155 156
13 Introduccioacuten13
13 13 13
64
Pacientes portadores de AMC
El contacto de la sangre con las superficies artificiales de las AMC estaacute
asociado a alteraciones del sistema inmunoloacutegico y de la coagulacioacuten 157 158
Los pacientes portadores de estos dispositivos presentan alteraciones de
mediadores de respuesta inflamatoria y de estreacutes oxidativo 126 155 159 160 TNF
C3a C5a IL-6 IL-10 PCR y por ello riesgo de dantildeo orgaacutenico (dantildeo
neuroloacutegico pulmonar renal hepaacutetico etc) Sin embargo los niveles seacutericos
de estas citoquinas pro-inflamatorias no tienen un papel bien definido Lo que siacute
estaacute establecido es que la optimizacioacuten perioperatoria de los pacientes a los
que se les va a implantar estos dispositivos es fundamental para disminuir la
morbi-mortalidad Un aumento en las citoquinas seacutericas induce interacciones
entre los neutroacutefilos y el endotelio hipercoagulopatiacutea intravascular y conlleva
un fracaso microcirculatorio 161 Para una exitosa implantacioacuten de una AMC
eacutesta debe hacerse antes de que se produzca una hiper-citoquinemia en el
paciente con fracaso cardiacuteaco es decir es fundamental realizar una seleccioacuten
adecuada de los pacientes y definir el momento adecuado de la implantacioacuten
160 162
El uso de la AMC estaacute asociado a un mejor pronoacutestico cuando se
producen cambios favorables en los niveles seacutericos de estos mediadores 156
163 siendo los niveles seacutericos de IL-6 e IL-8 predictores de pronoacutestico en los
pacientes con AMC que se encuentran en espera de trasplante cardiaco 164 La
implantacioacuten de la AMC da como resultado a corto plazo un descenso en los
niveles del TNF-α y de la IL-6 sin embargo no se producen cambios en el
CD14 ni en el receptor de TNF sugiriendo que el proceso fisiopatoloacutegico
13 Introduccioacuten13
13 13 13
65
resultante en la respuesta inflamatoria no es alterado por la implantacioacuten de
una AMC 165
El TNF-α juega un papel importante en la inflamacioacuten celular pulmonar
mediada por los macroacutefagos Su produccioacuten inicia una cascada de respuestas
involucrando la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten y citoquinas expresadas
tanto en ceacutelulas inmunoloacutegicas como no-inmunoloacutegicas (ej ceacutelulas epiteliales
fibroblastos) dando como resultado la infiltracioacuten del tejido pulmonar dantildeado o
infectado por ceacutelulas inflamatorias 166 El TNF-α es un potente inotroacutepico
negativo El miocardio normal no expresa el TNF-α pero siacute expresa los dos
receptores de eacuteste Sin embargo en el corazoacuten disfuncionante hay un
aumento en la expresioacuten de TNF-α 167 Tambieacuten parece estimular junto con la
IL-1β la produccioacuten de oacutexido niacutetrico (NO) a traveacutes del estiacutemulo de la oacutexido-
niacutetrico sintetasa (iNOS) independiente del calcio 168 169 Concentraciones
ldquofisioloacutegicasrdquo bajas de NO pueden proteger a los miocitos frente al estreacutes
mecaacutenico y a la noradrenalina mientras que concentraciones ldquofisioloacutegicasrdquo maacutes
altas parecen causar un descenso en el nuacutemero de miocitos y deprimen asiacute la
contractilidad miocaacuterdica 169 La NO de origen cardiacuteaco inhibe la respuesta
inotroacutepico positiva a la estimulacioacuten beta-adreneacutergica en humanos con
disfuncioacuten del ventriacuteculo izquierdo El TNF-α induce apoptosis en los miocitos y
ceacutelulas endoteliales contribuyendo al fracaso cardiacuteaco 154
La IL-6 es una citoquina con un amplio espectro de efecto inmunoloacutegico
tanto humoral como celular 142 Se produce en respuesta a una infeccioacuten a la
IL-1 al interferoacuten gamma y al TNF-α y tiene una vida media plasmaacutetica menor
de 6 horas 170 La IL-1 es un mediador involucrado en la reaccioacuten inflamatoria
13 Introduccioacuten13
13 13 13
66
post-infarto que media en el remodelado del corazoacuten dilatado a traveacutes de la
activacioacuten de acciones especiacuteficas de leucocitos y fibroblastos 171
Peacuteptido natriureacutetico cerebral
Los peacuteptidos natriureacuteticos comprenden una familia de hormonas
vasoactivas que juegan un papel importante en la regulacioacuten de la homeostasis
cardiovascular y renal 172 Una forma de evaluar la respuesta neurohumoral se
basa en la determinacioacuten de los niveles de peacuteptido natriureacutetico cerebral
(PNC oacute BNP= brain natriuretic peptide) Aunque la determinacioacuten del peacuteptido
natriureacutetico auricular parece un mejor predictor de la disfuncioacuten del ventriacuteculo
izquierdo el PNC plasmaacutetico parece que complementa a los factores
pronoacutesticos tras un infarto agudo de miocardio al ser independiente de la
supervivencia a largo plazo 173 Los niveles de PNC reflejan una
descompensacioacuten en el estado hemodinaacutemico ya que su liberacioacuten al torrente
sanguiacuteneo es proporcional a la distensioacuten ventricular causada por una
sobrecarga volumeacutetrica 159 174 La implantacioacuten de una asistencia ventricular
conlleva la descarga de los ventriacuteculos nativos revirtiendo la situacioacuten de
desequilibrio de la volemia entre los ventriacuteculos lo que podriacutea normalizar el
estado neurohumoral La determinacioacuten de los niveles seacutericos de PNC podriacutea
ser un marcador para decidir el momento ideal de la implantacioacuten de la AMC
pero tambieacuten para hacer un seguimiento de la eficacia terapeacuteutica y de la
recuperacioacuten cliacutenica 175
13 Introduccioacuten13
13 13 13
67
Sistema del complemento
El sistema del complemento es un mecanismo de defensa proteoliacutetico
humoral basado en una cascada que comprende alrededor de 35 diferentes
proteiacutenas solubles y unidas a la membrana 176 El sistema del complemento
forma parte del sistema inmune innato y actuacutea a traveacutes de una controlada y
limitada proteoacutelisis de proteiacutenas mediante la activacioacuten de tres viacuteas la ldquoviacutea
claacutesicardquo la ldquoviacutea alternativardquo y la ldquoviacutea de la lectinardquo Las tres viacuteas convergen en la
formacioacuten de complemento C3 y C5 y en la viacutea final que activa la formacioacuten del
complejo de ataque de membrana 176 A nivel cardiaco el C3 activado (C3a)
causa taquicardia alteraciones en la conduccioacuten auriculo-ventricular fallo de la
contractilidad del ventriacuteculo izquierdo vasoconstriccioacuten coronaria y liberacioacuten
de histamina tras inyecciones en ceacutelulas cardiacas aisladas de cerdo 177
Niveles elevados de C3c (un producto de conversioacuten estable de C3) se han
relacionado con menor nivel de remodelado adverso y mejor supervivencia en
pacientes con fracaso cardiaco sistoacutelico estable 178
Proteiacutenas de choque teacutermico
Las citoquinas aumentan los niveles seacutericos de proteiacutenas protectoras en
el corazoacuten incluyendo las proteiacutenas de choque teacutermico (Hsp del ingleacutes Heat
Shock Proteins) 179 180 Descubiertas en 1962 en la mosca Drosophila en
respuesta a aumentos de temperatura Estas proteiacutenas se encuentran en
praacutecticamente todos los tejidos animales 181 Se ha visto que su expresioacuten estaacute
regulada por situaciones de estreacutes incluyendo aumentos de temperatura e
13 Introduccioacuten13
13 13 13
68
isquemia 182 En modelos animales la sobre-expresioacuten de Hsp70 (proteiacutena de
choque teacutermico de 70000 daltons) 183 ejerce un efecto protector sobre las
ceacutelulas cardiacuteacas frente a las lesiones de isquemia 184 185 Los niveles seacutericos
de Hsp70 aumentan de forma gradual a medida que avanza el fallo cardiacuteaco
pudiendo tener implicaciones en detecciones precoces del estadio B de la
ACCAHA (anomaliacuteas estructurales sin cliacutenica) y permitiendo asiacute monitorizar a
los pacientes de alto riego 186
Marcadores de estreacutes oxidativo
El sistema redox es esencial para el mantenimiento de la homeostasis
celular ya que mantiene un balance de oacutexido-reduccioacuten preservando el
equilibrio entre la produccioacuten de pro-oxidantes generados como resultado del
metabolismo celular y los sistemas de defensa anti-oxidantes La peacuterdida en
este balance lleva a un estado de estreacutes oxidativo 187 que no es maacutes que un
desequilibrio entre la produccioacuten de especies reactivas del oxiacutegeno y la
capacidad del sistema bioloacutegico de detoxificar raacutepidamente los reactivos
intermedios o reparar el dantildeo resultante Este dantildeo consiste en la formacioacuten de
radicales libres de oxiacutegeno (RLO) como son el anioacuten superoacutexido (O2-) el
peroacutexido de hidroacutegeno (H2O2) y el radical hidroxilo (OH-)durante el periodo de
reperfusioacuten 188
Los radicales libres son moleacuteculas que contienen un electroacuten no
apareado que los hace sumamente reactivos y capaces de dantildear a otras
moleacuteculas transformaacutendolas a su vez en moleacuteculas muy reactivas una reaccioacuten
13 Introduccioacuten13
13 13 13
69
en cadena que causa dantildeo oxidativo Las especies reactivas se forman como
productos del metabolismo de los radicales libres y aunque no todas son
radicales libres son moleacuteculas oxidantes que se transforman faacutecilmente en
radicales libres lo que les confiere la caracteriacutestica de ser compuestos muy
dantildeinos para las ceacutelulas Estas especies reactivas dantildean tanto al ADN como a
las proteiacutenas transportadoras 189
Las especies reactivas del oxiacutegeno (ROS) y las especies reactivas de
nitroacutegeno (RNS) juegan un importante papel en la regulacioacuten de la
supervivencia celular En general niveles moderados de ROSRNS pueden
funcionar como sentildeales promotoras de proliferacioacuten celular sin embargo
grandes aumentos de ROSRNS pueden conducir a la muerte celular Bajo
condiciones fisioloacutegicas el equilibrio entre la formacioacuten y la eliminacioacuten de
ROSRNS mantiene la funcioacuten apropiada de las proteiacutenas sensibles al redox
asegurando la homeostasis redox en la que las ceacutelulas responden de manera
adecuada a los estiacutemulos endoacutegenos y exoacutegenos Alteraciones de la
homeostasis redox conducen al estreacutes oxidativo 190 Los ROS incluyen iones de
oxiacutegeno radicales libres y peroacutexidos 191 Los RNS con mayor significacioacuten
fisioloacutegica el oacutexido niacutetrico (NO) y el peroxinitrito (ONOO-)
El NO es un radical libre descubierto como mediador intracelular en
1980 cuando se estudiaban los mecanismos de accioacuten de los nitratos como
faacutermacos vasodilatadores 192 Es un radical pequentildeo y gaseoso con una alta
afinidad para la interaccioacuten con hemoproteiacutenas ferrosas como la guanilato
ciclasa soluble y la hemoglobina 193 El NO se produce por la oxidacioacuten de L-
arginina en L-citrulina proceso catalizado por las oacutexido niacutetrico sintasas (NOS)
13 Introduccioacuten13
13 13 13
70
que utilizan nicotinamida adenina dinucleoacutetido fosfato (NADPH) y oxiacutegeno
como sustratos 194
La enzima NOS presenta tres isoformas la NOS neuronal (nNOS tipo I)
la NOS inducible (iNOS tipo II) y la NOS endotelial (eNOS tipo III) Muchos
tejidos expresan una o dos de estas tres isoformas Las nNOS y eNOS son
expresadas en respuesta a incrementos de la concentracioacuten del calcio
intracelular 187 La isoforma iNOS o tipo II se expresa de forma inducible en
macroacutefagos en respuesta a mediadores inflamatorios (citoquinas
lipopolisacaacuteridos etc) y su actividad es independiente del calcio 195
El NO media numerosos procesos fisioloacutegicos relajacioacuten del musculo
liso vascular y no vascular neurotransmisioacuten perifeacuterica y central activacioacuten
plaquetaria y fototransduccioacuten 196 A nivel vascular el NO actuacutea como un
potente modulador local del tono vascular y de la hemostasis El NO producido
por el endotelio de los vasos actuacutea sobre las ceacutelulas musculares lisas
vasculares o sobre las del mismo endotelio produciendo un efecto final de
relajacioacuten celular que se traduce en vasorelajacioacuten y alteracioacuten de la
permeabilidad del endotelio vascular
Hay poca evidencia de que la produccioacuten endoacutegena de NO en el corazoacuten
sano juegue un papel importante en la modulacioacuten directa de la funcioacuten
cardiacuteaca sistoacutelica En estados patoloacutegicos (cardiopatiacutea dilatada sepsis rechazo
de injerto) se piensa que el aumento en las concentraciones de NO a nivel
miocaacuterdico puede ser debido a la induccioacuten de iNOS dentro de los miocitos asiacute
como a la infiltracioacuten de ceacutelulas inflamatorias pero la situacioacuten en el corazoacuten
del ser humano sigue estando poco clara 197
13 Introduccioacuten13
13 13 13
71
13 JUSTIFICACIOacuteN
Tras el anaacutelisis previo realizado encontramos
bull Que los dispositivos de AMC son una opcioacuten terapeacuteutica en los
pacientes que se encuentran en lista de espera de trasplante cardiaco
Estos dispositivos son la solucioacuten a la escasez de donantes
bull Que los dispositivos de AMC tienen como misioacuten mantener la perfusioacuten
de los oacuterganos sin embargo se asocian a complicaciones que pueden
llevar al fracaso multiorgaacutenico
bull Que es fundamental la optimizacioacuten perioperatoria (tipo de dispositivo de
AMC monitorizacioacuten y faacutermacos) en la implantacioacuten del dispositivo de
AMC Nuestro grupo de investigacioacuten ha desarrollado una liacutenea de
investigacioacuten en el afaacuten de contribuir a dicha optimizacioacuten en la que se
ha estudiado cuaacutel es el dispositivo de AMC maacutes adecuado en lo que se
refiere al flujo de los oacuterganos 198
bull Que los faacutermacos anesteacutesicos volaacutetiles (sevoflurano) tienen un efecto
beneficioso sobre el flujo de los oacuterganos frente a los anesteacutesicos
intravenosos (propofol) en cirugiacutea cardiovascular
bull Que no existen o al menos no hemos sido capaces de encontrar
trabajos en la literatura que comparen ambos anesteacutesicos (sevoflurano y
propofol) en los dispositivos de AMC
13 Introduccioacuten13
13 13 13
72
En este trabajo trataremos de dilucidar la importancia de la
optimizacioacuten de los faacutermacos anesteacutesicos (propofol versus sevoflurano) en los
dispositivos de AMC y proponer el protocolo maacutes oacuteptimo en cuanto al flujo de
los oacuterganos
73
2- HIPOacuteTESIS Y OBJETIVOS
13 Hipoacutetesis13 y13 Objetivos13
13 13 13
74
La anestesia inhalatoria con agentes halogenados (sevoflurano) ha
demostrado una superioridad frente a la anestesia intravenosa (propofol) en lo
que se refiere al flujo de los oacuterganos en cirugiacutea cardiovascular Sin embargo en
los pacientes con AMC auacuten no hay evidencia de cuaacutel de las dos es superior en
lo que se refiere al flujo de los oacuterganos la respuesta inflamatoria y el estreacutes
oxidativo en los pacientes portadores de estos dispositivos
21- HIPOacuteTESIS
Como hipoacutetesis de trabajo sugerimos que el sevoflurano produce un
efecto protector sobre el flujo de los oacuterganos frente al propofol en los
dispositivos de AMC (H1) asumiendo como hipoacutetesis nula (H0) el hecho de que
el sevoflurano no produce este efecto
22- OBJETIVOS
1 Objetivo principal estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en el
flujo de los oacuterganos en un dispositivo de AMC de flujo continuo
13 Hipoacutetesis13 y13 Objetivos13
13 13 13
75
2 Objetivos secundarios
21 Estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en las variables
hemodinaacutemicas de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas en un dispositivo
de AMC de flujo continuo
22 Estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en los
marcadores plasmaacuteticos de dantildeo tisular en un dispositivo de AMC de
flujo continuo
23 Estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en los
marcadores plasmaacuteticos de respuesta inflamatoria y de estreacutes oxidativo
en un dispositivo de AMC de flujo continuo
23- PLANTEAMIENTO
En este trabajo para el cumplimiento de los objetivos se ha planteado el
siguiente disentildeo
- Se ha seleccionado como animal de experimentacioacuten al cerdo minipig
macho
- Estudio experimental comparativo randomizado de dos grupos
(sevoflurano versus propofol) seguacuten el hipnoacutetico utilizado en el
mantenimiento anesteacutesico en la AMC
PROPOFOL (Grupo PROP n=5)
SEVOFLURANO (Grupo SEVO n=5)
13 Hipoacutetesis13 y13 Objetivos13
13 13 13
76
- Meacutetodo utilizado
1 Medicioacuten del flujo de los oacuterganos mediante la teacutecnica de microesferas
de colores 199 200
2 Estudio de las variables hemodinaacutemicas mediante el cateacuteter de
arteria pulmonar
3 Estudio de las variables de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas y
medicioacuten de los marcadores de dantildeo tisular de respuesta
inflamatoria y de estreacutes oxidativo mediante la extraccioacuten de muestras
de sangre arterial
- Variables del estudio
1 Variable principal microesferas de colores
2 Variables secundarias paraacutemetros hemodinaacutemicos y de gasometriacutea
arterial marcadores de dantildeo tisular respuesta inflamatoria y estreacutes
oxidativo
- Las variables anteriormente descritas se estudiaron en tres momentos
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
77
3- MATERIAL Y MEacuteTODO
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
78
31 Material
311- Animal de experimentacioacuten
El animal utilizado en este estudio fue el cerdo minipig macho Estos
animales pertenecen a una liacutenea desarrollada por Sachs en el Instituto
Nacional de la Salud en Bethesda (Maryland Estados Unidos) 201 como modelo
animal para la investigacioacuten en el trasplante de oacuterganos mediante la seleccioacuten
de tres genotipos homocigotos independientes en relacioacuten con el complejo
mayor de histocompatibilidad
Los animales proceden de la granja que el Instituto Tecnoloacutegico de
Desarrollo Agrario (ITDA) de la Consejeriacutea de Medio Ambiente de la
Comunidad de Madrid posee en el Complejo Agropecuario de Aranjuez El
ITDA es un establecimiento autorizado inscrito con el nuacutemero EX 013-C en el
Registro Oficial de Establecimientos de criacutea suministradores y usuarios de
animales para la experimentacioacuten y otros fines cientiacuteficos de la Comunidad de
Madrid seguacuten la Orden de 4 de agosto de 1989 (BOCM de 24 de agosto) En
este centro los cerdos se encuentran en instalaciones construidas
especiacuteficamente para ganado porcino similares a las de una granja
convencional que garantizan su bienestar El traslado del cerdo desde la
granja hasta las instalaciones de la Unidad de Medicina y Cirugiacutea Experimental
del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten se realiza 24 horas antes
del procedimiento quiruacutergico en una jaula individualizada en la que permanece
hasta el momento de la intervencioacuten El animalario dispone de un ambiente
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
79
controlado con temperatura de 20-22degC y humedad relativa del 55
Toda manipulacioacuten de los animales se llevoacute a cabo seguacuten las normas
recogidas en la Directiva 201063UE y RD 532013 sobre proteccioacuten de los
animales utilizados para experimentacioacuten y otros fines cientiacuteficos Fue
concedida la aprobacioacuten del Comiteacute de Eacutetica de Experimentacioacuten animal y del
Comiteacute de Investigacioacuten del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten
312- Quiroacutefano e instalaciones
El estudio se realizoacute en la Unidad de Medicina y Cirugiacutea Experimental
del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten de Madrid con nuacutemero de
registro ES280790000087
Las experiencias fueron realizadas en el quiroacutefano (fig 6) Eacuteste incluye
dos mesas quiruacutergicas que permiten buena movilidad en todos los planos del
espacio cuatro laacutemparas quiruacutergicas de alta intensidad y equipo de
instrumental quiruacutergico estaacutendar asiacute como material de microcirugiacutea material
especiacutefico de cirugiacutea cardiaca y material anesteacutesico
El procesamiento de las muestras se realizoacute en el laboratorio de biologiacutea
molecular de la Unidad de Medicina y Cirugiacutea Experimental
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
80
Figura 6 Vista panoraacutemica del quiroacutefano de la Unidad de Cirugiacutea Experimental
del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten (HGUGM)
313- Material anesteacutesico
3131- Faacutermacos anesteacutesicos
Los faacutermacos anesteacutesicos empleados en el estudio fueron
- Ketamina (Ketolarreg 50mgmL Parke-Davis Madrid Espantildea)
- Sulfato de Atropina (Atropinareg1mgmL Braun Medical Tarragona
Espantildea)
- Propofol (Diprivanreg 1 Astra Zeneca Madrid Espantildea)
- Sevoflurano (Sevoranereg Abbot Laboratories SA Espantildea)
- Fentanilo (Fentanestreg015 mg3 mL Kern Pharma Barcelona Espantildea)
- Besilato de atracurio (Tracriumreg25 mg25 mL GlaxoSmithKline Espantildea)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
81
3132- Material fungible
- Abbocath nordm20G para canalizacioacuten de vena perifeacuterica en oreja izquierda
- Tubo endotraqueal Para la intubacioacuten orotraqueal se utilizoacute un tubo
estaacutendar del nordm 55 o del 6 dependiendo del peso del espeacutecimen
modelo Murphy con baloacuten
- Cateacuteteres vasculares colocados mediante la teacutecnica de Seldinger para
canalizar la arteria y vena femorales (9 y 75 F respectivamente)
- Cateacuteter de Swan-Ganz (S-G) o cateacuteter de arteria pulmonar (75 F Swan-
Ganz CCOmbo catheter Edwards Lifesciences Irvine California
Estados Unidos)
3133- Sistemas de monitorizacioacuten hemodinaacutemica y ventilatoria
Monitorizacioacuten Hemodinaacutemica
- Monitor con electrocardiograma continuo y presioacuten arterial invasiva
(Siemens SC 9000 Siemens Medical Systems MA Estados Unidos)
- Monitor de gasto cardiaco continuo y oximetriacutea (Vigilance Edwards Critical-
Care Division Irvine California Estados Unidos)
- Desfibrilador con palas externas e internas (HVE Miami Estados Unidos)
Monitorizacioacuten Ventilatoria
- Respirador Draumlger SA 1 (Draumlger Medical AG Luumlbeck Alemania) (fig 7)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
82
- Capnoacutegrafo Ohmeda 5250 RGM con pulsioximetriacutea (General Electric
Health Care Estados Unidos) (fig 8)
- Analizador de gases en sangre (GEMregPremiere 3000 Virginia Estados
Unidos) (fig 9)
Figura 7 Respirador
Draumlger SA 1
Figura 8Capnoacutegrafo
Ohmeda
Figura 9Analizador de
gases en sangre
GEMregPremiere
314- Dispositivo de asistencia mecaacutenica circulatoria
El dispositivo de asistencia mecaacutenica circulatoria empleado en el estudio
fue la bomba Biomeacutedicus 540 (Medtronicreg Minneapolis Estados Unidos)
La bomba Biomeacutedicus es un dispositivo de flujo continuo de localizacioacuten
extracorpoacuterea siendo posible la asistencia univentricular o biventricular La
bomba Biomeacutedicus estaacute compuesta de una estructura acriacutelica riacutegida no moacutevil
con una entrada y salida dispuestas entre ellas en aacutengulo recto El mecanismo
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
83
moacutevil o impulsor estaacute compuesto de varios conos paralelos que son impulsados
magneacuteticamente mediante un motor externo dispuesto en la consola de control
Dicho motor impulsa el disco metaacutelico localizado en la base del dispositivo
mediante fuerzas magneacuteticas por lo que no existe una continuidad entre el
motor y el disco metaacutelico de la bomba (fig 10)
Figura 10Fotografiacutea y esquema de la bomba Biomeacutedicus Entrada del flujo (A)
Salida del flujo (B) Conos (rotor) (C) Disco metaacutelico impulsor (D)
Tras el purgado de la bomba y la conexioacuten con las caacutenulas de entrada y
salida eacutesta es acoplada al motor de la consola (fig 11)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
84
(A) (B)
Figura 11 Motor de la consola una vez implantada la bomba Biomeacutedicus
Caacutenula entrada del flujo sanguiacuteneo desde el ventriacuteculo (izquierda) (A) Caacutenula
de salida del flujo sanguiacuteneo hacia la aorta (derecha) (B)
Consola de control
La consola empleada en el estudio fue la Consola Biomeacutedicus
(Medtronic Biomedicusreg Inc Eden Prairie Minn) de la bomba centrifuga
Biomeacutedicus (fig 12) Esta consola incluye el motor donde se adapta la bomba
centrifuga en su parte frontal El panel de mandos presenta una gran
simplicidad ya que este tipo de bomba modifica el flujo dependiendo de las
revoluciones del motor Tambieacuten dispone de un sistema de alarmas para evitar
una elevada presioacuten negativa en el circuito asiacute como un sistema de parada si
se detecta aire en interior del circuito lo cual conllevariacutea un elevado riesgo de
embolismos aeacutereos
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
85
Figura 12 Consola Biomeacutedicus dos consolas independientes entre siacute
controlan los flujos y las revoluciones por minuto de la bomba
Caacutenulas
La caacutenula arterial empleada en el estudio fabricada por nuestro grupo
de investigacioacuten estaacute compuesta por una proacutetesis de PTFE (Goretexreg) de 10
mm de diaacutemetro unida a un conector de policarbonato Jostra 38-12 (MAQUET
GmbH ampCo KG) Para el drenaje del ventriacuteculo izquierdo se utilizoacute una caacutenula
Medtronic ultraflex de 23 F (Medtronic Inc Minneapolis Estados Unidos) Esta
caacutenula estaacute disentildeada originalmente para el drenaje venoso de la auriacutecula
derecha durante la circulacioacuten extracorpoacuterea Estaacute perforada en una sola etapa
con pared fina anillada resistente al acodamiento La punta es multiperforada
y ofrece un buen perfil de succioacuten si se posiciona adecuadamente (para ello se
realizoacute una marca para calcular la profundidad de colocacioacuten de la misma)
Para su conexioacuten a la asistencia se utilizoacute un conector de policarbonato Jostra
38-12 (Maquet GmbH amp Co KG)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
86
Sistema de registro
- Transductores de presioacuten (Edwards Lifesciences Irving California
Estados Unidos) para monitorizar la presioacuten en la caacutenula de entrada y en
la de salida del dispositivo
- Medidores ultrasoacutenicos del flujo sanguiacuteneo desarrollados en el
Laboratorio de Circulacioacuten Artificial de la Unidad de Cirugiacutea Experimental
del Hospital General universitario Gregorio Marantildeoacuten Basados en placas
electroacutenicas DIGIFLOW EXT1 (EMTECreg Alemania) que se montan en
soportes metaacutelicos y se les antildeaden interfases con la electroacutenica
apropiada para visualizar la medida de flujo Las placas estaacuten provistas
de una salida analoacutegica que es la que utiliza el sistema de registro para
monitorizar el flujo instantaacuteneo Colocamos un sensor de flujo en la
caacutenula de salida del dispositivo de modo que pudimos monitorizar y
registrar de forma continua el flujo de la AMC
- Ordenador portaacutetil convencional (Para el control del dispositivo de
asistencia) conectado a un registrador que integra las sentildeales de
entrada y las incorpora al software (presiones flujos) El software de
registro y control de la asistencia fue disentildeado en el Laboratorio de
Circulacioacuten Artificial de la Unidad de Cirugiacutea Experimental del HGUGM
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
87
315- Marcadores del flujo de los oacuterganos
En nuestro estudio se utilizaron microesferas coloreadas para determinar
la distribucioacuten del flujo de los oacuterganos (Dye-Trak Triton Technology Inc San
Diego California Estados Unidos) Las microesferas tienen un diaacutemetro de 12
micras inyectaacutendose 15 millones de microesferas en cada momento del
estudio
3151-REACTIVOS
- Alcohol Etiacutelico (ETOH) (Sigma-Aldrich 27074-1)
- Tween 80 (Sigma-Aldrich 27436-4)
- Triton X-100 (Sigma-Aldrich 27074-1)
- Hidroacutexido Potaacutesico pellets (FW 5611) (Sigma-Aldrich 22147-3)
- Aacutecido Clorhiacutedrico 37 (Sigma-Aldrich 25814-8)
- Azida soacutedica (FW 6501) (Sigma-Aldrich 19993-1)
- Dimetil Formamida (DMF) (Sigma-Aldrich 15481-4)
- Etanol Acidificado (1l Etanol + 2 ml Aacutecido Clorhiacutedrico)
3152- SOLUCIONES
1 Solucioacuten para la digestioacuten alcalina (1M SDA)
1- Poner 2000 ml de agua destilada en un vaso de precipitado de 2 L
2- Colocarlo sobre un agitador magneacutetico con calefactor (a unos 50ordmC)
3- Poner en el vaso un imaacuten de agitacioacuten y comenzar a agitar a alta
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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88
velocidad
4- Antildeadir 11222 gramos de pellets de hidroacutexido potaacutesico al agua y agitar
hasta que la solucioacuten esteacute clara
5- Desconectar el calefactor y continuar agitando hasta que se alcance
la temperatura ambiente
6- Guardar la solucioacuten en botellas de plaacutestico
2 Solucioacuten acidificada de etanol
1- En un vaso de precipitado poner 1 litro de Etanol
2- Antildeadir 2 mL de Aacutecido Clorhiacutedrico (HCL al 37) y agitar
3- Guardar en botella de plaacutestico
4- Solucioacuten de HCL al 37 en Etanol al 02 volumenvolumen
3 Solucioacuten Tritonreg X-100 al 10
1- Poner 1800 mL de agua destilada en un vaso de precipitado de 2 L
2- Colocarlo en un agitador magneacutetico con calefactor ajustado a unos
50ordmC
3- Colocar un imaacuten agitador y agitar a alta velocidad
4- Antildeadir 020 gramos de Azida Soacutedica al agua destilada
5- Antildeadir 200 mL de Tritonreg X-100 y agitar hasta que la solucioacuten esteacute
clara
6- Desconectar el calefactor y dejar enfriar agitando hasta que la
solucioacuten alcance la temperatura ambiente
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
89
7- Guardar en botella de plaacutestico
4 Solucioacuten Tweenreg 80 al 10
En un tubo de polipropileno de 15 ml antildeadir 45 ml de agua destilada y
05 ml de Tweenreg 80 Poner en un agitador rotatorio durante 15 minutos
5 Solucioacuten Tweenreg 80 al 005 Solucioacuten Salina (solucioacuten transportadora de
microesferas STM)
Mezcla de 995 mL de suero salino con 05 mL de la Solucioacuten Tweenreg
80 al 10 Esta solucioacuten se utiliza para disolver las microesferas antes de
inyectarlas
3153- MATERIAL
- 50 mL de STM
- 4 tubos de polipropileno de 15 mL
- Jeringas de 2 5 y 10 mL (BD Plastipakreg Becton Dickinson SA
Madrid Espantildea)
- Agujas intravenosas 21 G de 082 mm x 254 mm (Monojet Magellanreg
Tyco Healthcare Group LP Estados Unidos)
- Espectrofotoacutemetro (Jenwayreg 6305 Reino Unido)
- Centriacutefuga refrigerada (Heraeusreg Espantildea)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
90
3154- PREPARACIOacuteN DE LOS TUBOS DE MICROESFERAS (ME)
1 Marcar los tubos con los colores de las ME que van a llevar
2 Antildeadir a cada tubo 5 mL de STM
3 Antildeadir 15 mL de microesferas amarillas al tubo de amarillas
4 Antildeadir 15 mL de microesferas naranjas al tubo de naranjas
5 Antildeadir 15 mL de microesferas violetas al tubo de violetas
6 Enrasar todos los tubos a 10 mL con STM
7 Tapar los tubos y agitar
8 Dejar en nevera hasta su utilizacioacuten
316- Marcadores de respuesta inflamatoria
1 Cuantificacioacuten de HSPA1A (Hsp72Hsp70) 180
- Kit de ELISA EKS-715 (Assay-Designs-Stressgen Ann Arbor Michigan
USA)
2 Factor Necrosis Tumoral-alfa (TNF-α)
- Teacutecnica de ELISA comercial final (Quantikinereg Porcine TNF-α RampD
Systems Abingdon UK)
3 Complemento 3 (C3)
- Teacutecnica de ELISA saacutendwich comercial utilizando el Porcine Complement
3 (C3) ELISA Kit (Cat Nordm CSB-E06920p Cusabio Wuhan Hubei
Province 430223 PR China)
317- Marcador de estreacutes oxidativo Oxido Niacutetrico (NO)
- Kit Nitric Oxide ColorimetriC Assay Kit (Oxford Biomedical Research
Oxford MI 48371 USA)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
91
32 Meacutetodo
321- Tipo de estudio
Estudio experimental comparativo randomizado (Microsoft Excel 2003)
de dos grupos seguacuten el hipnoacutetico utilizado en el mantenimiento anesteacutesico de la
experiencia
- PROPOFOL (Grupo PROP n=5)
- SEVOFLURANO (Grupo SEVO n=5)
322- Meacutetodo anesteacutesico
Inicialmente se premedicoacute al animal con ketamina (20 mgKg)
intramuscular (im) y atropina (004 mgKg) im Posteriormente se procedioacute a la
realizacioacuten de la anestesia general aplicando el siguiente protocolo
1- Monitorizacioacuten electrocardiograacutefica continua para la obtencioacuten de la
variable - FC frecuencia cardiaca
2- Colocacioacuten del pulsioxiacutemetro en la oreja del animal para la obtencioacuten
de la saturacioacuten arterial de oxiacutegeno
3- Canalizacioacuten de la vena marginal de la oreja
4- Induccioacuten anesteacutesica con propofol 4mgKg intravenoso (iv) y fentanilo
25 microgKg iv
5- Intubacioacuten orotraqueal y conexioacuten al respirador en modo ventilacioacuten
mecaacutenica controlada por volumen con fraccioacuten inspirada de oxiacutegeno
de 1 y volumen corriente de 6-12 mLKg para mantener normocapnia
6- Mantenimiento anesteacutesico con propofol 11-12 mgkgh (grupo
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
92
PROPOFOL) o con sevoflurano entorno 1 CAM (2) (grupo
SEVOFLURANO) junto con fentanilo 25 microgKg30 min y besilato de
atracurio 03 mgKg30 min
7- Canalizacioacuten de la arteria femoral derecha mediante teacutecnica de
Seldinger para el estudio de la variable
- PAm presioacuten arterial media sisteacutemica
8- Canalizacioacuten de la yugular interna derecha mediante teacutecnica de
Seldinger y colocacioacuten del cateacuteter de arteria pulmonar para la
obtencioacuten de las variables hemodinaacutemicas
- PAPm presioacuten arterial pulmonar media
- PVC presioacuten venosa central
- PCP presioacuten capilar pulmonar
- GC gasto cardiaco continuo
- Ic iacutendice cardiaco
- SvO2 saturacioacuten venosa mixta
- RVS resistencia vascular sisteacutemica
- IRVS iacutendice de resistencia vascular sisteacutemica
- RVP resistencia vascular pulmonar
- IRVP iacutendice de resistencia vascular pulmonar
- VS volumen sistoacutelico
- IVS iacutendice volumen sistoacutelico
- ITSVI iacutendice de trabajo del ventriacuteculo izquierdo
- ITSVD iacutendice de trabajo del ventriacuteculo derecho
- Ta temperatura
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
93
9Mediante gasometriacuteas arteriales hemos obtenido los paraacutemetros
- PaO2 presioacuten arterial de oxiacutegeno
- PaCO2 presioacuten arterial de dioacutexido de carbono
- HCO3- bicarbonato
- pH
10Hemograma para el estudio de los paraacutemetros hematoloacutegicos
- Hb hemoglobina
- Hcto hematocrito
- Plaquetas
- Hematiacutees
El estudio de las variables hemodinaacutemicas de gasometriacutea arterial y
hematoloacutegicas se realizaron en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
323 Meacutetodo quiruacutergico
En todas las experiencias se aplicoacute el siguiente protocolo quiruacutergico
1 Realizacioacuten de esternotomiacutea media (con sierra portaacutetil Stryker) con
diseccioacuten por planos hasta el esternoacuten realizaacutendose hemostasia del muacutesculo y
del plano celular subcutaacuteneo con electrocauterio (Valleylab)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
94
2 Una vez expuesto el mediastino anterior se colocoacute un separador (de
Finocchieto) y se realizoacute reseccioacuten del timo En este punto de la intervencioacuten
las dos venas mamarias internas se disecaron y ligaron para evitar
laceraciones accidentales y peacuterdida de sangre permitiendo una mayor
separacioacuten de las tablas esternales sin riesgo de lesioacuten de la vena innominada
Posteriormente se realizoacute la apertura del pericardio en T invertida colocando
puntos firmes de traccioacuten consiguiendo una adecuada exposicioacuten del corazoacuten
3 Colocacioacuten de un Abbocath 14G en la orejuela izquierda para
administrar la solucioacuten de las microesferas de colores viacutea idoacutenea para una
adecuada homogenizacioacuten y distribucioacuten posterior por los tejidos 202
4 Separacioacuten de la arteria pulmonar y aorta para realizar posteriormente
un clampaje lateral de la aorta (fig 13)
Figura 13 Separacioacuten aorta y arteria pulmonar
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
95
5 Administracioacuten de heparina soacutedica iv al animal (4 mgKg)
6 Cinco minutos despueacutes de la administracioacuten de la heparina se realizoacute
el clampaje lateral de la aorta toraacutecica ascendente (clampaje parcial clamp de
Derra) (fig 14A) Posteriormente se realizoacute una aortotomiacutea longitudinal de 15
cm y la anastomosis de la caacutenula eferente a la aorta (mediante sutura de
polipropileno de 50 Prolene) (fig 14B)
7 Tras completar la anastomosis se colocoacute un ldquoclamprdquo de tubos en la
caacutenula y se procedioacute al desclampaje lateral aoacutertico
8 Se implantoacute la caacutenula aferente o del aacutepex ventricular izquierdo Para
ello se realizaron dos suturas circulares o en ldquobolsa de tabacordquo en la punta del
ventriacuteculo izquierdo (usando una sutura de polipropileno de 30 Prolene) para
posteriormente pasar cada una por sendos torniquetes desechables Despueacutes
se realizoacute una incisioacuten en cruz en el centro de ambas bolsas (bisturiacute nordm 14) y se
dilatoacute con una pinza de Crile Finalmente se insertoacute la caacutenula aferente por este
orificio mediante movimientos rotacionales Se anudaron 2 ligaduras uniendo
los torniquetes y la caacutenula (fig 14C)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
96
Figura 14 Clampaje lateral de la aorta toraacutecica ascendente (A) Exposicioacuten
aacutepex ventriacuteculo y colocacioacuten suturas circulares (B) Caacutenula de drenaje
ventriacuteculo izquierdo (aferente) y Caacutenula aoacutertica (eferente) (C)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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97
324 Meacutetodo del estudio del flujo de los oacuterganos
En este estudio se utilizaron microesferas de colores para medir el flujo
sanguiacuteneo en los distintos tejidos meacutetodo ya descrito en la literatura 199 200 203 y
utilizado por nuestro grupo de investigacioacuten en estudios previos 198 El principio
baacutesico de las teacutecnicas de depoacutesito para la medida de flujos regionales consiste
en que el depoacutesito es proporcional al flujo (por unidad de volumen o masa de
tejido) es decir que la fraccioacuten de gasto cardiacuteaco que irriga una regioacuten en
particular estaacute definida por el depoacutesito fraccionado del marcador depositado en
dicha zona 200 La idea es que los marcadores depositados dan una medida por
unidad de volumen de tejido a nivel de los capilares En principio es mejor
medir el flujo por unidad de tejido extravascular puesto que la fraccioacuten de
sangre de un oacutergano no es la fraccioacuten metabolizante del oacutergano La medida
estaacutendar es ldquoflujo por gramo de tejido totalrdquo 200 Y es asiacute como el uso de
diferentes microesferas coloreadas en diferentes momentos nos permite
comparar el flujo en diferentes momentos analizando el nuacutemero de
microesferas coloreadas depositadas en cada oacutergano
VIacuteA DE ADMINISTRACIOacuteN
La inyeccioacuten de microesferas de colores se realizoacute a traveacutes de la
auriacutecula izquierda del animal
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13 13 13
98
MOMENTOS ADMINISTRACIOacuteN MICROESFERAS
Las microesferas se administraron en 3 momentos del estudio
bull Antes del clampaje aoacutertico (Basal) microesferas BLANCAS
bull Momento Basal (una vez colocada la asistencia antes de su
puesta en marcha) (AAs) microesferas AMARILLAS
bull Asistencia Parcial (despueacutes de 30 minutos de asistencia parcial)
(AP 30) microesferas VIOLETAS
OacuteRGANO A ESTUDIAR
Se estudiaron los siguientes oacuterganos cerebro (loacutebulo frontal derecho e
izquierdo) corazoacuten (ventriacuteculos derecho e izquierdo) rintildeoacuten (polo inferior de
ambos rintildeones) pulmoacuten (loacutebulo medio del pulmoacuten derecho) hiacutegado (loacutebulo
izquierdo) e intestino delgado (iacuteleon terminal)
PROCESAMIENTO DE LAS MUESTRAS DE TEJIDO
Una vez obtenidas las muestras de los oacuterganos se aplicoacute el siguiente
protocolo
Obtencioacuten y almacenamiento
Obtener una muestra de tejido de unos 3 gramos (de cada oacutergano a
estudiar) y colocarla en un tubo de polipropileno de 15 mL Las muestras
pueden permanecer en nevera (0-40ordmC) durante 2-3 diacuteas o pueden permanecer
a temperatura ambiente durante cortos periodos de tiempo
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
99
Procedimiento de control
Antildeadir 10000 microesferas azules de control (100 microL) de una solucioacuten
control de microesferas azules agitadas constantemente a cada tubo
Protocolo Digestioacuten Alcalina
1 Se antildeaden 6 mL de SDA a los tubos de 15 mL Posteriormente se
colocan los tubos en una estufa a 50ordmC durante toda la noche Por la mantildeana
se abren los tubos para dejar escapar el gas acumulado y despueacutes se agitan
en voacutertice durante 15-30 segundos La mezcla de tejido deberaacute estar
completamente homogeneizada y los tubos se colocaraacuten de nuevo en la estufa
durante 1 hora maacutes
2 Despueacutes de la hora adicional repetir la agitacioacuten con voacutertice
Inspeccionar los tubos y si aparecen partiacuteculas de tejido sin digerir repetir el
procedimiento con la estufa a 60 ordmC hasta la digestioacuten total
3 Cuando haya finalizado el proceso de digestioacuten retirar los tubos de la
estufa y rellenarlos con agua destilada a 50 ordmC hasta la marca superior del
tubo Tapar los tubos y mezclarlos bien con agitacioacuten manual e inversioacuten
4 Centrifugar los tubos 15 minutos a 1500 g (2500 rpm) y aspirar el
sobrenadante verde-marroacuten de cada tubo sin aspirar el pellet
5 Resuspender el pellet con 10 Tritoacuten X-100 Usar 12 mL en los tubos
de 15 mL Los pasos siguientes requeriraacuten sonicacioacuten o agitacioacuten con voacutertice
para ayudar al proceso de digestioacuten Como se procesa cerebro se sustituye el
Tritoacuten al 10 por Tritoacuten al 15 y se repiten los pasos 5 y 6 dos veces
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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100
6 Centrifugar otra vez los tubos 5 minutos a 1500 g y aspirar el
sobrenadante de cada tubo sin aspirar el pellet
7 Resuspender el pellet con Etanol acidificado Usar 12 mL en los tubos
de 15 mL Mezclar con el voacutertice o el sonicador para deshacer el pellet Limpiar
el sonicador con alcohol despueacutes de cada utilizacioacuten
8 Centrifugar los tubos 5 minutos a 1500 g y aspirar el sobrenadante de
cada tubo sin aspirar el pellet
9 Resuspender el pellet con alcohol etiacutelico Usar 12 mL en los tubos de
15 mL Mezclar con el voacutertice o el sonicador para deshacer el pellet Limpiar el
sonicador con alcohol despueacutes de cada utilizacioacuten
10 Centrifugar otra vez los tubos 5 minutos a 1500 g y aspirar el
sobrenadante de cada tubo sin aspirar el pellet
Recuperacioacuten de las microesferas y anaacutelisis del colorante
Antes de realizar el anaacutelisis de los colorantes de microesferas se realizoacute
la calibracioacuten de la liacutenea base del espectrofotoacutemetro Esta calibracioacuten se realizoacute
con un ldquoscanrdquo con solo disolvente en la cubeta El ldquoscanrdquo se realizoacute sobre las
longitudes de onda de 350 a 700 nm
Protocolo de Recuperacioacuten de microesferas y colorante por evaporacioacuten
1 Dejar evaporar el pellet y la pequentildea cantidad de Alcohol Etiacutelico a
temperatura ambiente durante la noche La evaporacioacuten se puede acelerar con
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
101
una estufa a 50ordmC pero si se superan los 50ordmC el tubo de plaacutestico puede
absorber algo del colorante
2 Antildeadir 250 microL del disolvente (DMF) a las microesferas secas en cada
tubo y agitar con voacutertice
3 Dejar reposar los tubos durante 15 minutos como miacutenimo para permitir
que el disolvente extraiga el colorante de todas las microesferas Agitar los
tubos con voacutertice otra vez y centrifugarlos a 1500 g durante 5 minutos para
formar un pellet con las microesferas vaciacuteas y cualquier resto remanente
Aspirar el sobrenadante con una pipeta Pasteur cuidadosamente para no
aspirar nada del pellet del fondo
4 Colocar el sobrenadante en la cubeta del espectrofotoacutemetro para
medir la absorbancia
- Blanco 370 nm
- Amarillo 448 nm
- Violeta 594 nm
- Azul 670 nm
CAacuteLCULO DEL NUacuteMERO DE MICROESFERAS
El caacutelculo del nuacutemero de microesferas se basa en la absorbancia de una
solucioacuten control de 5000 microesferas (ME) para cada color utilizado
1- El nuacutemero absoluto de microesferas de una muestra se obtiene
dividiendo su absorbancia (Abs) por la absorbancia de 5000
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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102
microesferas del mismo color multiplicado por 5000
Nordm ME (muestra) = [Abs (muestra) Abs (5000 ME)] x 5000
2- Una vez calculado ese nuacutemero hay que corregirlo por el nuacutemero de
microesferas azules de control A cada tubo con la muestra de tejido se
le antildeaden 10000 microesferas azules de control para estimar las
microesferas que se pueden perder durante el procesado de las
muestras
Nordm ME (corregidas por azules) = [Nordm ME (muestra) Nordm ME (azules)] x 105
3- La siguiente correccioacuten la efectuamos por el nuacutemero de microesferas
que se inyectan al animal Se han inyectado 15 millones de
microesferas en cada inyeccioacuten
Nordm ME (por milloacuten) = Nordm ME (corregidas por azules)
millones de ME inyectadas
4- Por uacuteltimo debemos corregir el nuacutemero de microesferas por gramo
(g) de tejido analizado
Nordm ME (por milloacuten y g) = Nordm ME (por milloacuten) peso (g) de la muestra de tejido
Se obtiene al final el nuacutemero de microesferas por milloacuten y gramo de
tejido Para el estudio de los flujos tisulares se han calculado los porcentajes de
variacioacuten de las microesferas antes de asistencia respecto al momento basal
(antes de clampaje aoacutertico) y a los 30 minutos de asistencia parcial respecto al
momento antes de iniciar la asistencia 198
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
103
325- Meacutetodo del estudio de marcadores de dantildeo tisular
La muestra de sangre se obtiene de la arteria femoral derecha del
animal Esta es trasladada al laboratorio central del HGUGM donde se analizan
las siguientes determinaciones bioquiacutemicas
- ALT alanina aminotransferasa
- AST aspartato aminotransferasa
- GGT gamma-glutamil-transpeptidasa
- Bilirrubina
- FA fosfatasa alcalina
- LDH lactato deshidrogenasa
- Creatinina
- Urea
- Aacutecido Laacutectico
Las determinaciones bioquiacutemicas anteriormente descritas se realizaron
en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
104
326- Meacutetodo del estudio de la respuesta inflamatoria
La sangre se obtiene de la arteria femoral derecha del animal en un
volumen aproximado de 10 mL por muestra que se recogen en dos tubos con
aacutecido etilendiaminotetraaceacutetico (EDTA) como anticoagulante
Se centrifugan a 3600 rpm durante 15 min a 4ordmC y el sobrenadante se
aliacutecuota en tubos eppendorf de 15 mL Se conservan a -80ordmC hasta su
procesamiento
1 Cuantificacioacuten de HSPA1A (Hsp72Hsp70)
Se cuantificoacute HSPA1A en muestras de plasma diluidas 15 mediante el
kit de ELISA EKS-715 siguiendo las instrucciones del fabricante El test EKS-
715 reconoce la HSPA1A recombinante y la forma nativa en plasma y suero y
no tiene reactividad cruzada con HSPA8 (Hsp70 constitutiva)
Se prepara una curva de calibracioacuten con 6 puntos partiendo de un
estaacutendar de [Hsp70] = 10 microgmL obteniendo un intervalo de 125 -020 ngmL
asiacute como un blanco de reaccioacuten Se pipetean por duplicado 100 microl de los
estaacutendares y las muestras de plasma (diluidas 15) La Hsp70 circulante se une
al anticuerpo monoclonal formando un complejo que queda fijado a la
microplaca La adicioacuten de anticuerpos policlonales de conejo especiacuteficos contra
estas proteiacutenas y un sustrato de tetrametilbenzidina genera un color azul de
intensidad proporcional a la cantidad de Hsp70 de cada muestra La reaccioacuten
se para antildeadiendo 2HSO4 2N La intensidad de color producido se lee a una
longitud de onda de 450 nm (referencia 540-570 nm) La concentracioacuten de
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
105
Hsp70 de las muestras expresada en ngmL se obtiene por interpolacioacuten en la
curva estaacutendar bilogariacutetmica de las absorbancias obtenidas en las muestras
desconocidas Los coeficientes de variacioacuten intra- e inter-ensayos fueron
lt10 La linealidad fue de 034-625 ngmL y la sensibilidad de 030 ngmL
2 Factor de Necrosis Tumoral alfa
EL TNF-α se cuantifica por duplicado en muestras de plasma no diluidas
mediante teacutecnica de ELISA comercial final de acuerdo con las instrucciones
del fabricante La concentracioacuten de TNFα se obtiene por interpolacioacuten sobre
curva patroacuten de regresioacuten lineal y rango de 375 pgmL-117 pgmL
La miacutenima dosis detectable de TNF-α porcino es de 28-50 pgmL con
una sensibilidad media de 37 pgmL No se ha detectado reactividad cruzada o
interferencias con otras interleuquinas porcinas
3 Complemento 3
El C3 se cuantifica en muestras de plasma porcino sin diluir mediante
teacutecnica de ELISA saacutendwich comercial utilizando el Porcine Complement 3 (C3)
ELISA Kit Para aumentar la sensibilidad del kit las muestras se incubaron en
la placa durante 20h a 4ordmC y posteriormente se siguieron las instrucciones del
fabricante La curva patroacuten se elaboroacute a partir de estaacutendares de 300 pgmL-94
pgmL
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
106
Las determinaciones de los biomarcadores de respuesta inflamatoria
anteriormente descritos se realizaron en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
327- Meacutetodo del estudio del estreacutes oxidativo medicioacuten del NO
El plasma de los cerdos se diluyoacute 125 tras optimizar el desarrollo del kit
con el que se cuantificoacute Nitric Oxide ColorimetriC Assay Kit
A partir de una solucioacuten stock de 500 microM de NO y por diluciones seriadas
se elabora una curva patroacuten de entre 50 y 05 microM
El kit permite cuantificar con exactitud hasta 1pmolmicroL asymp1 microM de NO
La absorbancia final de las muestras se lee en un espectrofotoacutemetro
dotado con un filtro para una λ= 540 nm
La determinacioacuten de oacutexido niacutetrico se realizoacute en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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107
328- Desarrollo de las experiencias
Los animales fueron asignados a uno de los 2 grupos de estudio (grupo
PROP y grupo SEVO) Una vez anestesiado el animal y colocado el dispositivo
de AMC se comenzoacute la experiencia propiamente dicha
El cateacuteter de arteria pulmonar nos permitioacute medir el gasto cardiaco
(previo al funcionamiento de la AMC) valor que nos sirvioacute como referencia del
gasto cardiaco basal que utilizamos para estimar el flujo en asistencia parcial
Para entrar en asistencia parcial ajustamos el flujo de la asistencia para
conseguir el 50 del gasto cardiaco basal El dispositivo de AMC permanecioacute
en fase de asistencia parcial durante 30 minutos Estos ajustes fueron
controlados principalmente por el sensor de flujo colocado en la caacutenula eferente
del dispositivo de AMC
Mediciones
Para estudiar el flujo de los oacuterganos se administraron microesferas de
colores en 3 momentos de la experiencia
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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108
Se realizaron en los 3 momentos del estudio anteriormente descritos
1 Estudios hemodinaacutemicos
2 Gasometriacuteas arteriales
3 Determinaciones hematoloacutegicas
4 Determinaciones de marcadores de dantildeo tisular
5 Determinaciones de biomarcadores de respuesta inflamatoria
6 Determinaciones de oacutexido niacutetrico
Finalizado el estudio el animal fue sacrificado con cloruro potaacutesico y se
obtuvieron biopsias del cerebro (loacutebulo frontal derecho e izquierdo) ventriacuteculo
izquierdo (endocardio y epicardio) ventriacuteculo derecho hiacutegado (loacutebulo
izquierdo) pulmoacuten (loacutebulo medio del pulmoacuten derecho) rintildeoacuten (polo inferior de
ambos rintildeones) e intestino delgado (iacuteleon terminal) para la realizacioacuten del
estudio del flujo sanguiacuteneo tisular
329- Meacutetodo estadiacutestico
Como se ha indicado en apartados anteriores la hipoacutetesis del estudio se
centra en la demostracioacuten objetiva de la superioridad de un protocolo
anesteacutesico (sevoflurano) en el flujo de los oacuterganos en los dispositivos de AMC
Por lo tanto el objetivo principal del estudio desde un punto de vista numeacuterico
se centra en la demostracioacuten de un aumento significativo en el valor medio de
los paraacutemetros que nos informan sobre la existencia de dicha superioridad
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
109
(medicioacuten del flujo de los oacuterganos mediante la teacutecnica de microesferas de
colores)
Tamantildeo muestral
Teniendo en cuenta la variable principal de estudio flujo de los oacuterganos
hemos calculado el tamantildeo muestral con el programa GRANMO
El tamantildeo muestral se ha prefijado en funcioacuten de otros estudios similares
59 Con 5 cerdos en cada grupo se obtiene una potencia del 90 para detectar
diferencias entre las medias de PROPOFOL y SEVOFLURANO de 50 o
maacutes Se asume un riesgo alfa del 5 y una desviacioacuten tiacutepica de 25
Este tamantildeo muestral ha permitido detectar como estadiacutesticamente
significativas la mayoriacutea de las comparaciones realizadas entre los 2 grupos en
el flujo de los diferentes oacuterganos
Estadiacutestica descriptiva
Para las variables cuantitativas continuas se calculoacute la media como
medida de tendencia central y el error estaacutendar de la media (SEM) como
medida de dispersioacuten
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
110
Estadiacutestica Inferencial
En el caso de las variables continuas en primer lugar se analizoacute si la
variable seguiacutea una distribucioacuten normal (Kolmogorov-Smirnov) En caso de
asumir normalidad se aplicoacute la t de Student para muestras independientes
Significacioacuten estadiacutestica P lt 005
Todos los datos obtenidos fueron introducidos y analizados con el
paquete estadiacutestico SPSS 200 para Windows (IBM Corp Armonk New York
USA) y S-PLUS 61
111
4- RESULTADOS
Resultados 13 13
112
Distribucioacuten de la edad peso y talla en los dos grupos experimentales
Los dos grupos de estudio el grupo sevoflurano y el grupo propofol no
mostraron diferencias significativas en la edad peso y talla de los animales
(Tabla 1)
Tabla 1 Distribucioacuten de la edad peso y talla en los dos grupos
experimentales grupo Propofol y grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
Edad (diacuteas) 126 plusmn 10 143 plusmn 7
028
Peso (Kg) 25 plusmn 3 34 plusmn 1
0052
Talla (cm) 87 plusmn 1 97 plusmn 2
007
Los valores se expresan en media plusmn SEM (error estaacutendar de la media) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
113
41 Efecto de los anesteacutesicos sobre las variables hemodinaacutemicas
Para estudiar el comportamiento hemodinaacutemico en los dos grupos
propofol y sevoflurano se han obtenido las mediciones realizadas con el
electrocardiograma el cateacuteter de presioacuten arterial invasiva (insertado en la
arteria femoral) y el cateacuteter de arteria pulmonar (cateacuteter de Swan-Ganz)
Se han comparado las mediciones realizadas en los dos grupos en los 3
tiempos estudiados antes de realizar el clampaje (Basal) antes de iniciar la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas entre
los dos grupos en ninguno de los 3 tiempos estudiados en la frecuencia
cardiaca en la presioacuten arterial sisteacutemica (sistoacutelica diastoacutelica y media) en la
presioacuten de la arteria pulmonar (sistoacutelica diastoacutelica y media) en la presioacuten
venosa central ni en la presioacuten capilar pulmonar (tabla 2)
Resultados 13 13
114
Tabla 2 Variables Hemodinaacutemicas I mediciones antes del clampaje
(Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia
parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
FC (latidosmin) Basal AAs AP 30ʹprime
107 plusmn 4 95 plusmn 4 101 plusmn 6
96 plusmn 9 89 plusmn 9 101 plusmn 6
0289 0546 0964
PAS (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
109 plusmn 5 100 plusmn 3 85 plusmn 11
97 plusmn 6 105 plusmn 6 103 plusmn 8
0203 0632 0227
PAD (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
63 plusmn 4 52 plusmn 3 53 plusmn 6
56 plusmn 7 50 plusmn 4 59 plusmn 6
0435 0677 0530
PAm (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
80 plusmn 5 70 plusmn 3 65 plusmn 8
70 plusmn 7 65 plusmn 5 74 plusmn 7
0260 0384 0404
PAPS (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
24 plusmn 2
29 plusmn 3 34 plusmn 2
30 plusmn 2
31 plusmn 2 40 plusmn 3
0066
0632 0081
PAPD (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
17 plusmn 2 18 plusmn 1 20 plusmn 2
20 plusmn 1 18 plusmn 1 26 plusmn 3
0105 0543 0145
PAPm (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
19 plusmn 2 23 plusmn 2 27 plusmn 1
24 plusmn 1 25 plusmn 2 33 plusmn 3
0064 0506 0083
PVC (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
13 plusmn 2 15 plusmn 1 14 plusmn 3
17 plusmn 1 15 plusmn 1 16 plusmn 2
0189 0856 0584
PCP (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
16 plusmn 1 18 plusmn 1
15 plusmn 05
20 plusmn 1 18 plusmn 1 19 plusmn 1
0056 0471 0052
FC frecuencia cardiaca PAS presioacuten arterial sistoacutelica PAD presioacuten arterial diastoacutelica PAm presioacuten arterial media PAPS presioacuten arterial pulmonar sistoacutelica PAPD presioacuten arterial pulmonar diastoacutelica PAPm presioacuten arterial pulmonar media PVC presioacuten venosa central PCP presioacuten capilar pulmonar Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
115
La saturacioacuten venosa mixta el gasto cardiaco el iacutendice cardiaco el
volumen sistoacutelico y el iacutendice de volumen sistoacutelico fueron similares en ambos
grupos (propofol y sevoflurano) en los 3 momentos de estudio (Tabla 3)
Tampoco se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo administrado por la asistencia (propofol vs sevoflurano 095plusmn009 vs
1plusmn009 p=0639)
Tabla 3 Variables Hemodinaacutemicas II mediciones antes del clampaje
(Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia
parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
SvO2 () Basal AAs AP 30ʹprime
82 plusmn 4 77 plusmn 4
82 plusmn 1
81 plusmn 3 82 plusmn 3 89 plusmn 3
0837 0429 0150
GC (lmin) Basal AAs AP 30ʹprime
26 plusmn 03 24 plusmn 03 25 plusmn 04
31 plusmn 05 3 plusmn 03
31 plusmn 04
0373 0185 0347
Ic(lminm2) Basal AAs AP 30ʹprime
36 plusmn 04 33 plusmn 05 36 plusmn 07
34 plusmn 05 34 plusmn 03 35 plusmn 04
0766 0921 0825
VS (ml) Basal AAs AP 30ʹprime
24 plusmn 2 25 plusmn 4 26 plusmn 5
34 plusmn 6 35 plusmn 6 31 plusmn 5
0133
0168 0469
IVS (mlm2) Basal AAs AP 30ʹprime
33 plusmn 3 35 plusmn 5 37 plusmn 8
37 plusmn 6 40 plusmn 6 36 plusmn 6
0537 0521 0878
SvO2saturacioacuten de oxiacutegeno venosa mixta GC gasto cardiaco IC iacutendice cardiaco VS volumen sistoacutelico IVS iacutendice de volumen sistoacutelico Los valores se expresan como media plusmn error tiacutepico de la media n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
116
Las resistencias vasculares sisteacutemicas las resistencias vasculares
pulmonares y ambos iacutendices de resistencias vasculares sisteacutemicas y
pulmonares fueron similares en ambos grupos (propofol y sevoflurano) en los 3
momentos de estudio Tampoco se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en la temperatura (tabla 4)
Tabla 4 Variables Hemodinaacutemicas III mediciones antes del clampaje
(Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia
parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano Se han
reflejado las mediciones de la temperatura en los diferentes tiempos en
los dos grupos
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
RVS (dinsegcm5) Basal AAs AP 30ʹprime
2270 plusmn 299 2213 plusmn 379 1526 plusmn 195
1971 plusmn 991 1488 plusmn 162 1633 plusmn 308
0796 0183 0792
RVP (dinsegcm5) Basal AAs AP 30ʹprime
118 plusmn 16
246 plusmn 103 323 plusmn 56
139 plusmn 34 175 plusmn 31 376 plusmn 86
0921 0528 0637
IRVS (dinsegcm5m2) Basal AAs AP 30ʹprime
1641 plusmn 203 1583 plusmn 199 1128 plusmn 173
1701 plusmn 756 1368 plusmn 143 1433 plusmn 234
0945
0450 0351
IRVP (dinsegcm5m2) Basal AAs AP 30ʹprime
118 plusmn 16 171 plusmn 65 217 plusmn 37
139 plusmn 34 159 plusmn 32 339 plusmn 85
0587 0877 0269
Tordf (ordmC) Basal AAs AP 30ʹprime
363 plusmn 03 351 plusmn 02
339 plusmn 04
367 plusmn 02 359 plusmn 03
346 plusmn 04
0587
0080 0332
RVS resistencias vasculares sisteacutemicas RVP resistencias vasculares pulmonares IRVS iacutendice de resistencias vasculares sisteacutemicas IRVP iacutendice de resistencias vasculares pulmonares Tordf temperatura Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
117
42 Efecto de los anesteacutesicos sobre las variables de la gasometriacutea arterial
y hematoloacutegicas
421 Variables de la gasometriacutea arterial
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en la
oxigenacioacuten arterial los valores arteriales de pH bicarbonato y de PaCO2 entre
los dos grupos (propofol vs sevoflurano) en ninguno de los tres tiempos
estudiados (tabla 5)
Tabla 5 Variables de la gasometriacutea arterial mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de
asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
pH Basal AAs AP 30ʹprime
749 plusmn 003 740 plusmn 003 735 plusmn 003
749 plusmn 002 745 plusmn 002 737 plusmn 002
0957 0314 0583
PaO2 (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
513 plusmn 27 503 plusmn 24 492 plusmn 43
407 plusmn 64 425 plusmn 42 483 plusmn 25
0182 0147 0867
PaCO2 (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
34 plusmn 3 35 plusmn 2 38 plusmn 3
37 plusmn 3 38 plusmn 2 42 plusmn 3
0501 0428 0322
HCO3- (mEqL)
Basal AAs AP 30ʹprime
26 plusmn 1 22 plusmn 1 21 plusmn 1
28 plusmn 1 26 plusmn 1 24 plusmn 1
0195 0073 0052
PaO2 presioacuten arterial de oxiacutegeno PaCO2 presioacuten arterial de dioacutexido de carbono HCO3- bicarbonato Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
118
422 Variables hematoloacutegicas
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en la
glucemia en la hemoglobina en el hematocrito y en el recuento de hematiacutees y
plaquetas entre los dos grupos (propofol y sevoflurano) en ninguno de los tres
tiempos estudiados (tabla 6)
Tabla 6 Variables hematoloacutegicas mediciones antes del clampaje (Basal)
antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP
30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
Glucemia (mgdL) Basal AAs AP 30ʹprime
71 plusmn 5 67 plusmn 4
146 plusmn 71
68 plusmn 5 77 plusmn 12
71 plusmn 14
0635 0477
0377 Hb (gdL) Basal AAs AP 30ʹprime
74 plusmn 06 7 plusmn 01
8 plusmn 05
88 plusmn 05 74 plusmn 04
83 plusmn 07
0144 0337
0730 Hcto () Basal AAs AP 30ʹprime
207plusmn 18 197 plusmn 03 225 plusmn 14
257 plusmn 16 219 plusmn 12 245 plusmn 20
0079 0148 0452
Hematiacutees (10E6microLplusmn10E3) Basal AAs AP 30ʹprime
410 plusmn 322 367 plusmn 182
410 plusmn 468
495 plusmn 269 465 plusmn 389
525 plusmn 437
0079 0053
0110 Plaquetas (10E3microL) Basal AAs AP 30ʹprime
369 plusmn 49 331plusmn 50
447 plusmn 92
359 plusmn 67 340 plusmn 60
243 plusmn 42
0910 0911
0096 Hb hemoglobina Hcto hematocrito Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
119
43 Efecto de los anesteacutesicos sobre las variables bioquiacutemicas
marcadores de dantildeo tisular
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en los
marcadores de dantildeo tisular (AST ALT bilirrubina GGT FA LDH Creatinina y
aacutecido laacutectico) entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano) en el momento
antes del clampaje aoacutertico (Basal) excepto en la urea basal en el grupo
sevoflurano que fue significativamente maacutes baja (tabla 7)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en los
marcadores de dantildeo tisular (AST ALT bilirrubina GGT FA LDH Creatinina
urea y aacutecido laacutectico) entre los dos grupos (propofol y sevoflurano) en el
momento antes de iniciar la asistencia (AAs) (tabla 7)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en los
marcadores de dantildeo tisular (AST GGT FA LDH creatinina urea y aacutecido
laacutectico) entre los dos grupos (propofol y sevoflurano) en el momento tras 30
minutos en asistencia parcial (AP 30acute) Sin embargo siacute se encontroacute una
disminucioacuten estadiacutesticamente significativa en los marcadores ALT y bilirrubina
en el grupo sevoflurano respecto al grupo propofol en el momento tras 30
minutos en asistencia parcial (AP 30acute) (tabla 7)
Resultados 13 13
120
Tabla 7 Variables bioquiacutemicas de marcadores de dantildeo tisular
mediciones antes del clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras
30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el
grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
ALT (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
33 plusmn 2 29 plusmn 2 29 plusmn 2
26 plusmn 1 25 plusmn 2 23 plusmn 2
0054 0221 0048
AST (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
35 plusmn 3
50 plusmn 10 94 plusmn 46
32 plusmn 5 35 plusmn 3 44 plusmn 3
0667 0116 0358
Bilirrubina (mg(dL) Basal AAs AP 30ʹprime
032 plusmn 010 025 plusmn 006 024 plusmn 002
018 plusmn 005 013 plusmn 002
012 plusmn 004
0273 0081 0028
GGT (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
50 plusmn 6
63 plusmn 12 62 plusmn 22
43 plusmn 5 55 plusmn 8 47 plusmn 8
0398 0584 0496
FA (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
95 plusmn 7 82 plusmn 8
89 plusmn 12
76 plusmn 6 72 plusmn 8 79 plusmn 7
0073 0428 0507
LDH (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
395 plusmn 43 330 plusmn 19 374 plusmn 18
401 plusmn 41 331 plusmn 13 347 plusmn 27
0915 0943 0420
Creatinina (mgdL) Basal AAs AP 30ʹprime
051 plusmn 002 044 plusmn 003 045 plusmn 003
059 plusmn 003 057 plusmn 006 047 plusmn 003
0059 0085 0596
Urea (mgdL) Basal AAs AP 30ʹprime
282 plusmn 15 272 plusmn 22 282 plusmn 26
228 plusmn 11
222 plusmn 09 222 plusmn 12
0024 0059 0053
Aacutecido Laacutectico (mmolL) Basal AAs AP 30ʹprime
11 plusmn 01 15 plusmn 05 15 plusmn 03
1 plusmn 01 11 plusmn 02 12 plusmn 02
0550 0453 0434
ALT alanina aminotransferasa AST aspartato aminotransferasa GGT gamma-glutamil-transpeptidasa FA fosfatasa alcalina LDH lactato deshidrogenasa Los valores se expresan en media plusmn SEM ple005 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
121
44 Efecto de los anesteacutesicos sobre la respuesta inflamatoria y estreacutes
oxidativo
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en las
proteiacutenas de choque teacutermico (Hsp70) C3a TNFα y NO entre los dos grupos
(propofol y sevoflurano) en ninguno de los tres tiempos estudiados (tabla 8)
Tabla 8 Variables de la respuesta inflamatoria mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de
asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL
(n = 5) SEVOFLURANO
(n = 5) p
Hsp70 (ngml) Basal AAs AP 30ʹprime
512 plusmn 111 568 plusmn 149 510 plusmn 087
408 plusmn 027 455 plusmn 048 398 plusmn 012
0386 0489 0268
C3a (ngml) Basal AAs AP 30ʹprime
2235 plusmn 475 1892 plusmn 329 1846 plusmn 312
1311 plusmn 410 1326 plusmn 377 141 plusmn 485
0191 0301 0479
TNFα (pgml) Basal AAs AP 30ʹprime
4270 plusmn 824 2916 plusmn 092
150345 plusmn 1512
3356 plusmn 1670 3468 plusmn 1068
147154 plusmn 3253
0615 0566 0372
ON (microM) Basal AAs AP 30ʹprime
61006 plusmn 3396 41812 plusmn 6644
28081 plusmn 12108
73261 plusmn 12993 69127 plusmn 1181 47865 plusmn 5020
0514 0143 0325
Hsp70 proteiacutena de choque teacutermico de 70000 daltons C3a complemento C3 activado TNF factor de necrosis tumoral ON oacutexido niacutetrico Los valores se expresan en media plusmn SEM (error estaacutendar de la media) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
122
45 Efectos de los anesteacutesicos sobre las microesferas
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo cerebral entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano) antes
del inicio de la asistencia (tabla 9 fig 15)
Sin embargo siacute se ha encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo
cerebral estadiacutesticamente significativo tras 30 minutos de asistencia parcial en
ambos hemisferios cerebrales en el grupo sevoflurano respecto al grupo
propofol (tabla 9 fig15)
Tabla 9 Microesferas en ambos hemisferios cerebrales antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el
grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
LOacuteBULO FRONTAL DERECHO () AAs AP 30ʹprime
112 plusmn 7 91 plusmn 11
132 plusmn 10 171 plusmn 19
0152 0008
LOacuteBULO FRONTAL IZQUIERDO () AAs AP 30ʹprime
105 plusmn 5 95 plusmn 9
128 plusmn 10 176 plusmn 25
0109 0048
Los valores se expresan en media plusmn SEM ple005 vs sevoflurano (AP 30 min) ple001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
123
Figura 15 Flujo sanguiacuteneo cerebral en ambos loacutebulos frontales en los grupos
Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de
la asistencia parcial (AP 30min) loacutebulo derecho (A) y loacutebulo izquierdo (B) Los
valores se expresan como media plusmn SEM ple005 vs sevoflurano (AP 30 min)
ple001 vs sevoflurano (AP 30acute)
Resultados 13 13
124
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo derecho entre los dos grupos (propofol vs
sevoflurano) antes del inicio de la asistencia (tabla 10 fig 16A) Sin embargo
siacute se ha encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo estadiacutesticamente
significativo tras 30 minutos de asistencia parcial en el ventriacuteculo derecho (tabla
10 fig16A)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el pulmoacuten entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano)
antes del inicio de la asistencia ni tras 30 minutos de asistencia parcial (tabla
10 fig 16B)
Tabla 10 Microesferas en el ventriacuteculo derecho y pulmoacuten antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el
grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
VENTRICULO DERECHO () AAs AP 30ʹprime
152 plusmn 25 53 plusmn 4
147 plusmn 12 123 plusmn 10
0849 lt0001
PULMOacuteN () AAs AP 30ʹprime
110 plusmn 9 76 plusmn 13
160 plusmn 43 138 plusmn 41
0319 0198
Los valores se expresan en media plusmn SEM ple0001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
125
Figura 16 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo derecho (A) y en el pulmoacuten (B) en
los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30
minutos de la asistencia parcial (AP 30acute) Los valores se expresan como media
plusmn SEM ple0001 vs sevoflurano (AP 30acute)
Resultados 13 13
126
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo entre los dos grupos (propofol y
sevoflurano) antes del inicio de la asistencia (tabla 11 fig 17) Sin embargo siacute
se ha encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo
estadiacutesticamente significativo tras 30 minutos de asistencia parcial en el grupo
sevoflurano respecto al grupo propofol epicardio (tabla 11 fig 17A) y
endocardio (tabla 11 fig17B)
Tabla 11 Microesferas en el ventriacuteculo izquierdo antes de la asistencia
(AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
EPICARDIO VI () AAs AP 30ʹprime
148 plusmn 19
50 plusmn 7
130 plusmn 6
123 plusmn 13
0432 0002
ENDOCARDIO VI () AAs AP 30ʹprime
133 plusmn 17 50 plusmn 5
144 plusmn 8
115 plusmn 11
0592 0001
VI ventriacuteculo izquierdo Los valores se expresan en media plusmn SEM ple001 vs sevoflurano (AP 30 min) ple0001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
127
Figura 17 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo en los grupos Sevoflurano
(S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de la asistencia
parcial (AP 30acute) epicardio (A) y endocardio (B) Los valores se expresan como
media plusmn SEM ple001 vs sevoflurano (AP 30acute) ple0001 vs sevoflurano (AP
30acute)
Resultados 13 13
128
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en ambos rintildeones (tabla 12 fig 18) entre los dos grupos
(propofol y sevoflurano) antes del inicio de la asistencia Tampoco se han
encontrado diferencias significativas en el flujo en el rintildeoacuten tras 30 minutos de
asistencia parcial rintildeoacuten derecho (tabla 12 fig 18A) rintildeoacuten izquierdo (tabla 12
fig 18B)
Tabla 12 Microesferas en el rintildeoacuten antes de la asistencia (AAs) y tras 30
minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
RINtildeOacuteN IZQUIERDO () AAs AP 30ʹprime
114 plusmn 16 64 plusmn 12
114 plusmn 6 95 plusmn 7
0983 0067
RINtildeOacuteN DERECHO () AAs AP 30ʹprime
112 plusmn 14 67 plusmn 13
113 plusmn 4 94 plusmn 7
0960 0124
Los valores se expresan en media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
129
Figura 18 Flujo sanguiacuteneo en el rintildeoacuten en los grupos Sevoflurano (S) y Propofol
(P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP
30acute) rintildeoacuten derecho (A) y rintildeoacuten izquierdo (B) Los valores se expresan como
media plusmn SEM
Resultados 13 13
130
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano)
antes del inicio de la asistencia (tabla 13 fig 19A) Sin embargo siacute se ha
encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo estadiacutesticamente significativo en el
grupo sevoflurano tras 30 minutos de asistencia parcial en el hiacutegado (tabla 13
fig 19A)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el intestino entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano)
antes del inicio de la asistencia ni tras 30 minutos de asistencia parcial (tabla
13 fig 19B)
Tabla 13 Microesferas en el hiacutegado y en el intestino antes de la asistencia
(AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
HIacuteGADO () AAs AP 30ʹprime
107 plusmn 4
73 plusmn 4
117 plusmn 13
136 plusmn 15
0462 0004
INTESTINO () AAs AP 30ʹprime
99 plusmn 3 98 plusmn 7
129 plusmn 14 176 plusmn 43
0098 0121
Los valores se expresan en media plusmn SEM ple001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
131
Figura 19 Flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado (A) y en el intestino (B) en los grupos
Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de
la asistencia parcial (AP 30acute) Los valores se expresan como media plusmn SEM
ple001 vs sevoflurano (AP 30acute)
132
5- DISCUSIOacuteN
13 Discusioacuten13
13 13 13
133
El objetivo de este proyecto es estudiar el efecto del sevoflurano y
propofol en el flujo de los oacuterganos en un dispositivo de AMC de flujo continuo
en un modelo porcino
En un proyecto anterior realizado en nuestro laboratorio al estudiar el
flujo sanguiacuteneo cerebral en diferentes dispositivos de AMC observamos que el
dispositivo de AMC con caacutemara de complianza mostraba un aumento del flujo
cerebral con respecto al dispositivo centriacutefugo Biomeacutedicus y al dispositivo
pulsaacutetil Berlin Heart 198 Estos resultados muestran la importancia en la eleccioacuten
del dispositivo de AMC en lo referente al flujo sanguiacuteneo cerebral Sin embargo
auacuten no se ha estudiado en profundidad la importancia de la optimizacioacuten de los
faacutermacos anesteacutesicos (propofol y sevoflurano) en los dispositivos de AMC en
lo referente al flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos En el proyecto que nos ocupa
hemos convertido este problema en el objeto de estudio y hemos empleado el
mismo modelo experimental en cerdos (portadores de un dispositivo centriacutefugo
Biomeacutedicus)
La prevalencia de la insuficiencia cardiacuteaca avanzada ha aumentado en
los uacuteltimos antildeos y los dispositivos de AMC son una opcioacuten en el tratamiento
del paciente con insuficiencia cardiacuteaca terminal 204 La anestesia y el manejo
perioperatorio de los pacientes portadores de AMC requiere una extensa
monitorizacioacuten un manejo anesteacutesico adecuado con faacutermacos apropiados y
los cuidados postoperatorios de expertos 205 206 debido a las complicaciones
asociadas al uso de estos dispositivos (fallo orgaacutenico insuficiencia ventricular
derecha disfuncioacuten neuroloacutegica y arritmias) 207 208
13 Discusioacuten13
13 13 13
134
El objetivo de la AMC es mantener una adecuada perfusioacuten de los
oacuterganos 209 cuando el corazoacuten nativo no es eficaz en pacientes con
insuficiencia cardiaca terminal o en espera de un trasplante cardiaco En este
trabajo hemos tratado de dilucidar la importancia de la optimizacioacuten de los
faacutermacos anesteacutesicos (propofol versus sevoflurano) en los dispositivos de
AMC y proponer el protocolo maacutes oacuteptimo en cuanto al flujo de los oacuterganos la
respuesta inflamatoria y el estreacutes oxidativo Consideramos necesario este
estudio ya que en la praacutectica cliacutenica habitual las cirugiacuteas en las que se lleva a
cabo el implante de los dispositivos de AMC el mantenimiento anesteacutesico se
realiza con estos faacutermacos (sevoflurano propofol) y posteriormente los
pacientes pueden permanecer sedados en las unidades de cuidados
especiales a la espera de un corazoacuten o a la espera de la recuperacioacuten del
ventriacuteculo nativo 205 210-214 Estos pacientes tambieacuten pueden permanecer
sedados y necesitar ventilacioacuten mecaacutenica controlada durante largos periodos
en las unidades de cuidados especiales debido a la alta incidencia de las
complicaciones asociadas a estos dispositivos (sangrado que requiere
reintervencioacuten quiruacutergica 31 taponamiento cardiaco 28 arritmias 30-60
infeccioacuten 42 fallo del ventriacuteculo derecho 108 insuficiencia respiratoria 20-
30 complicaciones neuroloacutegicas 2-40 insuficiencia renal 3-28 e
insuficiencia hepaacutetica 2-8) 211 215 No olvidemos que el incremento en la
colocacioacuten de los dispositivos de AMC observado en los uacuteltimos antildeos va unido
al aumento de las intervenciones quiruacutergicas no cardiacas en estos pacientes
Stehlik y cols 216 muestran en su estudio de 155 pacientes con AMC la
necesidad de cirugiacutea no cardiaca en 59 pacientes Brown y cols 217 de 142
pacientes 27 y Chestovich y cols 218 de 363 pacientes 64 fueron sometidos a
13 Discusioacuten13
13 13 13
135
procedimientos no cardiacos Estos datos muestran que tanto la anestesia
general como la sedacioacuten son necesarias en los pacientes con AMC que
requieren una intervencioacuten quiruacutergica no cardiaca (realizacioacuten de
procedimientos diagnoacutesticos como endoscopias hemicolectomiacutea
colecistectomiacutea microcirugiacutea lariacutengea etc) 209
En nuestro estudio no hemos encontrado diferencias en las variables
hemodinaacutemicas entre los dos grupos (sevoflurano y propofol) en AMC sin
embargo en la literatura encontramos estudios que muestran la disminucioacuten en
la PA y en la FC asociada al propofol en la induccioacuten anesteacutesica 219 El efecto
hipotensor del propofol se ha relacionado con un descenso en la RVS 220 o en
el GC 221 causado por una combinacioacuten de vasodilatacioacuten arterial y venosa 36
220 222 deterioro de los mecanismos reguladores barorreflejos 223 224 y
depresioacuten de la contractilidad miocaacuterdica 225 Aunque una inhibicioacuten del sistema
nervioso simpaacutetico podriacutea explicar todos los cambios hemodinaacutemicos inducidos
por el propofol 222 223 parece que el sistema parasimpaacutetico cardiacuteaco se inhibe
en mayor grado que el simpaacutetico durante la induccioacuten anesteacutesica con propofol
226 Ambos faacutermacos anesteacutesicos propofol y sevoflurano disminuyen la PA de
forma BIS-dependiente durante la induccioacuten anesteacutesica sin embargo la FC
parece no cambiar 226
Durante la cirugiacutea de la columna vertebral Albertin y cols 227 explican
por queacute el propofol provoca un mayor flujo de sangre pero menos sangrado
que el sevoflurano utilizando como supuesto una vasodilatacioacuten selectiva del
propofol (poscapilar vasodilatacioacuten venosa) diferente de la del sevoflurano
13 Discusioacuten13
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136
(precapilar vasodilatacioacuten arteriolar) por lo que seriacutea de eleccioacuten el propofol
para producir hipotensioacuten durante la anestesia 227
En la literatura hemos encontrados estudios tanto en modelos animales
47 59 61 64 228 como en humanos 62 que muestran el efecto del propofol y los
anesteacutesicos volaacutetiles sobre el flujo de los oacuterganos sin embargo no hemos
podido encontrar trabajos que relacionen dicho efecto con los dispositivos de
AMC
Por otro lado la anestesia inhalatoria (sevoflurano) ha demostrado
superioridad frente a la anestesia intravenosa (propofol) en cirugiacutea
cardiovascular 60 71 229 230 sin embargo auacuten no se ha demostrado dicha
superioridad en la implantacioacuten de dispositivos de AMC
Se han realizado diferentes estudios para evaluar los efectos de los
faacutermacos anesteacutesicos sobre el metabolismo y el flujo sanguiacuteneo en el cerebro
Los resultados son sin embargo en parte contradictorios Algunos autores han
demostrado que los anesteacutesicos volaacutetiles disminuyen el flujo sanguiacuteneo
cerebral 47 61 231 mientras otros autores describen un aumento del mismo 232
233 La comparacioacuten de diversos estudios es difiacutecil debido a la variedad de
especies animales estudiadas y la falta de grupos control adecuados en
algunos estudios Ademaacutes algunos meacutetodos estaacuten restringidos uacutenicamente a
cambios globales o a ciertas aacutereas del cerebro y algunos proporcionan datos
soacutelo relativos
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo
cerebral que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Este es el primer
13 Discusioacuten13
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137
estudio que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten
con el propofol sobre el flujo sanguiacuteneo cerebral en una bomba centriacutefuga
Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino Este aumento del flujo sanguiacuteneo
cerebral podriacutea deberse a la vasodilatacioacuten cerebral producida por los
anesteacutesicos volaacutetiles 59 234 235 no observada con el propofol 236 237 De hecho
el propofol produce vasoconstriccioacuten cerebral indirectamente al disminuir el
metabolismo cerebral 238 y disminuye la presioacuten intracraneal (PIC) en perros 236
El sevoflurano tiene un efecto vasodilatador intriacutenseco dosis-dependiente 61 232
235 sin aumentar la PIC 239 mientras que en las craneotomiacuteas la PIC es menor
en la anestesia con propofol en comparacioacuten con el uso de sevoflurano 240 La
tomografiacutea por emisioacuten de positrones confirmoacute en seres humanos que tanto el
propofol como el sevoflurano causaban una disminucioacuten del flujo sanguiacuteneo
cerebral (FSC) sin embargo esta disminucioacuten era mayor con el propofol 61 231
Otros estudios reflejan que el descenso del FSC causado por el propofol puede
estar relacionado con el metabolismo cerebral 61 237
Bungdaard y cols 232 encontraron que el sevoflurano aumenta el FSC y
disminuye la resistencia cerebrovascular (RCV) de forma dosis-dependiente
preservando la reactividad al CO2 durante 15 (07 CAM) y 25 (13 CAM) de
sevoflurano 232 Kolbitsch y cols 233 encontraron que el sevoflurano a 04 CAM
causa vasodilatacioacuten cerebral regional la resistencia cerebrovascular regional
regional (RCVr) disminuye y el volumen sanguiacuteneo cerebral regional (VSCr)
aumenta El caacutelculo del tiempo medio de traacutensito cerebral vascular regional
(rMTT o TMTr) mostroacute que el flujo FSCr aumentoacute relativamente maacutes que el
volumen VSCr indicando asiacute que el aumento observado del flujo FSCr durante
la inhalacioacuten de sevoflurano no se puede explicar soacutelo con la vasodilatacioacuten 233
13 Discusioacuten13
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138
Las complicaciones neuroloacutegicas en los pacientes portadores de AMC
estaacuten asociadas a una alta morbilidad y mortalidad siendo su incidencia entre
el 2 y el 48 El tromboembolismo y el accidente cerebrovascular
hemorraacutegico son las complicaciones neuroloacutegicas maacutes frecuentes siendo la
isquemia cerebral por hipoperfusioacuten y el embolismo seacuteptico y aeacutereo menos
frecuentes 241 El mayor flujo sanguiacuteneo cerebral observado en nuestro estudio
con el sevoflurano podriacutea sugerir su indicacioacuten en pacientes con AMC ya que
la isquemia cerebral causada por baja perfusioacuten es una complicacioacuten
neuroloacutegica asociada a estos dispositivos
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en
el corazoacuten que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Este es el primer
estudio que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten
con el propofol sobre el flujo sanguiacuteneo en el corazoacuten en una bomba centriacutefuga
Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino
El sevoflurano y el propofol son faacutermacos empleados en la praacutectica
cliacutenica habitual en la cirugiacutea cardiaca En la literatura encontramos trabajos que
muestran el efecto cardioprotector del sevoflurano en la cirugiacutea cardiaca en
humanos 60 229 El sevoflurano disminuye la actividad simpaacutetica y la
contractilidad miocaacuterdica en modelos animales 242 243 y sin embargo parece
tener escaso o ninguacuten efecto sobre la actividad simpaacutetica perifeacuterica en
humanos 244 y sobre el tono parasimpaacutetico cardiaco 226
13 Discusioacuten13
13 13 13
139
Los anesteacutesicos volaacutetiles han demostrado directamente o indirectamente
mejorar el precondicionamiento isqueacutemico lo que resulta en la cardioproteccioacuten
contra el infarto de miocardio y disfuncioacuten miocaacuterdica irreversible 245-249
Diferentes mecanismos estaacuten implicados en la induccioacuten del
precondicionamiento y disminucioacuten de la isquemia por reperfusioacuten del
sevoflurano viacutea caveoliacuten-3 por inhibicioacuten de la ciclooxigenasa 2 la proteiacutena
quinasa activada por AMP (adenosiacuten monofosfato) y por su efecto antioxidante
250-252
En el bypass aortocoronario tanto con circulacioacuten extracorpoacuterea como
sin ella el sevoflurano conserva la FEVI con menos evidencia de dantildeo
miocaacuterdico que el propofol 229 253 Los niveles de troponina T aumentaron en
los pacientes sometidos a cirugiacutea cardiaca con circulacioacuten extracorpoacuterea
(cirugiacutea por defecto congeacutenito cardiaco) en ambos grupos sevoflurano y
propofol 254 Sin embargo los niveles de troponina T fueron menores en el
grupo que recibioacute sevoflurano con respecto al que recibioacute propofol en cirugiacutea
coronaria sin circulacioacuten extracorpoacuterea 255 En nuestro trabajo la colocacioacuten de
la AMC se realizoacute sin circulacioacuten extracorpoacuterea por lo que los niveles de
troponina T podriacutean estar relacionados con la mejoriacutea del flujo sanguiacuteneo del
corazoacuten
El propofol tambieacuten ha demostrado cierto efecto cardioprotector en
corazones aislados de rata disminuyendo la lesioacuten por isquemia-reperfusioacuten
(mejorando la funcioacuten cardiaca y el flujo coronario) mediante un aumento de la
oacutexido niacutetrico sintasa y la produccioacuten de oacutexido niacutetrico 269 257 En nuestro trabajo
los niveles de oacutexido niacutetrico en plasma fueron similares en ambos protocolos
13 Discusioacuten13
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140
anesteacutesicos (sevoflurano y propofol)
Es importante sentildealar que a pesar de que el propofol se utiliza en
cirugiacutea cardiaca no olvidemos que el bypass cardiopulmonar altera las
propiedades farmacocineacuteticas (altera la concentracioacuten plasmaacutetica) de este
faacutermaco debido a la hemodilucioacuten hipotensioacuten hipotermia aislamiento del
pulmoacuten de la circulacioacuten y posible secuestro del faacutermaco en el circuito de
circulacioacuten extracorpoacuterea 258 Estos cambios en la concentracioacuten plasmaacutetica del
propofol causados por el bypass cardiopulmonar podriacutean verse reflejados en su
efecto sobre los oacuterganos 259
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en
el hiacutegado que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Este es el primer
estudio que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten
con el propofol sobre el flujo sanguiacuteneo hepaacutetico en una bomba centriacutefuga
Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino
Bernard y cols 260 describen una disminucioacuten del flujo portal con una
CAM de 12 y 2 de sevoflurano y un aumento del flujo hepaacutetico con una CAM
de 2 mientras que el gasto cardiacuteaco se redujo soacutelo a la concentracioacuten maacutes alta
(2 CAM) Estos hallazgos podriacutean estar relacionados con el aumento del flujo
sanguiacuteneo hepaacutetico encontrado en el grupo del sevoflurano en nuestro trabajo
En la literatura encontramos trabajos que muestran el efecto protector
hepaacutetico del sevoflurano en cirugiacutea cardiaca Tras la cirugiacutea de arteria coronaria
con bypass cardiopulmonar los niveles de ALT AST y LDH aumentaron de
13 Discusioacuten13
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141
forma temporal tanto con el propofol como con el sevoflurano siendo este
aumento menor en el grupo del sevoflurano 230
La liberacioacuten de enzimas intracelulares y su deteccioacuten en muestras de
sangre circulante es un meacutetodo aceptado para detectar dantildeo tisular 229 261 262
La LDH se encuentra en el citoplasma de diversos tipos de ceacutelulas y se puede
considerar un indicador no especiacutefico de dantildeo tisular 263 AST y ALT son
marcadores de dantildeo hepaacutetico y se han correlacionado con dantildeo histoloacutegico
hepaacutetico 261 Ademaacutes la AST es un enzima intestinal de la seromucosa y se
libera durante la lesioacuten de isquemia-reperfusioacuten intestinal 262 263
En nuestro trabajo no hemos encontrado diferencias entre los dos
grupos en los valores de las transaminasas AST y GGT fosfatasa alcalina
LDH creatinina y aacutecido laacutectico Sin embargo siacute hemos encontrado un
descenso del marcador de dantildeo hepaacutetico (ALT) en el grupo del sevoflurano con
respecto al del propofol Esto podriacutea estar relacionado con el aumento del flujo
hepaacutetico encontrado en el grupo del sevoflurano
Es comuacuten la hiperbilirrubinemia en los pacientes tras de la implantacioacuten
de una AMC por disfuncioacuten endotelial del sinusoide hepaacutetico 265 o por la
congestioacuten cardiaca 266 En nuestro trabajo la bilirrubina total fue mayor en los
animales anestesiados con propofol (a los 30 minutos de asistencia parcial) con
respecto al grupo del sevoflurano Este hallazgo podriacutea estar relacionado con la
reduccioacuten del flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado y el corazoacuten en el grupo del
propofol con respecto a los cerdos anestesiados con sevoflurano
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142
En nuestro trabajo no hemos encontrado diferencias significativas entre
los dos faacutermacos (sevoflurano y propofol) en el flujo sanguiacuteneo en el rintildeoacuten
pulmoacuten e intestino tras la implantacioacuten de una bomba centriacutefuga Biomeacutedicus
540 en un modelo porcino
La concentracioacuten plasmaacutetica de creatinina ha sido validada cliacutenicamente
como marcador de la funcioacuten renal 267y es maacutes fiable que la urea como
marcador rutinario de funcioacuten renal 268 Seguacuten estudios previos el sevoflurano
no produce aumentos en la creatinina tras la cirugiacutea electiva de la arteria
coronaria 269 ni tras cirugiacuteas no cardiacas 270-274 De hecho exposiciones a
altas concentraciones (3) de sevoflurano durante 8 horas no produjo cambios
cliacutenicamente significativos en los marcadores de disfuncioacuten renal 275 Siacute se ha
visto un aumento en la glucosuria albuminuria y proteinuria tras cirugiacuteas
centrales en comparacioacuten con cirugiacuteas en aacutereas perifeacutericas tanto con el
sevoflurano (05-15 MAC) como con el propofol disminuyendo la
concentracioacuten plasmaacutetica de urea pero sin aumentar la concentracioacuten
plasmaacutetica de creatinina 276 En nuestro estudio no hemos medido otros
marcadores como enzimas urinarias por la imposibilidad debido al protocolo (al
ser un experimento agudo el animal se sacrificoacute una vez terminado el
estudio)Tras la cirugiacutea de arteria coronaria con bypass cardiopulmonar los
niveles de creatinina no aumentaron en ninguno de los dos grupos (sevoflurano
y propofol) 230
En nuestro trabajo el sevoflurano fue superior en lo referente al flujo
cerebral cardiaco y hepaacutetico sin embargo no encontramos diferencias
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143
significativas en otros oacuterganos como son el rintildeoacuten el pulmoacuten y el intestino La
diferente respuesta del sevoflurano al flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos podriacutea
explicarse por su efecto dependiente de la dosis 47 64 228
En nuestra institucioacuten el Hospital General Universitario Gregorio
Marantildeoacuten se ha desarrollado un programa de AMC Como hemos sentildealado
anteriormente el manejo anesteacutesico en los pacientes a los que se les implanta
un dispositivo de AMC es fundamental durante el periodo intraoperatorio y
postoperatorio Los resultados de nuestro trabajo sugieren que la eleccioacuten de
un protocolo anesteacutesico basado en la anestesia inhalatoria con sevoflurano
podriacutea ser beneficioso en estos pacientes al aumentar el flujo sanguiacuteneo
cerebral cardiaco y hepaacutetico A pesar de que el tiempo que transcurre en la
implantacioacuten de una AMC es relativamente corto el uso de anesteacutesicos
volaacutetiles en cirugiacutea cardiaca ha demostrado una disminucioacuten de las
complicaciones cardiovasculares a largo plazo asiacute como de la mortalidad 277
Tambieacuten es importante sentildealar que la administracioacuten de sevoflurano durante el
periodo intraoperatorio y postoperatorio en pacientes sometidos a cirugiacutea de
bypass aortocoronario sin circulacioacuten extracorpoacuterea mejora el efecto
cardioprotector con respecto a la administracioacuten del mismo uacutenicamente durante
el periodo intraoperatorio 255 Por uacuteltimo no olvidemos la alta incidencia de
complicaciones asociadas a los dispositivos de AMC lo que obliga al paciente
a permanecer durante largos periodos de tiempo en las unidades de cuidados
especiales sedados La sedacioacuten con sevoflurano en estas unidades es posible
13 Discusioacuten13
13 13 13
144
gracias a la existencia de unos dispositivos especiales (AnaConDa (acroacutenimo
de ldquodispositivo dispensador de anestesiardquo) 255
Nuestro grupo de investigacioacuten desarrolla desde hace varios antildeos una
liacutenea de trabajo centrada en la optimizacioacuten de los dispositivos de AMC en
modelos experimentales animales intentando mejorar los programas de
asistencia ventricular En este trabajo hemos estudiado diferentes faacutermacos
anesteacutesicos (sevoflurano y propofol) buscando una mejor perfusioacuten de los
oacuterganos en los pacientes con asistencia circulatoria Tras los resultados de esta
tesis doctoral nuestro grupo de investigacioacuten ha iniciado el estudio de la
optimizacioacuten en lo referente a la monitorizacioacuten hemodinaacutemica en los
dispositivos de AMC en un modelo experimental animal La medicioacuten del gasto
cardiaco es esencial para proporcionar un tratamiento oacuteptimo a los pacientes
en estado criacutetico que necesitan asistencia ventricular 205 Hasta el momento
actual el cateacuteter de Swan-Ganz (cateacuteter de arteria pulmonar) es el uacutenico
meacutetodo disponible para la medicioacuten del gasto cardiaco continuo sin embargo
su uso se ve limitado por su caraacutecter altamente invasivo Nuestro grupo de
investigacioacuten busca alternativas al cateacuteter de arteria pulmonar es decir una
monitorizacioacuten menos invasiva para disminuir la morbilidad y mortalidad de los
pacientes portadores de AMC Por lo que se analizaraacute la correlacioacuten en el gasto
cardiaco entre la termodilucioacuten transpulmonar (sistema PiCCO) y la
termodilucioacuten pulmonar (cateacuteter de arteria pulmonar) en los dispositivos de
AMC
13 Discusioacuten13
13 13 13
145
Al analizar nuestro trabajo experimental hemos encontrado las
siguientes limitaciones que trataremos de corregir en futuros estudios
En primer lugar la AMC estaacute disentildeada para ser utilizada en los
pacientes con insuficiencia cardiacuteaca por lo tanto nuestros resultados no
pueden ser directamente aplicables a la praacutectica cliacutenica ya que nuestro trabajo
se ha realizado con animales sanos tal como se describe en otros trabajos
publicados 160 278 Si bien se eligieron cerdos pues su sistema cardiovascular
es parecido al de los humanos 279 la limitacioacuten del corazoacuten sano deberiacutea
abordarse en un modelo animal de shock cardiogeacutenico
En segundo lugar hemos estudiado los efectos a corto plazo de los
anesteacutesicos (propofol y sevoflurano) en animales con una AMC por lo que
seriacutea importante realizar estudios que evaluacuteen si estas diferencias se
mantienen en el tiempo
En tercer lugar tanto en los modelos animales como en la praacutectica
cliacutenica los efectos de los anesteacutesicos inhalados sobre el flujo sanguiacuteneo de los
oacuterganos pueden ser dependientes de la dosis administrada 47 64 228 La
concentracioacuten de sevoflurano utilizada en nuestro trabajo fue el 2 en volumen
espirado que representa aproximadamente 1 CAM en los seres humanos
concentracioacuten utilizada en otros estudios que muestran efectos beneficiosos en
un modelo de isquemia-reperfusioacuten tras oclusioacuten de la aorta toraacutecica en cerdos
280 Seraacuten por tanto necesarios nuevos estudios para evaluar la relacioacuten dosis-
dependencia y buscar un umbral de mejora del flujo sanguiacuteneo a nivel
orgaacutenico
13 Discusioacuten13
13 13 13
146
No podemos olvidar la necesidad de los ensayos cliacutenicos aleatorizados
que confirmen en humanos los resultados obtenidos en este trabajo y que
muestren su repercusioacuten cliacutenica
147
6- CONCLUSIONES
13 Conclusiones13
13 13 13
148
1 El sevoflurano muestra con respecto al propofol un aumento significativo
del flujo sanguiacuteneo en el cerebro corazoacuten e hiacutegado en un dispositivo de AMC
de flujo continuo en un modelo porcino Sin embargo no hemos encontrado
diferencias en el flujo sanguiacuteneo del pulmoacuten rintildeoacuten e intestino
2 No hemos encontrado diferencias significativas en las variables
hemodinaacutemicas de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas entre los dos grupos
(sevoflurano y propofol) en un dispositivo de AMC de flujo continuo
3 No hemos encontrado diferencias significativas en los marcadores
plasmaacuteticos de dantildeo tisular entre los dos grupos (sevoflurano y propofol) en un
dispositivo de AMC de flujo continuo
4 No hemos encontrado diferencias significativas en los marcadores
plasmaacuteticos de respuesta inflamatoria y estreacutes oxidativo entre los dos grupos
(sevoflurano y propofol) en un dispositivo de AMC de flujo continuo
149
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90
187
8- IacuteNDICE DE FIGURAS Y TABLAS
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
188
Iacutendice de Figuras
Paacuteg
Figura 1 Estructura quiacutemica de los agentes halogenados 32
Figura 2 Distribucioacuten del tipo de asistencia ventricular previa al
trasplante por periodos
48
Figura 3 Presiones en el sistema circulatorio 52
Figura 4 Tipos de bombas seguacuten el flujo que producen 53
Figura 5 Fotografiacutea de la bomba Biomeacutedicus 59
Figura 6 Vista panoraacutemica del quiroacutefano de la Unidad de Cirugiacutea
Experimental del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten
80
Figura 7 Respirador Draumlger SA 1 82
Figura 8 Capnoacutegrafo Ohmeda 82
Figura 9 Analizador de gases en sangre GEMregPremiere 82
Figura 10 Fotografiacutea y esquema de la bomba Biomeacutedicus 83
Figura 11 Motor de la consola una vez implantada la bomba
Biomeacutedicus
84
Figura 12 Consola Biomeacutedicus 85
Figura 13 Separacioacuten de la aorta y la arteria pulmonar 94
Figura 14 Clampaje lateral aorta toraacutecica ascendente (A)
Exposicioacuten aacutepex ventriacuteculo y colocacioacuten suturas circulares (B)
Caacutenula de drenaje ventriacuteculo izquierdo (aferente) y Caacutenula aoacutertica
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
189
(eferente) (C) 96
Figura 15 Flujo sanguiacuteneo cerebral en ambos loacutebulos frontales en
los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia
(AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30acute) loacutebulo
derecho (A) y loacutebulo izquierdo (B)
123
Figura 16 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo derecho (A) y en el
pulmoacuten (B) en los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de
asistencia (AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP
30acute)
125
Figura 17 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo en los grupos
Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30
minutos de la asistencia parcial (AP 30acute) epicardio (A) y
endocardio (B)
127
Figura 18 Flujo sanguiacuteneo en el rintildeoacuten en los grupos Sevoflurano
(S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de
la asistencia parcial (AP 30acute) rintildeoacuten derecho (A) y rintildeoacuten izquierdo
(B)
129
Figura 19 Flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado (A) y en el intestino (B) en
los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia
(AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30acute)
131
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
190
Iacutendice de Tablas
Paacuteg
Tabla 1 Distribucioacuten de la edad peso y talla en los dos grupos
experimentales grupo Propofol y grupo Sevoflurano 112
Tabla 2 Variables Hemodinaacutemicas I mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
114
Tabla 3 Variables Hemodinaacutemicas II mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
115
Tabla 4 Variables Hemodinaacutemicas III mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
116
Tabla 5 Variables de la gasometriacutea arterial mediciones antes
del clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30
minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol (n=5)
y en el grupo Sevoflurano (n=5)
117
Tabla 6 Variables hematoloacutegicas mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
118
Tabla 7 Variables bioquiacutemicas de marcadores de dantildeo tisular
mediciones antes del clampaje (Basal) antes de la asistencia
(AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
191
Propofol y en el grupo Sevoflurano 120
Tabla 8 Variables de la respuesta inflamatoria mediciones antes
del clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30
minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en
el grupo Sevoflurano
121
Tabla 9 Microesferas en ambos hemisferios cerebrales antes
de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial
(AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
122
Tabla 10 Microesferas en el ventriacuteculo derecho y pulmoacuten antes
de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP
30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
124
Tabla 11 Microesferas en el ventriacuteculo izquierdo antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute)
en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
126
Tabla 12 Microesferas en el rintildeoacuten antes de la asistencia (AAs) y
tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
Propofol y en el grupo Sevoflurano
128
Tabla 13 Microesferas en el hiacutegado y en el intestino antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute)
en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
130
192
9- ANEXO
Research ArticleEffects of Sevoflurane and Propofol on Organ Blood Flow inLeft Ventricular Assist Devices in Pigs
Paloma Morillas-Sendiacuten1 Emilio Delgado-Baeza2
Mariacutea Jesuacutes Delgado-Martos2 Moacutenica Barranco1 Juan Francisco del Cantildeizo2
Manuel Ruiacutez3 and Begontildea Quintana-Villamandos14
1Department of Anesthesiology and Intensive Care Gregorio Maranon University General Hospital 28007 Madrid Spain2Department of Experimental Medicine and Surgery Gregorio Maranon University General Hospital 28007 Madrid Spain3Department of Cardiac Surgery Gregorio Maranon University General Hospital 28007 Madrid Spain4Department of Pharmacology Faculty of Medicine Complutense University 28040 Madrid Spain
Correspondence should be addressed to Begona Quintana-Villamandos begoquintigmailcom
Received 26 March 2015Revised 16June 2015Accepted 29 June 2015
Academic Editor Giulio Agnetti
Copyright copy 2015Paloma Morillas-Sendın et alThis is an open access article distributed under the Creative Commons AttributionLicense which permits unrestricted use distribution and reproduction in any medium provided the original work is properly cited
The aim of this study was to assess the effect of sevofl rane and propofol on organ blood flow in a porcine model with a leftventricular assist device (LVAD) Ten healthy minipigs were divided into 2 groups (5 per group) according to the anestheticreceived (sevoflurane or propofol) A Biomedicus centrifugal pump was implanted Organ blood fl w (measured using coloredmicrospheres) markers of tissue injury and hemodynamic parameters were assessed at baseline (pump off) and after 30 minutesof partial support Blood fl w was signific ntly higher in the brain (both frontal lobes) heart (both ventricles) and liver after30 minutes in the sevoflurane group although no signific nt differences were recorded for the lung kidney or ileum Serumlevels of alanine aminotransferase and total bilirubin were signific ntly higher after 30 minutes in the propofol group althoughno signific nt differences were detected between the groups for other parameters of liver function kidney function or lactic acidlevels The hemodynamic parameters were similar in both groups We demonstrated that compared with propofol sevofl raneincreases blood fl w in the brain liver and heart after implantation of an LVAD under conditions of partial support
1 Introduction
Ventricular assist devices (VADs) are a promising therapeuticoption for patients with advanced heart failure VADs canact as a bridge to transplantation as a destination therapyfor patients with contraindications to transplantation or asa bridge to a future recovery [1ndash3] In the last few decadesVADs have been increasingly used in patients with end-stageheart failure because heart transplantation is limited by amarked lack of donors [4]
The main purpose of a VAD is to maintain perfusion ofvital organs To improve the clinical output of the VAD it isnecessary to optimize perioperative conditions (continuous-fl w VAD hemodynamic monitors and anesthetic drugs)[5 6] Although several studies show the effects of the VAD
on organ blood flow (heart brain liver and kidney) [7ndash9]the eff ct of anesthetics on organ blood flow in patients witha VAD has not been analyzed to date Several studies havereported data on the response of organ blood flow to theadministration of various anesthetics [10ndash13] although thiseffect remains unclear for VADs
Given the benefici l effects of volatile anesthetics (sevo-flurane) compared with intravenous anesthesia (propofol)on organ blood fl w during cardiovascular surgery [14ndash17]we hypothesized that compared with propofol sevofluranewould increase organ blood flow in patients with a lef t AD(LVAD) The aim of this study was to investigate differencesbetween the effect of sevoflurane-based volatile anestheticand that of propofol-based intravenous anesthetics on organblood flow (brain liver heart kidney lung and intestine)
Hindawi Publishing CorporationBioMed Research InternationalArticle ID 898373
2 BioMed Research International
(a) (b)
(c)
Figur e 1LVAD placement Aortic partial cross-clamp (a) Implant of the input cannula through the apex of the left ventricle (b and c)
and to assess markers of tissue injury aft r implantation ofan LVAD (continuous centrifugal pump) under conditions ofpartial support in a porcine model
2 Methods
Th animals used in our experiment were from the farmof the Technological Institute of Agrarian Development(EX 013-C) (Community of Madrid Spain) Th pigs weremoved from this farm to the Experimental Medicine andSurgery Unit Gregorio Maranon University General Hospital(ES280790000087) where they remained under a controlledenvironment until the intervention (20ndash22∘C and relativehumidity of 55) The study was performed in accordancewith European Union guidelines on the protection of ani-mals used for experimental and other scientifi purposes(Directive 201063EU and Spanish Royal Decree RD 532013BOE) and was approved by the Ethics Committee GregorioMaranon University General Hospital Madrid Spain
21 Experimental Design Th study was conducted withten healthy minipigs Animals were block-randomized(Microsoft Excel 2003) to receive either propofol in contin-uous perfusion as anesthetic maintenance (propofol group119899 = 5) or sevoflurane (sevoflurane group 119899 = 5)
211Anesthesia Protocol Th animals were simultaneouslypremedicated with intramuscular ketamine 20 mgkg (Keto-lar Parke-Davis Madrid Spain) and atropine 004 mgkg(Atropina Braun Serra-Pamies Reus Spain) Pulse oximetryand electrocardiographic monitoring were performed in
the operating room The pigs were provided with oxygen100 via a face mask a 20 G cannula was inserted intoan ear vein and anesthesia was induced with intravenousfentanyl 25120583gkg (Fentanest Kern Pharma BarcelonaSpain) and propofol 4 mgkg (Diprivan 1 AstraZenecaMadrid Spain) After intubation the animal was con-nected to a volume-controlled ventilator (Drager SA1Drager Medical AG Lubeck Germany) with FIO
2of 1
an inspiratory expiratory ratio of 1 2 a tidal volume of12ndash15mLkg and the respiratory rate adjusted to main-tain normocapnia as previously described [18] Anesthesiawas maintained with intravenous fentanyl (25120583gkg30 min)in all animals and propofol in continuous infusion (11-12mgkgh) (propofol group) or 2 sevoflurane (sevofluranegroup) All animals received an infusion of saline solution(8 mLkgh) A 9 F arterial catheter was inserted into the rightfemoral artery and a pulmonary artery catheter (75 F Swan-Ganz CCOmbo catheter Edwards Lifesciences Irvine CAUSA) connected to an oximetry monitor (Vigilance EdwardsCritical-Care Division Irvine CA USA) was inserted intothe right internal jugular vein
212Surgical Protocol A Biomedicus 540 centrifugal pumpwas implanted in the minipigs undergoing continuous-fl wsupport After median sternotomy the animal was hep-arinized at a dose of 4 mgkg An aortic partial cross-clampwas applied (just for anastomosing the output cannula ofthe LVAD to the aorta) and a 2 cm aortotomy performed(Figure 1(a)) Th output cannula of the LVAD was anas-tomosed to the ascending aorta and the input cannula
BioMed Research International 3
(23 F Medtronic Ultraflex Metdtronic Inc MinneapolisUSA) was placed through the apex of the left ventricleTh implant of the input cannula is practiced by placingtwo circular sutures (Figure 1(b)) and then the cannula wasplaced with two turnstiles around the cannula (Figure 1(c))Finally both cannulas were connected to the device LVADplacement was without cardiopulmonary bypass and withoutcardioplegia Console parameters were adjusted to obtain apump fl w of 50 (partial support) of the baseline cardiacoutput (cardiac output before LVAD is initiated) using thepulmonary artery catheter for 30 minutes Input flow wasmeasured using an ultrasound transducer (EMTEC Ger-many) attached to the input cannula of the device
22 Organ Blood FlowMeasurements Colored microspheres(Dye-Trak Triton Technology Inc San Diego CA USA)were used to measure organ blood flow Once the LVAD wasimplanted (before the start of LVAD baseline) yellow micro-spheres (diameter of 12 microns) were injected into the leftatrium (15 million microspheres per injection) The LVADwas then initiated and violet microspheres were injectedafter 30 minutes of partial support After each experimentthe animal was sacrific d using potassium chloride andtissue samples of both brain hemispheres (right and leftfrontal lobe) heart (right and left ventricles) liver lung(middle lobe of right lung) kidney and ileum were obtainedto measure organ blood fl w Th basic principle of alldeposition techniques for regional fl w measurement is thatthe deposition is proportional to the flow (per unit volume ormass of tissue) Due to the movement of microspheres out ofthe capillaries into the interstitium retention of microspheresis excellent Th idea is that deposited markers give a measureof flow per unit volume of tissue at the level of the capillariesTh microspheres were isolated from tissue by digestionwith potassium hydroxide they were centrifugated the dyeswere extracted from the colored microspheres and theseparation of colors and measurement of their concentrationwas performed by spectrometry [19 20]
23 Markers of Tissue Injury Serum levels of total biliru-bin alanine aminotransferase aspartate aminotransferasegamma-glutamyl transpeptidase and alkaline phosphatasewere evaluated as parameters of hepatobiliary functionCreatinine and urea were studied as parameters of renalfunction Lactate dehydrogenase and lactate were measuredas nonspecifi indicators of tissue injury All previouslydescribed markers of tissue injury and nitric oxide (NO) werestudied at baseline (after implantation before turning it on)and 30 minutes aft r implantation of the LVAD
24 Hemodynamic Measurements Th hemodynamic dataincluded heart rate mean arterial pressure mean pulmonaryarterial pressure central venous pressure pulmonary cap-illary wedge pressure systemic vascular resistance indexpulmonary vascular resistance index continuous cardiacoutput and mixed venous oxygen saturation all of whichwere recorded at baseline and 30 minutes after implantationof the LVAD Body temperature was also studied
25 Hematologic Parameters and Arterial Blood Gas Mea-surements A femoral arterial catheter was used to performthe hematologic and blood gas analyses at baseline and 30minutes after implantation of the LVAD
26 Data Analysis and Statistics Th primary endpoint wasorgan blood fl w in the LVAD which was compared betweenthe two groups The variable was expressed as mean plusmnSEM We used the Kolmogorov-Smirnov test to analyze thedistribution of quantitative variables between-group com-parisons were based on the 119905-test for independent samplesStatistical signific nce was set at a 119875 value of lt005 Thestatistical analysis was performed using IBM SPSS Statisticsfor Windows version 200 (IBM Corp Armonk NY USA)and S-PLUS 61
3 Results
31 Physiological Parameters No differences were detectedbetween the groups (sevoflurane versus propofol) in terms ofage (143 plusmn 7 versus 126 plusmn 10 days 119875 = 028) weight (34 plusmn 1versus 25plusmn3 kg119875 = 0052) or height (93plusmn2 versus 87plusmn1 cm119875 = 007)
32 Effect of Anesthetics on Organ Blood Flow Blood flowwas significantly higher in the brain (both frontal lobes)(Figures 2(a) and 2(b)) heart (both ventricles) (Figures 3(a)and 3(b)) and liver (Figure 4(a)) after 30 minutes of partialsupport in the sevofl rane group than in the propofol groupalthough no significant diff rences were recorded for the lung(Figure 4(b)) kidney (Figure 5(a)) or ileum (Figure 5(b))
33 Effe t of Anesthetics onMarkers of Tissue Injury and NitricOxide Serum levels of alanine aminotransferase and totalbilirubin were signific ntly higher after 30 minutes of partialsupport in the group that received propofol However therewere no significant diff rences between the groups in otherparameters of liver function and kidney function or in lacticacid levels (Table 1) There were no diff rences between thegroups in nitric oxide in plasma (Table 1)
34 Hemodynamic Parameters No differences were foundbetween the groups in pump fl w of LVAD (propofolgroup 094 plusmn 009 Lmin versus sevoflurane group 101 plusmn009 Lmin)
The hemodynamic parameters showed marked stabilityin both groups there were no significant diff rences ineither the sevofl rane group or the propofol group beforeimplantation of the LVAD and aft r 30 minutes of partialsupport (Table 2)
35 Hematologic Parameters and Blood Gas Analysis Nostatistically signific nt differences were found between thegroups for hemoglobin and hematocrit after 30 minutes(Table 3) Arterial oxygenation systemic arterial PCO
2
bicarbonate and pH were similar in both groups beforeimplantation and aft r 30 minutes of partial support(Table 3)
4 BioMed Research International
P(lowast)
S
P
S
0
50
100
150
200
250M
icro
sphe
res (
)
Baseline
Right cerebral hemisphere
PS 30min
(a)
P(lowast)
Baseline
SP
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Left cerebral hemisphere
PS 30min
(b)
Figur e 2 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Cerebral blood fl w in the right frontal lobe (a) and left frontal lobe(b) of pigs with a ventricular assist device in both groups sevofl rane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial supportStatistically signific nt differences are shown lowast119875 lt 005 versus sevofl rane
P(lowast)
Baseline
SP
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Right ventricle
PS 30min
(a)
P(lowast)
S
P
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Baseline
Left entricle
PS 30min
(b)
Figur e 3 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Blood fl w in the right ventricle (a) and left ventricle (b) of pigs witha ventricular assist device in both groups sevofl rane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial support Statisticallysignific nt differences are shown lowast119875 lt 005 versus sevofl rane
P(lowast)
SP
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Baseline
Liver
PS 30min
(a)
Baseline
S
P
S
P
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Lung
PS 30min
(b)
Figur e 4 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Blood flow in the liver (a) and lung (b) of pigs with a ventricular assistdevice in both groups sevoflurane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial support Statistically signific nt differencesare shown lowast119875 lt 005 versus sevofl rane
BioMed Research International 5
S P
SP
0
50
100
150
200
250M
icro
sphe
res (
)
Baseline
Kidney
PS 30min
(a)
Baseline
S
P
S
P
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Ileum
PS 30min
(b)
Figur e 5 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Blood fl w in the kidney (a) and ileum (b) of pigs with a ventricularassist device in both groups sevofl rane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial support
4 Discussion
Th results obtained show that compared with propofolanesthesia with sevoflurane increases blood fl w in thebrain liver and heart tissue aft r implantation of an LVADunder conditions of partial support in a porcine model Inaddition increased levels of serum markers of cellular injuryin LVAD were observed with propofol To our knowledgethis is the first study to demonstrate a benefici l effect ofsevofl rane compared with propofol on organ blood flow in aBiomedicus 540 centrifugal pump in a porcine model The efindi gs justify further investigation to determine whethersevoflurane modifie organ blood fl w in clinical settings
Th number of patients diagnosed with advanced heartfailure is increasing worldwide and LVAD is a pivotaltreatment option for end-stage heart failure [21] Becausecomplications in the use of LVAD (multiple organ fail-ure right ventricular failure neurological dysfunction andarrhythmias) have been reported [22 23] anesthesia andperioperative management of these critically compromisedpatients requires extensive monitoring special anestheticmanagement with appropriate drugs and expert postopera-tive care [24 25]
41Effect of Anesthetics on Organ Blood Flow Several studieshave reported changes in organ blood flow in responseto the administration of volatile anesthetics and propofol[11ndash13 26ndash28] although this effect has not been analyzedduring implantation of an LVAD Sevofl rane and propo-fol are frequently used as maintenance anesthetics duringplacement of an LVAD [29] Some authors have associatedreduced cerebral blood fl w with both drugs [12] howeverwe only found greater cerebral blood flow in sevofl rane-anesthetized animals with an LVAD Patients with LVADare associated with neurologic events Th most commoncauses are thromboembolism and hemorrhagic stroke andless frequent causes are ischemia due to low perfusion andair embolism [30] However we are not sure that a higherfl w reduces the occurrence of ischemia due to air embolismAccording to our results sevoflurane could be a good option
to lower the incidence of ischemia due to low perfusion inLVAD-supported patients
Th results of some studies support cardiac and hepaticprotective effects of sevoflurane with respect to propofolaft r coronary artery surgery in humans [14 16] Our resultsalso support the beneficial effect of sevofl rane comparedwith propofol on the heart and liver in LVAD However nodifferences were observed with sevoflurane compared withpropofol for blood fl w in other organs (lung kidney andintestine) The different blood fl w response to sevofluranecould be explained by its dose-dependent effect [26ndash28]
Propofol and sevofl rane are used during cardiac surgeryPropofol exerts cardioprotective effects by different mecha-nisms in the isolated heart it attenuates metabolic changesinduced by exogenously applied hydrogen peroxide [31]reduces infarct size by inhibition of GSK-3120573 activity (propo-fol induces cardiac preconditioning) [32] and attenuatesischemia-reperfusion injury mediated through increase innitric oxide synthase activity and NO production (cardiacfunction and coronary flow are improved with propofol)[33 34] In our study there were no differences in NObetween both groups sevofl rane and propofol Propofolattenuates the changes in myocardial tissue levels of adeninenucleotides and lactate during ischemia reduces troponinI release on reperfusion after cardioplegic arrest in car-diopulmonary bypass in a model porcine [35] and showsantiarrhythmic effect during myocardial ischemia in rats[36] However cardiopulmonary bypass (CPB) is knownto alter the plasma propofol concentrations (hemodilutionhypotension hypothermia isolation of the lungs from thecirculation and possible sequestration of drugs in the bypasscircuit affect drugs plasma concentrations) [37]
Sevoflurane also induces preconditioning and attenu-ates myocardial ischemiareperfusion injury via caveolin-3-dependent cyclooxygenase-2 inhibition AMP-activated pro-tein kinase and antioxidative effects in experimental studies[38ndash40] Clinical studies show that sevoflurane providescardioprotection in patients undergoing coronary arterybypass graft (CABG) [41] and there is some data that showsthat troponin T levels after off- ump CABG were lower in
6 BioMed Research International
Ta ble 1 Markers of tissue injury and nitric oxide in both groups(propofol and sevoflurane) at baseline and 30 minutes after implan-tation of a left ventricular assist device
Propofol119899 = 5
Sevofl rane119899 = 5
119875 values
ALT (UL)Baseline 29 plusmn 2 25 plusmn 2 0221PS 301015840 29 plusmn 2 23 plusmn 2 0048lowast
AST (UL)Baseline 50 plusmn 10 35plusmn 3 0116PS 301015840 94 plusmn 46 44 plusmn 3 0358
Bilirubin (mgdL)Baseline 025 plusmn 006 013plusmn 002 0081PS 301015840 024 plusmn 002 012plusmn 004 0028lowast
GGT (UL)Baseline 63 plusmn 12 55 plusmn 8 0584PS 301015840 62 plusmn 22 47 plusmn 8 0496
AP (UL)Baseline 82 plusmn 8 72 plusmn 8 0428PS 301015840 89 plusmn 12 79 plusmn 7 0507
LDH (UL)Baseline 330 plusmn 19 331plusmn 13 0943PS 301015840 374 plusmn 18 347 plusmn 27 0420
Creatinine (mgdL)Baseline 044 plusmn 003 057 plusmn 006 0085PS 301015840 045 plusmn 003 047 plusmn 003 0596
Urea (mgdL)Baseline 272 plusmn 22 222 plusmn 09 0059PS 301015840 282 plusmn 26 222 plusmn 12 0053
Lactic acidBaseline 15 plusmn 05 11plusmn 02 0453PS 301015840 15plusmn 03 12plusmn 02 0434
NO (120583M)Baseline 418 plusmn 47 691plusmn 47 0056PS 301015840 280 plusmn 92 478 plusmn 92 0270
Data are expressed as the mean plusmn standard error of the mean ALT alaninetransaminase AST aspartate aminotransferase GGT gamma-glutamyltranspeptidase AP alkaline phosphatase (AP) LDH lactate dehydrogenaseNO nitric oxide PS partial support Statistically signific nt differences areshown lowast119875 lt 005 propofol versus sevofl rane
patients receiving sevofl rane compared to propofol [42]In this context cardioprotection by sevoflurane comparedto propofol could also be superior in patients undergoingnoncardiac surgery [43] However troponin T increasedin patients undergoing repair of congenital heart defectwith cardiopulmonary bypass anesthetized with propofol andsevoflurane [44] In our study we did not use cardiopul-monary bypass (there was no ischemiareperfusion) in LVADimplantation
It is known that sevoflurane tends to cause vasodilatationcerebral increases cerebral blood flow (CBF) and decreasescerebrovascular resistance [45] However propofol produces
Ta ble 2 Hemodynamic parameters in both groups (propofol andsevofl rane) at baseline and 30 minutes after implantation of a leftventricular assist device
Propofol119899 = 5
Sevofl rane119899 = 5
119875 values
HR (beatsmin)Baseline 95 plusmn 4 89 plusmn 9 0546PS 301015840 101plusmn 6 101plusmn 6 0964
APm (mmHg)Baseline 70 plusmn 3 65 plusmn 5 0384PS 301015840 65 plusmn 8 74 plusmn 7 0404
PAPm (mmHg)Baseline 23 plusmn 2 25 plusmn 2 0506PS 301015840 27 plusmn 1 33 plusmn 3 0083
CVP (mmHg)Baseline 15 plusmn 1 15 plusmn 1 0856PS 301015840 14plusmn 3 16 plusmn 2 0584
CPP (mmHg)Baseline 18 plusmn 1 18 plusmn 1 0471PS 301015840 15plusmn 05 19 plusmn 1 0052
SVRIBaseline 1583 plusmn 199 1368 plusmn 143 0450PS 301015840 1128 plusmn 173 1433 plusmn 234 0351
PVRIBaseline 171plusmn 65 159 plusmn 32 0877PS 301015840 217 plusmn 37 339 plusmn 85 0269
CO (Lmin)Baseline 24 plusmn 03 3 plusmn 03 0185PS 301015840 25 plusmn 04 31plusmn 04 0347
SvO2 ()Baseline 77 plusmn 4 82 plusmn 3 0429PS 301015840 82 plusmn 1 89 plusmn 3 0150119879 (∘C)
Baseline 351plusmn 02 359 plusmn 03 0080PS 301015840 339 plusmn 04 346 plusmn 04 0332
Data are expressed as the mean plusmn standard error of the mean HRheart rate APm mean arterial blood pressure PAPm pulmonary arterymean pressure CVP central venous pressure CPP pulmonary capillarywedge pressure SVRI systemic vascular resistance index PVRI pulmonaryvascular resistance index CO continuous cardiac output SvO2 mixedvenous oxygen saturation 119879 temperature PS partial support
cerebral vasoconstriction indirectly by reducing cerebralmetabolism and causes a decrease in CBF that is well matchedto cerebral metabolism [46] Regarding why in our studysevoflurane increases CBF Kaisti et al [12] confirmed thatCBF is lower with propofol than with sevoflurane
42 Effe t of Anesthetics on Markers of Tissue Injury Thobjective of a VAD is to maintain adequate organ perfusion[2] However liver dysfunction has been observed despiteadequate hemodynamic support with an LVAD [47] Some
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Ta ble 3 Hematologic parameters and blood gas analysis in bothgroups (propofol and sevoflurane) at baseline and 30 minutes afterimplantation of a left ventricular assist device
Propofol119899 = 5
Sevofl rane119899 = 5
119875 values
pHBaseline 74 plusmn 003 74 plusmn 002 0314PS 301015840 73 plusmn 003 74 plusmn 002 0583
PO2 (mmHg)Baseline 503 plusmn 24 425 plusmn 42 0147PS 301015840 492 plusmn 43 483 plusmn 25 0867
PCO2 (mmHg)Baseline 35 plusmn 2 38 plusmn 2 0428PS 301015840 38 plusmn 3 42 plusmn 3 0322
HCO3minus (mmolL)
Baseline 22 plusmn 1 26 plusmn 1 0073PS 301015840 21plusmn 1 24 plusmn 1 0052
Hb (gdL)Baseline 70 plusmn 01 74 plusmn 04 0337PS 301015840 80 plusmn 05 83 plusmn 07 0730
Hct ()Baseline 197 plusmn 03 219plusmn 12 0148PS 301015840 225plusmn 14 245 plusmn 20 0452
Data are expressed as the mean plusmn standard error of the mean PO2 partialpressure of oxygen PCO2 partial pressure of carbon dioxide HCO3
minusbicarbonate Hb hemoglobin Hcto hematocrit PS partial support
authors have reported hyperbilirubinemia in patients follow-ing implantation of an LVAD by hepatic sinusoid endothelialdysfunction [48] or cardiac congestion [49] In our studytotal bilirubin was higher in propofol-anesthetized animalsthan in sevoflurane-anesthetized animals this finding wasconsistent with reduced blood fl w in the liver and heart withrespect to sevoflurane-anesthetized pigs
Bernard et al [50] found a portal blood fl w decreasedat both 12 and 2 MAC sevoflurane whereas an increase inhepatic arterial blood flow was recorded at 2 MAC Thesefindi gs could explain why sevoflurane increases hepaticblood fl w in our study
43 Benefit of the Results for the Clinics In our study theuse of sevoflurane leads to better outcomes after LVADimplantation by optimizing blood flow in the heart brainand liver Although the necessary time to place an LVADis short the use of volatile anesthetic in cardiac surgerypotentially reduces long-term cardiovascular complicationsand mortality [51] Furthermore intraoperative and post-operative sevoflurane administration in patients undergo-ing off-pump CABG could improve the cardioprotectiveeffect compared with patients who received sevofl rane onlyin the intraoperative period [42] It is possible becausethere is a disposable delivery system (AnaConDa) that isdesigned for halogenated sedation of patients in ICU [42]LVAD biventricular assist device (BIVAD) and extracor-poreal membrane oxygenation (ECMO) are associated with
a high incidence of complications (bleeding and tamponaderequiring reexploration right ventricular failure respiratoryfailure acute respiratory distress syndrome and pulmonaryedema neurologic complications renal and hepatic failureand infection) [5] and patients with complications are likelyto require sedation and mechanical ventilation for a longertime period in ICU [52] The e patients could benefit fromthe sevofl rane eff ct over organs flow not only during theintraoperative but also during the postoperative recoveryperiod in the ICU
44 Study Limitations Th present study is subject to a seriesof limitations First the LVAD is designed to be used inpatients with heart failure therefore our results may notbe directly applicable in clinical practice because we used ahealthy heart as described elsewhere [53 54] Thi limitationshould be addressed in an animal cardiogenic shock modelSecond since we studied the short-term effects of anesthetics(propofol and sevoflurane) in animals with an LVAD thelong-term eff cts of these drugs on organ blood flow warrantfurther investigation Third the effects of inhaled anesthetics[26ndash28 55] and the intravenous anesthesia (propofol opi-oids) [56 57] may be dose-dependent Th concentration ofsevoflurane we used represents approximately 1 minimumalveolar concentration which is similar to the concentrationused in other studies that show benefici l effects in a model ofischemia-reperfusion aft r thoracic-aortic occlusion in pigs[58]
We found that sevofl rane could be superior to propofolwith respect to blood fl w in the brain liver and hearttissue in a porcine model with LVAD These findings mayhave signific nt clinical implications for anesthesiologistsregarding the choice of sevoflurane in patients with an LVAD
Conflict of Interests
The authors declare that there is no conflict of interestsregarding the publication of this paper
Acknowledgment
This work was supported by FIS (PI081480)
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- Tesis Paloma Morillas Sendiacuten
-
- Portada
- AGRADECIMIENTOS
- LISTA DE ABREVIATURAS
- IacuteNDICE
- Resumen y Abstract
-
- Abstract
-
- 1 Introduccioacuten
- 2 Hipoacutetesis y Objetivos
- 3 Material y Meacutetodo
- 4 Resultados
- 5 Discusioacuten
- 6 Conclusiones
- Bibliografiacutea
- Iacutendice de Figuras y Tablas
- ANEXO
-
Mordf BEGONtildeA QUINTANA VILLAMANDOS Profesor Asociado del Departamento de Farmacologiacutea Facultad de Medicina de la UCM Meacutedico Adjunto del Departamento de Anestesiologiacutea y Reanimacioacuten del HGUGM y Miembro del Instituto de Investigacioacuten Sanitaria Gregorio Marantildeoacuten Mordf JESUacuteS DELGADO MARTOS Profesor Titular de la Universidad Francisco de Vitoria de Madrid Doctor en Ciencias Bioloacutegicas y Miembro del Instituto de Investigacioacuten Sanitaria Gregorio Marantildeoacuten y EMILIO DELGADO BAEZA Doctor en Medicina y Cirugiacutea y Miembro del Instituto de Investigacioacuten Sanitaria Gregorio Marantildeoacuten CERTIFICAN Que el trabajo titulado ldquoEFECTO ANESTEacuteSICO EN EL DISPOSITIVO DE ASISTENCIA MECAacuteNICA CIRCULATORIA ANESTESIA INTRAVENOSA FRENTE A ANESTESIA INHALATORIA ESTUDIO EXPERIMENTALrdquo presentado por Dordf Paloma Morillas Sendiacuten ha sido realizado bajo nuestra direccioacuten y consideramos que reuacutene las condiciones para ser leiacutedo y defendido como TESIS DOCTORAL en la Universidad Complutense de Madrid Y para que conste a efectos acadeacutemicos expedimos el presente informe en Madrid a veintidoacutes de Septiembre de dos mil quince Mordf Begontildea Quintana Mordf Jesuacutes Delgado Emilio Delgado
A mis padres
Procuremos agradar e instruir nunca asombrar
Santiago Ramoacuten y Cajal
13 Agradecimientos13
13 13 13
5
AGRADECIMIENTOS
Deseo expresar mi maacutes carintildeoso agradecimiento
A la Prof Begontildea Quintana Villamandos por ser el alma del proyecto por su
confianza en miacute para realizar este trabajo junto con su permanente e inmensa
dedicacioacuten
A la Prof Mariacutea Jesuacutes Delgado Martos por su inestimable ayuda teacutecnica y
soporte
Al Prof Emilio Delgado Baeza por una vida dedicada a la investigacioacuten y por
su intenso afaacuten por transmitir sus conocimientos
Al Prof Juan Francisco del Cantildeizo investigador docente e inventor de
dispositivos de asistencia mecaacutenica circulatoria por transmitir motivacioacuten e
ilusioacuten en esta liacutenea de investigacioacuten
A mis compantildeeros de investigacioacuten adjuntos y residentes del Servicio de
Anestesiologiacutea y del de Cirugiacutea Cardiacuteaca a los miembros del Departamento de
Cirugiacutea Experimental del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten sin
los cuales este trabajo no hubiera sido posible
A mis amigos que han estado apoyaacutendome en los momentos maacutes difiacuteciles y
decisivos
13 Agradecimientos13
13 13 13
6
A mis padres por su constante estiacutemulo y fuerza para enfrentarme a los
proyectos a mis abuelos por sus buenos consejos y a mis hermanos Ignacio y
Cristina
A Luciano por su paciencia y apoyo por el tiempo que me ha concedido Sin
su apoyo este trabajo nunca se hubiera escrito
A todos muchas gracias
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
7
LISTA DE ABREVIATURAS
AAs Momento antes de iniciar la asistencia
Abs Absorbancia
ACCAHA Colegio Americano de Cardiologiacutea y Asociacioacuten de Cardiologiacutea
Americana
ALT Alanina aminotransferasa
AST Aspartato aminotrasnferasa
AMC Asistencia mecaacutenica circulatoria
AP 30acute Momento transcurridos 30 minutos de asistencia parcial de AMC
AVM Asistencia ventricular mecaacutenica
C3a Complemento C3 activado
CAM Concentracioacuten alveolar miacutenima
CAP Cateacuteter de arteria pulmonar o Swan-Ganz
CO Monoacutexido de carbono
DAV Dispositivo de asistencia ventricular
ECMO Oxigenador de membrana extracorpoacuterea
eNOS Oacutexido niacutetrico sintasa endotelial
FA Fraccioacuten alveolar
FA Fosfatasa alcalina
FC Frecuencia cardiaca
FEVI Fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo
FI Fraccioacuten inspiratoria
Fig Figura
FSC Flujo sanguiacuteneo cerebral
FSCr Flujo sanguiacuteneo cerebral regional
GC Gasto cardiaco
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
8
GGT gamma-guamil-transpeptidasa
Hb Hemoglobina
Hcto Hematocrito
Hsp Heat shock protein (proteiacutena de choque teacutermico)
HGUGM Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten
IC Insuficiencia cardiaca
Ic Iacutendice cardiaco
IL Interleukinas
im Intramuscular
iNOS Oacutexido niacutetrico sintasa inducible
IRVS Iacutendice de resistencias vasculares sisteacutemicas
ITSVD Iacutendice de trabajo sistoacutelico del ventriacuteculo derecho
ITSVI Iacutendice de trabajo sistoacutelico del ventriacuteculo izquierdo
iv intravenoso
IVS Iacutendice de volumen sistoacutelico
LDH lactato deshidrogenasa
LPO Lipoperoxidasa
LVAD Dispositivo de asistencia mecaacutenica de ventriacuteculo izquierdo
MDA Malondihaldeiacutedo
ME Microesferas
MPO Mieloperoxidasa
NADPH Nicotinamida adenina dinucleoacutetido fosfato
nNOS Oacutexido niacutetrico sintasa neuronal
NO Oacutexido niacutetrico
NOS Oacutexido niacutetrico sintasa o sintetasa
PA Presioacuten arterial
PaCO2 Presioacuten arterial de dioacutexido de carbono
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
9
PAD Presioacuten arterial diastoacutelica
PAm Presioacuten arterial media
PaO2 Presioacuten arterial de oxiacutegeno
PAP Presioacuten arteria pulmonar
PAPD Presioacuten arterial pulmonar diastoacutelica
PAPm Presioacuten arterial pulmonar media
PAPS Presioacuten arterial pulmonar sistoacutelica
PAS Presioacuten arterial sistoacutelica
PCP Presioacuten capilar pulmonar
PCR Proteiacutena C-reactiva
PIC Presioacuten intracraneal
PNC Peacuteptido natriureacutetico cerebral
PROP Grupo propofol
PVC Presioacuten venosa central
Qp Flujo sanguiacuteneo pulmonar
Qs Flujo sanguiacuteneo sisteacutemico
RCV Resistencia cerebrovascular
RCV Resistencia cerebrovascular
RCVr Resistencia cerebrovascular regional
RD Real Decreto
RLO Radicales libres de oxiacutegeno
rMTT o TMTr Traacutensito cerebral vascular regional
RNS Especies reactivas de nitroacutegeno
ROS Especies reactivas de oxiacutegeno
RVP Resistencias vasculares pulmonares
RVS Resistencias vasculares sisteacutemicas
SEM Error estaacutendar de la media
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
10
SEVO Grupo Sevoflurano
SvO2 Saturacioacuten venosa de oxiacutegeno
Tordf Temperatura
TMTr o rMTT Traacutensito cerebral vascular regional
TNF Factor de necrosis tumoral
UCI Unidad cuidados intensivos
VI Ventriacuteculo izquierdo
VS Volumen sistoacutelico
VSC Volumen sistoacutelico cerebral
VSCr Volumen sistoacutelico cerebral regional
13 Iacutendice13
13 13 13
11
IacuteNDICE
Paacuteg
RESUMEN Y ABSTRACT
1- INTRODUCCIOacuteN
14
28
11 FAacuteRMACOS ANESTEacuteSICOS PROPOFOL Y SEVOFLURANO 29
111 Propiedades 29
112 Faacutermacos hipnoacuteticos y cirugiacutea cardiovascular 37
113 Efecto de los anesteacutesicos sobre el flujo de los oacuterganos 41
114 Efecto de los anesteacutesicos sobre los biomarcadores de
respuesta inflamatoria y oacutexido niacutetrico
41
12 ASISTENCIA MECAacuteNICA CIRCULATORIA 44
121 Concepto de asistencia mecaacutenica circulatoria 44
122 Clasificacioacuten y principales dispositivos 51
123 Asistencia mecaacutenica circulatoria parcial y total 60
124 Asistencia mecaacutenica circulatoria y flujo de los oacuterganos 61
125 Asistencia mecaacutenica circulatoria y respuesta inflamatoria 62
13 JUSTIFICACIOacuteN 71
2- HIPOacuteTESIS Y OBJETIVOS 73
21 HIPOacuteTESIS 74
22 OBJETIVOS 74
23 PLANTEAMIENTO 75
13 Iacutendice13
13 13 13
12
3- MATERIAL Y MEacuteTODO 77
31 MATERIAL
78
311- Animal de experimentacioacuten 78
312- Quiroacutefano e instalaciones 79
313- Material anesteacutesico 80
314- Dispositivo de asistencia ventricular Bomba Biomeacutedicus 82
315- Marcadores del flujo de los oacuterganos 87
316- Marcadores de respuesta inflamatoria 90
317- Marcador de estreacutes oxidativo 90
32 MEacuteTODO
91
321- Tipo de estudio 91
322- Meacutetodo anesteacutesico 91
323- Meacutetodo quiruacutergico 93
324- Meacutetodo del estudio del flujo de los oacuterganos 97
325- Meacutetodo del estudio de marcadores de dantildeo tisular 103
326- Meacutetodo del estudio de respuesta inflamatoria 104
327- Meacutetodo del estudio de estreacutes oxidativo 106
328- Desarrollo de las experiencias 107
329- Meacutetodo estadiacutestico 108
13 Iacutendice13
13 13 13
13
4- RESULTADOS 111
41 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las variables
hemodinaacutemicas
113
42 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las variables de la
gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas
117
43 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las variables
bioquiacutemicas marcadores de dantildeo tisular
119
44 Efecto del propofol y sevoflurano sobre la respuesta
inflamatoria y estreacutes oxidativo
121
45 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las microesferas 122
5- DISCUSIOacuteN 132
6- CONCLUSIONES 147
7- BIBLIOGRAFIacuteA 149
8- IacuteNDICE DE FIGURAS Y TABLAS 187
9- ANEXO 192
14
RESUMEN y ABSTRACT
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
15
Introduccioacuten Los dispositivos de asistencia mecaacutenica circulatoria
(AMC) son una opcioacuten terapeacuteutica prometedora para los pacientes con
insuficiencia cardiacuteaca avanzada Pueden actuar como puente al trasplante
como terapia de destino para los pacientes con contraindicaciones para el
trasplante o como un puente hacia un futuro de recuperacioacuten En las uacuteltimas
deacutecadas las AMC se han utilizado cada vez maacutes en los pacientes con
insuficiencia cardiacuteaca terminal ya que el trasplante cardiaco estaacute limitado por
una falta de donantes El principal objetivo de una AMC es mantener la
perfusioacuten de los oacuterganos vitales Para mejorar la salida cliacutenica de la AMC es
necesario optimizar las condiciones perioperatorias (AMC de flujo continuo
monitores hemodinaacutemicos y los faacutermacos anesteacutesicos) en la implantacioacuten de
estos dispositivos Aunque varios estudios muestran los efectos de la AMC en
el flujo de los oacuterganos (corazoacuten cerebro hiacutegado y rintildeoacuten) el efecto de los
anesteacutesicos en el flujo de los oacuterganos en pacientes con una AMC no ha sido
analizado hasta la fecha
Hipoacutetesis y Objetivos Dados los efectos beneficiosos de los
anesteacutesicos volaacutetiles (sevoflurano) en comparacioacuten con la anestesia
intravenosa (propofol) sobre el flujo de los oacuterganos durante la cirugiacutea
cardiovascular la hipoacutetesis que planteamos en este trabajo es que el
sevoflurano en comparacioacuten con el propofol podriacutea aumentar el flujo
sanguiacuteneo de los oacuterganos en pacientes con una AMC izquierda El objetivo
principal de este estudio fue evaluar el efecto del sevoflurano y propofol en el
flujo de los oacuterganos en un dispositivo de AMC de flujo continuo Los objetivos
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
16
secundarios fueron el estudio de los efectos del sevoflurano y del propofol en
los paraacutemetros hemodinaacutemicos gasomeacutetricos y hematoloacutegicos en los
marcadores plasmaacuteticos de dantildeo tisular y en los marcadores plasmaacuteticos de
respuesta inflamatoria y estreacutes oxidativo en un dispositivo de AMC de flujo
continuo
Material y Meacutetodo Diez cerdos fueron divididos en 2 grupos (5 por
grupo) de acuerdo con la anestesia recibida (sevoflurano o propofol) Se
implantoacute una bomba centriacutefuga Biomeacutedicus El flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos
(medido mediante el meacutetodo de microesferas de colores)los marcadores de
lesioacuten tisular respuesta inflamatoria y la regulacioacuten redox las variables de la
gasometriacutea arterial hematoloacutegicas y hemodinaacutemicas fueron evaluados al inicio
del estudio (antes del clampaje lateral de la aorta) antes de asistencia (bomba
AMC apagada) y tras 30 minutos de la asistencia parcial
Resultados El flujo sanguiacuteneo fue significativamente mayor en el
cerebro corazoacuten e hiacutegado despueacutes de 30 minutos de asistencia parcial en el
grupo sevoflurano aunque no se registraron diferencias significativas en los
pulmones los rintildeones o el intestino Los niveles seacutericos de alanina
aminotransferasa y bilirrubina total fueron significativamente maacutes altos despueacutes
de 30 minutos de asistencia parcial en el grupo propofol aunque no se
detectaron diferencias significativas entre los grupos en otros paraacutemetros de la
funcioacuten hepaacutetica ni renal Los paraacutemetros hemodinaacutemicos fueron similares en
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
17
ambos grupos No se encontraron diferencias significativas en los paraacutemetros
hematoloacutegicos y anaacutelisis de gases en sangre en las variables de regulacioacuten
inflamatorias y redox (proteiacutena de choque teacutermico 70 C3a factor de necrosis
tumoral oacutexido niacutetrico)
Discusioacuten En este trabajo hemos tratado de dilucidar la importancia de
la optimizacioacuten de los faacutermacos anesteacutesicos (propofol versus sevoflurano) en
los dispositivos de AMC y proponer el protocolo maacutes oacuteptimo en cuanto al flujo
de los oacuterganos la respuesta inflamatoria y el estreacutes oxidativo Consideramos
necesario este estudio ya que en la praacutectica cliacutenica habitual durante las cirugiacuteas
en las que se lleva a cabo el implante de los dispositivos de AMC el
mantenimiento anesteacutesico se realiza con estos faacutermacos (sevoflurano propofol)
y posteriormente los pacientes pueden permanecer sedados en las unidades
de cuidados especiales a la espera de un corazoacuten o a la espera de la
recuperacioacuten del ventriacuteculo nativo
En nuestro estudio no hemos encontrado diferencias en las variables
hemodinaacutemicas entre los dos grupos (sevoflurano y propofol) en AMC sin
embargo en la literatura encontramos estudios que muestran la disminucioacuten en
la presioacuten arterial y en la frecuencia cardiaca asociada al propofol en la
induccioacuten anesteacutesica
Se han realizado diferentes estudios para evaluar los efectos de los
faacutermacos anesteacutesicos sobre el metabolismo y el flujo sanguiacuteneo en el cerebro
Los resultados son sin embargo en parte contradictorios En nuestro trabajo el
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
18
sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo cerebral que el propofol tras la
implantacioacuten de una AMC Este aumento podriacutea deberse a la vasodilatacioacuten
cerebral producida por los anesteacutesicos volaacutetiles no observada con el propofol
De hecho el propofol produce vasoconstriccioacuten cerebral indirectamente al
disminuir el metabolismo cerebral y disminuye la presioacuten intracraneal en
modelos animales El sevoflurano tiene un efecto vasodilatador intriacutenseco
dosis-dependiente sin aumentar la presioacuten intracraneal Las complicaciones
neuroloacutegicas en los pacientes portadores de AMC estaacuten asociadas a una alta
morbilidad y mortalidad siendo su incidencia entre el 2 y el 48 El
tromboembolismo y el accidente cerebro vascular hemorraacutegico son las
complicaciones neuroloacutegicas maacutes frecuentes siendo la isquemia cerebral por
hipoperfusioacuten y el embolismo seacuteptico y aeacutereo menos frecuentes El mayor flujo
sanguiacuteneo cerebral con el sevoflurano observado en nuestro estudio podriacutea
sugerir su indicacioacuten en pacientes con AMC ya que la isquemia cerebral
causada por baja perfusioacuten es una complicacioacuten neuroloacutegica asociada a estos
dispositivos
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en el
corazoacuten que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC El sevoflurano y el
propofol son faacutermacos empleados en la praacutectica cliacutenica habitual en la cirugiacutea
cardiaca En la literatura encontramos trabajos que muestran el efecto
cardioprotector del sevoflurano en la cirugiacutea cardiaca en humanos Los
anesteacutesicos volaacutetiles han demostrado directa o indirectamente mejorar el
precondicionamiento isqueacutemico lo que resulta en la cardioproteccioacuten frente al
infarto de miocardio y disfuncioacuten miocaacuterdica irreversible El propofol tambieacuten ha
demostrado cierto efecto cardioprotector en corazones aislados de rata
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
19
disminuyendo la lesioacuten por isquemia-reperfusioacuten (mejorando la funcioacuten cardiaca
y el flujo coronario) mediante un aumento de la oacutexido niacutetrico sintasa y la
produccioacuten de oacutexido niacutetrico En nuestro trabajo los niveles de oacutexido niacutetrico en
plasma fueron similares en ambos protocolos anesteacutesicos (sevoflurano y
propofol)
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en el
hiacutegado que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Estos hallazgos
podriacutean estar relacionados con el aumento del flujo sanguiacuteneo hepaacutetico
encontrado en el grupo del sevoflurano en nuestro trabajo En la literatura
encontramos trabajos que muestran el efecto protector hepaacutetico del
sevoflurano La liberacioacuten de enzimas intracelulares y su deteccioacuten en
muestras de sangre circulante es un meacutetodo aceptado para detectar dantildeo
tisular La lactato deshidrogenasa se encuentra en el citoplasma de diversos
tipos de ceacutelulas y se puede considerar un indicador no especiacutefico de dantildeo
tisular La alanina y la aspartato aminotransferasas son marcadores de dantildeo
hepaacutetico y se han correlacionado con dantildeo histoloacutegico hepaacutetico Ademaacutes la
aspartato aminotransferasa es un enzima intestinal de la seromucosa y se
libera durante la lesioacuten de isquemia-reperfusioacuten intestinal En nuestro trabajo no
hemos encontrado diferencias entre los dos grupos en los valores de las
transaminasas aspartato aminotransferasa y gamma-glutamil-transpeptidasa
fosfatasa alcalina lactato deshidrogenasa creatinina y aacutecido laacutectico Sin
embargo siacute hemos encontrado un descenso del marcador de dantildeo hepaacutetico
(alanina aminotransferasa) en el grupo del sevoflurano con respecto al del
propofol Esto podriacutea estar relacionado con el aumento del flujo hepaacutetico
encontrado en el grupo del sevoflurano
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
20
Es comuacuten la hiperbilirrubinemia en los pacientes tras de la implantacioacuten
de una AMC por disfuncioacuten endotelial del sinusoide hepaacutetico o por la
congestioacuten cardiaca En nuestro trabajo la bilirrubina total fue mayor en los
animales anestesiados con propofol (a los 30minutos de asistencia parcial) con
respecto al grupo del sevoflurano Este hallazgo podriacutea estar relacionado con la
reduccioacuten del flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado y el corazoacuten en el grupo del
propofol con respecto a los cerdos anestesiados con sevoflurano
Limitaciones Al analizar nuestro trabajo experimental hemos
encontrado una serie de limitaciones En primer lugar la AMC estaacute disentildeada
para ser utilizada en los pacientes con insuficiencia cardiacuteaca por lo tanto
nuestros resultados no pueden ser directamente aplicables a la praacutectica cliacutenica
ya que nuestro trabajo se ha realizado con animales sanos En segundo lugar
hemos estudiado los efectos a corto plazo de los anesteacutesicos (propofol y
sevoflurano) en animales con una AMC por lo que seriacutea importante realizar
estudios que evaluacuteen si estas diferencias se mantienen en el tiempo En tercer
lugar tanto en los modelos animales como en la praacutectica cliacutenica los efectos de
los anesteacutesicos inhalados sobre el flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos pueden ser
dependientes de la dosis administrada Seraacuten por tanto necesarios nuevos
estudios para evaluar la relacioacuten dosis-dependencia y buscar un umbral de
mejora del flujo sanguiacuteneo a nivel orgaacutenico No podemos olvidar la necesidad
de los ensayos cliacutenicos aleatorizados que confirmen en humanos los resultados
obtenidos en este trabajo y que muestren su repercusioacuten cliacutenica
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
21
Conclusiones El sevoflurano muestra con respecto al propofol un
aumento del flujo sanguiacuteneo en el cerebro corazoacuten e hiacutegado en un dispositivo
de AMC de flujo continuo en un modelo porcino Sin embargo no hemos
encontrado diferencias en el flujo sanguiacuteneo del pulmoacuten rintildeoacuten e intestino No
hemos encontrado diferencias significativas en las variables hemodinaacutemicas
de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas entre los dos grupos en los marcadores
plasmaacuteticos de respuesta inflamatoria y estreacutes oxidativo y en los marcadores
plasmaacuteticos de dantildeo tisular en un dispositivo de AMC Este es el primer estudio
que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten con el
propofol sobre el flujo sanguiacuteneo en el corazoacuten hiacutegado y cerebro en una
bomba centriacutefuga Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
22
Introduction Ventricular assist devices (VAD) are a promising
therapeutic option for patients with advanced heart failure VAD can act as a
bridge to transplantation as a destination therapy for patients with
contraindications to transplantation or as a bridge to a future recovery In the
last few decades VADs have been increasingly used in patients with end-stage
heart failure because heart transplantation is limited by a marked lack of
donors The main purpose of a VAD is to maintain perfusion of vital organs To
improve the clinical output of the VAD it is necessary to optimize perioperative
conditions (continuous-flow VAD hemodynamic monitors and anesthetic
drugs) Although several studies show the effects of the VAD on organ blood
flow (heart brain liver and kidney) the effect of anesthetics on organ blood
flow in patients with a VAD has not been analyzed to date Several studies have
reported data on the response of organ blood flow to the administration of
various anesthetics although this effect remains unclear for VAD
Hypothesis and Objectives Given the beneficial effects of volatile
anesthetics (sevoflurane) compared with intravenous anesthesia (propofol) on
organ blood flow during cardiovascular surgery we hypothesized that
compared with propofol sevoflurane would increase organ blood flow in
patients with a VAD The main objective of this study was to assess the effect of
sevoflurane and propofol in on organ blood flow in a porcine model with a VAD
Other objectives were to study the effects of sevoflurane and propofol on
hemodynamic parameters blood gas and hematologic on plasma markers of
tissue damage and on plasma markers of inflammatory response and oxidative
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
23
stress in a porcine model with a VAD
Matherial and Methods Ten healthy minipigs were divided into 2
groups (5 per group) according to the anesthetic received (sevoflurane or
propofol) A Biomedicus centrifugal pump was implanted Organ blood flow
(measured using colored microspheres) markers of tissue injury inflammatory
response and redox regulation gasometric hematologic and hemodynamic
parameters were assessed at baseline (before lateral clamping of the aorta)
before assistance (pump off) and after 30 minutes of partial support
Results Blood flow was significantly higher in the brain heart and liver
after 30 minutes in the sevoflurane group although no significant differences
were recorded for the lung kidneys or gut Serum levels of alanine
aminotransferase and total bilirubin were significantly higher after 30 minutes in
the propofol group although no significant differences were detected between
the groups for other parameters of liver and kidney function The hemodynamic
parameters were similar in both groups No significant differences were found in
hematologic and blood gas analysis parameters neither in inflammatory and
redox regulation parameters (Heat Shock Protein 70 C3a tumour necrosis
factor nitric oxide)
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
24
Discussion In this study we have tried to elucidate the importance of
optimization of anesthetic drugs (propofol versus sevoflurane) in VAD and
propose the best protocol for organ flow inflammatory response and oxidative
stress We consider this study necessary since in routine clinical practice
surgeries with a VAD implant the anesthetic maintenance is performed with
these drugs (sevoflurane propofol) and afterwards sedated patients can
remain in special units for heart care or waiting for recovery of the native
ventricle
In our study we found no differences in hemodynamic variables between
the two groups (sevoflurane and propofol) in VAD however in the literature
there are studies showing a decrease in blood pressure and heart rate
associated with propofol anesthetic induction
Several studies have been made to evaluate the effects of anesthetic
drugs on metabolism and cerebral blood flow The results are however
partially contradictory In our study sevoflurane showed increased cerebral
blood flow compared to propofol after implantation of a VAD This increase of
cerebral blood flow may be due to cerebral vasodilation produced by volatile
anesthetics but not with propofol In fact propofol produces cerebral
vasocronstriction indirectly by decreasing cerebral metabolism and lowers
intracranial pressure in dogs Sevoflurane has intrinsic vasodilatory dose-
dependent effect without increasing intracranial pressure Neurological
complications in patients with VAD are associated with high morbidity and
mortality with an incidence between 2 and 48 Thromboembolism and
hemorrhagic stroke are the most common neurological complications while
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
25
cerebral ischemia hypoperfusion and septic and air embolism are less frequent
The increased cerebral blood flow with sevoflurane we observed in our study
may suggest its indication in patients with VAD since cerebral ischemia caused
by low perfusion is a neurological complication associated with these devices
In our study sevoflurane showed higher blood flow in the heart that
propofol after implantation of VAD Sevoflurane and propofol are drugs used in
clinical practice in cardiac surgery We find papers in the literature showing the
cardioprotective effect of sevoflurane in cardiac surgery in humans Volatile
anesthetics have proven to enhance directly or indirectly ischemic
preconditioning resulting in cardioprotection against irreversible myocardial
infarction and myocardial dysfunction Propofol has also demonstrated a
cardioprotective effect in isolated rat hearts reducing ischemia-reperfusion
(cardiac function and improving coronary flow) by increasing nitric oxide
synthase and nitric oxide production In our study nitric oxide levels in plasma
were similar in both protocols anesthetics (sevoflurane and propofol)
In our study sevoflurane showed higher blood flow in the liver that
propofol after implantation of VAD These findings may be related to increased
hepatic blood flow found in the group of sevoflurane in our work We find
studies in the literature showing the liver protective effect of sevoflurane The
release of intracellular enzymes and its detection in samples of circulating blood
is an accepted method for detecting tissue damage Lactate deshydrogenase is
found in the cytoplasm of many types of cells and can be considered a non-
specific indicator of tissue damage Aspartate and alanine aminotransferases
are markers of liver damage and have been correlated with histological liver
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
26
damage In addition the aspartate aminotransferase is an intestinal enzyme
effusion and is released during ischemia-reperfusion intestinal In our study we
found no differences between the two groups in the values of transaminases
aspartate aminotransferase and gamma-glutamyl transpeptidase alkaline
phosphatase lactate deshydrogenase creatinine and lactic acid However we
did find a decrease in the marker of liver damage (alanine aminotransferase) in
the group of sevoflurane as compared to propofol This could be related to
increased hepatic blood flow found in sevoflurane group
Hyperbilirubinemia is common in patients after implantation of VAD due
to liver sinusoidal endothelial dysfunction or heart congestion In our study total
bilirubin was higher in the anesthetized propofol group (after 30 minutes of
partial assistance) compared to sevoflurane group animals This finding could
have a relationship with reduced liver and heart blood flow in the propofol
group when compared to pigs anesthetized with sevoflurane
Limitations When analyzing our experimental study we have found a
number of limitations First the VAD is designed to be used in patients with
heart failure therefore our results may not be directly applicable to clinical
practice since we used healthy animals Secondly we studied the short-term
effects of anesthetic (propofol and sevoflurane) in animals with VAD so it would
be important to perform studies to assess whether these differences persist
over time Third both in animal models and in clinical practice the effects of
inhaled anesthetics on organ blood flow may be dependent on the administered
dose Further studies will therefore be needed to evaluate the dose-dependent
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
27
relationship and look for a threshold of improved organ blood flow There is also
a need for randomized clinical trials to confirm the results in humans and to
show their clinical impact
Conclusions We have demonstrated that as compared to propofol
sevoflurane increases blood flow in the brain liver and heart after implantation
of a continuous-flow VAD in a porcine model However we found no differences
in blood flow in the lung kidney and gut We did not find significant differences
in hemodynamic variables blood and hematologic gases between the two
groups neither on plasma markers of inflammatory response and oxidative
stress nor on plasma markers of tissue injury in a VAD To our knowledge this
is the first study to demonstrate a beneficial effect of sevoflurane as compared
to propofol on organ blood flow in a Biomedicus 540 centrifugal pump in a
porcine model
28
1- INTRODUCCIOacuteN
13 Introduccioacuten13
13 13 13
29
11 FAacuteRMACOS ANESTEacuteSICOS PROPOFOL Y SEVOFLURANO
111 Propiedades
PROPOFOL
Historia
El propofol es el resultado de las investigaciones llevadas a cabo a
principios de los antildeos setenta en torno a los derivados alquilos del grupo fenol
que habiacutean demostrado una actividad hipnoacutetica en animales 1 Posteriormente
se descubrioacute el 26 di-isopropil-fenol La primera publicacioacuten que muestra la
utilizacioacuten del propofol como agente de induccioacuten en los humanos data de
19772 Sin embargo fueron descritas reacciones anafilactoides debidas al
disolvente (Cremophor EL) por lo que fue necesario adecuar de nuevo la
moleacutecula en una emulsioacuten lipiacutedica (1983) 1
Caracteriacutesticas farmacocineacuteticas y farmacodinamias
El propofol es el 26-di-isopropil-fenol su peso molecular es de 178 El
propofol puro se presenta bajo la forma de un liacutequido claro o discretamente
amarillo pajizo muy poco soluble en agua (coeficiente octanolagua de 15 para
un pH=74) y con un pKa en el agua de 11 Su disolvente es una emulsioacuten
lipiacutedica a base de aceite de soja de fosfaacutetidos de huevo y de glicerol (aceite de
soja al 10) El propofol es ioacutenico posee un pH neutro debe ser almacenado
13 Introduccioacuten13
13 13 13
30
entre 2 y 25ordmC y estaacute estrechamente ligado a proteiacutenas humanas (97-98) Su
metabolismo es raacutepido por glucuronoconjugacioacuten y sulfoconjugacioacuten hepaacuteticas
Los productos de degradacioacuten son solubles en agua y excretados por el rintildeoacuten
(maacutes del 88 de la dosis inyectada) siendo menos del 1 de la dosis
eliminado sin metabolizar en la orina y el 2 en las heces El volumen del
compartimento central (V1) es del orden de 15 a 20 litros y el volumen de
distribucioacuten entre 150 y 170 El aclaramiento metaboacutelico es muy elevado (25-35
mLKgmin)
La farmacocineacutetica del propofol obedece a un modelo tri-
compartimental 3 Administrado en perfusioacuten continua y con las dosis
habitualmente utilizadas es lineal la meseta de concentracioacuten media es
proporcional al flujo de la perfusioacuten La concentracioacuten media tras dos horas de
perfusioacuten continua es alrededor del 85 del valor de equilibrio Existe un
intervalo para obtener un equilibrio entre las concentraciones sanguiacuteneas y las
cerebrales denominaacutendose histeacuteresis y se resume mediante el paraacutemetro
farmacocineacutetico T12ke0 (29 min) Asiacute tras una inyeccioacuten mediante bolo
intravenoso el pico de la curva del efecto cerebral se observa entre el segundo
y el tercer minuto 1
La edad es el principal factor de variacioacuten de la farmacocineacutetica del
propofol 4 sin embargo los paraacutemetros farmacodinaacutemicos no parecen
diferentes de los del adulto joven 5
13 Introduccioacuten13
13 13 13
31
SEVOFLURANO
Anesteacutesicos inhalatorios
Inicialmente los anesteacutesicos volaacutetiles se componiacutean de gases
inflamables entre los cuales se incluiacutea el dietil-eacuteter y el ciclopropano 6 sin
embargo los avances en la quiacutemica del fluacuteor y las sustituciones posteriores de
eacuteste por otros halogenados en la moleacutecula del eacuteter redujeron su punto de
ebullicioacuten incrementaron la estabilidad redujeron la inflamabilidad y en
general disminuyeron la toxicidad 6
Los agentes halogenados son hidrocarburos cuyas moleacuteculas se han
sustituido en parte y en grados diversos por un aacutetomo haloacutegeno (bromo cloro y
fluacuteor) La naturaleza el nuacutemero y la posicioacuten de este haloacutegeno condicionan las
propiedades farmacocineacuteticas los efectos y la toxicidad de dichos agentes
(figura (fig) 1) En su globalidad los agentes halogenados y sobre todo los
maacutes recientes se caracterizan por un alto iacutendice terapeacuteutico asociado a una
toxicidad baja La inyeccioacuten directa de estos agentes en ciertos circuitos de
anestesia permite ademaacutes de medir de forma continuada sus concentraciones
alveolares realizar una anestesia por inhalacioacuten con un objetivo de
concentracioacuten medida como en el caso de los agentes intravenosos Su raacutepida
eliminacioacuten por viacutea respiratoria y la baja solubilidad de los agentes maacutes
recientes permite una adaptacioacuten raacutepida del nivel de anestesia durante el
mantenimiento anesteacutesico asiacute como una recuperacioacuten raacutepida y predecible con
independencia de la duracioacuten 7
13 Introduccioacuten13
13 13 13
32
En la praacutectica cliacutenica las propiedades fisicoquiacutemicas vienen
determinadas por el agente anesteacutesico mientras que el anestesioacutelogo controla
la concentracioacuten inspirada del gas y la ventilacioacuten alveolar 8
A Halotano
B Enflurano
C Isoflurano
D Sevoflurano
E Desflurano
Figura 1 Estructura quiacutemica de los agentes halogenados
Historia del Sevoflurano
El sevoflurano fue descrito por primera vez en 1972 9 10 pero su uso
cliacutenico en Japoacuten no fue hasta 1990 1995 en Alemania y 1996 en EEUU
Quiacutemicamente es un compuesto metil-isopropil-eacuteter polifluorado compuesto
por siete aacutetomos de fluacuteor Es estable a temperatura ambiente tiene un punto de
ebullicioacuten de 586 ordmC y su presioacuten vapor es de 157 mmHg por lo que se puede
administrar con vaporizadores convencionales 11
Caracteriacutesticas
El sevoflurano es un liacutequido volaacutetil incoloro y no inflamable con un leve
olor caracteriacutestico semejante al del eacuteter 12 A diferencia del desflurano no es
irritativo de las viacuteas aeacutereas y su induccioacuten inhalatoria se realiza de forma raacutepida
y sencilla 13
13 Introduccioacuten13
13 13 13
33
Concentracioacuten fraccional de anesteacutesico alveolar
La captacioacuten de anesteacutesico se evaluacutea mediante la relacioacuten entre la
concentracioacuten fraccional de anesteacutesico alveolar (FA) y anesteacutesico inspirado (FI)
seguida en el tiempo El factor maacutes importante en la velocidad de incremento
FAFI es FA debido a la gran captacioacuten de anesteacutesico de los alveolos hacia el
torrente circulatorio 6 Los anesteacutesicos inhalados con menores solubilidades en
sangre muestran un incremento maacutes raacutepido de FAFI y se eliminan con mayor
rapidez Cuanto mayor es la ventilacioacuten minuto maacutes raacutepido es el incremento
FAFI Al inicio de la induccioacuten el gradiente de la presioacuten parcial pulmonar
respecto a la sangre venosa es cero pero aumenta raacutepidamente y FAFI crece
con rapidez Posteriormente durante la induccioacuten y el mantenimiento la
presioacuten parcial de la sangre venosa pulmonar aumenta de forma maacutes lenta por
lo que FAFI se incrementa maacutes lentamente En casos de reduccioacuten de la
capacidad vital residual como en el caso de los pacientes obesos y de las
pacientes embarazadas estaacute asociado a una disminucioacuten en el espacio para la
distribucioacuten intrapulmonar por lo que aceleraraacute el equilibrio FAFI Por otro
lado una alteracioacuten en la ventilacioacuten-perfusioacuten como en el caso de las
atelectasias ventilacioacuten unipulmonar o patologiacuteas valvulares puede disminuir
la concentracioacuten arterial y prolongar la induccioacuten Aumentos en el gasto
cardiacuteaco aceleraraacuten la captacioacuten del gas anesteacutesico y su transporte al cerebro
mientras que la ratio FAFI disminuiraacute y el tiempo de induccioacuten aumentaraacute
Durante estados de bajo flujo sanguiacuteneo la ratio FAFI aumentaraacute maacutes
raacutepidamente pero la distribucioacuten a los tejidos se veraacute enlentecida
13 Introduccioacuten13
13 13 13
34
Un caso especial del efecto de concentracioacuten consiste en la
administracioacuten de dos gases de forma simultaacutenea (oacutexido nitroso y sevoflurano
por ej) en el cual la captacioacuten de alto volumen de oacutexido nitroso incrementa la
FA del anesteacutesico volaacutetil
Coeficientes de particioacuten sangre-gas 8
La solubilidad se define como la afinidad relativa entre dos fases al
equilibrio (por ejemplo gas sangre o tejido) en lo referente a los anesteacutesicos
inhalatorios En el equilibrio no hay transferencia entre las fases y las
presiones parciales se igualan Los coeficientes de particioacuten tejidogas variacutean
considerablemente entre los gases anesteacutesicos y son responsables del tiempo
necesario para equilibrar las concentraciones anesteacutesicas inspiratoria y
alveolar El desflurano presenta el coeficiente maacutes bajo (042) seguido del
sevoflurano (069) isoflurano (14) enflurano (19) y halotano (23) Cuanto
maacutes bajo sea el coeficiente de particioacuten maacutes corto seraacute el tiempo de equilibrio
Una alta solubilidad estaacute asociada con una alto depoacutesito del anesteacutesico en la
sangre por lo que es escasa la cantidad de gas que llega al cerebro durante la
fase de induccioacuten estando la rapidez del comienzo de la accioacuten muy reducida
Cuanto mayor sea el coeficiente de particioacuten mayor seraacute la induccioacuten y la
recuperacioacuten de la anestesia general
La distribucioacuten del gas en diferentes tejidos depende de la solubilidad del
anesteacutesico del flujo sanguiacuteneo y del gradiente entre la sangre arterial y la
concentracioacuten de tejido La solubilidad del sevoflurano no se modifica con la
13 Introduccioacuten13
13 13 13
35
edad Al igual que los demaacutes anesteacutesicos inhalatorios es muy poco soluble en
agua muy soluble en grasa y muy poco soluble en sangre 12 Debido a su
escasa solubilidad en sangre la relacioacuten de la concentracioacuten alveolar inspirada
aumenta raacutepidamente con la induccioacuten (captacioacuten) y tambieacuten disminuye
raacutepidamente al cesar la administracioacuten del agente (eliminacioacuten) Tiene un
cociente de particioacuten aceitegas de 472 12
Ciertas situaciones pueden alterar el coeficiente de particioacuten eacuteste
disminuye cuando la temperatura corporal aumenta y con la hemodilucioacuten 14 15
Estas circunstancias pueden tener su importancia durante la circulacioacuten
extracorpoacuterea
Eger y cols 16 sugirieron que la presioacuten parcial del anesteacutesico al final de
la espiracioacuten (end-tidal) refleja la presioacuten parcial arterial del anesteacutesico cuando
las diferencias entre las concentraciones inspirada y al final de la espiracioacuten
son pequentildeas
Concentracioacuten alveolar miacutenima
La concentracioacuten alveolar miacutenima (CAM) es la FA de un anesteacutesico a 1
atmoacutesfera y 37ordmC que impide el movimiento en respuesta a un estiacutemulo
quiruacutergico en el 50 de los pacientes En la praacutectica cliacutenica se acepta que una
concentracioacuten de 12 a 13 veces la CAM suele impedir que el paciente se
mueva durante la estimulacioacuten quiruacutergica 6 La CAM desciende con la edad 17
siendo la CAM del 33 en neonatos 18 2 a 25 en nintildeos entre 1 y 9 antildeos de
edad 19 20 y 26 en adultos joacutevenes entre 18 y 35 antildeos de edad 21 La CAM
13 Introduccioacuten13
13 13 13
36
variacutea en adultos sanos de mediana edad entre el 171 22 y el 204 23 Y en
mayores de 70 antildeos la CAM seriacutea de 145 24 25 Sin embargo antildeadiendo un
635 end-tidal de oacutexido nitroso la CAM disminuye del 171 al 066 22 Es
decir el oacutexido nitroso antildeadido al 65 del volumen (dosis de anesteacutesico
vaporgas medido en teacuterminos de concentracioacuten) a la mezcla del gas inspirado
la CAM del sevoflurano disminuye alrededor del 50 21
El teacutermino CAM-despierto define la CAM con la que los pacientes abren
los ojos cuando se les ordena 25 La CAM-despierto descrita en la literatura es
el 33 de la CAM ajustada a la edad 26
Metabolismo y eliminacioacuten
El sevoflurano se degrada con los absorbentes de dioacutexido de carbono
altamente alcalinos y la cal sodada dependiendo de la temperatura en cinco
productos denominados compuestos A B C D y E A temperatura normal soacutelo
se produce el compuesto A y B siendo B un compuesto de degradacioacuten del A
Aunque el compuesto A es nefrotoacutexico en experimentacioacuten animal (ratas)
ocasionando lesioacuten del tuacutebulo proximal en humanos no se han comprobado
ninguacuten tipo de lesioacuten 11 Se elimina a traveacutes del pulmoacuten y el rintildeoacuten en forma de
metabolitos en un 2-3 y se metaboliza en el hiacutegado a traveacutes del citocromo p-
4502E1 siendo los productos metaboacutelicos maacutes importantes el ion fluacuteor y el
hexafluoroisopropanolol 11
13 Introduccioacuten13
13 13 13
37
112 Faacutermacos hipnoacuteticos y cirugiacutea cardiovascular
PROPOFOL
Efectos hemodinaacutemicos
En la literatura encontramos la asociacioacuten del propofol con la hipotensioacuten
arterial 27 Eacuteste disminuye en un 20-40 la presioacuten arterial (PA) sisteacutemica 28 - 31
sobre todo por el efecto vasodilatador sisteacutemico 30 32 33 y pulmonar 34 y la
depresioacuten de la actividad del componente cardiovascular del sistema nervioso
simpaacutetico 35 36 La velocidad de inyeccioacuten del propofol tambieacuten estaacute relacionada
con el descenso de la PA 37 La caiacuteda del gasto cardiacuteaco (GC) (-15) y del
volumen de eyeccioacuten sistoacutelico (-20) es moderada observaacutendose una
disminucioacuten de las resistencias vasculares sisteacutemicas (RVS) (-15 a -25) y del
iacutendice de trabajo del ventriacuteculo izquierdo (-30) 1 Los factores de riesgo de la
hipotensioacuten arterial son la edad superior a los 65 antildeos la administracioacuten
concomitante de derivados morfiacutenicos la cirugiacutea abdominal y ortopeacutedica el
sexo femenino la toma de benzodiacepinas y de betabloqueantes y los
pacientes ASA III 38 La frecuencia cardiaca (FC) sin embargo generalmente
no se ve afectada 39
Efectos a nivel miocaacuterdico
La administracioacuten de propofol conlleva una depresioacuten miocaacuterdica 40 con
disminucioacuten de la contractilidad 41 42 43 y disminucioacuten de consumo de oxiacutegeno
miocaacuterdico 44 45
13 Introduccioacuten13
13 13 13
38
Efectos en pacientes con cardiopatiacuteas congeacutenitas
Williams y cols 46 realizaron un estudio sobre los efectos hemodinaacutemicos
del propofol en los nintildeos con cardiopatiacuteas congeacutenitas que se sometiacutean a un
cateterismo cardiacuteaco electivo Clasificaron los pacientes en tres grupos
pacientes sin shunt cardiacuteaco pacientes con shunt izquierdo-derecho
(QpQsge1) y pacientes con shunt derecho-izquierdo (QpQslt1) [Qp= flujo
sanguiacuteneo pulmonar Qs=flujo sanguiacuteneo sisteacutemico] Tras la administracioacuten de
propofol la PA sisteacutemica y la RVS descendieron de forma significativa en todos
los grupos y la Qs aumentoacute la FC la presioacuten arterial pulmonar (PAP) media la
resistencia vascular pulmonar y la Qp no se modificaron el ratio de la
resistencias pulmonar a sisteacutemica aumentoacute en los tres grupos y QpQs
disminuyoacute en los pacientes con shunt intracardiaco con consecuentes
desaturaciones en pacientes con cardiopatiacutea cianoacutetica (QpQslt1) 46
SEVOFLURANO
Efectos hemodinaacutemicos
El sevoflurano produce una reduccioacuten dosis-dependiente del GC de la
PA media y del trabajo del ventriacuteculo izquierdo sin cambios en la FC en un
modelo experimental porcino 47
13 Introduccioacuten13
13 13 13
39
Efectos a nivel miocaacuterdico
En los antildeos 80 el isoflurano era el anesteacutesico volaacutetil que habiacutea
demostrado tener las menores propiedades depresoras cardiacas 48 debido en
parte por sus propiedades vasodilatadoras 49 Sin embargo en un estudio
publicado en el antildeo 1990 50 se demuestra que el sevoflurano comparado con
el isoflurano tiene los mismos efectos sobre la funcioacuten cardiaca y el flujo
coronario en perros pero no en la FC En estudios experimentales 51 los
anesteacutesicos volaacutetiles han demostrado mejorar la recuperacioacuten post-isqueacutemica a
nivel celular en corazones aislados y en animales
El Colegio Americano de Cardiologiacutea junto con la Asociacioacuten Cardiacuteaca
Americana (ACCAHA) en sus directrices de 2007 sobre la evaluacioacuten
cardiovascular perioperatoria y el manejo para la cirugiacutea no cardiaca 52 53
recomendaba el uso de los anesteacutesicos volaacutetiles como primera opcioacuten en la
anestesia general en pacientes hemodinamicamente estables con riesgo de
isquemia miocaacuterdica (Clase IIa) con un nivel de evidencia B Esta
recomendacioacuten se basaba en los resultados obtenidos en pacientes sometidos
a un bypass coronario por lo que fue objeto de criacutetica 52 53
Landoni y cols 54 publicaron un meta-anaacutelisis en el que mostraron que el
desflurano y el sevoflurano podriacutean reducir la mortalidad postoperatoria y la
incidencia de infarto de miocardio tras cirugiacutea cardiacuteaca con disminucioacuten de los
niveles de troponina cardiacuteaca postoperatoria menor necesidad de soporte
inotroacutepico menor tiempo de ventilacioacuten mecaacutenica menor estancia en unidad de
cuidados intensivos (UCI) y hospitalaria en general 54
13 Introduccioacuten13
13 13 13
40
Dos antildeos despueacutes Landoni y cols55 realizan otro meta-anaacutelisis en busca
de las propiedades cardioprotectoras de los anesteacutesicos volaacutetiles en pacientes
de alto riesgo sometidos a cirugiacuteas no cardiacas Concluyen que las
propiedades cardioprotectoras del desflurano y sevoflurano no se han
estudiado en la cirugiacutea no cardiaca ya que ninguacuten estudio aleatorizado
comparando desflurano o sevoflurano con los anesteacutesicos intravenosos habiacutea
abordado la incidencia de complicaciones tales como el infarto de miocardio o
la mortalidad 55
En los pacientes sometidos a cirugiacutea de bypass coronario existe una
creciente evidencia en el efecto protector cardiaco de los anesteacutesicos volaacutetiles
y de los opioides 56 La ACCAHA en 2011 57 persiste en su recomendacioacuten de
la anestesia inhalatoria para estos procedimientos (clase IIa) con un nivel de
evidencia A (en 2007 era nivel de evidencia B 52 53) Es muy probable que los
anesteacutesicos volaacutetiles y los opioides tambieacuten protejan a los corazones de los
pacientes quiruacutergicos no cardiacuteacos Sin embargo la edad la diabetes y el
remodelado miocaacuterdico disminuyen los beneficios cardioprotectores de los
anesteacutesicos 56
En resumen muchos anesteacutesicos modifican las variables
hemodinaacutemicas incluyendo la funcioacuten sistoacutelica la resistencia vascular y las
condiciones de precarga Estas alteraciones pueden tener efectos nocivos en
los pacientes con insuficiencia cardiaca produciendo inestabilidad
hemodinaacutemica Por lo tanto es fundamental tener en cuenta el efecto de los
faacutermacos anesteacutesicos en el paciente que se encuentra en tratamiento por su
insuficiencia cardiaca 58
13 Introduccioacuten13
13 13 13
41
113 Efecto de los anesteacutesicos sobre el flujo de los oacuterganos
Se ha demostrado que los faacutermacos anesteacutesicos tienen efecto sobre el
flujo de los oacuterganos asiacute Holmstroumlm y cols59 demostraron un mayor efecto
vasodilatador cerebral del desflurano con respecto al sevoflurano en un modelo
porcino De Hert y cols60describen un efecto cardioprotector del sevoflurano en
el intraoperatorio de cirugiacutea cardiacuteaca pero no encuentran diferencias con
respecto al propofol durante el postoperatorio Kaisti y cols61comparan
sevoflurano y propofol ambos disminuyen el flujo cerebral regional siendo esta
disminucioacuten mayor con el propofol sin embargo Conti y cols62 muestran un
efecto beneficioso del propofol con respecto a altas dosis de sevoflurano sobre
el flujo cerebral Incluso la dosis de los anesteacutesicos influye en la perfusioacuten de
los oacuterganos asiacute Kerbaul y cols63 describen una mayor perfusioacuten miocaacuterdica
con sevoflurano 26 (1 CAM) que con 39 (15 CAM) en un modelo
porcino y Crawford y cols64 describen alteraciones en el flujo hepaacutetico
espleacutenico y cerebral dependiendo de la dosis de sevoflurano empleada (05
CAM hasta 15 CAM) en ratas
114 Efecto de los anesteacutesicos sobre los biomarcadores de respuesta
inflamatoria y oacutexido niacutetrico
Efectos del propofol
El propofol posee efecto antioxidante e inmunomodulador 65 al eliminar
radicales libres de oxiacutegeno y disminuir la peroxidacioacuten lipiacutedica principalmente
en el hiacutegado pulmoacuten corazoacuten y rintildeoacuten 66 El propofol disminuye los niveles de
13 Introduccioacuten13
13 13 13
42
citoquinas plasmaacuteticas en el tejido pulmonar sin embargo en un estudio
reciente parece que no presenta efecto sobre la interleukina (IL) IL-1β en el
pulmoacuten 67 El propofol inhibe la produccioacuten inducida de oacutexido niacutetrico 68 69
Propofol frente a Sevoflurano
El propofol con respecto al sevoflurano produce una disminucioacuten de la
infiltracioacuten de neutroacutefilos de los niveles de citoquinas proinflamatorias en
plasma de la produccioacuten de radicales libres de oxiacutegeno y de la actividad de la
oacutexido niacutetrico sintasa (iNOS) 70
En la literatura encontramos estudios comparativos de la anestesia con
propofol y sevoflurano en diferentes cirugiacuteas entre ellas la cirugiacutea vascular 71
En este trabajo 71 la respuesta inflamatoria y el estreacutes oxidativo producido por
el clampaje aoacutertico es menor en el grupo anestesiado con propofol con
respecto al grupo del sevoflurano aunque ambos faacutermacos han demostrado
cierta modulacioacuten de la isquemia-reperfusioacuten sugiriendo un efecto protector de
los oacuterganos durante el clampaje aoacutertico abdominal 72
Estudios recientes muestran un efecto neuroprotector del sevoflurano en
la isquemia cerebral mediado por un mecanismo antiinflamatorio 73 asiacute como
un efecto protector del endotelio en humanos componente vital de los
oacuterganos 74
Otros autores comparando el efecto del desflurano sevoflurano y
propofol sobre el estreacutes oxidativo comprobaron que el desflurano produciacutea
13 Introduccioacuten13
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43
mayor aumento de malondihaldeiacutedo (MDA) y el propofol lo disminuiacutea sin
embargo el sevoflurano no modificaba los niveles de este marcador de estreacutes
oxidativo 75 76
Kotani y cols demostraron que los efectos del isoflurano en el pulmoacuten
sano eran perjudiciales 77 Tambieacuten observaron que los niveles de expresioacuten
geacutenica de una serie de factores pro-inflamatorios aumentaban de manera
significativa en pulmones sanos 2 horas despueacutes de la inhalacioacuten de 15 CAM
de sevoflurano 78
Los anesteacutesicos volaacutetiles podriacutean alterar la respuesta inflamatoria
pulmonar modulando la secrecioacuten de citoquinas pro-inflamatorias por las
ceacutelulas pulmonares 79 Otros estudios muestran que los anesteacutesicos volaacutetiles
inhiben la liberacioacuten de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) reduciendo asiacute
la inflamacioacuten 80
En los pacientes sometidos a ventilacioacuten unipulmonar Jin y cols 81
afirman que el sevoflurano en comparacioacuten con el propofol aumenta la lesioacuten
de la funcioacuten pulmonar durante la fase perioperatoria mediante factores
inflamatorios (TNL-α e IL-6 e IL-10) el empeoramiento del edema pulmonar y
la inhibicioacuten de la vasoconstriccioacuten pulmonar hipoacutexica 81
13 Introduccioacuten13
13 13 13
44
12 ASISTENCIA MECAacuteNICA CIRCULATORIA
121 Concepto de asistencia mecaacutenica circulatoria (AMC)
Epidemiologiacutea de la Insuficiencia Cardiaca
La Insuficiencia Cardiacuteaca (IC) es un siacutendrome complejo con una alta
prevalencia situaacutendose en torno al 10 en mayores de 70 antildeos 82 Su
incidencia es del 1 en mayores de 65 y del 9 entre los 80 y 89 antildeos de
edad 82 Es la primera causa de hospitalizacioacuten en los paiacuteses desarrollados en
los mayores de 65 antildeos siendo el 5 del total de los ingresos 82 Su
prevalencia estaacute aumentando en los uacuteltimos antildeos ya que el manejo
cardiovascular de los pacientes estaacute mejorando y la poblacioacuten envejeciendo
Aunque la supervivencia en estos pacientes ha ido aumentando la IC
continuacutea teniendo un mal pronoacutestico con una mortalidad aproximada del 50 a
los 5 antildeos del diagnoacutestico Debido a su elevada prevalencia y a su alta tasa de
ingresos-reingresos supone un problema de salud puacuteblica por su elevada carga
asistencial En conjunto se estima que los costes directos de la IC suponen el
1-2 del presupuesto sanitario de los paiacuteses desarrollados 83
En 1993 el estudio Framingham 84 publicoacute una incidencia anual
ajustada por edad de la insuficiencia cardiaca congestiva en personas de ge45
antildeos del 72 casos1000 en los hombres y 47 casos1000 en las mujeres
mientras que la prevalencia ajustada por edad de la insuficiencia cardiacuteaca fue
de 241000 en los hombres y el 251000 en mujeres durante la deacutecada de los
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45
80 y una tasa de supervivencia a los 5 antildeos del 25 en hombres y el 38 en
mujeres 84 Por lo tanto la insuficiencia cardiaca se presenta como un
importante y creciente problema de salud puacuteblica a veces considerado incluso
como una nueva epidemia 83 85
Shock cardiogeacutenico
El shock cardiogeacutenico es un estado de inadecuada perfusioacuten tisular
debida a una disfuncioacuten cardiaca Es una complicacioacuten del infarto agudo de
miocardio con una incidencia que variacutea del 5 al 15 y de muy alta
mortalidad 86
Por otro lado los pacientes sometidos a cirugiacutea cardiacuteaca
(revascularizaciones miocaacuterdicas y recambios valvulares) pueden desarrollar
un shock cardiogeacutenico postcardiotomiacutea situacioacuten en la que no se puede retirar
la circulacioacuten extracorpoacuterea Presenta una incidencia que variacutea entre el 02 87
1 88 llegando hasta el 6 89 seguacuten las series publicadas
Tratamientos de la insuficiencia cardiaca la asistencia mecaacutenica circulatoria
(AMC)
Durante los uacuteltimos 20 antildeos el tratamiento de la IC ha mejorado de
manera significativa gracias no soacutelo a las nuevas terapias farmacoloacutegicas
(inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina beta-bloqueantes)
sino tambieacuten a los tratamientos invasivos y dispositivos de asistencia De
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46
hecho los avances en el soporte mecaacutenico es decir el desarrollo de
dispositivos de AMC maacutes eficientes han permitido reducir la morbimortalidad
en pacientes con insuficiencia cardiacuteaca terminal en lista de espera para un
trasplante Sin embargo el trasplante no puede ser la uacutenica solucioacuten debido no
soacutelo a un nuacutemero insuficiente de donantes disponibles sino tambieacuten al elevado
nuacutemero de pacientes no candidatos por presentar comorbilidades graves yo
edad avanzada La AMC ya no se concibe soacutelo como un puente al trasplante
sino como un tratamiento en siacute 90 ya que han demostrado ser dispositivos
eficaces capaces de reemplazar la funcioacuten cardiaca y de mantener la
estabilidad hemodinaacutemica del paciente hasta la llegada de un trasplante 91-93
Trasplante cardiaco
El trasplante cardiaco puede ser la uacutenica alternativa cuando todas las
opciones terapeacuteuticas han fracasado 94 Maacutes de la mitad de los pacientes
trasplantados urgentes en los uacuteltimos 5 antildeos llevaban implantado alguacuten tipo de
AMC 95 Estos dispositivos son cruciales para el mantenimiento y la
estabilizacioacuten previa al trasplante de los pacientes con IC aguda Permiten
mantener a los receptores en unas condiciones adecuadas hasta la aparicioacuten
de un oacutergano compatible No obstante debido a que en ocasiones el tiempo de
espera del oacutergano puede ser de semanas se hace necesario disponer de
dispositivos de asistencia ventricular de media y larga duracioacuten para evitar el
deterioro del paciente y que eacuteste se mantenga en buenas condiciones hasta el
trasplante cardiaco 95
13 Introduccioacuten13
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47
La supervivencia obtenida con el trasplante cardiaco en Espantildea sobre
todo en los uacuteltimos antildeos lo situacutea como el tratamiento de eleccioacuten en las
cardiopatiacuteas irreversibles en situacioacuten funcional avanzada y sin otras opciones
meacutedicas o quiruacutergicas establecidas 95 Seguacuten los datos publicados en 2012 por
la Sociedad Espantildeola de Cardiologiacutea 95 el perfil cliacutenico medio del paciente que
se trasplantoacute en Espantildea en 2011 fue el de un varoacuten de 53 antildeos diagnosticado
de cardiopatiacutea isqueacutemica no revascularizable con disfuncioacuten ventricular grave y
clase funcional avanzada al que se implantoacute un corazoacuten de 38 antildeos
procedente de un donante fallecido por hemorragia cerebral y con un tiempo en
lista de espera de 122 diacuteas En los uacuteltimos antildeos se ha incrementado el nuacutemero
de trasplantes urgentes (el 38 en 2011 frente al 34 en 2010) El tiempo
medio de supervivencia se ha incrementado con los antildeos Asiacute mientras en la
serie total la probabilidad de supervivencia tras 1 5 10 y 15 antildeos es del 77 el
66 el 53 y el 39 respectivamente en los uacuteltimos 5 antildeos la probabilidad de
supervivencia tras 1 y 5 antildeos es del 80 y el 73 respectivamente La causa
maacutes frecuente de fallecimiento es el fallo agudo del injerto (16) seguido de
infeccioacuten (156) combinado de enfermedad vascular del injerto y muerte
suacutebita (14) tumores (123) y rechazo agudo (77) 95
Trasplante y Dispositivos de Asistencia Mecaacutenica
La proporcioacuten de pacientes trasplantados con asistencia se ha ido
incrementando con el tiempo En los uacuteltimos 7 antildeos ha alcanzado el 24 95 El
baloacuten de contrapulsacioacuten intraaoacutertico sigue siendo el maacutes utilizado aunque no
se ha incrementado su uso en los uacuteltimos 5 antildeos en cambio el oxigenador de
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membrana extracorpoacutereo (ECMO) y los dispositivos pulsaacutetiles siacute han visto
significativamente incrementada su utilizacioacuten (fig 2)
Figura 2 Distribucioacuten del tipo de asistencia ventricular previa al trasplante por
periodos 95 (DAV dispositivo de asistencia ventricular ECMO oxigenador de
membrana extracorpoacutereo)
Historia de la AMC
El primer implante de AMC exitoso 96 fue realizado por los Dr Michael
DeBakey y Dr Domingo Liotta en 1966 en un paciente con shock
postcardiotomiacutea como puente al trasplante Hubo que esperar 20 antildeos despueacutes
para que las sistemas implantables y portaacutetiles de AMC se usaran de forma
terapeacuteutica como puente al trasplante 96 De hecho en la actualidad el uso de
asistencias ventriculares como puente al trasplante se considera una buena
opcioacuten para pacientes en shock cardiogeacutenico refractario 97 98
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Epidemiologiacutea de la AMC
Reyes y cols 99 presentaron en 2006 un estudio observacional
descriptivo sobre la experiencia en el uso de AMC como puente al trasplante
cardiaco en el Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten y analizaron la
supervivencia y el pronoacutestico de dichos pacientes tras el trasplante Estudiaron
los pacientes portadores de AMC que fueron trasplantados entre los antildeos 1988
y 2005 (n=23) La edad media fue de 525plusmn84 antildeos Los motivos de inclusioacuten
en la lista de trasplante fueron postcardiotomiacutea (n=10) infarto de miocardio
(n=5) disfuncioacuten primaria del injerto (n=7) y miocardiopatiacutea dilatada (n=1) Los
modelos de AMC empleados fueron BioMed Comunidad de Madrid (n=9)
Abiomed BVS 5000 (n=13) y Biomeacutedicus (n=1) El tiempo en alerta cero del
paciente fue de 3 plusmn 24 diacuteas Las complicaciones intrahospitalarias fueron
neuroloacutegicas (n=7) infecciosas (n=12) renales (n=3) hemorraacutegicas (n=3) y
respiratorias (n=2) La mortalidad intrahospitalaria fue del 391 (n=9) la
supervivencia al antildeo del 552 y a los 5 antildeos del 322 La supervivencia al
antildeo fue del 923 en los pacientes que recibieron el alta domiciliaria Una
adecuada seleccioacuten de los pacientes y del tipo de asistencia son esenciales
para la obtencioacuten de buenos resultados 99
Ademaacutes de conocer las caracteriacutesticas de los sistemas de AMC es
importante conocer la situacioacuten que cada paiacutes presenta en cuanto a la
incidencia de trasplantes cardiacos Espantildea es uno de los paiacuteses con un mayor
nuacutemero de donantes 96 100 lo que permite que el nuacutemero de diacuteas que deben
esperar los pacientes hasta la llegada de un corazoacuten donante sea menor que el
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50
de otros paiacuteses especialmente en los pacientes que se situacutean dentro de la
categoriacutea de alerta cero situacioacuten que les otorga prioridad nacional ante un
posible donante Si el tiempo de espera aumenta como en otros paiacuteses seriacutea
preciso replantearse el uso de dispositivos de AMC de mayor duracioacuten
Es preciso una experiencia continuada por parte del personal sanitario
asiacute como una adecuada seleccioacuten de los pacientes 101 102 para obtener
resultados satisfactorios 103 ademaacutes de las mejoras tecnoloacutegicas
Navia y cols 91 presentaron una supervivencia global en el paciente con
trasplante cardiaco (desde la implantacioacuten de la AMC como puente al
trasplante) del 69 El grupo alemaacuten de El-Banayosy y cols 104 utiliza el
sistema Abiomed soacutelo cuando se preveacute una asistencia durante un corto periacuteodo
de tiempo Samuels y cols 105 describen la experiencia de 45 pacientes
asistidos con el sistema Abiomed BVS 5000 con un porcentaje de pacientes
dados de alta del 31El sistema Abiomed BVS 5000 es un sistema disentildeado
para asistir al corazoacuten en espera de una recuperacioacuten del miocardio o como
puente al trasplante durante un corto periacuteodo de tiempo y cuyas principales
ventajas son su sencilla utilizacioacuten y su bajo coste 105 - 108
13 Introduccioacuten13
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51
122 Clasificacioacuten y principales dispositivos
Asistencia mecaacutenicas circulatorias de FLUJO PULSAacuteTIL O CONTINUO
Existen tres generaciones de AMC 109 110
La primera generacioacuten de las AMC la constituye una bomba pulsaacutetil
imitando la accioacuten fisioloacutegica del corazoacuten proporcionando un excelente soporte
circulatorio y dando como resultado una larga supervivencia y mejor calidad de
vida 111-113 Entre estos dispositivos se encuentran el HeartMate I (XVE)
(Thoratec Inc Pleasanton California USA) Thoratec PVAD y Novacor N100
(WorldHeart Inc Salt Lake City Utah USA) y Abiomed BVS5000 y AB5000
En el antildeo 2009 el doctor Del Cantildeizo y cols 114 publicaron la descripcioacuten
de un nuevo dispositivo pulsaacutetil de bajo coste para soporte circulatorio a corto
plazo que incorpora una caacutemara de complianza Esta caacutemara funciona como
una auriacutecula y demostroacute en estudios experimentales in vivo mejorar la descarga
ventricular al llenarse principalmente durante la siacutestole mientras que en otros
dispositivos el llenado del dispositivo ocurre uacutenicamente durante la diaacutestole 114
Seguacuten la sangre avanza por el sistema circulatorio el flujo pulsaacutetil inicial
en la aorta es progresivamente amortiguado transformaacutendose en flujo continuo
a nivel de los capilares 115 (fig 3)
13 Introduccioacuten13
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Figura 3 Presiones en el sistema circulatorio [Smith JJ Kampine JP
Circulatory physiology The essentials 3rd Edition Baltimore MD Williams amp
Wilkins 1990]
La segunda generacioacuten de AMC son bombas rotatorias (centriacutefugas o
axiales) que producen un flujo continuo (fig 4) y presentan un funcionamiento
sencillo Son silenciosas y mucho maacutes compactas que las de flujo pulsaacutetil
Tienen una superficie de contacto de la bomba con la sangre maacutes pequentildea y
menos trombogeacutenica sin zonas de estancamiento y sin vaacutelvulas artificiales Se
incluyen dispositivos como las bombas de flujo axial HeartMate II (Thoratec
Inc Pleasanton California USA) Jarvik 2000 el MicroMed DeBakey
(MicroMed Technology Inc Houston Texas USA) la Impella Recover y de
flujo centriacutefugo la TandemHeart La bomba centriacutefuga Biomeacutedicus es un
dispositivo de segunda generacioacuten relativamente barato en comparacioacuten con
otros dispositivos maacutes sofisticados Estos dispositivos se presentaron como
una solucioacuten para los pacientes con shock cardiogeacutenico post-infarto agudo de
miocardio y postcardiotomiacutea ya que presentaban una funcioacuten ventricular
izquierda (fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo o FEVI) comprometida
13 Introduccioacuten13
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que necesitaba un apoyo mecaacutenico a corto plazo como puente a la
recuperacioacuten
En la uacuteltima deacutecada el objetivo de los disentildeos de las AMC ha sido el
aumentar su tiempo de uso evolucionando desde la primera generacioacuten de
las bombas pulsaacutetiles a las bombas de ahora maacutes pequentildeas ligeras y de flujo
continuo Seguacuten la configuracioacuten del propulsor o rotor de la bomba (ldquospinning
impellerrdquo) los dispositivos de AMC de flujo continuo pueden ser de flujo radial
o axial116
Figura 4 Tipos de bombas seguacuten el flujo que producen Las flechas indican la
direccioacuten del flujo sanguiacuteneo que accede a la bomba de entrada (CE) y sale por
la caacutenula de salida (CS) [Garciacutea-Cosiacuteo Carmena MD Indicaciones de
asistencias ventriculares iquestalternativa o puente a trasplante Tipos de
asistencias ventriculares En Cardio Agudos Ed Grupo CTO 2015]
Los dispositivos de tercera generacioacuten son bombas centriacutefugas de flujo
continuo sin rodamientos Minimizan el contacto entre la bomba y el rotor axial
o centriacutefugo mediante el uso de la tecnologiacutea de levitacioacuten magneacutetica
reduciendo asiacute la friccioacuten y el desgaste del dispositivo 117 DuraHeart (Terumo
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54
Heart Inc Ann Arbor Michigan EEUU) HeartWare HVAD (HeartWare
International Inc Framingham Massachussets EEUU) el Levacor
recientemente suspendido (WorldHeart Inc Salt Lake City Utah EEUU) 117
la bomba maglev Levitronix CentriMag Incor de flujo axial suspendido
magneacuteticamente (Berlin Heart AG Berliacuten Alemania) HeartWare HeartMate III
DuraHeart (Terumo Somerset EEUU) y Novacor II son los dispositivos
disponibles de tercera generacioacuten 118
Registro Interinstitucional INTERMACS para la AMC
El Registro Interinstitucional para la Asistencia Mecaacutenica Circulatoria
(INTERMACS) 119 es el mayor registro de la utilizacioacuten de dispositivos de AMC
con 145 hospitales participantes El Vordm informe anual INTERMACS publicado
en 2013 (el uacuteltimo presentado) incluye los datos de AMC de 23 de junio de
2006 a 30 de junio de 2012 utilizados en 6885 pacientes de los cuales 243
teniacutean previamente un dispositivo AMC siendo 72 pacientes pediaacutetricos y 9
con AMC de ventriacuteculo derecho De los 6561 pacientes con implante primario
de AMC de ventriacuteculo izquierdo (LVAD) 136 recibieron un trasplante 910
recibieron una asistencia ventricular izquierda de flujo pulsaacutetil (681 soacutelo
LVAD) y los restantes 5515 recibieron una asistencia ventricular izquierda de
flujo continuo (973 soacutelo LVAD) como puente al trasplante o como terapia de
destino La supervivencia para los LVAD de flujo continuo fue de 80 a 1 antildeo y
de 70 a los 2 antildeos 119
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55
Dispositivo de AMC de eleccioacuten
Sigue existiendo controversia sobre queacute dispositivo de AMC tiene
mejores resultados Algunos estudios demuestran mejor flujo sanguiacuteneo con
las bombas pulsaacutetiles 120 121 otros describen menor tasa de infeccioacuten y de
fallos mecaacutenicos con las no-pulsaacutetiles 113 y otros estudios no encuentran
diferencias significativas entre ambos dispositivos 122 123 Otros estudios han
centrado sus objetivos en las diferencias existentes entre los dispositivos de
AMC (bombas de flujo pulsaacutetil versus bombas de flujo continuo) en lo que se
refiere a las alteraciones hemodinaacutemicas 123 124 perfusioacuten de los oacuterganos 122
125 asiacute como a la respuesta inflamatoria sisteacutemica 126
En un estudio previo al Vordm informe anual INTERMACS de 2013 119 (de un
antildeo menos de duracioacuten) con datos recogidos de 23 de junio de 2006 hasta el
31 de marzo de 2011 Holman y cols 127 hallaron una mayor durabilidad de las
bombas de AMC de flujo continuo frente a las de flujo pulsaacutetil Entendiendo por
problemas de durabilidad los episodios de reemplazo de la bomba en casos de
infeccioacuten trombosis-hemoacutelisis fallo de las caacutenulas fallo de la unidad central y
muerte debida a fallo de la bombacaacutenulas Un total de 3302 AMC fueron
implantadas (484 pulsaacutetiles y 2816 continuas) y 98 fueron intercambiadas o
causaron la muerte por problemas de durabilidad (46 pulsaacutetiles 52 continuas
el 3 de las implantadas) El intervalo para la aparicioacuten de un problema del
dispositivo fue mayor en el caso de las bombas de flujo continuo que en el de
las de flujo pulsaacutetil El estudio de las causas del intercambio de bomba o de
muerte relacionada con la bomba mostroacute (1) menor posibilidad de fallo de la
bomba de flujo continuo (2) similar intercambio y muerte relacionada con fallo
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de las caacutenulas (3) similar intercambio y muerte relacionada con trombosis-
hemoacutelisis y (4) escasos intercambios o muertes relacionadas con infecciones
en las AVM de flujo continuo Los resultados en cuanto a la supervivencia
corroboran estos hallazgos pues el 54 de los pacientes con AVM de flujo
continuo frente al 23 de los pacientes con AVM de flujo pulsaacutetil seguiacutean vivos
y continuando con el soporte de la AVM tras 12 meses de implantacioacuten 127
En otro estudio recientemente publicado (2014) Sabashnikov y cols 128
analizan los resultados a corto plazo y predictores de mortalidad a los 90 diacuteas
de la implantacioacuten de una AMC de flujo continuo Entre Julio 2006 y Mayo 2012
se implantaron 117 AMC de flujo continuo como puente al trasplante La tasa
de mortalidad a los 90 diacuteas fue de 171 La optimizacioacuten de la situacioacuten pre-
operatoria del estado de la volemia de la precarga y de la funcioacuten del corazoacuten
derecho asiacute como la seleccioacuten basada en la edad de los pacientes candidatos
a un dispositivo de AMC izquierda son los factores criacuteticos que influyen en la
supervivencia tras la implantacioacuten de una AMC de flujo continuo 128
BIOMEacuteDICUS Bomba centriacutefuga de flujo continuo
Las bombas centriacutefugas pueden ser implantadas de forma raacutepida y
sencilla son faacuteciles de usar y son relativamente baratas 129 Su principal
caracteriacutestica es ser menos destructivas para las ceacutelulas sanguiacuteneas en
comparacioacuten con las bombas de rodillos 130
La bomba Biomeacutedicus BioPump modelo BPX-80 (Medtronic Inc
Minneapolis MN) es una bomba centriacutefuga magneacutetica Se encuentra disponible
13 Introduccioacuten13
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en la mayoriacutea de centros de cirugiacutea cardiovascular y puede ser usada como
bypass feacutemoro-femoral bypass cardiopulmonar AMC y oxigenacioacuten de
membrana extracorpoacuterea (ECMO) 131 El modelo original fue el Modelo 600
producto de una investigacioacuten en el Instituto Nacional de Salud formando parte
de un programa de corazoacuten artificial desarrollado en 1970 Las caracteriacutesticas
en el tamantildeo y la forma del disentildeo se traducen en un flujo de sangre suave y
atraumaacutetico que disminuye los niveles de hemoacutelisis y la formacioacuten de trombos
En 1985 con la experiencia adquirida con el uso de el Modelo 600 salen al
mercado los modelos BP-80 y BP-50 La BioPump es una bomba centriacutefuga
basada en el principio del voacutertice
Componentes de la bomba Biomeacutedicus
Un voacutertice es un flujo turbulento en rotacioacuten espiral con trayectorias de
corriente cerradas Como voacutertice puede considerarse cualquier tipo de flujo
circular o rotatorio que posee vorticidad La vorticidad es un concepto
matemaacutetico usado en dinaacutemica de fluidos que se puede relacionar con la
cantidad de circulacioacuten o rotacioacuten de un fluido se define como la circulacioacuten por
unidad de aacuterea en un punto del flujo Si nosotros hacemos girar un fluido dentro
de un vaso de precipitado lleno estamos impartiendo energiacutea rotacional al
fluido y estamos creando otra forma de energiacutea movimiento Esta energiacutea hace
que el fluido sea impulsado hacia arriba al lado de las paredes del vaso de
precipitado Las caracteriacutesticas de todos los voacutertices son baja presioacuten en centro
del voacutertice y alta presioacuten hacia fuera del voacutertice
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Las bombas centriacutefugas magneacuteticas estaacuten constituidas por una carcasa
riacutegida externa en forma de cono por cuyo veacutertice se efectuacutea la entrada de
fluido Dentro de este cono se disponen otros conos apilados (3 en el caso de
la BioPump) que al girar sobre su propio eje producen una presioacuten negativa
sobre el punto de entrada y empujan el fluido del circuito dentro de la bomba
(fig 5) Una vez que la sangre entra en la cabeza arterial la energiacutea cineacutetica es
transmitida a la sangre por los conos rotatorios generando presioacuten en la bomba
y permitiendo que la sangre se dirija hacia el punto de salida En la entrada y
salida del cabezal de la bomba no existen dispositivos oclusivos Si los conos
estaacuten parados y no rotan la sangre puede pasar Se utilizan caacutenulas de
derivacioacuten para conectar el ventriacuteculo a la bomba
El flujo que proporcionan las bombas centriacutefugas es de tipo continuo no
pulsaacutetil La cabeza de la bomba se instala en una consola portaacutetil que dispone
de un imaacuten rotatorio y transmite el movimiento a los conos internos El sistema
electroacutenico de la consola nos permite conocer la velocidad de los conos
(revoluciones por minuto) El gasto se calcula a traveacutes de un medidor de flujo
situado en la salida del cabezal
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Figura 5 Fotografiacutea de la bomba Biomeacutedicus Recipiente de policarbonato con
tres conos en su interior encajados uno sobre otro con los dos conectores de
entrada y salida
La marca comercial de la consola es 550 Bio-Consola Medtronic
Biomeacutedicus Esta consola genera una fuera electromotriz transmitida a traveacutes
de un imaacuten a otro imaacuten en la bomba centriacutefuga (Bio-Pump BP-80 Meacutedicus
Biomeacutedicus) En su cara posterior presenta dos conexiones una para el flujo
de la bomba (Tx 50 Bio-Probe flow Transducer (transductor del flujo de la
sonda Medtronic Biomeacutedicus) y otra para la unidad motora externa (540 T
External drive Mototr Medtronic Biomeacutedicus) La bomba centriacutefuga puede
acoplarse directamente en la parte posterior de la consola o bien en la unidad
motora externa
Las bombas Biomeacutedicus tienen escasas complicaciones debidas a su
uso y el coste es relativamente bajo si lo comparamos con otros sistemas de
asistencia
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En una revisioacuten de 129 casos Noon y cols 132 muestran que un nuacutemero
importante de pacientes con dantildeo reversible miocaacuterdico postcardiotomiacutea se
beneficiaron de un soporte temporal mediante una bomba centriacutefuga En esta
serie los pacientes presentaron varias complicaciones que incluyen
coagulopatiacutea insuficiencia o incluso fallo renal sepsis deacuteficits neuroloacutegicos
fallo ventricular arritmias y muerte el 563 de los pacientes fueron
destetados del soporte mecaacutenico y el 21 fue dado de alta vivo Las causas de
la muerte incluyeron fallo ventricular (624) arritmias (129) triage (cese de
medidas de soporte vital) (69) infarto de miocardio perioperatorio o paro
cardiacuteaco (05) coagulopatiacutea (40) sepsis (40) fallo del injerto (30) y
las relacionadas con el dispositivo (10) La uacutenica muerte relacionada con el
dispositivo se debioacute a un desplazamiento de la caacutenula venosa en la unidad de
cuidados intensivos que ocasionoacute una exanguinacioacuten Complicaciones
relacionadas con el dispositivo fueron vistas en el 16 de los pacientes 132
123 Asistencia mecaacutenica circulatoria parcial y total
Durante la siacutestole de la AMC la vaacutelvula de la caacutenula de entrada se
encuentra cerrada y la vaacutelvula de la caacutenula de salida abierta de modo que la
sangre mantiene un flujo direccionado hacia la aorta y no regresa al ventriacuteculo
izquierdo Durante la diaacutestole de la AMC se abre la caacutenula de entrada
(permitiendo la entrada de sangre a la maacutequina desde el ventriacuteculo izquierdo) y
se cierra la vaacutelvula de salida
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61
La AMC puede producir una descarga total del ventriacuteculo (AMC total)
tratando de dar el mayor gasto cardiaco descargando de forma completa el
ventriacuteculo nativo o bien pueden realizar una descarga parcial (AMC parcial)
dando suficiente asistencia al ventriacuteculo nativo para mantener un correcto flujo
circulatorio y asiacute el ventriacuteculo nativo puede ayudar con su propio gasto Esto
uacuteltimo es importante cuando usamos una AMC como puente a la recuperacioacuten
del ventriacuteculo nativo
En la literatura se discute acerca de queacute tipo de asistencia es la mejor
Algunos autores 133 134 defienden el soporte total otros 135 136 opinan que el
soporte parcial puede presentar maacutes beneficios porque la asistencia total
puede producir atrofia de los miocitos
124 Asistencia mecaacutenica circulatoria y flujo de oacuterganos
En la actualidad la evidencia cliacutenica indica que la perfusioacuten y la funcioacuten
de los oacuterganos diana estaacuten bien mantenidos durante periacuteodos prolongados de
apoyo con un dispositivo de AMC 122 137 La perfusioacuten de los oacuterganos no parece
verse afectada por los tipos de flujo (pulsaacutetil frente no-pulsaacutetil) de AMC en un
modelo de fracaso cardiacuteaco croacutenico 138
Bajo circunstancias de circulacioacuten croacutenica sin pulso Saiacuteto y cols 139 no
encontraron diferencias en la histologiacutea de los oacuterganos diana (cerebro rintildeones
hiacutegado y corazoacuten) en asistencia pulsaacutetil y continua en un modelo experimental
en ovejas Tampoco encontraron diferencias en la presioacuten arterial media
aunque siacute en los niveles de renina en plasma (siendo maacutes elevados en los
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62
animales con dispositivo de flujo continuo) esto podriacutea ser debido a una
respuesta de adaptacioacuten a la falta de presioacuten sanguiacutenea Tambieacuten hallaron un
adelgazamiento de la capa media de la aorta ascendente en ovejas con AMC
no-pulsaacutetil frente a las ovejas control 139 De hecho las resistencias vasculares
sisteacutemicas se elevan durante el uso de AVM de flujo continuo frente a las de
flujo pulsaacutetil 140
125 Asistencia mecaacutenica circulatoria y respuesta inflamatoria
Interleukinas y Factor de necrosis tumoral
La inflamacioacuten juega un papel importante en la patogeacutenesis del fracaso
cardiacuteaco 141 142 El TNF-α y las interleukinas IL-1β IL-1α e IL-6 son
clasificadas como citoquinas proinflamatorias en las respuestas primarias del
hueacutesped y la reparacioacuten de los tejidos 143 Las fuentes productoras de
citoquinas en el fracaso cardiacuteaco son muacuteltiples e incluyen el sistema inmune
los tejidos perifeacutericos y el fallo cardiacuteaco por si mismo 144 La hipoacutetesis de la
produccioacuten extramiocaacuterdica de citoquinas por endotoxinas bacterianas
causantes de dantildeo en la perfusioacuten tisular y de una hipoxia tisular 145 parece
maacutes probable Anker y cols 146 desarrollaron esta hipoacutetesis de la activacioacuten
inmunoloacutegica secundaria a una exposicioacuten de endotoxinas bacterianas debido
a episodios repetidos de edema intestinal hipoperfusioacuten intestinal y la
consecuente translocacioacuten bacteriana 146 De hecho son maacutes altos los niveles
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seacutericos de endotoxinas en los pacientes con fracaso cardiacuteaco y edema y
disminuyen con tratamiento diureacutetico 147
Estudios cliacutenicos demuestran que los pacientes con fracaso cardiacuteaco
presentan un aumento del TNF-α y de las IL-6 IL-1β e IL-2 142 148 149 En
descompensaciones agudas de pacientes con disfuncioacuten sistoacutelica del ventriacuteculo
izquierdo se han encontrado aumentos de la IL-6 y de la proteiacutena C reactiva
(PCR) comparados con pacientes con FEVI conservada 150
La manera en que las citoquinas proinflamatorias afectan a la funcioacuten
mecaacutenica cardiacuteaca se diferencia en dos fases La fase temprana se caracteriza
por una raacutepida activacioacuten de los mecanismos de sentildealizacioacuten celular
interrelacionados entre siacute incluyendo respuestas celulares mediadas por
esfingoliacutepidos fosfoliacutepidos oacutexido-niacutetrico sintetasa (NOS) y oacutexido-niacutetrico (NO)
La respuesta puede ser estimuladora o depresora cardiaca dependiendo del
estado redox y metaboacutelico de la magnitud de la adaptacioacuten cardiaca y
respuestas reflejas y del efecto sineacutergico o antagoacutenico de las citoquinas
mediadoras Esta primera fase temprana va seguida de una fase tardiacutea maacutes
prolongada de depresioacuten uniforme de la contractilidad basal y estimulada151
En estudios experimentales las citoquinas estimulan el remodelado del
ventriacuteculo izquierdo 152 y la reversioacuten aguda de la disfuncioacuten contraacutectil 153 154 El
fracaso multiorgaacutenico tras cirugiacuteas mayores incluida la cirugiacutea cardiacuteaca se
atribuye a las citoquinas proinflamatorias TNF-α IL-1 IL-6 e IL-8 155 156
13 Introduccioacuten13
13 13 13
64
Pacientes portadores de AMC
El contacto de la sangre con las superficies artificiales de las AMC estaacute
asociado a alteraciones del sistema inmunoloacutegico y de la coagulacioacuten 157 158
Los pacientes portadores de estos dispositivos presentan alteraciones de
mediadores de respuesta inflamatoria y de estreacutes oxidativo 126 155 159 160 TNF
C3a C5a IL-6 IL-10 PCR y por ello riesgo de dantildeo orgaacutenico (dantildeo
neuroloacutegico pulmonar renal hepaacutetico etc) Sin embargo los niveles seacutericos
de estas citoquinas pro-inflamatorias no tienen un papel bien definido Lo que siacute
estaacute establecido es que la optimizacioacuten perioperatoria de los pacientes a los
que se les va a implantar estos dispositivos es fundamental para disminuir la
morbi-mortalidad Un aumento en las citoquinas seacutericas induce interacciones
entre los neutroacutefilos y el endotelio hipercoagulopatiacutea intravascular y conlleva
un fracaso microcirculatorio 161 Para una exitosa implantacioacuten de una AMC
eacutesta debe hacerse antes de que se produzca una hiper-citoquinemia en el
paciente con fracaso cardiacuteaco es decir es fundamental realizar una seleccioacuten
adecuada de los pacientes y definir el momento adecuado de la implantacioacuten
160 162
El uso de la AMC estaacute asociado a un mejor pronoacutestico cuando se
producen cambios favorables en los niveles seacutericos de estos mediadores 156
163 siendo los niveles seacutericos de IL-6 e IL-8 predictores de pronoacutestico en los
pacientes con AMC que se encuentran en espera de trasplante cardiaco 164 La
implantacioacuten de la AMC da como resultado a corto plazo un descenso en los
niveles del TNF-α y de la IL-6 sin embargo no se producen cambios en el
CD14 ni en el receptor de TNF sugiriendo que el proceso fisiopatoloacutegico
13 Introduccioacuten13
13 13 13
65
resultante en la respuesta inflamatoria no es alterado por la implantacioacuten de
una AMC 165
El TNF-α juega un papel importante en la inflamacioacuten celular pulmonar
mediada por los macroacutefagos Su produccioacuten inicia una cascada de respuestas
involucrando la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten y citoquinas expresadas
tanto en ceacutelulas inmunoloacutegicas como no-inmunoloacutegicas (ej ceacutelulas epiteliales
fibroblastos) dando como resultado la infiltracioacuten del tejido pulmonar dantildeado o
infectado por ceacutelulas inflamatorias 166 El TNF-α es un potente inotroacutepico
negativo El miocardio normal no expresa el TNF-α pero siacute expresa los dos
receptores de eacuteste Sin embargo en el corazoacuten disfuncionante hay un
aumento en la expresioacuten de TNF-α 167 Tambieacuten parece estimular junto con la
IL-1β la produccioacuten de oacutexido niacutetrico (NO) a traveacutes del estiacutemulo de la oacutexido-
niacutetrico sintetasa (iNOS) independiente del calcio 168 169 Concentraciones
ldquofisioloacutegicasrdquo bajas de NO pueden proteger a los miocitos frente al estreacutes
mecaacutenico y a la noradrenalina mientras que concentraciones ldquofisioloacutegicasrdquo maacutes
altas parecen causar un descenso en el nuacutemero de miocitos y deprimen asiacute la
contractilidad miocaacuterdica 169 La NO de origen cardiacuteaco inhibe la respuesta
inotroacutepico positiva a la estimulacioacuten beta-adreneacutergica en humanos con
disfuncioacuten del ventriacuteculo izquierdo El TNF-α induce apoptosis en los miocitos y
ceacutelulas endoteliales contribuyendo al fracaso cardiacuteaco 154
La IL-6 es una citoquina con un amplio espectro de efecto inmunoloacutegico
tanto humoral como celular 142 Se produce en respuesta a una infeccioacuten a la
IL-1 al interferoacuten gamma y al TNF-α y tiene una vida media plasmaacutetica menor
de 6 horas 170 La IL-1 es un mediador involucrado en la reaccioacuten inflamatoria
13 Introduccioacuten13
13 13 13
66
post-infarto que media en el remodelado del corazoacuten dilatado a traveacutes de la
activacioacuten de acciones especiacuteficas de leucocitos y fibroblastos 171
Peacuteptido natriureacutetico cerebral
Los peacuteptidos natriureacuteticos comprenden una familia de hormonas
vasoactivas que juegan un papel importante en la regulacioacuten de la homeostasis
cardiovascular y renal 172 Una forma de evaluar la respuesta neurohumoral se
basa en la determinacioacuten de los niveles de peacuteptido natriureacutetico cerebral
(PNC oacute BNP= brain natriuretic peptide) Aunque la determinacioacuten del peacuteptido
natriureacutetico auricular parece un mejor predictor de la disfuncioacuten del ventriacuteculo
izquierdo el PNC plasmaacutetico parece que complementa a los factores
pronoacutesticos tras un infarto agudo de miocardio al ser independiente de la
supervivencia a largo plazo 173 Los niveles de PNC reflejan una
descompensacioacuten en el estado hemodinaacutemico ya que su liberacioacuten al torrente
sanguiacuteneo es proporcional a la distensioacuten ventricular causada por una
sobrecarga volumeacutetrica 159 174 La implantacioacuten de una asistencia ventricular
conlleva la descarga de los ventriacuteculos nativos revirtiendo la situacioacuten de
desequilibrio de la volemia entre los ventriacuteculos lo que podriacutea normalizar el
estado neurohumoral La determinacioacuten de los niveles seacutericos de PNC podriacutea
ser un marcador para decidir el momento ideal de la implantacioacuten de la AMC
pero tambieacuten para hacer un seguimiento de la eficacia terapeacuteutica y de la
recuperacioacuten cliacutenica 175
13 Introduccioacuten13
13 13 13
67
Sistema del complemento
El sistema del complemento es un mecanismo de defensa proteoliacutetico
humoral basado en una cascada que comprende alrededor de 35 diferentes
proteiacutenas solubles y unidas a la membrana 176 El sistema del complemento
forma parte del sistema inmune innato y actuacutea a traveacutes de una controlada y
limitada proteoacutelisis de proteiacutenas mediante la activacioacuten de tres viacuteas la ldquoviacutea
claacutesicardquo la ldquoviacutea alternativardquo y la ldquoviacutea de la lectinardquo Las tres viacuteas convergen en la
formacioacuten de complemento C3 y C5 y en la viacutea final que activa la formacioacuten del
complejo de ataque de membrana 176 A nivel cardiaco el C3 activado (C3a)
causa taquicardia alteraciones en la conduccioacuten auriculo-ventricular fallo de la
contractilidad del ventriacuteculo izquierdo vasoconstriccioacuten coronaria y liberacioacuten
de histamina tras inyecciones en ceacutelulas cardiacas aisladas de cerdo 177
Niveles elevados de C3c (un producto de conversioacuten estable de C3) se han
relacionado con menor nivel de remodelado adverso y mejor supervivencia en
pacientes con fracaso cardiaco sistoacutelico estable 178
Proteiacutenas de choque teacutermico
Las citoquinas aumentan los niveles seacutericos de proteiacutenas protectoras en
el corazoacuten incluyendo las proteiacutenas de choque teacutermico (Hsp del ingleacutes Heat
Shock Proteins) 179 180 Descubiertas en 1962 en la mosca Drosophila en
respuesta a aumentos de temperatura Estas proteiacutenas se encuentran en
praacutecticamente todos los tejidos animales 181 Se ha visto que su expresioacuten estaacute
regulada por situaciones de estreacutes incluyendo aumentos de temperatura e
13 Introduccioacuten13
13 13 13
68
isquemia 182 En modelos animales la sobre-expresioacuten de Hsp70 (proteiacutena de
choque teacutermico de 70000 daltons) 183 ejerce un efecto protector sobre las
ceacutelulas cardiacuteacas frente a las lesiones de isquemia 184 185 Los niveles seacutericos
de Hsp70 aumentan de forma gradual a medida que avanza el fallo cardiacuteaco
pudiendo tener implicaciones en detecciones precoces del estadio B de la
ACCAHA (anomaliacuteas estructurales sin cliacutenica) y permitiendo asiacute monitorizar a
los pacientes de alto riego 186
Marcadores de estreacutes oxidativo
El sistema redox es esencial para el mantenimiento de la homeostasis
celular ya que mantiene un balance de oacutexido-reduccioacuten preservando el
equilibrio entre la produccioacuten de pro-oxidantes generados como resultado del
metabolismo celular y los sistemas de defensa anti-oxidantes La peacuterdida en
este balance lleva a un estado de estreacutes oxidativo 187 que no es maacutes que un
desequilibrio entre la produccioacuten de especies reactivas del oxiacutegeno y la
capacidad del sistema bioloacutegico de detoxificar raacutepidamente los reactivos
intermedios o reparar el dantildeo resultante Este dantildeo consiste en la formacioacuten de
radicales libres de oxiacutegeno (RLO) como son el anioacuten superoacutexido (O2-) el
peroacutexido de hidroacutegeno (H2O2) y el radical hidroxilo (OH-)durante el periodo de
reperfusioacuten 188
Los radicales libres son moleacuteculas que contienen un electroacuten no
apareado que los hace sumamente reactivos y capaces de dantildear a otras
moleacuteculas transformaacutendolas a su vez en moleacuteculas muy reactivas una reaccioacuten
13 Introduccioacuten13
13 13 13
69
en cadena que causa dantildeo oxidativo Las especies reactivas se forman como
productos del metabolismo de los radicales libres y aunque no todas son
radicales libres son moleacuteculas oxidantes que se transforman faacutecilmente en
radicales libres lo que les confiere la caracteriacutestica de ser compuestos muy
dantildeinos para las ceacutelulas Estas especies reactivas dantildean tanto al ADN como a
las proteiacutenas transportadoras 189
Las especies reactivas del oxiacutegeno (ROS) y las especies reactivas de
nitroacutegeno (RNS) juegan un importante papel en la regulacioacuten de la
supervivencia celular En general niveles moderados de ROSRNS pueden
funcionar como sentildeales promotoras de proliferacioacuten celular sin embargo
grandes aumentos de ROSRNS pueden conducir a la muerte celular Bajo
condiciones fisioloacutegicas el equilibrio entre la formacioacuten y la eliminacioacuten de
ROSRNS mantiene la funcioacuten apropiada de las proteiacutenas sensibles al redox
asegurando la homeostasis redox en la que las ceacutelulas responden de manera
adecuada a los estiacutemulos endoacutegenos y exoacutegenos Alteraciones de la
homeostasis redox conducen al estreacutes oxidativo 190 Los ROS incluyen iones de
oxiacutegeno radicales libres y peroacutexidos 191 Los RNS con mayor significacioacuten
fisioloacutegica el oacutexido niacutetrico (NO) y el peroxinitrito (ONOO-)
El NO es un radical libre descubierto como mediador intracelular en
1980 cuando se estudiaban los mecanismos de accioacuten de los nitratos como
faacutermacos vasodilatadores 192 Es un radical pequentildeo y gaseoso con una alta
afinidad para la interaccioacuten con hemoproteiacutenas ferrosas como la guanilato
ciclasa soluble y la hemoglobina 193 El NO se produce por la oxidacioacuten de L-
arginina en L-citrulina proceso catalizado por las oacutexido niacutetrico sintasas (NOS)
13 Introduccioacuten13
13 13 13
70
que utilizan nicotinamida adenina dinucleoacutetido fosfato (NADPH) y oxiacutegeno
como sustratos 194
La enzima NOS presenta tres isoformas la NOS neuronal (nNOS tipo I)
la NOS inducible (iNOS tipo II) y la NOS endotelial (eNOS tipo III) Muchos
tejidos expresan una o dos de estas tres isoformas Las nNOS y eNOS son
expresadas en respuesta a incrementos de la concentracioacuten del calcio
intracelular 187 La isoforma iNOS o tipo II se expresa de forma inducible en
macroacutefagos en respuesta a mediadores inflamatorios (citoquinas
lipopolisacaacuteridos etc) y su actividad es independiente del calcio 195
El NO media numerosos procesos fisioloacutegicos relajacioacuten del musculo
liso vascular y no vascular neurotransmisioacuten perifeacuterica y central activacioacuten
plaquetaria y fototransduccioacuten 196 A nivel vascular el NO actuacutea como un
potente modulador local del tono vascular y de la hemostasis El NO producido
por el endotelio de los vasos actuacutea sobre las ceacutelulas musculares lisas
vasculares o sobre las del mismo endotelio produciendo un efecto final de
relajacioacuten celular que se traduce en vasorelajacioacuten y alteracioacuten de la
permeabilidad del endotelio vascular
Hay poca evidencia de que la produccioacuten endoacutegena de NO en el corazoacuten
sano juegue un papel importante en la modulacioacuten directa de la funcioacuten
cardiacuteaca sistoacutelica En estados patoloacutegicos (cardiopatiacutea dilatada sepsis rechazo
de injerto) se piensa que el aumento en las concentraciones de NO a nivel
miocaacuterdico puede ser debido a la induccioacuten de iNOS dentro de los miocitos asiacute
como a la infiltracioacuten de ceacutelulas inflamatorias pero la situacioacuten en el corazoacuten
del ser humano sigue estando poco clara 197
13 Introduccioacuten13
13 13 13
71
13 JUSTIFICACIOacuteN
Tras el anaacutelisis previo realizado encontramos
bull Que los dispositivos de AMC son una opcioacuten terapeacuteutica en los
pacientes que se encuentran en lista de espera de trasplante cardiaco
Estos dispositivos son la solucioacuten a la escasez de donantes
bull Que los dispositivos de AMC tienen como misioacuten mantener la perfusioacuten
de los oacuterganos sin embargo se asocian a complicaciones que pueden
llevar al fracaso multiorgaacutenico
bull Que es fundamental la optimizacioacuten perioperatoria (tipo de dispositivo de
AMC monitorizacioacuten y faacutermacos) en la implantacioacuten del dispositivo de
AMC Nuestro grupo de investigacioacuten ha desarrollado una liacutenea de
investigacioacuten en el afaacuten de contribuir a dicha optimizacioacuten en la que se
ha estudiado cuaacutel es el dispositivo de AMC maacutes adecuado en lo que se
refiere al flujo de los oacuterganos 198
bull Que los faacutermacos anesteacutesicos volaacutetiles (sevoflurano) tienen un efecto
beneficioso sobre el flujo de los oacuterganos frente a los anesteacutesicos
intravenosos (propofol) en cirugiacutea cardiovascular
bull Que no existen o al menos no hemos sido capaces de encontrar
trabajos en la literatura que comparen ambos anesteacutesicos (sevoflurano y
propofol) en los dispositivos de AMC
13 Introduccioacuten13
13 13 13
72
En este trabajo trataremos de dilucidar la importancia de la
optimizacioacuten de los faacutermacos anesteacutesicos (propofol versus sevoflurano) en los
dispositivos de AMC y proponer el protocolo maacutes oacuteptimo en cuanto al flujo de
los oacuterganos
73
2- HIPOacuteTESIS Y OBJETIVOS
13 Hipoacutetesis13 y13 Objetivos13
13 13 13
74
La anestesia inhalatoria con agentes halogenados (sevoflurano) ha
demostrado una superioridad frente a la anestesia intravenosa (propofol) en lo
que se refiere al flujo de los oacuterganos en cirugiacutea cardiovascular Sin embargo en
los pacientes con AMC auacuten no hay evidencia de cuaacutel de las dos es superior en
lo que se refiere al flujo de los oacuterganos la respuesta inflamatoria y el estreacutes
oxidativo en los pacientes portadores de estos dispositivos
21- HIPOacuteTESIS
Como hipoacutetesis de trabajo sugerimos que el sevoflurano produce un
efecto protector sobre el flujo de los oacuterganos frente al propofol en los
dispositivos de AMC (H1) asumiendo como hipoacutetesis nula (H0) el hecho de que
el sevoflurano no produce este efecto
22- OBJETIVOS
1 Objetivo principal estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en el
flujo de los oacuterganos en un dispositivo de AMC de flujo continuo
13 Hipoacutetesis13 y13 Objetivos13
13 13 13
75
2 Objetivos secundarios
21 Estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en las variables
hemodinaacutemicas de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas en un dispositivo
de AMC de flujo continuo
22 Estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en los
marcadores plasmaacuteticos de dantildeo tisular en un dispositivo de AMC de
flujo continuo
23 Estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en los
marcadores plasmaacuteticos de respuesta inflamatoria y de estreacutes oxidativo
en un dispositivo de AMC de flujo continuo
23- PLANTEAMIENTO
En este trabajo para el cumplimiento de los objetivos se ha planteado el
siguiente disentildeo
- Se ha seleccionado como animal de experimentacioacuten al cerdo minipig
macho
- Estudio experimental comparativo randomizado de dos grupos
(sevoflurano versus propofol) seguacuten el hipnoacutetico utilizado en el
mantenimiento anesteacutesico en la AMC
PROPOFOL (Grupo PROP n=5)
SEVOFLURANO (Grupo SEVO n=5)
13 Hipoacutetesis13 y13 Objetivos13
13 13 13
76
- Meacutetodo utilizado
1 Medicioacuten del flujo de los oacuterganos mediante la teacutecnica de microesferas
de colores 199 200
2 Estudio de las variables hemodinaacutemicas mediante el cateacuteter de
arteria pulmonar
3 Estudio de las variables de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas y
medicioacuten de los marcadores de dantildeo tisular de respuesta
inflamatoria y de estreacutes oxidativo mediante la extraccioacuten de muestras
de sangre arterial
- Variables del estudio
1 Variable principal microesferas de colores
2 Variables secundarias paraacutemetros hemodinaacutemicos y de gasometriacutea
arterial marcadores de dantildeo tisular respuesta inflamatoria y estreacutes
oxidativo
- Las variables anteriormente descritas se estudiaron en tres momentos
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
77
3- MATERIAL Y MEacuteTODO
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
78
31 Material
311- Animal de experimentacioacuten
El animal utilizado en este estudio fue el cerdo minipig macho Estos
animales pertenecen a una liacutenea desarrollada por Sachs en el Instituto
Nacional de la Salud en Bethesda (Maryland Estados Unidos) 201 como modelo
animal para la investigacioacuten en el trasplante de oacuterganos mediante la seleccioacuten
de tres genotipos homocigotos independientes en relacioacuten con el complejo
mayor de histocompatibilidad
Los animales proceden de la granja que el Instituto Tecnoloacutegico de
Desarrollo Agrario (ITDA) de la Consejeriacutea de Medio Ambiente de la
Comunidad de Madrid posee en el Complejo Agropecuario de Aranjuez El
ITDA es un establecimiento autorizado inscrito con el nuacutemero EX 013-C en el
Registro Oficial de Establecimientos de criacutea suministradores y usuarios de
animales para la experimentacioacuten y otros fines cientiacuteficos de la Comunidad de
Madrid seguacuten la Orden de 4 de agosto de 1989 (BOCM de 24 de agosto) En
este centro los cerdos se encuentran en instalaciones construidas
especiacuteficamente para ganado porcino similares a las de una granja
convencional que garantizan su bienestar El traslado del cerdo desde la
granja hasta las instalaciones de la Unidad de Medicina y Cirugiacutea Experimental
del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten se realiza 24 horas antes
del procedimiento quiruacutergico en una jaula individualizada en la que permanece
hasta el momento de la intervencioacuten El animalario dispone de un ambiente
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
79
controlado con temperatura de 20-22degC y humedad relativa del 55
Toda manipulacioacuten de los animales se llevoacute a cabo seguacuten las normas
recogidas en la Directiva 201063UE y RD 532013 sobre proteccioacuten de los
animales utilizados para experimentacioacuten y otros fines cientiacuteficos Fue
concedida la aprobacioacuten del Comiteacute de Eacutetica de Experimentacioacuten animal y del
Comiteacute de Investigacioacuten del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten
312- Quiroacutefano e instalaciones
El estudio se realizoacute en la Unidad de Medicina y Cirugiacutea Experimental
del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten de Madrid con nuacutemero de
registro ES280790000087
Las experiencias fueron realizadas en el quiroacutefano (fig 6) Eacuteste incluye
dos mesas quiruacutergicas que permiten buena movilidad en todos los planos del
espacio cuatro laacutemparas quiruacutergicas de alta intensidad y equipo de
instrumental quiruacutergico estaacutendar asiacute como material de microcirugiacutea material
especiacutefico de cirugiacutea cardiaca y material anesteacutesico
El procesamiento de las muestras se realizoacute en el laboratorio de biologiacutea
molecular de la Unidad de Medicina y Cirugiacutea Experimental
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
80
Figura 6 Vista panoraacutemica del quiroacutefano de la Unidad de Cirugiacutea Experimental
del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten (HGUGM)
313- Material anesteacutesico
3131- Faacutermacos anesteacutesicos
Los faacutermacos anesteacutesicos empleados en el estudio fueron
- Ketamina (Ketolarreg 50mgmL Parke-Davis Madrid Espantildea)
- Sulfato de Atropina (Atropinareg1mgmL Braun Medical Tarragona
Espantildea)
- Propofol (Diprivanreg 1 Astra Zeneca Madrid Espantildea)
- Sevoflurano (Sevoranereg Abbot Laboratories SA Espantildea)
- Fentanilo (Fentanestreg015 mg3 mL Kern Pharma Barcelona Espantildea)
- Besilato de atracurio (Tracriumreg25 mg25 mL GlaxoSmithKline Espantildea)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
81
3132- Material fungible
- Abbocath nordm20G para canalizacioacuten de vena perifeacuterica en oreja izquierda
- Tubo endotraqueal Para la intubacioacuten orotraqueal se utilizoacute un tubo
estaacutendar del nordm 55 o del 6 dependiendo del peso del espeacutecimen
modelo Murphy con baloacuten
- Cateacuteteres vasculares colocados mediante la teacutecnica de Seldinger para
canalizar la arteria y vena femorales (9 y 75 F respectivamente)
- Cateacuteter de Swan-Ganz (S-G) o cateacuteter de arteria pulmonar (75 F Swan-
Ganz CCOmbo catheter Edwards Lifesciences Irvine California
Estados Unidos)
3133- Sistemas de monitorizacioacuten hemodinaacutemica y ventilatoria
Monitorizacioacuten Hemodinaacutemica
- Monitor con electrocardiograma continuo y presioacuten arterial invasiva
(Siemens SC 9000 Siemens Medical Systems MA Estados Unidos)
- Monitor de gasto cardiaco continuo y oximetriacutea (Vigilance Edwards Critical-
Care Division Irvine California Estados Unidos)
- Desfibrilador con palas externas e internas (HVE Miami Estados Unidos)
Monitorizacioacuten Ventilatoria
- Respirador Draumlger SA 1 (Draumlger Medical AG Luumlbeck Alemania) (fig 7)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
82
- Capnoacutegrafo Ohmeda 5250 RGM con pulsioximetriacutea (General Electric
Health Care Estados Unidos) (fig 8)
- Analizador de gases en sangre (GEMregPremiere 3000 Virginia Estados
Unidos) (fig 9)
Figura 7 Respirador
Draumlger SA 1
Figura 8Capnoacutegrafo
Ohmeda
Figura 9Analizador de
gases en sangre
GEMregPremiere
314- Dispositivo de asistencia mecaacutenica circulatoria
El dispositivo de asistencia mecaacutenica circulatoria empleado en el estudio
fue la bomba Biomeacutedicus 540 (Medtronicreg Minneapolis Estados Unidos)
La bomba Biomeacutedicus es un dispositivo de flujo continuo de localizacioacuten
extracorpoacuterea siendo posible la asistencia univentricular o biventricular La
bomba Biomeacutedicus estaacute compuesta de una estructura acriacutelica riacutegida no moacutevil
con una entrada y salida dispuestas entre ellas en aacutengulo recto El mecanismo
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
83
moacutevil o impulsor estaacute compuesto de varios conos paralelos que son impulsados
magneacuteticamente mediante un motor externo dispuesto en la consola de control
Dicho motor impulsa el disco metaacutelico localizado en la base del dispositivo
mediante fuerzas magneacuteticas por lo que no existe una continuidad entre el
motor y el disco metaacutelico de la bomba (fig 10)
Figura 10Fotografiacutea y esquema de la bomba Biomeacutedicus Entrada del flujo (A)
Salida del flujo (B) Conos (rotor) (C) Disco metaacutelico impulsor (D)
Tras el purgado de la bomba y la conexioacuten con las caacutenulas de entrada y
salida eacutesta es acoplada al motor de la consola (fig 11)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
84
(A) (B)
Figura 11 Motor de la consola una vez implantada la bomba Biomeacutedicus
Caacutenula entrada del flujo sanguiacuteneo desde el ventriacuteculo (izquierda) (A) Caacutenula
de salida del flujo sanguiacuteneo hacia la aorta (derecha) (B)
Consola de control
La consola empleada en el estudio fue la Consola Biomeacutedicus
(Medtronic Biomedicusreg Inc Eden Prairie Minn) de la bomba centrifuga
Biomeacutedicus (fig 12) Esta consola incluye el motor donde se adapta la bomba
centrifuga en su parte frontal El panel de mandos presenta una gran
simplicidad ya que este tipo de bomba modifica el flujo dependiendo de las
revoluciones del motor Tambieacuten dispone de un sistema de alarmas para evitar
una elevada presioacuten negativa en el circuito asiacute como un sistema de parada si
se detecta aire en interior del circuito lo cual conllevariacutea un elevado riesgo de
embolismos aeacutereos
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
85
Figura 12 Consola Biomeacutedicus dos consolas independientes entre siacute
controlan los flujos y las revoluciones por minuto de la bomba
Caacutenulas
La caacutenula arterial empleada en el estudio fabricada por nuestro grupo
de investigacioacuten estaacute compuesta por una proacutetesis de PTFE (Goretexreg) de 10
mm de diaacutemetro unida a un conector de policarbonato Jostra 38-12 (MAQUET
GmbH ampCo KG) Para el drenaje del ventriacuteculo izquierdo se utilizoacute una caacutenula
Medtronic ultraflex de 23 F (Medtronic Inc Minneapolis Estados Unidos) Esta
caacutenula estaacute disentildeada originalmente para el drenaje venoso de la auriacutecula
derecha durante la circulacioacuten extracorpoacuterea Estaacute perforada en una sola etapa
con pared fina anillada resistente al acodamiento La punta es multiperforada
y ofrece un buen perfil de succioacuten si se posiciona adecuadamente (para ello se
realizoacute una marca para calcular la profundidad de colocacioacuten de la misma)
Para su conexioacuten a la asistencia se utilizoacute un conector de policarbonato Jostra
38-12 (Maquet GmbH amp Co KG)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
86
Sistema de registro
- Transductores de presioacuten (Edwards Lifesciences Irving California
Estados Unidos) para monitorizar la presioacuten en la caacutenula de entrada y en
la de salida del dispositivo
- Medidores ultrasoacutenicos del flujo sanguiacuteneo desarrollados en el
Laboratorio de Circulacioacuten Artificial de la Unidad de Cirugiacutea Experimental
del Hospital General universitario Gregorio Marantildeoacuten Basados en placas
electroacutenicas DIGIFLOW EXT1 (EMTECreg Alemania) que se montan en
soportes metaacutelicos y se les antildeaden interfases con la electroacutenica
apropiada para visualizar la medida de flujo Las placas estaacuten provistas
de una salida analoacutegica que es la que utiliza el sistema de registro para
monitorizar el flujo instantaacuteneo Colocamos un sensor de flujo en la
caacutenula de salida del dispositivo de modo que pudimos monitorizar y
registrar de forma continua el flujo de la AMC
- Ordenador portaacutetil convencional (Para el control del dispositivo de
asistencia) conectado a un registrador que integra las sentildeales de
entrada y las incorpora al software (presiones flujos) El software de
registro y control de la asistencia fue disentildeado en el Laboratorio de
Circulacioacuten Artificial de la Unidad de Cirugiacutea Experimental del HGUGM
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315- Marcadores del flujo de los oacuterganos
En nuestro estudio se utilizaron microesferas coloreadas para determinar
la distribucioacuten del flujo de los oacuterganos (Dye-Trak Triton Technology Inc San
Diego California Estados Unidos) Las microesferas tienen un diaacutemetro de 12
micras inyectaacutendose 15 millones de microesferas en cada momento del
estudio
3151-REACTIVOS
- Alcohol Etiacutelico (ETOH) (Sigma-Aldrich 27074-1)
- Tween 80 (Sigma-Aldrich 27436-4)
- Triton X-100 (Sigma-Aldrich 27074-1)
- Hidroacutexido Potaacutesico pellets (FW 5611) (Sigma-Aldrich 22147-3)
- Aacutecido Clorhiacutedrico 37 (Sigma-Aldrich 25814-8)
- Azida soacutedica (FW 6501) (Sigma-Aldrich 19993-1)
- Dimetil Formamida (DMF) (Sigma-Aldrich 15481-4)
- Etanol Acidificado (1l Etanol + 2 ml Aacutecido Clorhiacutedrico)
3152- SOLUCIONES
1 Solucioacuten para la digestioacuten alcalina (1M SDA)
1- Poner 2000 ml de agua destilada en un vaso de precipitado de 2 L
2- Colocarlo sobre un agitador magneacutetico con calefactor (a unos 50ordmC)
3- Poner en el vaso un imaacuten de agitacioacuten y comenzar a agitar a alta
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velocidad
4- Antildeadir 11222 gramos de pellets de hidroacutexido potaacutesico al agua y agitar
hasta que la solucioacuten esteacute clara
5- Desconectar el calefactor y continuar agitando hasta que se alcance
la temperatura ambiente
6- Guardar la solucioacuten en botellas de plaacutestico
2 Solucioacuten acidificada de etanol
1- En un vaso de precipitado poner 1 litro de Etanol
2- Antildeadir 2 mL de Aacutecido Clorhiacutedrico (HCL al 37) y agitar
3- Guardar en botella de plaacutestico
4- Solucioacuten de HCL al 37 en Etanol al 02 volumenvolumen
3 Solucioacuten Tritonreg X-100 al 10
1- Poner 1800 mL de agua destilada en un vaso de precipitado de 2 L
2- Colocarlo en un agitador magneacutetico con calefactor ajustado a unos
50ordmC
3- Colocar un imaacuten agitador y agitar a alta velocidad
4- Antildeadir 020 gramos de Azida Soacutedica al agua destilada
5- Antildeadir 200 mL de Tritonreg X-100 y agitar hasta que la solucioacuten esteacute
clara
6- Desconectar el calefactor y dejar enfriar agitando hasta que la
solucioacuten alcance la temperatura ambiente
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7- Guardar en botella de plaacutestico
4 Solucioacuten Tweenreg 80 al 10
En un tubo de polipropileno de 15 ml antildeadir 45 ml de agua destilada y
05 ml de Tweenreg 80 Poner en un agitador rotatorio durante 15 minutos
5 Solucioacuten Tweenreg 80 al 005 Solucioacuten Salina (solucioacuten transportadora de
microesferas STM)
Mezcla de 995 mL de suero salino con 05 mL de la Solucioacuten Tweenreg
80 al 10 Esta solucioacuten se utiliza para disolver las microesferas antes de
inyectarlas
3153- MATERIAL
- 50 mL de STM
- 4 tubos de polipropileno de 15 mL
- Jeringas de 2 5 y 10 mL (BD Plastipakreg Becton Dickinson SA
Madrid Espantildea)
- Agujas intravenosas 21 G de 082 mm x 254 mm (Monojet Magellanreg
Tyco Healthcare Group LP Estados Unidos)
- Espectrofotoacutemetro (Jenwayreg 6305 Reino Unido)
- Centriacutefuga refrigerada (Heraeusreg Espantildea)
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3154- PREPARACIOacuteN DE LOS TUBOS DE MICROESFERAS (ME)
1 Marcar los tubos con los colores de las ME que van a llevar
2 Antildeadir a cada tubo 5 mL de STM
3 Antildeadir 15 mL de microesferas amarillas al tubo de amarillas
4 Antildeadir 15 mL de microesferas naranjas al tubo de naranjas
5 Antildeadir 15 mL de microesferas violetas al tubo de violetas
6 Enrasar todos los tubos a 10 mL con STM
7 Tapar los tubos y agitar
8 Dejar en nevera hasta su utilizacioacuten
316- Marcadores de respuesta inflamatoria
1 Cuantificacioacuten de HSPA1A (Hsp72Hsp70) 180
- Kit de ELISA EKS-715 (Assay-Designs-Stressgen Ann Arbor Michigan
USA)
2 Factor Necrosis Tumoral-alfa (TNF-α)
- Teacutecnica de ELISA comercial final (Quantikinereg Porcine TNF-α RampD
Systems Abingdon UK)
3 Complemento 3 (C3)
- Teacutecnica de ELISA saacutendwich comercial utilizando el Porcine Complement
3 (C3) ELISA Kit (Cat Nordm CSB-E06920p Cusabio Wuhan Hubei
Province 430223 PR China)
317- Marcador de estreacutes oxidativo Oxido Niacutetrico (NO)
- Kit Nitric Oxide ColorimetriC Assay Kit (Oxford Biomedical Research
Oxford MI 48371 USA)
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32 Meacutetodo
321- Tipo de estudio
Estudio experimental comparativo randomizado (Microsoft Excel 2003)
de dos grupos seguacuten el hipnoacutetico utilizado en el mantenimiento anesteacutesico de la
experiencia
- PROPOFOL (Grupo PROP n=5)
- SEVOFLURANO (Grupo SEVO n=5)
322- Meacutetodo anesteacutesico
Inicialmente se premedicoacute al animal con ketamina (20 mgKg)
intramuscular (im) y atropina (004 mgKg) im Posteriormente se procedioacute a la
realizacioacuten de la anestesia general aplicando el siguiente protocolo
1- Monitorizacioacuten electrocardiograacutefica continua para la obtencioacuten de la
variable - FC frecuencia cardiaca
2- Colocacioacuten del pulsioxiacutemetro en la oreja del animal para la obtencioacuten
de la saturacioacuten arterial de oxiacutegeno
3- Canalizacioacuten de la vena marginal de la oreja
4- Induccioacuten anesteacutesica con propofol 4mgKg intravenoso (iv) y fentanilo
25 microgKg iv
5- Intubacioacuten orotraqueal y conexioacuten al respirador en modo ventilacioacuten
mecaacutenica controlada por volumen con fraccioacuten inspirada de oxiacutegeno
de 1 y volumen corriente de 6-12 mLKg para mantener normocapnia
6- Mantenimiento anesteacutesico con propofol 11-12 mgkgh (grupo
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PROPOFOL) o con sevoflurano entorno 1 CAM (2) (grupo
SEVOFLURANO) junto con fentanilo 25 microgKg30 min y besilato de
atracurio 03 mgKg30 min
7- Canalizacioacuten de la arteria femoral derecha mediante teacutecnica de
Seldinger para el estudio de la variable
- PAm presioacuten arterial media sisteacutemica
8- Canalizacioacuten de la yugular interna derecha mediante teacutecnica de
Seldinger y colocacioacuten del cateacuteter de arteria pulmonar para la
obtencioacuten de las variables hemodinaacutemicas
- PAPm presioacuten arterial pulmonar media
- PVC presioacuten venosa central
- PCP presioacuten capilar pulmonar
- GC gasto cardiaco continuo
- Ic iacutendice cardiaco
- SvO2 saturacioacuten venosa mixta
- RVS resistencia vascular sisteacutemica
- IRVS iacutendice de resistencia vascular sisteacutemica
- RVP resistencia vascular pulmonar
- IRVP iacutendice de resistencia vascular pulmonar
- VS volumen sistoacutelico
- IVS iacutendice volumen sistoacutelico
- ITSVI iacutendice de trabajo del ventriacuteculo izquierdo
- ITSVD iacutendice de trabajo del ventriacuteculo derecho
- Ta temperatura
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9Mediante gasometriacuteas arteriales hemos obtenido los paraacutemetros
- PaO2 presioacuten arterial de oxiacutegeno
- PaCO2 presioacuten arterial de dioacutexido de carbono
- HCO3- bicarbonato
- pH
10Hemograma para el estudio de los paraacutemetros hematoloacutegicos
- Hb hemoglobina
- Hcto hematocrito
- Plaquetas
- Hematiacutees
El estudio de las variables hemodinaacutemicas de gasometriacutea arterial y
hematoloacutegicas se realizaron en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
323 Meacutetodo quiruacutergico
En todas las experiencias se aplicoacute el siguiente protocolo quiruacutergico
1 Realizacioacuten de esternotomiacutea media (con sierra portaacutetil Stryker) con
diseccioacuten por planos hasta el esternoacuten realizaacutendose hemostasia del muacutesculo y
del plano celular subcutaacuteneo con electrocauterio (Valleylab)
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2 Una vez expuesto el mediastino anterior se colocoacute un separador (de
Finocchieto) y se realizoacute reseccioacuten del timo En este punto de la intervencioacuten
las dos venas mamarias internas se disecaron y ligaron para evitar
laceraciones accidentales y peacuterdida de sangre permitiendo una mayor
separacioacuten de las tablas esternales sin riesgo de lesioacuten de la vena innominada
Posteriormente se realizoacute la apertura del pericardio en T invertida colocando
puntos firmes de traccioacuten consiguiendo una adecuada exposicioacuten del corazoacuten
3 Colocacioacuten de un Abbocath 14G en la orejuela izquierda para
administrar la solucioacuten de las microesferas de colores viacutea idoacutenea para una
adecuada homogenizacioacuten y distribucioacuten posterior por los tejidos 202
4 Separacioacuten de la arteria pulmonar y aorta para realizar posteriormente
un clampaje lateral de la aorta (fig 13)
Figura 13 Separacioacuten aorta y arteria pulmonar
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5 Administracioacuten de heparina soacutedica iv al animal (4 mgKg)
6 Cinco minutos despueacutes de la administracioacuten de la heparina se realizoacute
el clampaje lateral de la aorta toraacutecica ascendente (clampaje parcial clamp de
Derra) (fig 14A) Posteriormente se realizoacute una aortotomiacutea longitudinal de 15
cm y la anastomosis de la caacutenula eferente a la aorta (mediante sutura de
polipropileno de 50 Prolene) (fig 14B)
7 Tras completar la anastomosis se colocoacute un ldquoclamprdquo de tubos en la
caacutenula y se procedioacute al desclampaje lateral aoacutertico
8 Se implantoacute la caacutenula aferente o del aacutepex ventricular izquierdo Para
ello se realizaron dos suturas circulares o en ldquobolsa de tabacordquo en la punta del
ventriacuteculo izquierdo (usando una sutura de polipropileno de 30 Prolene) para
posteriormente pasar cada una por sendos torniquetes desechables Despueacutes
se realizoacute una incisioacuten en cruz en el centro de ambas bolsas (bisturiacute nordm 14) y se
dilatoacute con una pinza de Crile Finalmente se insertoacute la caacutenula aferente por este
orificio mediante movimientos rotacionales Se anudaron 2 ligaduras uniendo
los torniquetes y la caacutenula (fig 14C)
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Figura 14 Clampaje lateral de la aorta toraacutecica ascendente (A) Exposicioacuten
aacutepex ventriacuteculo y colocacioacuten suturas circulares (B) Caacutenula de drenaje
ventriacuteculo izquierdo (aferente) y Caacutenula aoacutertica (eferente) (C)
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324 Meacutetodo del estudio del flujo de los oacuterganos
En este estudio se utilizaron microesferas de colores para medir el flujo
sanguiacuteneo en los distintos tejidos meacutetodo ya descrito en la literatura 199 200 203 y
utilizado por nuestro grupo de investigacioacuten en estudios previos 198 El principio
baacutesico de las teacutecnicas de depoacutesito para la medida de flujos regionales consiste
en que el depoacutesito es proporcional al flujo (por unidad de volumen o masa de
tejido) es decir que la fraccioacuten de gasto cardiacuteaco que irriga una regioacuten en
particular estaacute definida por el depoacutesito fraccionado del marcador depositado en
dicha zona 200 La idea es que los marcadores depositados dan una medida por
unidad de volumen de tejido a nivel de los capilares En principio es mejor
medir el flujo por unidad de tejido extravascular puesto que la fraccioacuten de
sangre de un oacutergano no es la fraccioacuten metabolizante del oacutergano La medida
estaacutendar es ldquoflujo por gramo de tejido totalrdquo 200 Y es asiacute como el uso de
diferentes microesferas coloreadas en diferentes momentos nos permite
comparar el flujo en diferentes momentos analizando el nuacutemero de
microesferas coloreadas depositadas en cada oacutergano
VIacuteA DE ADMINISTRACIOacuteN
La inyeccioacuten de microesferas de colores se realizoacute a traveacutes de la
auriacutecula izquierda del animal
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MOMENTOS ADMINISTRACIOacuteN MICROESFERAS
Las microesferas se administraron en 3 momentos del estudio
bull Antes del clampaje aoacutertico (Basal) microesferas BLANCAS
bull Momento Basal (una vez colocada la asistencia antes de su
puesta en marcha) (AAs) microesferas AMARILLAS
bull Asistencia Parcial (despueacutes de 30 minutos de asistencia parcial)
(AP 30) microesferas VIOLETAS
OacuteRGANO A ESTUDIAR
Se estudiaron los siguientes oacuterganos cerebro (loacutebulo frontal derecho e
izquierdo) corazoacuten (ventriacuteculos derecho e izquierdo) rintildeoacuten (polo inferior de
ambos rintildeones) pulmoacuten (loacutebulo medio del pulmoacuten derecho) hiacutegado (loacutebulo
izquierdo) e intestino delgado (iacuteleon terminal)
PROCESAMIENTO DE LAS MUESTRAS DE TEJIDO
Una vez obtenidas las muestras de los oacuterganos se aplicoacute el siguiente
protocolo
Obtencioacuten y almacenamiento
Obtener una muestra de tejido de unos 3 gramos (de cada oacutergano a
estudiar) y colocarla en un tubo de polipropileno de 15 mL Las muestras
pueden permanecer en nevera (0-40ordmC) durante 2-3 diacuteas o pueden permanecer
a temperatura ambiente durante cortos periodos de tiempo
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Procedimiento de control
Antildeadir 10000 microesferas azules de control (100 microL) de una solucioacuten
control de microesferas azules agitadas constantemente a cada tubo
Protocolo Digestioacuten Alcalina
1 Se antildeaden 6 mL de SDA a los tubos de 15 mL Posteriormente se
colocan los tubos en una estufa a 50ordmC durante toda la noche Por la mantildeana
se abren los tubos para dejar escapar el gas acumulado y despueacutes se agitan
en voacutertice durante 15-30 segundos La mezcla de tejido deberaacute estar
completamente homogeneizada y los tubos se colocaraacuten de nuevo en la estufa
durante 1 hora maacutes
2 Despueacutes de la hora adicional repetir la agitacioacuten con voacutertice
Inspeccionar los tubos y si aparecen partiacuteculas de tejido sin digerir repetir el
procedimiento con la estufa a 60 ordmC hasta la digestioacuten total
3 Cuando haya finalizado el proceso de digestioacuten retirar los tubos de la
estufa y rellenarlos con agua destilada a 50 ordmC hasta la marca superior del
tubo Tapar los tubos y mezclarlos bien con agitacioacuten manual e inversioacuten
4 Centrifugar los tubos 15 minutos a 1500 g (2500 rpm) y aspirar el
sobrenadante verde-marroacuten de cada tubo sin aspirar el pellet
5 Resuspender el pellet con 10 Tritoacuten X-100 Usar 12 mL en los tubos
de 15 mL Los pasos siguientes requeriraacuten sonicacioacuten o agitacioacuten con voacutertice
para ayudar al proceso de digestioacuten Como se procesa cerebro se sustituye el
Tritoacuten al 10 por Tritoacuten al 15 y se repiten los pasos 5 y 6 dos veces
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6 Centrifugar otra vez los tubos 5 minutos a 1500 g y aspirar el
sobrenadante de cada tubo sin aspirar el pellet
7 Resuspender el pellet con Etanol acidificado Usar 12 mL en los tubos
de 15 mL Mezclar con el voacutertice o el sonicador para deshacer el pellet Limpiar
el sonicador con alcohol despueacutes de cada utilizacioacuten
8 Centrifugar los tubos 5 minutos a 1500 g y aspirar el sobrenadante de
cada tubo sin aspirar el pellet
9 Resuspender el pellet con alcohol etiacutelico Usar 12 mL en los tubos de
15 mL Mezclar con el voacutertice o el sonicador para deshacer el pellet Limpiar el
sonicador con alcohol despueacutes de cada utilizacioacuten
10 Centrifugar otra vez los tubos 5 minutos a 1500 g y aspirar el
sobrenadante de cada tubo sin aspirar el pellet
Recuperacioacuten de las microesferas y anaacutelisis del colorante
Antes de realizar el anaacutelisis de los colorantes de microesferas se realizoacute
la calibracioacuten de la liacutenea base del espectrofotoacutemetro Esta calibracioacuten se realizoacute
con un ldquoscanrdquo con solo disolvente en la cubeta El ldquoscanrdquo se realizoacute sobre las
longitudes de onda de 350 a 700 nm
Protocolo de Recuperacioacuten de microesferas y colorante por evaporacioacuten
1 Dejar evaporar el pellet y la pequentildea cantidad de Alcohol Etiacutelico a
temperatura ambiente durante la noche La evaporacioacuten se puede acelerar con
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una estufa a 50ordmC pero si se superan los 50ordmC el tubo de plaacutestico puede
absorber algo del colorante
2 Antildeadir 250 microL del disolvente (DMF) a las microesferas secas en cada
tubo y agitar con voacutertice
3 Dejar reposar los tubos durante 15 minutos como miacutenimo para permitir
que el disolvente extraiga el colorante de todas las microesferas Agitar los
tubos con voacutertice otra vez y centrifugarlos a 1500 g durante 5 minutos para
formar un pellet con las microesferas vaciacuteas y cualquier resto remanente
Aspirar el sobrenadante con una pipeta Pasteur cuidadosamente para no
aspirar nada del pellet del fondo
4 Colocar el sobrenadante en la cubeta del espectrofotoacutemetro para
medir la absorbancia
- Blanco 370 nm
- Amarillo 448 nm
- Violeta 594 nm
- Azul 670 nm
CAacuteLCULO DEL NUacuteMERO DE MICROESFERAS
El caacutelculo del nuacutemero de microesferas se basa en la absorbancia de una
solucioacuten control de 5000 microesferas (ME) para cada color utilizado
1- El nuacutemero absoluto de microesferas de una muestra se obtiene
dividiendo su absorbancia (Abs) por la absorbancia de 5000
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microesferas del mismo color multiplicado por 5000
Nordm ME (muestra) = [Abs (muestra) Abs (5000 ME)] x 5000
2- Una vez calculado ese nuacutemero hay que corregirlo por el nuacutemero de
microesferas azules de control A cada tubo con la muestra de tejido se
le antildeaden 10000 microesferas azules de control para estimar las
microesferas que se pueden perder durante el procesado de las
muestras
Nordm ME (corregidas por azules) = [Nordm ME (muestra) Nordm ME (azules)] x 105
3- La siguiente correccioacuten la efectuamos por el nuacutemero de microesferas
que se inyectan al animal Se han inyectado 15 millones de
microesferas en cada inyeccioacuten
Nordm ME (por milloacuten) = Nordm ME (corregidas por azules)
millones de ME inyectadas
4- Por uacuteltimo debemos corregir el nuacutemero de microesferas por gramo
(g) de tejido analizado
Nordm ME (por milloacuten y g) = Nordm ME (por milloacuten) peso (g) de la muestra de tejido
Se obtiene al final el nuacutemero de microesferas por milloacuten y gramo de
tejido Para el estudio de los flujos tisulares se han calculado los porcentajes de
variacioacuten de las microesferas antes de asistencia respecto al momento basal
(antes de clampaje aoacutertico) y a los 30 minutos de asistencia parcial respecto al
momento antes de iniciar la asistencia 198
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325- Meacutetodo del estudio de marcadores de dantildeo tisular
La muestra de sangre se obtiene de la arteria femoral derecha del
animal Esta es trasladada al laboratorio central del HGUGM donde se analizan
las siguientes determinaciones bioquiacutemicas
- ALT alanina aminotransferasa
- AST aspartato aminotransferasa
- GGT gamma-glutamil-transpeptidasa
- Bilirrubina
- FA fosfatasa alcalina
- LDH lactato deshidrogenasa
- Creatinina
- Urea
- Aacutecido Laacutectico
Las determinaciones bioquiacutemicas anteriormente descritas se realizaron
en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
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326- Meacutetodo del estudio de la respuesta inflamatoria
La sangre se obtiene de la arteria femoral derecha del animal en un
volumen aproximado de 10 mL por muestra que se recogen en dos tubos con
aacutecido etilendiaminotetraaceacutetico (EDTA) como anticoagulante
Se centrifugan a 3600 rpm durante 15 min a 4ordmC y el sobrenadante se
aliacutecuota en tubos eppendorf de 15 mL Se conservan a -80ordmC hasta su
procesamiento
1 Cuantificacioacuten de HSPA1A (Hsp72Hsp70)
Se cuantificoacute HSPA1A en muestras de plasma diluidas 15 mediante el
kit de ELISA EKS-715 siguiendo las instrucciones del fabricante El test EKS-
715 reconoce la HSPA1A recombinante y la forma nativa en plasma y suero y
no tiene reactividad cruzada con HSPA8 (Hsp70 constitutiva)
Se prepara una curva de calibracioacuten con 6 puntos partiendo de un
estaacutendar de [Hsp70] = 10 microgmL obteniendo un intervalo de 125 -020 ngmL
asiacute como un blanco de reaccioacuten Se pipetean por duplicado 100 microl de los
estaacutendares y las muestras de plasma (diluidas 15) La Hsp70 circulante se une
al anticuerpo monoclonal formando un complejo que queda fijado a la
microplaca La adicioacuten de anticuerpos policlonales de conejo especiacuteficos contra
estas proteiacutenas y un sustrato de tetrametilbenzidina genera un color azul de
intensidad proporcional a la cantidad de Hsp70 de cada muestra La reaccioacuten
se para antildeadiendo 2HSO4 2N La intensidad de color producido se lee a una
longitud de onda de 450 nm (referencia 540-570 nm) La concentracioacuten de
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Hsp70 de las muestras expresada en ngmL se obtiene por interpolacioacuten en la
curva estaacutendar bilogariacutetmica de las absorbancias obtenidas en las muestras
desconocidas Los coeficientes de variacioacuten intra- e inter-ensayos fueron
lt10 La linealidad fue de 034-625 ngmL y la sensibilidad de 030 ngmL
2 Factor de Necrosis Tumoral alfa
EL TNF-α se cuantifica por duplicado en muestras de plasma no diluidas
mediante teacutecnica de ELISA comercial final de acuerdo con las instrucciones
del fabricante La concentracioacuten de TNFα se obtiene por interpolacioacuten sobre
curva patroacuten de regresioacuten lineal y rango de 375 pgmL-117 pgmL
La miacutenima dosis detectable de TNF-α porcino es de 28-50 pgmL con
una sensibilidad media de 37 pgmL No se ha detectado reactividad cruzada o
interferencias con otras interleuquinas porcinas
3 Complemento 3
El C3 se cuantifica en muestras de plasma porcino sin diluir mediante
teacutecnica de ELISA saacutendwich comercial utilizando el Porcine Complement 3 (C3)
ELISA Kit Para aumentar la sensibilidad del kit las muestras se incubaron en
la placa durante 20h a 4ordmC y posteriormente se siguieron las instrucciones del
fabricante La curva patroacuten se elaboroacute a partir de estaacutendares de 300 pgmL-94
pgmL
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Las determinaciones de los biomarcadores de respuesta inflamatoria
anteriormente descritos se realizaron en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
327- Meacutetodo del estudio del estreacutes oxidativo medicioacuten del NO
El plasma de los cerdos se diluyoacute 125 tras optimizar el desarrollo del kit
con el que se cuantificoacute Nitric Oxide ColorimetriC Assay Kit
A partir de una solucioacuten stock de 500 microM de NO y por diluciones seriadas
se elabora una curva patroacuten de entre 50 y 05 microM
El kit permite cuantificar con exactitud hasta 1pmolmicroL asymp1 microM de NO
La absorbancia final de las muestras se lee en un espectrofotoacutemetro
dotado con un filtro para una λ= 540 nm
La determinacioacuten de oacutexido niacutetrico se realizoacute en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
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328- Desarrollo de las experiencias
Los animales fueron asignados a uno de los 2 grupos de estudio (grupo
PROP y grupo SEVO) Una vez anestesiado el animal y colocado el dispositivo
de AMC se comenzoacute la experiencia propiamente dicha
El cateacuteter de arteria pulmonar nos permitioacute medir el gasto cardiaco
(previo al funcionamiento de la AMC) valor que nos sirvioacute como referencia del
gasto cardiaco basal que utilizamos para estimar el flujo en asistencia parcial
Para entrar en asistencia parcial ajustamos el flujo de la asistencia para
conseguir el 50 del gasto cardiaco basal El dispositivo de AMC permanecioacute
en fase de asistencia parcial durante 30 minutos Estos ajustes fueron
controlados principalmente por el sensor de flujo colocado en la caacutenula eferente
del dispositivo de AMC
Mediciones
Para estudiar el flujo de los oacuterganos se administraron microesferas de
colores en 3 momentos de la experiencia
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
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Se realizaron en los 3 momentos del estudio anteriormente descritos
1 Estudios hemodinaacutemicos
2 Gasometriacuteas arteriales
3 Determinaciones hematoloacutegicas
4 Determinaciones de marcadores de dantildeo tisular
5 Determinaciones de biomarcadores de respuesta inflamatoria
6 Determinaciones de oacutexido niacutetrico
Finalizado el estudio el animal fue sacrificado con cloruro potaacutesico y se
obtuvieron biopsias del cerebro (loacutebulo frontal derecho e izquierdo) ventriacuteculo
izquierdo (endocardio y epicardio) ventriacuteculo derecho hiacutegado (loacutebulo
izquierdo) pulmoacuten (loacutebulo medio del pulmoacuten derecho) rintildeoacuten (polo inferior de
ambos rintildeones) e intestino delgado (iacuteleon terminal) para la realizacioacuten del
estudio del flujo sanguiacuteneo tisular
329- Meacutetodo estadiacutestico
Como se ha indicado en apartados anteriores la hipoacutetesis del estudio se
centra en la demostracioacuten objetiva de la superioridad de un protocolo
anesteacutesico (sevoflurano) en el flujo de los oacuterganos en los dispositivos de AMC
Por lo tanto el objetivo principal del estudio desde un punto de vista numeacuterico
se centra en la demostracioacuten de un aumento significativo en el valor medio de
los paraacutemetros que nos informan sobre la existencia de dicha superioridad
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
109
(medicioacuten del flujo de los oacuterganos mediante la teacutecnica de microesferas de
colores)
Tamantildeo muestral
Teniendo en cuenta la variable principal de estudio flujo de los oacuterganos
hemos calculado el tamantildeo muestral con el programa GRANMO
El tamantildeo muestral se ha prefijado en funcioacuten de otros estudios similares
59 Con 5 cerdos en cada grupo se obtiene una potencia del 90 para detectar
diferencias entre las medias de PROPOFOL y SEVOFLURANO de 50 o
maacutes Se asume un riesgo alfa del 5 y una desviacioacuten tiacutepica de 25
Este tamantildeo muestral ha permitido detectar como estadiacutesticamente
significativas la mayoriacutea de las comparaciones realizadas entre los 2 grupos en
el flujo de los diferentes oacuterganos
Estadiacutestica descriptiva
Para las variables cuantitativas continuas se calculoacute la media como
medida de tendencia central y el error estaacutendar de la media (SEM) como
medida de dispersioacuten
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
110
Estadiacutestica Inferencial
En el caso de las variables continuas en primer lugar se analizoacute si la
variable seguiacutea una distribucioacuten normal (Kolmogorov-Smirnov) En caso de
asumir normalidad se aplicoacute la t de Student para muestras independientes
Significacioacuten estadiacutestica P lt 005
Todos los datos obtenidos fueron introducidos y analizados con el
paquete estadiacutestico SPSS 200 para Windows (IBM Corp Armonk New York
USA) y S-PLUS 61
111
4- RESULTADOS
Resultados 13 13
112
Distribucioacuten de la edad peso y talla en los dos grupos experimentales
Los dos grupos de estudio el grupo sevoflurano y el grupo propofol no
mostraron diferencias significativas en la edad peso y talla de los animales
(Tabla 1)
Tabla 1 Distribucioacuten de la edad peso y talla en los dos grupos
experimentales grupo Propofol y grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
Edad (diacuteas) 126 plusmn 10 143 plusmn 7
028
Peso (Kg) 25 plusmn 3 34 plusmn 1
0052
Talla (cm) 87 plusmn 1 97 plusmn 2
007
Los valores se expresan en media plusmn SEM (error estaacutendar de la media) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
113
41 Efecto de los anesteacutesicos sobre las variables hemodinaacutemicas
Para estudiar el comportamiento hemodinaacutemico en los dos grupos
propofol y sevoflurano se han obtenido las mediciones realizadas con el
electrocardiograma el cateacuteter de presioacuten arterial invasiva (insertado en la
arteria femoral) y el cateacuteter de arteria pulmonar (cateacuteter de Swan-Ganz)
Se han comparado las mediciones realizadas en los dos grupos en los 3
tiempos estudiados antes de realizar el clampaje (Basal) antes de iniciar la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas entre
los dos grupos en ninguno de los 3 tiempos estudiados en la frecuencia
cardiaca en la presioacuten arterial sisteacutemica (sistoacutelica diastoacutelica y media) en la
presioacuten de la arteria pulmonar (sistoacutelica diastoacutelica y media) en la presioacuten
venosa central ni en la presioacuten capilar pulmonar (tabla 2)
Resultados 13 13
114
Tabla 2 Variables Hemodinaacutemicas I mediciones antes del clampaje
(Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia
parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
FC (latidosmin) Basal AAs AP 30ʹprime
107 plusmn 4 95 plusmn 4 101 plusmn 6
96 plusmn 9 89 plusmn 9 101 plusmn 6
0289 0546 0964
PAS (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
109 plusmn 5 100 plusmn 3 85 plusmn 11
97 plusmn 6 105 plusmn 6 103 plusmn 8
0203 0632 0227
PAD (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
63 plusmn 4 52 plusmn 3 53 plusmn 6
56 plusmn 7 50 plusmn 4 59 plusmn 6
0435 0677 0530
PAm (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
80 plusmn 5 70 plusmn 3 65 plusmn 8
70 plusmn 7 65 plusmn 5 74 plusmn 7
0260 0384 0404
PAPS (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
24 plusmn 2
29 plusmn 3 34 plusmn 2
30 plusmn 2
31 plusmn 2 40 plusmn 3
0066
0632 0081
PAPD (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
17 plusmn 2 18 plusmn 1 20 plusmn 2
20 plusmn 1 18 plusmn 1 26 plusmn 3
0105 0543 0145
PAPm (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
19 plusmn 2 23 plusmn 2 27 plusmn 1
24 plusmn 1 25 plusmn 2 33 plusmn 3
0064 0506 0083
PVC (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
13 plusmn 2 15 plusmn 1 14 plusmn 3
17 plusmn 1 15 plusmn 1 16 plusmn 2
0189 0856 0584
PCP (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
16 plusmn 1 18 plusmn 1
15 plusmn 05
20 plusmn 1 18 plusmn 1 19 plusmn 1
0056 0471 0052
FC frecuencia cardiaca PAS presioacuten arterial sistoacutelica PAD presioacuten arterial diastoacutelica PAm presioacuten arterial media PAPS presioacuten arterial pulmonar sistoacutelica PAPD presioacuten arterial pulmonar diastoacutelica PAPm presioacuten arterial pulmonar media PVC presioacuten venosa central PCP presioacuten capilar pulmonar Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
115
La saturacioacuten venosa mixta el gasto cardiaco el iacutendice cardiaco el
volumen sistoacutelico y el iacutendice de volumen sistoacutelico fueron similares en ambos
grupos (propofol y sevoflurano) en los 3 momentos de estudio (Tabla 3)
Tampoco se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo administrado por la asistencia (propofol vs sevoflurano 095plusmn009 vs
1plusmn009 p=0639)
Tabla 3 Variables Hemodinaacutemicas II mediciones antes del clampaje
(Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia
parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
SvO2 () Basal AAs AP 30ʹprime
82 plusmn 4 77 plusmn 4
82 plusmn 1
81 plusmn 3 82 plusmn 3 89 plusmn 3
0837 0429 0150
GC (lmin) Basal AAs AP 30ʹprime
26 plusmn 03 24 plusmn 03 25 plusmn 04
31 plusmn 05 3 plusmn 03
31 plusmn 04
0373 0185 0347
Ic(lminm2) Basal AAs AP 30ʹprime
36 plusmn 04 33 plusmn 05 36 plusmn 07
34 plusmn 05 34 plusmn 03 35 plusmn 04
0766 0921 0825
VS (ml) Basal AAs AP 30ʹprime
24 plusmn 2 25 plusmn 4 26 plusmn 5
34 plusmn 6 35 plusmn 6 31 plusmn 5
0133
0168 0469
IVS (mlm2) Basal AAs AP 30ʹprime
33 plusmn 3 35 plusmn 5 37 plusmn 8
37 plusmn 6 40 plusmn 6 36 plusmn 6
0537 0521 0878
SvO2saturacioacuten de oxiacutegeno venosa mixta GC gasto cardiaco IC iacutendice cardiaco VS volumen sistoacutelico IVS iacutendice de volumen sistoacutelico Los valores se expresan como media plusmn error tiacutepico de la media n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
116
Las resistencias vasculares sisteacutemicas las resistencias vasculares
pulmonares y ambos iacutendices de resistencias vasculares sisteacutemicas y
pulmonares fueron similares en ambos grupos (propofol y sevoflurano) en los 3
momentos de estudio Tampoco se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en la temperatura (tabla 4)
Tabla 4 Variables Hemodinaacutemicas III mediciones antes del clampaje
(Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia
parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano Se han
reflejado las mediciones de la temperatura en los diferentes tiempos en
los dos grupos
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
RVS (dinsegcm5) Basal AAs AP 30ʹprime
2270 plusmn 299 2213 plusmn 379 1526 plusmn 195
1971 plusmn 991 1488 plusmn 162 1633 plusmn 308
0796 0183 0792
RVP (dinsegcm5) Basal AAs AP 30ʹprime
118 plusmn 16
246 plusmn 103 323 plusmn 56
139 plusmn 34 175 plusmn 31 376 plusmn 86
0921 0528 0637
IRVS (dinsegcm5m2) Basal AAs AP 30ʹprime
1641 plusmn 203 1583 plusmn 199 1128 plusmn 173
1701 plusmn 756 1368 plusmn 143 1433 plusmn 234
0945
0450 0351
IRVP (dinsegcm5m2) Basal AAs AP 30ʹprime
118 plusmn 16 171 plusmn 65 217 plusmn 37
139 plusmn 34 159 plusmn 32 339 plusmn 85
0587 0877 0269
Tordf (ordmC) Basal AAs AP 30ʹprime
363 plusmn 03 351 plusmn 02
339 plusmn 04
367 plusmn 02 359 plusmn 03
346 plusmn 04
0587
0080 0332
RVS resistencias vasculares sisteacutemicas RVP resistencias vasculares pulmonares IRVS iacutendice de resistencias vasculares sisteacutemicas IRVP iacutendice de resistencias vasculares pulmonares Tordf temperatura Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
117
42 Efecto de los anesteacutesicos sobre las variables de la gasometriacutea arterial
y hematoloacutegicas
421 Variables de la gasometriacutea arterial
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en la
oxigenacioacuten arterial los valores arteriales de pH bicarbonato y de PaCO2 entre
los dos grupos (propofol vs sevoflurano) en ninguno de los tres tiempos
estudiados (tabla 5)
Tabla 5 Variables de la gasometriacutea arterial mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de
asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
pH Basal AAs AP 30ʹprime
749 plusmn 003 740 plusmn 003 735 plusmn 003
749 plusmn 002 745 plusmn 002 737 plusmn 002
0957 0314 0583
PaO2 (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
513 plusmn 27 503 plusmn 24 492 plusmn 43
407 plusmn 64 425 plusmn 42 483 plusmn 25
0182 0147 0867
PaCO2 (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
34 plusmn 3 35 plusmn 2 38 plusmn 3
37 plusmn 3 38 plusmn 2 42 plusmn 3
0501 0428 0322
HCO3- (mEqL)
Basal AAs AP 30ʹprime
26 plusmn 1 22 plusmn 1 21 plusmn 1
28 plusmn 1 26 plusmn 1 24 plusmn 1
0195 0073 0052
PaO2 presioacuten arterial de oxiacutegeno PaCO2 presioacuten arterial de dioacutexido de carbono HCO3- bicarbonato Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
118
422 Variables hematoloacutegicas
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en la
glucemia en la hemoglobina en el hematocrito y en el recuento de hematiacutees y
plaquetas entre los dos grupos (propofol y sevoflurano) en ninguno de los tres
tiempos estudiados (tabla 6)
Tabla 6 Variables hematoloacutegicas mediciones antes del clampaje (Basal)
antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP
30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
Glucemia (mgdL) Basal AAs AP 30ʹprime
71 plusmn 5 67 plusmn 4
146 plusmn 71
68 plusmn 5 77 plusmn 12
71 plusmn 14
0635 0477
0377 Hb (gdL) Basal AAs AP 30ʹprime
74 plusmn 06 7 plusmn 01
8 plusmn 05
88 plusmn 05 74 plusmn 04
83 plusmn 07
0144 0337
0730 Hcto () Basal AAs AP 30ʹprime
207plusmn 18 197 plusmn 03 225 plusmn 14
257 plusmn 16 219 plusmn 12 245 plusmn 20
0079 0148 0452
Hematiacutees (10E6microLplusmn10E3) Basal AAs AP 30ʹprime
410 plusmn 322 367 plusmn 182
410 plusmn 468
495 plusmn 269 465 plusmn 389
525 plusmn 437
0079 0053
0110 Plaquetas (10E3microL) Basal AAs AP 30ʹprime
369 plusmn 49 331plusmn 50
447 plusmn 92
359 plusmn 67 340 plusmn 60
243 plusmn 42
0910 0911
0096 Hb hemoglobina Hcto hematocrito Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
119
43 Efecto de los anesteacutesicos sobre las variables bioquiacutemicas
marcadores de dantildeo tisular
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en los
marcadores de dantildeo tisular (AST ALT bilirrubina GGT FA LDH Creatinina y
aacutecido laacutectico) entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano) en el momento
antes del clampaje aoacutertico (Basal) excepto en la urea basal en el grupo
sevoflurano que fue significativamente maacutes baja (tabla 7)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en los
marcadores de dantildeo tisular (AST ALT bilirrubina GGT FA LDH Creatinina
urea y aacutecido laacutectico) entre los dos grupos (propofol y sevoflurano) en el
momento antes de iniciar la asistencia (AAs) (tabla 7)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en los
marcadores de dantildeo tisular (AST GGT FA LDH creatinina urea y aacutecido
laacutectico) entre los dos grupos (propofol y sevoflurano) en el momento tras 30
minutos en asistencia parcial (AP 30acute) Sin embargo siacute se encontroacute una
disminucioacuten estadiacutesticamente significativa en los marcadores ALT y bilirrubina
en el grupo sevoflurano respecto al grupo propofol en el momento tras 30
minutos en asistencia parcial (AP 30acute) (tabla 7)
Resultados 13 13
120
Tabla 7 Variables bioquiacutemicas de marcadores de dantildeo tisular
mediciones antes del clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras
30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el
grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
ALT (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
33 plusmn 2 29 plusmn 2 29 plusmn 2
26 plusmn 1 25 plusmn 2 23 plusmn 2
0054 0221 0048
AST (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
35 plusmn 3
50 plusmn 10 94 plusmn 46
32 plusmn 5 35 plusmn 3 44 plusmn 3
0667 0116 0358
Bilirrubina (mg(dL) Basal AAs AP 30ʹprime
032 plusmn 010 025 plusmn 006 024 plusmn 002
018 plusmn 005 013 plusmn 002
012 plusmn 004
0273 0081 0028
GGT (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
50 plusmn 6
63 plusmn 12 62 plusmn 22
43 plusmn 5 55 plusmn 8 47 plusmn 8
0398 0584 0496
FA (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
95 plusmn 7 82 plusmn 8
89 plusmn 12
76 plusmn 6 72 plusmn 8 79 plusmn 7
0073 0428 0507
LDH (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
395 plusmn 43 330 plusmn 19 374 plusmn 18
401 plusmn 41 331 plusmn 13 347 plusmn 27
0915 0943 0420
Creatinina (mgdL) Basal AAs AP 30ʹprime
051 plusmn 002 044 plusmn 003 045 plusmn 003
059 plusmn 003 057 plusmn 006 047 plusmn 003
0059 0085 0596
Urea (mgdL) Basal AAs AP 30ʹprime
282 plusmn 15 272 plusmn 22 282 plusmn 26
228 plusmn 11
222 plusmn 09 222 plusmn 12
0024 0059 0053
Aacutecido Laacutectico (mmolL) Basal AAs AP 30ʹprime
11 plusmn 01 15 plusmn 05 15 plusmn 03
1 plusmn 01 11 plusmn 02 12 plusmn 02
0550 0453 0434
ALT alanina aminotransferasa AST aspartato aminotransferasa GGT gamma-glutamil-transpeptidasa FA fosfatasa alcalina LDH lactato deshidrogenasa Los valores se expresan en media plusmn SEM ple005 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
121
44 Efecto de los anesteacutesicos sobre la respuesta inflamatoria y estreacutes
oxidativo
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en las
proteiacutenas de choque teacutermico (Hsp70) C3a TNFα y NO entre los dos grupos
(propofol y sevoflurano) en ninguno de los tres tiempos estudiados (tabla 8)
Tabla 8 Variables de la respuesta inflamatoria mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de
asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL
(n = 5) SEVOFLURANO
(n = 5) p
Hsp70 (ngml) Basal AAs AP 30ʹprime
512 plusmn 111 568 plusmn 149 510 plusmn 087
408 plusmn 027 455 plusmn 048 398 plusmn 012
0386 0489 0268
C3a (ngml) Basal AAs AP 30ʹprime
2235 plusmn 475 1892 plusmn 329 1846 plusmn 312
1311 plusmn 410 1326 plusmn 377 141 plusmn 485
0191 0301 0479
TNFα (pgml) Basal AAs AP 30ʹprime
4270 plusmn 824 2916 plusmn 092
150345 plusmn 1512
3356 plusmn 1670 3468 plusmn 1068
147154 plusmn 3253
0615 0566 0372
ON (microM) Basal AAs AP 30ʹprime
61006 plusmn 3396 41812 plusmn 6644
28081 plusmn 12108
73261 plusmn 12993 69127 plusmn 1181 47865 plusmn 5020
0514 0143 0325
Hsp70 proteiacutena de choque teacutermico de 70000 daltons C3a complemento C3 activado TNF factor de necrosis tumoral ON oacutexido niacutetrico Los valores se expresan en media plusmn SEM (error estaacutendar de la media) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
122
45 Efectos de los anesteacutesicos sobre las microesferas
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo cerebral entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano) antes
del inicio de la asistencia (tabla 9 fig 15)
Sin embargo siacute se ha encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo
cerebral estadiacutesticamente significativo tras 30 minutos de asistencia parcial en
ambos hemisferios cerebrales en el grupo sevoflurano respecto al grupo
propofol (tabla 9 fig15)
Tabla 9 Microesferas en ambos hemisferios cerebrales antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el
grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
LOacuteBULO FRONTAL DERECHO () AAs AP 30ʹprime
112 plusmn 7 91 plusmn 11
132 plusmn 10 171 plusmn 19
0152 0008
LOacuteBULO FRONTAL IZQUIERDO () AAs AP 30ʹprime
105 plusmn 5 95 plusmn 9
128 plusmn 10 176 plusmn 25
0109 0048
Los valores se expresan en media plusmn SEM ple005 vs sevoflurano (AP 30 min) ple001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
123
Figura 15 Flujo sanguiacuteneo cerebral en ambos loacutebulos frontales en los grupos
Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de
la asistencia parcial (AP 30min) loacutebulo derecho (A) y loacutebulo izquierdo (B) Los
valores se expresan como media plusmn SEM ple005 vs sevoflurano (AP 30 min)
ple001 vs sevoflurano (AP 30acute)
Resultados 13 13
124
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo derecho entre los dos grupos (propofol vs
sevoflurano) antes del inicio de la asistencia (tabla 10 fig 16A) Sin embargo
siacute se ha encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo estadiacutesticamente
significativo tras 30 minutos de asistencia parcial en el ventriacuteculo derecho (tabla
10 fig16A)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el pulmoacuten entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano)
antes del inicio de la asistencia ni tras 30 minutos de asistencia parcial (tabla
10 fig 16B)
Tabla 10 Microesferas en el ventriacuteculo derecho y pulmoacuten antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el
grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
VENTRICULO DERECHO () AAs AP 30ʹprime
152 plusmn 25 53 plusmn 4
147 plusmn 12 123 plusmn 10
0849 lt0001
PULMOacuteN () AAs AP 30ʹprime
110 plusmn 9 76 plusmn 13
160 plusmn 43 138 plusmn 41
0319 0198
Los valores se expresan en media plusmn SEM ple0001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
125
Figura 16 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo derecho (A) y en el pulmoacuten (B) en
los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30
minutos de la asistencia parcial (AP 30acute) Los valores se expresan como media
plusmn SEM ple0001 vs sevoflurano (AP 30acute)
Resultados 13 13
126
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo entre los dos grupos (propofol y
sevoflurano) antes del inicio de la asistencia (tabla 11 fig 17) Sin embargo siacute
se ha encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo
estadiacutesticamente significativo tras 30 minutos de asistencia parcial en el grupo
sevoflurano respecto al grupo propofol epicardio (tabla 11 fig 17A) y
endocardio (tabla 11 fig17B)
Tabla 11 Microesferas en el ventriacuteculo izquierdo antes de la asistencia
(AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
EPICARDIO VI () AAs AP 30ʹprime
148 plusmn 19
50 plusmn 7
130 plusmn 6
123 plusmn 13
0432 0002
ENDOCARDIO VI () AAs AP 30ʹprime
133 plusmn 17 50 plusmn 5
144 plusmn 8
115 plusmn 11
0592 0001
VI ventriacuteculo izquierdo Los valores se expresan en media plusmn SEM ple001 vs sevoflurano (AP 30 min) ple0001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
127
Figura 17 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo en los grupos Sevoflurano
(S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de la asistencia
parcial (AP 30acute) epicardio (A) y endocardio (B) Los valores se expresan como
media plusmn SEM ple001 vs sevoflurano (AP 30acute) ple0001 vs sevoflurano (AP
30acute)
Resultados 13 13
128
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en ambos rintildeones (tabla 12 fig 18) entre los dos grupos
(propofol y sevoflurano) antes del inicio de la asistencia Tampoco se han
encontrado diferencias significativas en el flujo en el rintildeoacuten tras 30 minutos de
asistencia parcial rintildeoacuten derecho (tabla 12 fig 18A) rintildeoacuten izquierdo (tabla 12
fig 18B)
Tabla 12 Microesferas en el rintildeoacuten antes de la asistencia (AAs) y tras 30
minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
RINtildeOacuteN IZQUIERDO () AAs AP 30ʹprime
114 plusmn 16 64 plusmn 12
114 plusmn 6 95 plusmn 7
0983 0067
RINtildeOacuteN DERECHO () AAs AP 30ʹprime
112 plusmn 14 67 plusmn 13
113 plusmn 4 94 plusmn 7
0960 0124
Los valores se expresan en media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
129
Figura 18 Flujo sanguiacuteneo en el rintildeoacuten en los grupos Sevoflurano (S) y Propofol
(P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP
30acute) rintildeoacuten derecho (A) y rintildeoacuten izquierdo (B) Los valores se expresan como
media plusmn SEM
Resultados 13 13
130
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano)
antes del inicio de la asistencia (tabla 13 fig 19A) Sin embargo siacute se ha
encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo estadiacutesticamente significativo en el
grupo sevoflurano tras 30 minutos de asistencia parcial en el hiacutegado (tabla 13
fig 19A)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el intestino entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano)
antes del inicio de la asistencia ni tras 30 minutos de asistencia parcial (tabla
13 fig 19B)
Tabla 13 Microesferas en el hiacutegado y en el intestino antes de la asistencia
(AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
HIacuteGADO () AAs AP 30ʹprime
107 plusmn 4
73 plusmn 4
117 plusmn 13
136 plusmn 15
0462 0004
INTESTINO () AAs AP 30ʹprime
99 plusmn 3 98 plusmn 7
129 plusmn 14 176 plusmn 43
0098 0121
Los valores se expresan en media plusmn SEM ple001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
131
Figura 19 Flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado (A) y en el intestino (B) en los grupos
Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de
la asistencia parcial (AP 30acute) Los valores se expresan como media plusmn SEM
ple001 vs sevoflurano (AP 30acute)
132
5- DISCUSIOacuteN
13 Discusioacuten13
13 13 13
133
El objetivo de este proyecto es estudiar el efecto del sevoflurano y
propofol en el flujo de los oacuterganos en un dispositivo de AMC de flujo continuo
en un modelo porcino
En un proyecto anterior realizado en nuestro laboratorio al estudiar el
flujo sanguiacuteneo cerebral en diferentes dispositivos de AMC observamos que el
dispositivo de AMC con caacutemara de complianza mostraba un aumento del flujo
cerebral con respecto al dispositivo centriacutefugo Biomeacutedicus y al dispositivo
pulsaacutetil Berlin Heart 198 Estos resultados muestran la importancia en la eleccioacuten
del dispositivo de AMC en lo referente al flujo sanguiacuteneo cerebral Sin embargo
auacuten no se ha estudiado en profundidad la importancia de la optimizacioacuten de los
faacutermacos anesteacutesicos (propofol y sevoflurano) en los dispositivos de AMC en
lo referente al flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos En el proyecto que nos ocupa
hemos convertido este problema en el objeto de estudio y hemos empleado el
mismo modelo experimental en cerdos (portadores de un dispositivo centriacutefugo
Biomeacutedicus)
La prevalencia de la insuficiencia cardiacuteaca avanzada ha aumentado en
los uacuteltimos antildeos y los dispositivos de AMC son una opcioacuten en el tratamiento
del paciente con insuficiencia cardiacuteaca terminal 204 La anestesia y el manejo
perioperatorio de los pacientes portadores de AMC requiere una extensa
monitorizacioacuten un manejo anesteacutesico adecuado con faacutermacos apropiados y
los cuidados postoperatorios de expertos 205 206 debido a las complicaciones
asociadas al uso de estos dispositivos (fallo orgaacutenico insuficiencia ventricular
derecha disfuncioacuten neuroloacutegica y arritmias) 207 208
13 Discusioacuten13
13 13 13
134
El objetivo de la AMC es mantener una adecuada perfusioacuten de los
oacuterganos 209 cuando el corazoacuten nativo no es eficaz en pacientes con
insuficiencia cardiaca terminal o en espera de un trasplante cardiaco En este
trabajo hemos tratado de dilucidar la importancia de la optimizacioacuten de los
faacutermacos anesteacutesicos (propofol versus sevoflurano) en los dispositivos de
AMC y proponer el protocolo maacutes oacuteptimo en cuanto al flujo de los oacuterganos la
respuesta inflamatoria y el estreacutes oxidativo Consideramos necesario este
estudio ya que en la praacutectica cliacutenica habitual las cirugiacuteas en las que se lleva a
cabo el implante de los dispositivos de AMC el mantenimiento anesteacutesico se
realiza con estos faacutermacos (sevoflurano propofol) y posteriormente los
pacientes pueden permanecer sedados en las unidades de cuidados
especiales a la espera de un corazoacuten o a la espera de la recuperacioacuten del
ventriacuteculo nativo 205 210-214 Estos pacientes tambieacuten pueden permanecer
sedados y necesitar ventilacioacuten mecaacutenica controlada durante largos periodos
en las unidades de cuidados especiales debido a la alta incidencia de las
complicaciones asociadas a estos dispositivos (sangrado que requiere
reintervencioacuten quiruacutergica 31 taponamiento cardiaco 28 arritmias 30-60
infeccioacuten 42 fallo del ventriacuteculo derecho 108 insuficiencia respiratoria 20-
30 complicaciones neuroloacutegicas 2-40 insuficiencia renal 3-28 e
insuficiencia hepaacutetica 2-8) 211 215 No olvidemos que el incremento en la
colocacioacuten de los dispositivos de AMC observado en los uacuteltimos antildeos va unido
al aumento de las intervenciones quiruacutergicas no cardiacas en estos pacientes
Stehlik y cols 216 muestran en su estudio de 155 pacientes con AMC la
necesidad de cirugiacutea no cardiaca en 59 pacientes Brown y cols 217 de 142
pacientes 27 y Chestovich y cols 218 de 363 pacientes 64 fueron sometidos a
13 Discusioacuten13
13 13 13
135
procedimientos no cardiacos Estos datos muestran que tanto la anestesia
general como la sedacioacuten son necesarias en los pacientes con AMC que
requieren una intervencioacuten quiruacutergica no cardiaca (realizacioacuten de
procedimientos diagnoacutesticos como endoscopias hemicolectomiacutea
colecistectomiacutea microcirugiacutea lariacutengea etc) 209
En nuestro estudio no hemos encontrado diferencias en las variables
hemodinaacutemicas entre los dos grupos (sevoflurano y propofol) en AMC sin
embargo en la literatura encontramos estudios que muestran la disminucioacuten en
la PA y en la FC asociada al propofol en la induccioacuten anesteacutesica 219 El efecto
hipotensor del propofol se ha relacionado con un descenso en la RVS 220 o en
el GC 221 causado por una combinacioacuten de vasodilatacioacuten arterial y venosa 36
220 222 deterioro de los mecanismos reguladores barorreflejos 223 224 y
depresioacuten de la contractilidad miocaacuterdica 225 Aunque una inhibicioacuten del sistema
nervioso simpaacutetico podriacutea explicar todos los cambios hemodinaacutemicos inducidos
por el propofol 222 223 parece que el sistema parasimpaacutetico cardiacuteaco se inhibe
en mayor grado que el simpaacutetico durante la induccioacuten anesteacutesica con propofol
226 Ambos faacutermacos anesteacutesicos propofol y sevoflurano disminuyen la PA de
forma BIS-dependiente durante la induccioacuten anesteacutesica sin embargo la FC
parece no cambiar 226
Durante la cirugiacutea de la columna vertebral Albertin y cols 227 explican
por queacute el propofol provoca un mayor flujo de sangre pero menos sangrado
que el sevoflurano utilizando como supuesto una vasodilatacioacuten selectiva del
propofol (poscapilar vasodilatacioacuten venosa) diferente de la del sevoflurano
13 Discusioacuten13
13 13 13
136
(precapilar vasodilatacioacuten arteriolar) por lo que seriacutea de eleccioacuten el propofol
para producir hipotensioacuten durante la anestesia 227
En la literatura hemos encontrados estudios tanto en modelos animales
47 59 61 64 228 como en humanos 62 que muestran el efecto del propofol y los
anesteacutesicos volaacutetiles sobre el flujo de los oacuterganos sin embargo no hemos
podido encontrar trabajos que relacionen dicho efecto con los dispositivos de
AMC
Por otro lado la anestesia inhalatoria (sevoflurano) ha demostrado
superioridad frente a la anestesia intravenosa (propofol) en cirugiacutea
cardiovascular 60 71 229 230 sin embargo auacuten no se ha demostrado dicha
superioridad en la implantacioacuten de dispositivos de AMC
Se han realizado diferentes estudios para evaluar los efectos de los
faacutermacos anesteacutesicos sobre el metabolismo y el flujo sanguiacuteneo en el cerebro
Los resultados son sin embargo en parte contradictorios Algunos autores han
demostrado que los anesteacutesicos volaacutetiles disminuyen el flujo sanguiacuteneo
cerebral 47 61 231 mientras otros autores describen un aumento del mismo 232
233 La comparacioacuten de diversos estudios es difiacutecil debido a la variedad de
especies animales estudiadas y la falta de grupos control adecuados en
algunos estudios Ademaacutes algunos meacutetodos estaacuten restringidos uacutenicamente a
cambios globales o a ciertas aacutereas del cerebro y algunos proporcionan datos
soacutelo relativos
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo
cerebral que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Este es el primer
13 Discusioacuten13
13 13 13
137
estudio que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten
con el propofol sobre el flujo sanguiacuteneo cerebral en una bomba centriacutefuga
Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino Este aumento del flujo sanguiacuteneo
cerebral podriacutea deberse a la vasodilatacioacuten cerebral producida por los
anesteacutesicos volaacutetiles 59 234 235 no observada con el propofol 236 237 De hecho
el propofol produce vasoconstriccioacuten cerebral indirectamente al disminuir el
metabolismo cerebral 238 y disminuye la presioacuten intracraneal (PIC) en perros 236
El sevoflurano tiene un efecto vasodilatador intriacutenseco dosis-dependiente 61 232
235 sin aumentar la PIC 239 mientras que en las craneotomiacuteas la PIC es menor
en la anestesia con propofol en comparacioacuten con el uso de sevoflurano 240 La
tomografiacutea por emisioacuten de positrones confirmoacute en seres humanos que tanto el
propofol como el sevoflurano causaban una disminucioacuten del flujo sanguiacuteneo
cerebral (FSC) sin embargo esta disminucioacuten era mayor con el propofol 61 231
Otros estudios reflejan que el descenso del FSC causado por el propofol puede
estar relacionado con el metabolismo cerebral 61 237
Bungdaard y cols 232 encontraron que el sevoflurano aumenta el FSC y
disminuye la resistencia cerebrovascular (RCV) de forma dosis-dependiente
preservando la reactividad al CO2 durante 15 (07 CAM) y 25 (13 CAM) de
sevoflurano 232 Kolbitsch y cols 233 encontraron que el sevoflurano a 04 CAM
causa vasodilatacioacuten cerebral regional la resistencia cerebrovascular regional
regional (RCVr) disminuye y el volumen sanguiacuteneo cerebral regional (VSCr)
aumenta El caacutelculo del tiempo medio de traacutensito cerebral vascular regional
(rMTT o TMTr) mostroacute que el flujo FSCr aumentoacute relativamente maacutes que el
volumen VSCr indicando asiacute que el aumento observado del flujo FSCr durante
la inhalacioacuten de sevoflurano no se puede explicar soacutelo con la vasodilatacioacuten 233
13 Discusioacuten13
13 13 13
138
Las complicaciones neuroloacutegicas en los pacientes portadores de AMC
estaacuten asociadas a una alta morbilidad y mortalidad siendo su incidencia entre
el 2 y el 48 El tromboembolismo y el accidente cerebrovascular
hemorraacutegico son las complicaciones neuroloacutegicas maacutes frecuentes siendo la
isquemia cerebral por hipoperfusioacuten y el embolismo seacuteptico y aeacutereo menos
frecuentes 241 El mayor flujo sanguiacuteneo cerebral observado en nuestro estudio
con el sevoflurano podriacutea sugerir su indicacioacuten en pacientes con AMC ya que
la isquemia cerebral causada por baja perfusioacuten es una complicacioacuten
neuroloacutegica asociada a estos dispositivos
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en
el corazoacuten que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Este es el primer
estudio que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten
con el propofol sobre el flujo sanguiacuteneo en el corazoacuten en una bomba centriacutefuga
Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino
El sevoflurano y el propofol son faacutermacos empleados en la praacutectica
cliacutenica habitual en la cirugiacutea cardiaca En la literatura encontramos trabajos que
muestran el efecto cardioprotector del sevoflurano en la cirugiacutea cardiaca en
humanos 60 229 El sevoflurano disminuye la actividad simpaacutetica y la
contractilidad miocaacuterdica en modelos animales 242 243 y sin embargo parece
tener escaso o ninguacuten efecto sobre la actividad simpaacutetica perifeacuterica en
humanos 244 y sobre el tono parasimpaacutetico cardiaco 226
13 Discusioacuten13
13 13 13
139
Los anesteacutesicos volaacutetiles han demostrado directamente o indirectamente
mejorar el precondicionamiento isqueacutemico lo que resulta en la cardioproteccioacuten
contra el infarto de miocardio y disfuncioacuten miocaacuterdica irreversible 245-249
Diferentes mecanismos estaacuten implicados en la induccioacuten del
precondicionamiento y disminucioacuten de la isquemia por reperfusioacuten del
sevoflurano viacutea caveoliacuten-3 por inhibicioacuten de la ciclooxigenasa 2 la proteiacutena
quinasa activada por AMP (adenosiacuten monofosfato) y por su efecto antioxidante
250-252
En el bypass aortocoronario tanto con circulacioacuten extracorpoacuterea como
sin ella el sevoflurano conserva la FEVI con menos evidencia de dantildeo
miocaacuterdico que el propofol 229 253 Los niveles de troponina T aumentaron en
los pacientes sometidos a cirugiacutea cardiaca con circulacioacuten extracorpoacuterea
(cirugiacutea por defecto congeacutenito cardiaco) en ambos grupos sevoflurano y
propofol 254 Sin embargo los niveles de troponina T fueron menores en el
grupo que recibioacute sevoflurano con respecto al que recibioacute propofol en cirugiacutea
coronaria sin circulacioacuten extracorpoacuterea 255 En nuestro trabajo la colocacioacuten de
la AMC se realizoacute sin circulacioacuten extracorpoacuterea por lo que los niveles de
troponina T podriacutean estar relacionados con la mejoriacutea del flujo sanguiacuteneo del
corazoacuten
El propofol tambieacuten ha demostrado cierto efecto cardioprotector en
corazones aislados de rata disminuyendo la lesioacuten por isquemia-reperfusioacuten
(mejorando la funcioacuten cardiaca y el flujo coronario) mediante un aumento de la
oacutexido niacutetrico sintasa y la produccioacuten de oacutexido niacutetrico 269 257 En nuestro trabajo
los niveles de oacutexido niacutetrico en plasma fueron similares en ambos protocolos
13 Discusioacuten13
13 13 13
140
anesteacutesicos (sevoflurano y propofol)
Es importante sentildealar que a pesar de que el propofol se utiliza en
cirugiacutea cardiaca no olvidemos que el bypass cardiopulmonar altera las
propiedades farmacocineacuteticas (altera la concentracioacuten plasmaacutetica) de este
faacutermaco debido a la hemodilucioacuten hipotensioacuten hipotermia aislamiento del
pulmoacuten de la circulacioacuten y posible secuestro del faacutermaco en el circuito de
circulacioacuten extracorpoacuterea 258 Estos cambios en la concentracioacuten plasmaacutetica del
propofol causados por el bypass cardiopulmonar podriacutean verse reflejados en su
efecto sobre los oacuterganos 259
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en
el hiacutegado que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Este es el primer
estudio que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten
con el propofol sobre el flujo sanguiacuteneo hepaacutetico en una bomba centriacutefuga
Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino
Bernard y cols 260 describen una disminucioacuten del flujo portal con una
CAM de 12 y 2 de sevoflurano y un aumento del flujo hepaacutetico con una CAM
de 2 mientras que el gasto cardiacuteaco se redujo soacutelo a la concentracioacuten maacutes alta
(2 CAM) Estos hallazgos podriacutean estar relacionados con el aumento del flujo
sanguiacuteneo hepaacutetico encontrado en el grupo del sevoflurano en nuestro trabajo
En la literatura encontramos trabajos que muestran el efecto protector
hepaacutetico del sevoflurano en cirugiacutea cardiaca Tras la cirugiacutea de arteria coronaria
con bypass cardiopulmonar los niveles de ALT AST y LDH aumentaron de
13 Discusioacuten13
13 13 13
141
forma temporal tanto con el propofol como con el sevoflurano siendo este
aumento menor en el grupo del sevoflurano 230
La liberacioacuten de enzimas intracelulares y su deteccioacuten en muestras de
sangre circulante es un meacutetodo aceptado para detectar dantildeo tisular 229 261 262
La LDH se encuentra en el citoplasma de diversos tipos de ceacutelulas y se puede
considerar un indicador no especiacutefico de dantildeo tisular 263 AST y ALT son
marcadores de dantildeo hepaacutetico y se han correlacionado con dantildeo histoloacutegico
hepaacutetico 261 Ademaacutes la AST es un enzima intestinal de la seromucosa y se
libera durante la lesioacuten de isquemia-reperfusioacuten intestinal 262 263
En nuestro trabajo no hemos encontrado diferencias entre los dos
grupos en los valores de las transaminasas AST y GGT fosfatasa alcalina
LDH creatinina y aacutecido laacutectico Sin embargo siacute hemos encontrado un
descenso del marcador de dantildeo hepaacutetico (ALT) en el grupo del sevoflurano con
respecto al del propofol Esto podriacutea estar relacionado con el aumento del flujo
hepaacutetico encontrado en el grupo del sevoflurano
Es comuacuten la hiperbilirrubinemia en los pacientes tras de la implantacioacuten
de una AMC por disfuncioacuten endotelial del sinusoide hepaacutetico 265 o por la
congestioacuten cardiaca 266 En nuestro trabajo la bilirrubina total fue mayor en los
animales anestesiados con propofol (a los 30 minutos de asistencia parcial) con
respecto al grupo del sevoflurano Este hallazgo podriacutea estar relacionado con la
reduccioacuten del flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado y el corazoacuten en el grupo del
propofol con respecto a los cerdos anestesiados con sevoflurano
13 Discusioacuten13
13 13 13
142
En nuestro trabajo no hemos encontrado diferencias significativas entre
los dos faacutermacos (sevoflurano y propofol) en el flujo sanguiacuteneo en el rintildeoacuten
pulmoacuten e intestino tras la implantacioacuten de una bomba centriacutefuga Biomeacutedicus
540 en un modelo porcino
La concentracioacuten plasmaacutetica de creatinina ha sido validada cliacutenicamente
como marcador de la funcioacuten renal 267y es maacutes fiable que la urea como
marcador rutinario de funcioacuten renal 268 Seguacuten estudios previos el sevoflurano
no produce aumentos en la creatinina tras la cirugiacutea electiva de la arteria
coronaria 269 ni tras cirugiacuteas no cardiacas 270-274 De hecho exposiciones a
altas concentraciones (3) de sevoflurano durante 8 horas no produjo cambios
cliacutenicamente significativos en los marcadores de disfuncioacuten renal 275 Siacute se ha
visto un aumento en la glucosuria albuminuria y proteinuria tras cirugiacuteas
centrales en comparacioacuten con cirugiacuteas en aacutereas perifeacutericas tanto con el
sevoflurano (05-15 MAC) como con el propofol disminuyendo la
concentracioacuten plasmaacutetica de urea pero sin aumentar la concentracioacuten
plasmaacutetica de creatinina 276 En nuestro estudio no hemos medido otros
marcadores como enzimas urinarias por la imposibilidad debido al protocolo (al
ser un experimento agudo el animal se sacrificoacute una vez terminado el
estudio)Tras la cirugiacutea de arteria coronaria con bypass cardiopulmonar los
niveles de creatinina no aumentaron en ninguno de los dos grupos (sevoflurano
y propofol) 230
En nuestro trabajo el sevoflurano fue superior en lo referente al flujo
cerebral cardiaco y hepaacutetico sin embargo no encontramos diferencias
13 Discusioacuten13
13 13 13
143
significativas en otros oacuterganos como son el rintildeoacuten el pulmoacuten y el intestino La
diferente respuesta del sevoflurano al flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos podriacutea
explicarse por su efecto dependiente de la dosis 47 64 228
En nuestra institucioacuten el Hospital General Universitario Gregorio
Marantildeoacuten se ha desarrollado un programa de AMC Como hemos sentildealado
anteriormente el manejo anesteacutesico en los pacientes a los que se les implanta
un dispositivo de AMC es fundamental durante el periodo intraoperatorio y
postoperatorio Los resultados de nuestro trabajo sugieren que la eleccioacuten de
un protocolo anesteacutesico basado en la anestesia inhalatoria con sevoflurano
podriacutea ser beneficioso en estos pacientes al aumentar el flujo sanguiacuteneo
cerebral cardiaco y hepaacutetico A pesar de que el tiempo que transcurre en la
implantacioacuten de una AMC es relativamente corto el uso de anesteacutesicos
volaacutetiles en cirugiacutea cardiaca ha demostrado una disminucioacuten de las
complicaciones cardiovasculares a largo plazo asiacute como de la mortalidad 277
Tambieacuten es importante sentildealar que la administracioacuten de sevoflurano durante el
periodo intraoperatorio y postoperatorio en pacientes sometidos a cirugiacutea de
bypass aortocoronario sin circulacioacuten extracorpoacuterea mejora el efecto
cardioprotector con respecto a la administracioacuten del mismo uacutenicamente durante
el periodo intraoperatorio 255 Por uacuteltimo no olvidemos la alta incidencia de
complicaciones asociadas a los dispositivos de AMC lo que obliga al paciente
a permanecer durante largos periodos de tiempo en las unidades de cuidados
especiales sedados La sedacioacuten con sevoflurano en estas unidades es posible
13 Discusioacuten13
13 13 13
144
gracias a la existencia de unos dispositivos especiales (AnaConDa (acroacutenimo
de ldquodispositivo dispensador de anestesiardquo) 255
Nuestro grupo de investigacioacuten desarrolla desde hace varios antildeos una
liacutenea de trabajo centrada en la optimizacioacuten de los dispositivos de AMC en
modelos experimentales animales intentando mejorar los programas de
asistencia ventricular En este trabajo hemos estudiado diferentes faacutermacos
anesteacutesicos (sevoflurano y propofol) buscando una mejor perfusioacuten de los
oacuterganos en los pacientes con asistencia circulatoria Tras los resultados de esta
tesis doctoral nuestro grupo de investigacioacuten ha iniciado el estudio de la
optimizacioacuten en lo referente a la monitorizacioacuten hemodinaacutemica en los
dispositivos de AMC en un modelo experimental animal La medicioacuten del gasto
cardiaco es esencial para proporcionar un tratamiento oacuteptimo a los pacientes
en estado criacutetico que necesitan asistencia ventricular 205 Hasta el momento
actual el cateacuteter de Swan-Ganz (cateacuteter de arteria pulmonar) es el uacutenico
meacutetodo disponible para la medicioacuten del gasto cardiaco continuo sin embargo
su uso se ve limitado por su caraacutecter altamente invasivo Nuestro grupo de
investigacioacuten busca alternativas al cateacuteter de arteria pulmonar es decir una
monitorizacioacuten menos invasiva para disminuir la morbilidad y mortalidad de los
pacientes portadores de AMC Por lo que se analizaraacute la correlacioacuten en el gasto
cardiaco entre la termodilucioacuten transpulmonar (sistema PiCCO) y la
termodilucioacuten pulmonar (cateacuteter de arteria pulmonar) en los dispositivos de
AMC
13 Discusioacuten13
13 13 13
145
Al analizar nuestro trabajo experimental hemos encontrado las
siguientes limitaciones que trataremos de corregir en futuros estudios
En primer lugar la AMC estaacute disentildeada para ser utilizada en los
pacientes con insuficiencia cardiacuteaca por lo tanto nuestros resultados no
pueden ser directamente aplicables a la praacutectica cliacutenica ya que nuestro trabajo
se ha realizado con animales sanos tal como se describe en otros trabajos
publicados 160 278 Si bien se eligieron cerdos pues su sistema cardiovascular
es parecido al de los humanos 279 la limitacioacuten del corazoacuten sano deberiacutea
abordarse en un modelo animal de shock cardiogeacutenico
En segundo lugar hemos estudiado los efectos a corto plazo de los
anesteacutesicos (propofol y sevoflurano) en animales con una AMC por lo que
seriacutea importante realizar estudios que evaluacuteen si estas diferencias se
mantienen en el tiempo
En tercer lugar tanto en los modelos animales como en la praacutectica
cliacutenica los efectos de los anesteacutesicos inhalados sobre el flujo sanguiacuteneo de los
oacuterganos pueden ser dependientes de la dosis administrada 47 64 228 La
concentracioacuten de sevoflurano utilizada en nuestro trabajo fue el 2 en volumen
espirado que representa aproximadamente 1 CAM en los seres humanos
concentracioacuten utilizada en otros estudios que muestran efectos beneficiosos en
un modelo de isquemia-reperfusioacuten tras oclusioacuten de la aorta toraacutecica en cerdos
280 Seraacuten por tanto necesarios nuevos estudios para evaluar la relacioacuten dosis-
dependencia y buscar un umbral de mejora del flujo sanguiacuteneo a nivel
orgaacutenico
13 Discusioacuten13
13 13 13
146
No podemos olvidar la necesidad de los ensayos cliacutenicos aleatorizados
que confirmen en humanos los resultados obtenidos en este trabajo y que
muestren su repercusioacuten cliacutenica
147
6- CONCLUSIONES
13 Conclusiones13
13 13 13
148
1 El sevoflurano muestra con respecto al propofol un aumento significativo
del flujo sanguiacuteneo en el cerebro corazoacuten e hiacutegado en un dispositivo de AMC
de flujo continuo en un modelo porcino Sin embargo no hemos encontrado
diferencias en el flujo sanguiacuteneo del pulmoacuten rintildeoacuten e intestino
2 No hemos encontrado diferencias significativas en las variables
hemodinaacutemicas de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas entre los dos grupos
(sevoflurano y propofol) en un dispositivo de AMC de flujo continuo
3 No hemos encontrado diferencias significativas en los marcadores
plasmaacuteticos de dantildeo tisular entre los dos grupos (sevoflurano y propofol) en un
dispositivo de AMC de flujo continuo
4 No hemos encontrado diferencias significativas en los marcadores
plasmaacuteticos de respuesta inflamatoria y estreacutes oxidativo entre los dos grupos
(sevoflurano y propofol) en un dispositivo de AMC de flujo continuo
149
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90
187
8- IacuteNDICE DE FIGURAS Y TABLAS
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
188
Iacutendice de Figuras
Paacuteg
Figura 1 Estructura quiacutemica de los agentes halogenados 32
Figura 2 Distribucioacuten del tipo de asistencia ventricular previa al
trasplante por periodos
48
Figura 3 Presiones en el sistema circulatorio 52
Figura 4 Tipos de bombas seguacuten el flujo que producen 53
Figura 5 Fotografiacutea de la bomba Biomeacutedicus 59
Figura 6 Vista panoraacutemica del quiroacutefano de la Unidad de Cirugiacutea
Experimental del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten
80
Figura 7 Respirador Draumlger SA 1 82
Figura 8 Capnoacutegrafo Ohmeda 82
Figura 9 Analizador de gases en sangre GEMregPremiere 82
Figura 10 Fotografiacutea y esquema de la bomba Biomeacutedicus 83
Figura 11 Motor de la consola una vez implantada la bomba
Biomeacutedicus
84
Figura 12 Consola Biomeacutedicus 85
Figura 13 Separacioacuten de la aorta y la arteria pulmonar 94
Figura 14 Clampaje lateral aorta toraacutecica ascendente (A)
Exposicioacuten aacutepex ventriacuteculo y colocacioacuten suturas circulares (B)
Caacutenula de drenaje ventriacuteculo izquierdo (aferente) y Caacutenula aoacutertica
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
189
(eferente) (C) 96
Figura 15 Flujo sanguiacuteneo cerebral en ambos loacutebulos frontales en
los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia
(AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30acute) loacutebulo
derecho (A) y loacutebulo izquierdo (B)
123
Figura 16 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo derecho (A) y en el
pulmoacuten (B) en los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de
asistencia (AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP
30acute)
125
Figura 17 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo en los grupos
Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30
minutos de la asistencia parcial (AP 30acute) epicardio (A) y
endocardio (B)
127
Figura 18 Flujo sanguiacuteneo en el rintildeoacuten en los grupos Sevoflurano
(S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de
la asistencia parcial (AP 30acute) rintildeoacuten derecho (A) y rintildeoacuten izquierdo
(B)
129
Figura 19 Flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado (A) y en el intestino (B) en
los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia
(AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30acute)
131
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
190
Iacutendice de Tablas
Paacuteg
Tabla 1 Distribucioacuten de la edad peso y talla en los dos grupos
experimentales grupo Propofol y grupo Sevoflurano 112
Tabla 2 Variables Hemodinaacutemicas I mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
114
Tabla 3 Variables Hemodinaacutemicas II mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
115
Tabla 4 Variables Hemodinaacutemicas III mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
116
Tabla 5 Variables de la gasometriacutea arterial mediciones antes
del clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30
minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol (n=5)
y en el grupo Sevoflurano (n=5)
117
Tabla 6 Variables hematoloacutegicas mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
118
Tabla 7 Variables bioquiacutemicas de marcadores de dantildeo tisular
mediciones antes del clampaje (Basal) antes de la asistencia
(AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
191
Propofol y en el grupo Sevoflurano 120
Tabla 8 Variables de la respuesta inflamatoria mediciones antes
del clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30
minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en
el grupo Sevoflurano
121
Tabla 9 Microesferas en ambos hemisferios cerebrales antes
de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial
(AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
122
Tabla 10 Microesferas en el ventriacuteculo derecho y pulmoacuten antes
de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP
30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
124
Tabla 11 Microesferas en el ventriacuteculo izquierdo antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute)
en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
126
Tabla 12 Microesferas en el rintildeoacuten antes de la asistencia (AAs) y
tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
Propofol y en el grupo Sevoflurano
128
Tabla 13 Microesferas en el hiacutegado y en el intestino antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute)
en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
130
192
9- ANEXO
Research ArticleEffects of Sevoflurane and Propofol on Organ Blood Flow inLeft Ventricular Assist Devices in Pigs
Paloma Morillas-Sendiacuten1 Emilio Delgado-Baeza2
Mariacutea Jesuacutes Delgado-Martos2 Moacutenica Barranco1 Juan Francisco del Cantildeizo2
Manuel Ruiacutez3 and Begontildea Quintana-Villamandos14
1Department of Anesthesiology and Intensive Care Gregorio Maranon University General Hospital 28007 Madrid Spain2Department of Experimental Medicine and Surgery Gregorio Maranon University General Hospital 28007 Madrid Spain3Department of Cardiac Surgery Gregorio Maranon University General Hospital 28007 Madrid Spain4Department of Pharmacology Faculty of Medicine Complutense University 28040 Madrid Spain
Correspondence should be addressed to Begona Quintana-Villamandos begoquintigmailcom
Received 26 March 2015Revised 16June 2015Accepted 29 June 2015
Academic Editor Giulio Agnetti
Copyright copy 2015Paloma Morillas-Sendın et alThis is an open access article distributed under the Creative Commons AttributionLicense which permits unrestricted use distribution and reproduction in any medium provided the original work is properly cited
The aim of this study was to assess the effect of sevofl rane and propofol on organ blood flow in a porcine model with a leftventricular assist device (LVAD) Ten healthy minipigs were divided into 2 groups (5 per group) according to the anestheticreceived (sevoflurane or propofol) A Biomedicus centrifugal pump was implanted Organ blood fl w (measured using coloredmicrospheres) markers of tissue injury and hemodynamic parameters were assessed at baseline (pump off) and after 30 minutesof partial support Blood fl w was signific ntly higher in the brain (both frontal lobes) heart (both ventricles) and liver after30 minutes in the sevoflurane group although no signific nt differences were recorded for the lung kidney or ileum Serumlevels of alanine aminotransferase and total bilirubin were signific ntly higher after 30 minutes in the propofol group althoughno signific nt differences were detected between the groups for other parameters of liver function kidney function or lactic acidlevels The hemodynamic parameters were similar in both groups We demonstrated that compared with propofol sevofl raneincreases blood fl w in the brain liver and heart after implantation of an LVAD under conditions of partial support
1 Introduction
Ventricular assist devices (VADs) are a promising therapeuticoption for patients with advanced heart failure VADs canact as a bridge to transplantation as a destination therapyfor patients with contraindications to transplantation or asa bridge to a future recovery [1ndash3] In the last few decadesVADs have been increasingly used in patients with end-stageheart failure because heart transplantation is limited by amarked lack of donors [4]
The main purpose of a VAD is to maintain perfusion ofvital organs To improve the clinical output of the VAD it isnecessary to optimize perioperative conditions (continuous-fl w VAD hemodynamic monitors and anesthetic drugs)[5 6] Although several studies show the effects of the VAD
on organ blood flow (heart brain liver and kidney) [7ndash9]the eff ct of anesthetics on organ blood flow in patients witha VAD has not been analyzed to date Several studies havereported data on the response of organ blood flow to theadministration of various anesthetics [10ndash13] although thiseffect remains unclear for VADs
Given the benefici l effects of volatile anesthetics (sevo-flurane) compared with intravenous anesthesia (propofol)on organ blood fl w during cardiovascular surgery [14ndash17]we hypothesized that compared with propofol sevofluranewould increase organ blood flow in patients with a lef t AD(LVAD) The aim of this study was to investigate differencesbetween the effect of sevoflurane-based volatile anestheticand that of propofol-based intravenous anesthetics on organblood flow (brain liver heart kidney lung and intestine)
Hindawi Publishing CorporationBioMed Research InternationalArticle ID 898373
2 BioMed Research International
(a) (b)
(c)
Figur e 1LVAD placement Aortic partial cross-clamp (a) Implant of the input cannula through the apex of the left ventricle (b and c)
and to assess markers of tissue injury aft r implantation ofan LVAD (continuous centrifugal pump) under conditions ofpartial support in a porcine model
2 Methods
Th animals used in our experiment were from the farmof the Technological Institute of Agrarian Development(EX 013-C) (Community of Madrid Spain) Th pigs weremoved from this farm to the Experimental Medicine andSurgery Unit Gregorio Maranon University General Hospital(ES280790000087) where they remained under a controlledenvironment until the intervention (20ndash22∘C and relativehumidity of 55) The study was performed in accordancewith European Union guidelines on the protection of ani-mals used for experimental and other scientifi purposes(Directive 201063EU and Spanish Royal Decree RD 532013BOE) and was approved by the Ethics Committee GregorioMaranon University General Hospital Madrid Spain
21 Experimental Design Th study was conducted withten healthy minipigs Animals were block-randomized(Microsoft Excel 2003) to receive either propofol in contin-uous perfusion as anesthetic maintenance (propofol group119899 = 5) or sevoflurane (sevoflurane group 119899 = 5)
211Anesthesia Protocol Th animals were simultaneouslypremedicated with intramuscular ketamine 20 mgkg (Keto-lar Parke-Davis Madrid Spain) and atropine 004 mgkg(Atropina Braun Serra-Pamies Reus Spain) Pulse oximetryand electrocardiographic monitoring were performed in
the operating room The pigs were provided with oxygen100 via a face mask a 20 G cannula was inserted intoan ear vein and anesthesia was induced with intravenousfentanyl 25120583gkg (Fentanest Kern Pharma BarcelonaSpain) and propofol 4 mgkg (Diprivan 1 AstraZenecaMadrid Spain) After intubation the animal was con-nected to a volume-controlled ventilator (Drager SA1Drager Medical AG Lubeck Germany) with FIO
2of 1
an inspiratory expiratory ratio of 1 2 a tidal volume of12ndash15mLkg and the respiratory rate adjusted to main-tain normocapnia as previously described [18] Anesthesiawas maintained with intravenous fentanyl (25120583gkg30 min)in all animals and propofol in continuous infusion (11-12mgkgh) (propofol group) or 2 sevoflurane (sevofluranegroup) All animals received an infusion of saline solution(8 mLkgh) A 9 F arterial catheter was inserted into the rightfemoral artery and a pulmonary artery catheter (75 F Swan-Ganz CCOmbo catheter Edwards Lifesciences Irvine CAUSA) connected to an oximetry monitor (Vigilance EdwardsCritical-Care Division Irvine CA USA) was inserted intothe right internal jugular vein
212Surgical Protocol A Biomedicus 540 centrifugal pumpwas implanted in the minipigs undergoing continuous-fl wsupport After median sternotomy the animal was hep-arinized at a dose of 4 mgkg An aortic partial cross-clampwas applied (just for anastomosing the output cannula ofthe LVAD to the aorta) and a 2 cm aortotomy performed(Figure 1(a)) Th output cannula of the LVAD was anas-tomosed to the ascending aorta and the input cannula
BioMed Research International 3
(23 F Medtronic Ultraflex Metdtronic Inc MinneapolisUSA) was placed through the apex of the left ventricleTh implant of the input cannula is practiced by placingtwo circular sutures (Figure 1(b)) and then the cannula wasplaced with two turnstiles around the cannula (Figure 1(c))Finally both cannulas were connected to the device LVADplacement was without cardiopulmonary bypass and withoutcardioplegia Console parameters were adjusted to obtain apump fl w of 50 (partial support) of the baseline cardiacoutput (cardiac output before LVAD is initiated) using thepulmonary artery catheter for 30 minutes Input flow wasmeasured using an ultrasound transducer (EMTEC Ger-many) attached to the input cannula of the device
22 Organ Blood FlowMeasurements Colored microspheres(Dye-Trak Triton Technology Inc San Diego CA USA)were used to measure organ blood flow Once the LVAD wasimplanted (before the start of LVAD baseline) yellow micro-spheres (diameter of 12 microns) were injected into the leftatrium (15 million microspheres per injection) The LVADwas then initiated and violet microspheres were injectedafter 30 minutes of partial support After each experimentthe animal was sacrific d using potassium chloride andtissue samples of both brain hemispheres (right and leftfrontal lobe) heart (right and left ventricles) liver lung(middle lobe of right lung) kidney and ileum were obtainedto measure organ blood fl w Th basic principle of alldeposition techniques for regional fl w measurement is thatthe deposition is proportional to the flow (per unit volume ormass of tissue) Due to the movement of microspheres out ofthe capillaries into the interstitium retention of microspheresis excellent Th idea is that deposited markers give a measureof flow per unit volume of tissue at the level of the capillariesTh microspheres were isolated from tissue by digestionwith potassium hydroxide they were centrifugated the dyeswere extracted from the colored microspheres and theseparation of colors and measurement of their concentrationwas performed by spectrometry [19 20]
23 Markers of Tissue Injury Serum levels of total biliru-bin alanine aminotransferase aspartate aminotransferasegamma-glutamyl transpeptidase and alkaline phosphatasewere evaluated as parameters of hepatobiliary functionCreatinine and urea were studied as parameters of renalfunction Lactate dehydrogenase and lactate were measuredas nonspecifi indicators of tissue injury All previouslydescribed markers of tissue injury and nitric oxide (NO) werestudied at baseline (after implantation before turning it on)and 30 minutes aft r implantation of the LVAD
24 Hemodynamic Measurements Th hemodynamic dataincluded heart rate mean arterial pressure mean pulmonaryarterial pressure central venous pressure pulmonary cap-illary wedge pressure systemic vascular resistance indexpulmonary vascular resistance index continuous cardiacoutput and mixed venous oxygen saturation all of whichwere recorded at baseline and 30 minutes after implantationof the LVAD Body temperature was also studied
25 Hematologic Parameters and Arterial Blood Gas Mea-surements A femoral arterial catheter was used to performthe hematologic and blood gas analyses at baseline and 30minutes after implantation of the LVAD
26 Data Analysis and Statistics Th primary endpoint wasorgan blood fl w in the LVAD which was compared betweenthe two groups The variable was expressed as mean plusmnSEM We used the Kolmogorov-Smirnov test to analyze thedistribution of quantitative variables between-group com-parisons were based on the 119905-test for independent samplesStatistical signific nce was set at a 119875 value of lt005 Thestatistical analysis was performed using IBM SPSS Statisticsfor Windows version 200 (IBM Corp Armonk NY USA)and S-PLUS 61
3 Results
31 Physiological Parameters No differences were detectedbetween the groups (sevoflurane versus propofol) in terms ofage (143 plusmn 7 versus 126 plusmn 10 days 119875 = 028) weight (34 plusmn 1versus 25plusmn3 kg119875 = 0052) or height (93plusmn2 versus 87plusmn1 cm119875 = 007)
32 Effect of Anesthetics on Organ Blood Flow Blood flowwas significantly higher in the brain (both frontal lobes)(Figures 2(a) and 2(b)) heart (both ventricles) (Figures 3(a)and 3(b)) and liver (Figure 4(a)) after 30 minutes of partialsupport in the sevofl rane group than in the propofol groupalthough no significant diff rences were recorded for the lung(Figure 4(b)) kidney (Figure 5(a)) or ileum (Figure 5(b))
33 Effe t of Anesthetics onMarkers of Tissue Injury and NitricOxide Serum levels of alanine aminotransferase and totalbilirubin were signific ntly higher after 30 minutes of partialsupport in the group that received propofol However therewere no significant diff rences between the groups in otherparameters of liver function and kidney function or in lacticacid levels (Table 1) There were no diff rences between thegroups in nitric oxide in plasma (Table 1)
34 Hemodynamic Parameters No differences were foundbetween the groups in pump fl w of LVAD (propofolgroup 094 plusmn 009 Lmin versus sevoflurane group 101 plusmn009 Lmin)
The hemodynamic parameters showed marked stabilityin both groups there were no significant diff rences ineither the sevofl rane group or the propofol group beforeimplantation of the LVAD and aft r 30 minutes of partialsupport (Table 2)
35 Hematologic Parameters and Blood Gas Analysis Nostatistically signific nt differences were found between thegroups for hemoglobin and hematocrit after 30 minutes(Table 3) Arterial oxygenation systemic arterial PCO
2
bicarbonate and pH were similar in both groups beforeimplantation and aft r 30 minutes of partial support(Table 3)
4 BioMed Research International
P(lowast)
S
P
S
0
50
100
150
200
250M
icro
sphe
res (
)
Baseline
Right cerebral hemisphere
PS 30min
(a)
P(lowast)
Baseline
SP
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Left cerebral hemisphere
PS 30min
(b)
Figur e 2 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Cerebral blood fl w in the right frontal lobe (a) and left frontal lobe(b) of pigs with a ventricular assist device in both groups sevofl rane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial supportStatistically signific nt differences are shown lowast119875 lt 005 versus sevofl rane
P(lowast)
Baseline
SP
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Right ventricle
PS 30min
(a)
P(lowast)
S
P
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Baseline
Left entricle
PS 30min
(b)
Figur e 3 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Blood fl w in the right ventricle (a) and left ventricle (b) of pigs witha ventricular assist device in both groups sevofl rane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial support Statisticallysignific nt differences are shown lowast119875 lt 005 versus sevofl rane
P(lowast)
SP
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Baseline
Liver
PS 30min
(a)
Baseline
S
P
S
P
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Lung
PS 30min
(b)
Figur e 4 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Blood flow in the liver (a) and lung (b) of pigs with a ventricular assistdevice in both groups sevoflurane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial support Statistically signific nt differencesare shown lowast119875 lt 005 versus sevofl rane
BioMed Research International 5
S P
SP
0
50
100
150
200
250M
icro
sphe
res (
)
Baseline
Kidney
PS 30min
(a)
Baseline
S
P
S
P
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Ileum
PS 30min
(b)
Figur e 5 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Blood fl w in the kidney (a) and ileum (b) of pigs with a ventricularassist device in both groups sevofl rane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial support
4 Discussion
Th results obtained show that compared with propofolanesthesia with sevoflurane increases blood fl w in thebrain liver and heart tissue aft r implantation of an LVADunder conditions of partial support in a porcine model Inaddition increased levels of serum markers of cellular injuryin LVAD were observed with propofol To our knowledgethis is the first study to demonstrate a benefici l effect ofsevofl rane compared with propofol on organ blood flow in aBiomedicus 540 centrifugal pump in a porcine model The efindi gs justify further investigation to determine whethersevoflurane modifie organ blood fl w in clinical settings
Th number of patients diagnosed with advanced heartfailure is increasing worldwide and LVAD is a pivotaltreatment option for end-stage heart failure [21] Becausecomplications in the use of LVAD (multiple organ fail-ure right ventricular failure neurological dysfunction andarrhythmias) have been reported [22 23] anesthesia andperioperative management of these critically compromisedpatients requires extensive monitoring special anestheticmanagement with appropriate drugs and expert postopera-tive care [24 25]
41Effect of Anesthetics on Organ Blood Flow Several studieshave reported changes in organ blood flow in responseto the administration of volatile anesthetics and propofol[11ndash13 26ndash28] although this effect has not been analyzedduring implantation of an LVAD Sevofl rane and propo-fol are frequently used as maintenance anesthetics duringplacement of an LVAD [29] Some authors have associatedreduced cerebral blood fl w with both drugs [12] howeverwe only found greater cerebral blood flow in sevofl rane-anesthetized animals with an LVAD Patients with LVADare associated with neurologic events Th most commoncauses are thromboembolism and hemorrhagic stroke andless frequent causes are ischemia due to low perfusion andair embolism [30] However we are not sure that a higherfl w reduces the occurrence of ischemia due to air embolismAccording to our results sevoflurane could be a good option
to lower the incidence of ischemia due to low perfusion inLVAD-supported patients
Th results of some studies support cardiac and hepaticprotective effects of sevoflurane with respect to propofolaft r coronary artery surgery in humans [14 16] Our resultsalso support the beneficial effect of sevofl rane comparedwith propofol on the heart and liver in LVAD However nodifferences were observed with sevoflurane compared withpropofol for blood fl w in other organs (lung kidney andintestine) The different blood fl w response to sevofluranecould be explained by its dose-dependent effect [26ndash28]
Propofol and sevofl rane are used during cardiac surgeryPropofol exerts cardioprotective effects by different mecha-nisms in the isolated heart it attenuates metabolic changesinduced by exogenously applied hydrogen peroxide [31]reduces infarct size by inhibition of GSK-3120573 activity (propo-fol induces cardiac preconditioning) [32] and attenuatesischemia-reperfusion injury mediated through increase innitric oxide synthase activity and NO production (cardiacfunction and coronary flow are improved with propofol)[33 34] In our study there were no differences in NObetween both groups sevofl rane and propofol Propofolattenuates the changes in myocardial tissue levels of adeninenucleotides and lactate during ischemia reduces troponinI release on reperfusion after cardioplegic arrest in car-diopulmonary bypass in a model porcine [35] and showsantiarrhythmic effect during myocardial ischemia in rats[36] However cardiopulmonary bypass (CPB) is knownto alter the plasma propofol concentrations (hemodilutionhypotension hypothermia isolation of the lungs from thecirculation and possible sequestration of drugs in the bypasscircuit affect drugs plasma concentrations) [37]
Sevoflurane also induces preconditioning and attenu-ates myocardial ischemiareperfusion injury via caveolin-3-dependent cyclooxygenase-2 inhibition AMP-activated pro-tein kinase and antioxidative effects in experimental studies[38ndash40] Clinical studies show that sevoflurane providescardioprotection in patients undergoing coronary arterybypass graft (CABG) [41] and there is some data that showsthat troponin T levels after off- ump CABG were lower in
6 BioMed Research International
Ta ble 1 Markers of tissue injury and nitric oxide in both groups(propofol and sevoflurane) at baseline and 30 minutes after implan-tation of a left ventricular assist device
Propofol119899 = 5
Sevofl rane119899 = 5
119875 values
ALT (UL)Baseline 29 plusmn 2 25 plusmn 2 0221PS 301015840 29 plusmn 2 23 plusmn 2 0048lowast
AST (UL)Baseline 50 plusmn 10 35plusmn 3 0116PS 301015840 94 plusmn 46 44 plusmn 3 0358
Bilirubin (mgdL)Baseline 025 plusmn 006 013plusmn 002 0081PS 301015840 024 plusmn 002 012plusmn 004 0028lowast
GGT (UL)Baseline 63 plusmn 12 55 plusmn 8 0584PS 301015840 62 plusmn 22 47 plusmn 8 0496
AP (UL)Baseline 82 plusmn 8 72 plusmn 8 0428PS 301015840 89 plusmn 12 79 plusmn 7 0507
LDH (UL)Baseline 330 plusmn 19 331plusmn 13 0943PS 301015840 374 plusmn 18 347 plusmn 27 0420
Creatinine (mgdL)Baseline 044 plusmn 003 057 plusmn 006 0085PS 301015840 045 plusmn 003 047 plusmn 003 0596
Urea (mgdL)Baseline 272 plusmn 22 222 plusmn 09 0059PS 301015840 282 plusmn 26 222 plusmn 12 0053
Lactic acidBaseline 15 plusmn 05 11plusmn 02 0453PS 301015840 15plusmn 03 12plusmn 02 0434
NO (120583M)Baseline 418 plusmn 47 691plusmn 47 0056PS 301015840 280 plusmn 92 478 plusmn 92 0270
Data are expressed as the mean plusmn standard error of the mean ALT alaninetransaminase AST aspartate aminotransferase GGT gamma-glutamyltranspeptidase AP alkaline phosphatase (AP) LDH lactate dehydrogenaseNO nitric oxide PS partial support Statistically signific nt differences areshown lowast119875 lt 005 propofol versus sevofl rane
patients receiving sevofl rane compared to propofol [42]In this context cardioprotection by sevoflurane comparedto propofol could also be superior in patients undergoingnoncardiac surgery [43] However troponin T increasedin patients undergoing repair of congenital heart defectwith cardiopulmonary bypass anesthetized with propofol andsevoflurane [44] In our study we did not use cardiopul-monary bypass (there was no ischemiareperfusion) in LVADimplantation
It is known that sevoflurane tends to cause vasodilatationcerebral increases cerebral blood flow (CBF) and decreasescerebrovascular resistance [45] However propofol produces
Ta ble 2 Hemodynamic parameters in both groups (propofol andsevofl rane) at baseline and 30 minutes after implantation of a leftventricular assist device
Propofol119899 = 5
Sevofl rane119899 = 5
119875 values
HR (beatsmin)Baseline 95 plusmn 4 89 plusmn 9 0546PS 301015840 101plusmn 6 101plusmn 6 0964
APm (mmHg)Baseline 70 plusmn 3 65 plusmn 5 0384PS 301015840 65 plusmn 8 74 plusmn 7 0404
PAPm (mmHg)Baseline 23 plusmn 2 25 plusmn 2 0506PS 301015840 27 plusmn 1 33 plusmn 3 0083
CVP (mmHg)Baseline 15 plusmn 1 15 plusmn 1 0856PS 301015840 14plusmn 3 16 plusmn 2 0584
CPP (mmHg)Baseline 18 plusmn 1 18 plusmn 1 0471PS 301015840 15plusmn 05 19 plusmn 1 0052
SVRIBaseline 1583 plusmn 199 1368 plusmn 143 0450PS 301015840 1128 plusmn 173 1433 plusmn 234 0351
PVRIBaseline 171plusmn 65 159 plusmn 32 0877PS 301015840 217 plusmn 37 339 plusmn 85 0269
CO (Lmin)Baseline 24 plusmn 03 3 plusmn 03 0185PS 301015840 25 plusmn 04 31plusmn 04 0347
SvO2 ()Baseline 77 plusmn 4 82 plusmn 3 0429PS 301015840 82 plusmn 1 89 plusmn 3 0150119879 (∘C)
Baseline 351plusmn 02 359 plusmn 03 0080PS 301015840 339 plusmn 04 346 plusmn 04 0332
Data are expressed as the mean plusmn standard error of the mean HRheart rate APm mean arterial blood pressure PAPm pulmonary arterymean pressure CVP central venous pressure CPP pulmonary capillarywedge pressure SVRI systemic vascular resistance index PVRI pulmonaryvascular resistance index CO continuous cardiac output SvO2 mixedvenous oxygen saturation 119879 temperature PS partial support
cerebral vasoconstriction indirectly by reducing cerebralmetabolism and causes a decrease in CBF that is well matchedto cerebral metabolism [46] Regarding why in our studysevoflurane increases CBF Kaisti et al [12] confirmed thatCBF is lower with propofol than with sevoflurane
42 Effe t of Anesthetics on Markers of Tissue Injury Thobjective of a VAD is to maintain adequate organ perfusion[2] However liver dysfunction has been observed despiteadequate hemodynamic support with an LVAD [47] Some
BioMed Research International 7
Ta ble 3 Hematologic parameters and blood gas analysis in bothgroups (propofol and sevoflurane) at baseline and 30 minutes afterimplantation of a left ventricular assist device
Propofol119899 = 5
Sevofl rane119899 = 5
119875 values
pHBaseline 74 plusmn 003 74 plusmn 002 0314PS 301015840 73 plusmn 003 74 plusmn 002 0583
PO2 (mmHg)Baseline 503 plusmn 24 425 plusmn 42 0147PS 301015840 492 plusmn 43 483 plusmn 25 0867
PCO2 (mmHg)Baseline 35 plusmn 2 38 plusmn 2 0428PS 301015840 38 plusmn 3 42 plusmn 3 0322
HCO3minus (mmolL)
Baseline 22 plusmn 1 26 plusmn 1 0073PS 301015840 21plusmn 1 24 plusmn 1 0052
Hb (gdL)Baseline 70 plusmn 01 74 plusmn 04 0337PS 301015840 80 plusmn 05 83 plusmn 07 0730
Hct ()Baseline 197 plusmn 03 219plusmn 12 0148PS 301015840 225plusmn 14 245 plusmn 20 0452
Data are expressed as the mean plusmn standard error of the mean PO2 partialpressure of oxygen PCO2 partial pressure of carbon dioxide HCO3
minusbicarbonate Hb hemoglobin Hcto hematocrit PS partial support
authors have reported hyperbilirubinemia in patients follow-ing implantation of an LVAD by hepatic sinusoid endothelialdysfunction [48] or cardiac congestion [49] In our studytotal bilirubin was higher in propofol-anesthetized animalsthan in sevoflurane-anesthetized animals this finding wasconsistent with reduced blood fl w in the liver and heart withrespect to sevoflurane-anesthetized pigs
Bernard et al [50] found a portal blood fl w decreasedat both 12 and 2 MAC sevoflurane whereas an increase inhepatic arterial blood flow was recorded at 2 MAC Thesefindi gs could explain why sevoflurane increases hepaticblood fl w in our study
43 Benefit of the Results for the Clinics In our study theuse of sevoflurane leads to better outcomes after LVADimplantation by optimizing blood flow in the heart brainand liver Although the necessary time to place an LVADis short the use of volatile anesthetic in cardiac surgerypotentially reduces long-term cardiovascular complicationsand mortality [51] Furthermore intraoperative and post-operative sevoflurane administration in patients undergo-ing off-pump CABG could improve the cardioprotectiveeffect compared with patients who received sevofl rane onlyin the intraoperative period [42] It is possible becausethere is a disposable delivery system (AnaConDa) that isdesigned for halogenated sedation of patients in ICU [42]LVAD biventricular assist device (BIVAD) and extracor-poreal membrane oxygenation (ECMO) are associated with
a high incidence of complications (bleeding and tamponaderequiring reexploration right ventricular failure respiratoryfailure acute respiratory distress syndrome and pulmonaryedema neurologic complications renal and hepatic failureand infection) [5] and patients with complications are likelyto require sedation and mechanical ventilation for a longertime period in ICU [52] The e patients could benefit fromthe sevofl rane eff ct over organs flow not only during theintraoperative but also during the postoperative recoveryperiod in the ICU
44 Study Limitations Th present study is subject to a seriesof limitations First the LVAD is designed to be used inpatients with heart failure therefore our results may notbe directly applicable in clinical practice because we used ahealthy heart as described elsewhere [53 54] Thi limitationshould be addressed in an animal cardiogenic shock modelSecond since we studied the short-term effects of anesthetics(propofol and sevoflurane) in animals with an LVAD thelong-term eff cts of these drugs on organ blood flow warrantfurther investigation Third the effects of inhaled anesthetics[26ndash28 55] and the intravenous anesthesia (propofol opi-oids) [56 57] may be dose-dependent Th concentration ofsevoflurane we used represents approximately 1 minimumalveolar concentration which is similar to the concentrationused in other studies that show benefici l effects in a model ofischemia-reperfusion aft r thoracic-aortic occlusion in pigs[58]
We found that sevofl rane could be superior to propofolwith respect to blood fl w in the brain liver and hearttissue in a porcine model with LVAD These findings mayhave signific nt clinical implications for anesthesiologistsregarding the choice of sevoflurane in patients with an LVAD
Conflict of Interests
The authors declare that there is no conflict of interestsregarding the publication of this paper
Acknowledgment
This work was supported by FIS (PI081480)
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- Tesis Paloma Morillas Sendiacuten
-
- Portada
- AGRADECIMIENTOS
- LISTA DE ABREVIATURAS
- IacuteNDICE
- Resumen y Abstract
-
- Abstract
-
- 1 Introduccioacuten
- 2 Hipoacutetesis y Objetivos
- 3 Material y Meacutetodo
- 4 Resultados
- 5 Discusioacuten
- 6 Conclusiones
- Bibliografiacutea
- Iacutendice de Figuras y Tablas
- ANEXO
-
A mis padres
Procuremos agradar e instruir nunca asombrar
Santiago Ramoacuten y Cajal
13 Agradecimientos13
13 13 13
5
AGRADECIMIENTOS
Deseo expresar mi maacutes carintildeoso agradecimiento
A la Prof Begontildea Quintana Villamandos por ser el alma del proyecto por su
confianza en miacute para realizar este trabajo junto con su permanente e inmensa
dedicacioacuten
A la Prof Mariacutea Jesuacutes Delgado Martos por su inestimable ayuda teacutecnica y
soporte
Al Prof Emilio Delgado Baeza por una vida dedicada a la investigacioacuten y por
su intenso afaacuten por transmitir sus conocimientos
Al Prof Juan Francisco del Cantildeizo investigador docente e inventor de
dispositivos de asistencia mecaacutenica circulatoria por transmitir motivacioacuten e
ilusioacuten en esta liacutenea de investigacioacuten
A mis compantildeeros de investigacioacuten adjuntos y residentes del Servicio de
Anestesiologiacutea y del de Cirugiacutea Cardiacuteaca a los miembros del Departamento de
Cirugiacutea Experimental del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten sin
los cuales este trabajo no hubiera sido posible
A mis amigos que han estado apoyaacutendome en los momentos maacutes difiacuteciles y
decisivos
13 Agradecimientos13
13 13 13
6
A mis padres por su constante estiacutemulo y fuerza para enfrentarme a los
proyectos a mis abuelos por sus buenos consejos y a mis hermanos Ignacio y
Cristina
A Luciano por su paciencia y apoyo por el tiempo que me ha concedido Sin
su apoyo este trabajo nunca se hubiera escrito
A todos muchas gracias
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
7
LISTA DE ABREVIATURAS
AAs Momento antes de iniciar la asistencia
Abs Absorbancia
ACCAHA Colegio Americano de Cardiologiacutea y Asociacioacuten de Cardiologiacutea
Americana
ALT Alanina aminotransferasa
AST Aspartato aminotrasnferasa
AMC Asistencia mecaacutenica circulatoria
AP 30acute Momento transcurridos 30 minutos de asistencia parcial de AMC
AVM Asistencia ventricular mecaacutenica
C3a Complemento C3 activado
CAM Concentracioacuten alveolar miacutenima
CAP Cateacuteter de arteria pulmonar o Swan-Ganz
CO Monoacutexido de carbono
DAV Dispositivo de asistencia ventricular
ECMO Oxigenador de membrana extracorpoacuterea
eNOS Oacutexido niacutetrico sintasa endotelial
FA Fraccioacuten alveolar
FA Fosfatasa alcalina
FC Frecuencia cardiaca
FEVI Fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo
FI Fraccioacuten inspiratoria
Fig Figura
FSC Flujo sanguiacuteneo cerebral
FSCr Flujo sanguiacuteneo cerebral regional
GC Gasto cardiaco
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
8
GGT gamma-guamil-transpeptidasa
Hb Hemoglobina
Hcto Hematocrito
Hsp Heat shock protein (proteiacutena de choque teacutermico)
HGUGM Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten
IC Insuficiencia cardiaca
Ic Iacutendice cardiaco
IL Interleukinas
im Intramuscular
iNOS Oacutexido niacutetrico sintasa inducible
IRVS Iacutendice de resistencias vasculares sisteacutemicas
ITSVD Iacutendice de trabajo sistoacutelico del ventriacuteculo derecho
ITSVI Iacutendice de trabajo sistoacutelico del ventriacuteculo izquierdo
iv intravenoso
IVS Iacutendice de volumen sistoacutelico
LDH lactato deshidrogenasa
LPO Lipoperoxidasa
LVAD Dispositivo de asistencia mecaacutenica de ventriacuteculo izquierdo
MDA Malondihaldeiacutedo
ME Microesferas
MPO Mieloperoxidasa
NADPH Nicotinamida adenina dinucleoacutetido fosfato
nNOS Oacutexido niacutetrico sintasa neuronal
NO Oacutexido niacutetrico
NOS Oacutexido niacutetrico sintasa o sintetasa
PA Presioacuten arterial
PaCO2 Presioacuten arterial de dioacutexido de carbono
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
9
PAD Presioacuten arterial diastoacutelica
PAm Presioacuten arterial media
PaO2 Presioacuten arterial de oxiacutegeno
PAP Presioacuten arteria pulmonar
PAPD Presioacuten arterial pulmonar diastoacutelica
PAPm Presioacuten arterial pulmonar media
PAPS Presioacuten arterial pulmonar sistoacutelica
PAS Presioacuten arterial sistoacutelica
PCP Presioacuten capilar pulmonar
PCR Proteiacutena C-reactiva
PIC Presioacuten intracraneal
PNC Peacuteptido natriureacutetico cerebral
PROP Grupo propofol
PVC Presioacuten venosa central
Qp Flujo sanguiacuteneo pulmonar
Qs Flujo sanguiacuteneo sisteacutemico
RCV Resistencia cerebrovascular
RCV Resistencia cerebrovascular
RCVr Resistencia cerebrovascular regional
RD Real Decreto
RLO Radicales libres de oxiacutegeno
rMTT o TMTr Traacutensito cerebral vascular regional
RNS Especies reactivas de nitroacutegeno
ROS Especies reactivas de oxiacutegeno
RVP Resistencias vasculares pulmonares
RVS Resistencias vasculares sisteacutemicas
SEM Error estaacutendar de la media
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
10
SEVO Grupo Sevoflurano
SvO2 Saturacioacuten venosa de oxiacutegeno
Tordf Temperatura
TMTr o rMTT Traacutensito cerebral vascular regional
TNF Factor de necrosis tumoral
UCI Unidad cuidados intensivos
VI Ventriacuteculo izquierdo
VS Volumen sistoacutelico
VSC Volumen sistoacutelico cerebral
VSCr Volumen sistoacutelico cerebral regional
13 Iacutendice13
13 13 13
11
IacuteNDICE
Paacuteg
RESUMEN Y ABSTRACT
1- INTRODUCCIOacuteN
14
28
11 FAacuteRMACOS ANESTEacuteSICOS PROPOFOL Y SEVOFLURANO 29
111 Propiedades 29
112 Faacutermacos hipnoacuteticos y cirugiacutea cardiovascular 37
113 Efecto de los anesteacutesicos sobre el flujo de los oacuterganos 41
114 Efecto de los anesteacutesicos sobre los biomarcadores de
respuesta inflamatoria y oacutexido niacutetrico
41
12 ASISTENCIA MECAacuteNICA CIRCULATORIA 44
121 Concepto de asistencia mecaacutenica circulatoria 44
122 Clasificacioacuten y principales dispositivos 51
123 Asistencia mecaacutenica circulatoria parcial y total 60
124 Asistencia mecaacutenica circulatoria y flujo de los oacuterganos 61
125 Asistencia mecaacutenica circulatoria y respuesta inflamatoria 62
13 JUSTIFICACIOacuteN 71
2- HIPOacuteTESIS Y OBJETIVOS 73
21 HIPOacuteTESIS 74
22 OBJETIVOS 74
23 PLANTEAMIENTO 75
13 Iacutendice13
13 13 13
12
3- MATERIAL Y MEacuteTODO 77
31 MATERIAL
78
311- Animal de experimentacioacuten 78
312- Quiroacutefano e instalaciones 79
313- Material anesteacutesico 80
314- Dispositivo de asistencia ventricular Bomba Biomeacutedicus 82
315- Marcadores del flujo de los oacuterganos 87
316- Marcadores de respuesta inflamatoria 90
317- Marcador de estreacutes oxidativo 90
32 MEacuteTODO
91
321- Tipo de estudio 91
322- Meacutetodo anesteacutesico 91
323- Meacutetodo quiruacutergico 93
324- Meacutetodo del estudio del flujo de los oacuterganos 97
325- Meacutetodo del estudio de marcadores de dantildeo tisular 103
326- Meacutetodo del estudio de respuesta inflamatoria 104
327- Meacutetodo del estudio de estreacutes oxidativo 106
328- Desarrollo de las experiencias 107
329- Meacutetodo estadiacutestico 108
13 Iacutendice13
13 13 13
13
4- RESULTADOS 111
41 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las variables
hemodinaacutemicas
113
42 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las variables de la
gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas
117
43 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las variables
bioquiacutemicas marcadores de dantildeo tisular
119
44 Efecto del propofol y sevoflurano sobre la respuesta
inflamatoria y estreacutes oxidativo
121
45 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las microesferas 122
5- DISCUSIOacuteN 132
6- CONCLUSIONES 147
7- BIBLIOGRAFIacuteA 149
8- IacuteNDICE DE FIGURAS Y TABLAS 187
9- ANEXO 192
14
RESUMEN y ABSTRACT
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
15
Introduccioacuten Los dispositivos de asistencia mecaacutenica circulatoria
(AMC) son una opcioacuten terapeacuteutica prometedora para los pacientes con
insuficiencia cardiacuteaca avanzada Pueden actuar como puente al trasplante
como terapia de destino para los pacientes con contraindicaciones para el
trasplante o como un puente hacia un futuro de recuperacioacuten En las uacuteltimas
deacutecadas las AMC se han utilizado cada vez maacutes en los pacientes con
insuficiencia cardiacuteaca terminal ya que el trasplante cardiaco estaacute limitado por
una falta de donantes El principal objetivo de una AMC es mantener la
perfusioacuten de los oacuterganos vitales Para mejorar la salida cliacutenica de la AMC es
necesario optimizar las condiciones perioperatorias (AMC de flujo continuo
monitores hemodinaacutemicos y los faacutermacos anesteacutesicos) en la implantacioacuten de
estos dispositivos Aunque varios estudios muestran los efectos de la AMC en
el flujo de los oacuterganos (corazoacuten cerebro hiacutegado y rintildeoacuten) el efecto de los
anesteacutesicos en el flujo de los oacuterganos en pacientes con una AMC no ha sido
analizado hasta la fecha
Hipoacutetesis y Objetivos Dados los efectos beneficiosos de los
anesteacutesicos volaacutetiles (sevoflurano) en comparacioacuten con la anestesia
intravenosa (propofol) sobre el flujo de los oacuterganos durante la cirugiacutea
cardiovascular la hipoacutetesis que planteamos en este trabajo es que el
sevoflurano en comparacioacuten con el propofol podriacutea aumentar el flujo
sanguiacuteneo de los oacuterganos en pacientes con una AMC izquierda El objetivo
principal de este estudio fue evaluar el efecto del sevoflurano y propofol en el
flujo de los oacuterganos en un dispositivo de AMC de flujo continuo Los objetivos
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
16
secundarios fueron el estudio de los efectos del sevoflurano y del propofol en
los paraacutemetros hemodinaacutemicos gasomeacutetricos y hematoloacutegicos en los
marcadores plasmaacuteticos de dantildeo tisular y en los marcadores plasmaacuteticos de
respuesta inflamatoria y estreacutes oxidativo en un dispositivo de AMC de flujo
continuo
Material y Meacutetodo Diez cerdos fueron divididos en 2 grupos (5 por
grupo) de acuerdo con la anestesia recibida (sevoflurano o propofol) Se
implantoacute una bomba centriacutefuga Biomeacutedicus El flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos
(medido mediante el meacutetodo de microesferas de colores)los marcadores de
lesioacuten tisular respuesta inflamatoria y la regulacioacuten redox las variables de la
gasometriacutea arterial hematoloacutegicas y hemodinaacutemicas fueron evaluados al inicio
del estudio (antes del clampaje lateral de la aorta) antes de asistencia (bomba
AMC apagada) y tras 30 minutos de la asistencia parcial
Resultados El flujo sanguiacuteneo fue significativamente mayor en el
cerebro corazoacuten e hiacutegado despueacutes de 30 minutos de asistencia parcial en el
grupo sevoflurano aunque no se registraron diferencias significativas en los
pulmones los rintildeones o el intestino Los niveles seacutericos de alanina
aminotransferasa y bilirrubina total fueron significativamente maacutes altos despueacutes
de 30 minutos de asistencia parcial en el grupo propofol aunque no se
detectaron diferencias significativas entre los grupos en otros paraacutemetros de la
funcioacuten hepaacutetica ni renal Los paraacutemetros hemodinaacutemicos fueron similares en
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
17
ambos grupos No se encontraron diferencias significativas en los paraacutemetros
hematoloacutegicos y anaacutelisis de gases en sangre en las variables de regulacioacuten
inflamatorias y redox (proteiacutena de choque teacutermico 70 C3a factor de necrosis
tumoral oacutexido niacutetrico)
Discusioacuten En este trabajo hemos tratado de dilucidar la importancia de
la optimizacioacuten de los faacutermacos anesteacutesicos (propofol versus sevoflurano) en
los dispositivos de AMC y proponer el protocolo maacutes oacuteptimo en cuanto al flujo
de los oacuterganos la respuesta inflamatoria y el estreacutes oxidativo Consideramos
necesario este estudio ya que en la praacutectica cliacutenica habitual durante las cirugiacuteas
en las que se lleva a cabo el implante de los dispositivos de AMC el
mantenimiento anesteacutesico se realiza con estos faacutermacos (sevoflurano propofol)
y posteriormente los pacientes pueden permanecer sedados en las unidades
de cuidados especiales a la espera de un corazoacuten o a la espera de la
recuperacioacuten del ventriacuteculo nativo
En nuestro estudio no hemos encontrado diferencias en las variables
hemodinaacutemicas entre los dos grupos (sevoflurano y propofol) en AMC sin
embargo en la literatura encontramos estudios que muestran la disminucioacuten en
la presioacuten arterial y en la frecuencia cardiaca asociada al propofol en la
induccioacuten anesteacutesica
Se han realizado diferentes estudios para evaluar los efectos de los
faacutermacos anesteacutesicos sobre el metabolismo y el flujo sanguiacuteneo en el cerebro
Los resultados son sin embargo en parte contradictorios En nuestro trabajo el
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
18
sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo cerebral que el propofol tras la
implantacioacuten de una AMC Este aumento podriacutea deberse a la vasodilatacioacuten
cerebral producida por los anesteacutesicos volaacutetiles no observada con el propofol
De hecho el propofol produce vasoconstriccioacuten cerebral indirectamente al
disminuir el metabolismo cerebral y disminuye la presioacuten intracraneal en
modelos animales El sevoflurano tiene un efecto vasodilatador intriacutenseco
dosis-dependiente sin aumentar la presioacuten intracraneal Las complicaciones
neuroloacutegicas en los pacientes portadores de AMC estaacuten asociadas a una alta
morbilidad y mortalidad siendo su incidencia entre el 2 y el 48 El
tromboembolismo y el accidente cerebro vascular hemorraacutegico son las
complicaciones neuroloacutegicas maacutes frecuentes siendo la isquemia cerebral por
hipoperfusioacuten y el embolismo seacuteptico y aeacutereo menos frecuentes El mayor flujo
sanguiacuteneo cerebral con el sevoflurano observado en nuestro estudio podriacutea
sugerir su indicacioacuten en pacientes con AMC ya que la isquemia cerebral
causada por baja perfusioacuten es una complicacioacuten neuroloacutegica asociada a estos
dispositivos
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en el
corazoacuten que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC El sevoflurano y el
propofol son faacutermacos empleados en la praacutectica cliacutenica habitual en la cirugiacutea
cardiaca En la literatura encontramos trabajos que muestran el efecto
cardioprotector del sevoflurano en la cirugiacutea cardiaca en humanos Los
anesteacutesicos volaacutetiles han demostrado directa o indirectamente mejorar el
precondicionamiento isqueacutemico lo que resulta en la cardioproteccioacuten frente al
infarto de miocardio y disfuncioacuten miocaacuterdica irreversible El propofol tambieacuten ha
demostrado cierto efecto cardioprotector en corazones aislados de rata
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
19
disminuyendo la lesioacuten por isquemia-reperfusioacuten (mejorando la funcioacuten cardiaca
y el flujo coronario) mediante un aumento de la oacutexido niacutetrico sintasa y la
produccioacuten de oacutexido niacutetrico En nuestro trabajo los niveles de oacutexido niacutetrico en
plasma fueron similares en ambos protocolos anesteacutesicos (sevoflurano y
propofol)
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en el
hiacutegado que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Estos hallazgos
podriacutean estar relacionados con el aumento del flujo sanguiacuteneo hepaacutetico
encontrado en el grupo del sevoflurano en nuestro trabajo En la literatura
encontramos trabajos que muestran el efecto protector hepaacutetico del
sevoflurano La liberacioacuten de enzimas intracelulares y su deteccioacuten en
muestras de sangre circulante es un meacutetodo aceptado para detectar dantildeo
tisular La lactato deshidrogenasa se encuentra en el citoplasma de diversos
tipos de ceacutelulas y se puede considerar un indicador no especiacutefico de dantildeo
tisular La alanina y la aspartato aminotransferasas son marcadores de dantildeo
hepaacutetico y se han correlacionado con dantildeo histoloacutegico hepaacutetico Ademaacutes la
aspartato aminotransferasa es un enzima intestinal de la seromucosa y se
libera durante la lesioacuten de isquemia-reperfusioacuten intestinal En nuestro trabajo no
hemos encontrado diferencias entre los dos grupos en los valores de las
transaminasas aspartato aminotransferasa y gamma-glutamil-transpeptidasa
fosfatasa alcalina lactato deshidrogenasa creatinina y aacutecido laacutectico Sin
embargo siacute hemos encontrado un descenso del marcador de dantildeo hepaacutetico
(alanina aminotransferasa) en el grupo del sevoflurano con respecto al del
propofol Esto podriacutea estar relacionado con el aumento del flujo hepaacutetico
encontrado en el grupo del sevoflurano
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
20
Es comuacuten la hiperbilirrubinemia en los pacientes tras de la implantacioacuten
de una AMC por disfuncioacuten endotelial del sinusoide hepaacutetico o por la
congestioacuten cardiaca En nuestro trabajo la bilirrubina total fue mayor en los
animales anestesiados con propofol (a los 30minutos de asistencia parcial) con
respecto al grupo del sevoflurano Este hallazgo podriacutea estar relacionado con la
reduccioacuten del flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado y el corazoacuten en el grupo del
propofol con respecto a los cerdos anestesiados con sevoflurano
Limitaciones Al analizar nuestro trabajo experimental hemos
encontrado una serie de limitaciones En primer lugar la AMC estaacute disentildeada
para ser utilizada en los pacientes con insuficiencia cardiacuteaca por lo tanto
nuestros resultados no pueden ser directamente aplicables a la praacutectica cliacutenica
ya que nuestro trabajo se ha realizado con animales sanos En segundo lugar
hemos estudiado los efectos a corto plazo de los anesteacutesicos (propofol y
sevoflurano) en animales con una AMC por lo que seriacutea importante realizar
estudios que evaluacuteen si estas diferencias se mantienen en el tiempo En tercer
lugar tanto en los modelos animales como en la praacutectica cliacutenica los efectos de
los anesteacutesicos inhalados sobre el flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos pueden ser
dependientes de la dosis administrada Seraacuten por tanto necesarios nuevos
estudios para evaluar la relacioacuten dosis-dependencia y buscar un umbral de
mejora del flujo sanguiacuteneo a nivel orgaacutenico No podemos olvidar la necesidad
de los ensayos cliacutenicos aleatorizados que confirmen en humanos los resultados
obtenidos en este trabajo y que muestren su repercusioacuten cliacutenica
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
21
Conclusiones El sevoflurano muestra con respecto al propofol un
aumento del flujo sanguiacuteneo en el cerebro corazoacuten e hiacutegado en un dispositivo
de AMC de flujo continuo en un modelo porcino Sin embargo no hemos
encontrado diferencias en el flujo sanguiacuteneo del pulmoacuten rintildeoacuten e intestino No
hemos encontrado diferencias significativas en las variables hemodinaacutemicas
de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas entre los dos grupos en los marcadores
plasmaacuteticos de respuesta inflamatoria y estreacutes oxidativo y en los marcadores
plasmaacuteticos de dantildeo tisular en un dispositivo de AMC Este es el primer estudio
que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten con el
propofol sobre el flujo sanguiacuteneo en el corazoacuten hiacutegado y cerebro en una
bomba centriacutefuga Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
22
Introduction Ventricular assist devices (VAD) are a promising
therapeutic option for patients with advanced heart failure VAD can act as a
bridge to transplantation as a destination therapy for patients with
contraindications to transplantation or as a bridge to a future recovery In the
last few decades VADs have been increasingly used in patients with end-stage
heart failure because heart transplantation is limited by a marked lack of
donors The main purpose of a VAD is to maintain perfusion of vital organs To
improve the clinical output of the VAD it is necessary to optimize perioperative
conditions (continuous-flow VAD hemodynamic monitors and anesthetic
drugs) Although several studies show the effects of the VAD on organ blood
flow (heart brain liver and kidney) the effect of anesthetics on organ blood
flow in patients with a VAD has not been analyzed to date Several studies have
reported data on the response of organ blood flow to the administration of
various anesthetics although this effect remains unclear for VAD
Hypothesis and Objectives Given the beneficial effects of volatile
anesthetics (sevoflurane) compared with intravenous anesthesia (propofol) on
organ blood flow during cardiovascular surgery we hypothesized that
compared with propofol sevoflurane would increase organ blood flow in
patients with a VAD The main objective of this study was to assess the effect of
sevoflurane and propofol in on organ blood flow in a porcine model with a VAD
Other objectives were to study the effects of sevoflurane and propofol on
hemodynamic parameters blood gas and hematologic on plasma markers of
tissue damage and on plasma markers of inflammatory response and oxidative
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
23
stress in a porcine model with a VAD
Matherial and Methods Ten healthy minipigs were divided into 2
groups (5 per group) according to the anesthetic received (sevoflurane or
propofol) A Biomedicus centrifugal pump was implanted Organ blood flow
(measured using colored microspheres) markers of tissue injury inflammatory
response and redox regulation gasometric hematologic and hemodynamic
parameters were assessed at baseline (before lateral clamping of the aorta)
before assistance (pump off) and after 30 minutes of partial support
Results Blood flow was significantly higher in the brain heart and liver
after 30 minutes in the sevoflurane group although no significant differences
were recorded for the lung kidneys or gut Serum levels of alanine
aminotransferase and total bilirubin were significantly higher after 30 minutes in
the propofol group although no significant differences were detected between
the groups for other parameters of liver and kidney function The hemodynamic
parameters were similar in both groups No significant differences were found in
hematologic and blood gas analysis parameters neither in inflammatory and
redox regulation parameters (Heat Shock Protein 70 C3a tumour necrosis
factor nitric oxide)
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
24
Discussion In this study we have tried to elucidate the importance of
optimization of anesthetic drugs (propofol versus sevoflurane) in VAD and
propose the best protocol for organ flow inflammatory response and oxidative
stress We consider this study necessary since in routine clinical practice
surgeries with a VAD implant the anesthetic maintenance is performed with
these drugs (sevoflurane propofol) and afterwards sedated patients can
remain in special units for heart care or waiting for recovery of the native
ventricle
In our study we found no differences in hemodynamic variables between
the two groups (sevoflurane and propofol) in VAD however in the literature
there are studies showing a decrease in blood pressure and heart rate
associated with propofol anesthetic induction
Several studies have been made to evaluate the effects of anesthetic
drugs on metabolism and cerebral blood flow The results are however
partially contradictory In our study sevoflurane showed increased cerebral
blood flow compared to propofol after implantation of a VAD This increase of
cerebral blood flow may be due to cerebral vasodilation produced by volatile
anesthetics but not with propofol In fact propofol produces cerebral
vasocronstriction indirectly by decreasing cerebral metabolism and lowers
intracranial pressure in dogs Sevoflurane has intrinsic vasodilatory dose-
dependent effect without increasing intracranial pressure Neurological
complications in patients with VAD are associated with high morbidity and
mortality with an incidence between 2 and 48 Thromboembolism and
hemorrhagic stroke are the most common neurological complications while
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
25
cerebral ischemia hypoperfusion and septic and air embolism are less frequent
The increased cerebral blood flow with sevoflurane we observed in our study
may suggest its indication in patients with VAD since cerebral ischemia caused
by low perfusion is a neurological complication associated with these devices
In our study sevoflurane showed higher blood flow in the heart that
propofol after implantation of VAD Sevoflurane and propofol are drugs used in
clinical practice in cardiac surgery We find papers in the literature showing the
cardioprotective effect of sevoflurane in cardiac surgery in humans Volatile
anesthetics have proven to enhance directly or indirectly ischemic
preconditioning resulting in cardioprotection against irreversible myocardial
infarction and myocardial dysfunction Propofol has also demonstrated a
cardioprotective effect in isolated rat hearts reducing ischemia-reperfusion
(cardiac function and improving coronary flow) by increasing nitric oxide
synthase and nitric oxide production In our study nitric oxide levels in plasma
were similar in both protocols anesthetics (sevoflurane and propofol)
In our study sevoflurane showed higher blood flow in the liver that
propofol after implantation of VAD These findings may be related to increased
hepatic blood flow found in the group of sevoflurane in our work We find
studies in the literature showing the liver protective effect of sevoflurane The
release of intracellular enzymes and its detection in samples of circulating blood
is an accepted method for detecting tissue damage Lactate deshydrogenase is
found in the cytoplasm of many types of cells and can be considered a non-
specific indicator of tissue damage Aspartate and alanine aminotransferases
are markers of liver damage and have been correlated with histological liver
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
26
damage In addition the aspartate aminotransferase is an intestinal enzyme
effusion and is released during ischemia-reperfusion intestinal In our study we
found no differences between the two groups in the values of transaminases
aspartate aminotransferase and gamma-glutamyl transpeptidase alkaline
phosphatase lactate deshydrogenase creatinine and lactic acid However we
did find a decrease in the marker of liver damage (alanine aminotransferase) in
the group of sevoflurane as compared to propofol This could be related to
increased hepatic blood flow found in sevoflurane group
Hyperbilirubinemia is common in patients after implantation of VAD due
to liver sinusoidal endothelial dysfunction or heart congestion In our study total
bilirubin was higher in the anesthetized propofol group (after 30 minutes of
partial assistance) compared to sevoflurane group animals This finding could
have a relationship with reduced liver and heart blood flow in the propofol
group when compared to pigs anesthetized with sevoflurane
Limitations When analyzing our experimental study we have found a
number of limitations First the VAD is designed to be used in patients with
heart failure therefore our results may not be directly applicable to clinical
practice since we used healthy animals Secondly we studied the short-term
effects of anesthetic (propofol and sevoflurane) in animals with VAD so it would
be important to perform studies to assess whether these differences persist
over time Third both in animal models and in clinical practice the effects of
inhaled anesthetics on organ blood flow may be dependent on the administered
dose Further studies will therefore be needed to evaluate the dose-dependent
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
27
relationship and look for a threshold of improved organ blood flow There is also
a need for randomized clinical trials to confirm the results in humans and to
show their clinical impact
Conclusions We have demonstrated that as compared to propofol
sevoflurane increases blood flow in the brain liver and heart after implantation
of a continuous-flow VAD in a porcine model However we found no differences
in blood flow in the lung kidney and gut We did not find significant differences
in hemodynamic variables blood and hematologic gases between the two
groups neither on plasma markers of inflammatory response and oxidative
stress nor on plasma markers of tissue injury in a VAD To our knowledge this
is the first study to demonstrate a beneficial effect of sevoflurane as compared
to propofol on organ blood flow in a Biomedicus 540 centrifugal pump in a
porcine model
28
1- INTRODUCCIOacuteN
13 Introduccioacuten13
13 13 13
29
11 FAacuteRMACOS ANESTEacuteSICOS PROPOFOL Y SEVOFLURANO
111 Propiedades
PROPOFOL
Historia
El propofol es el resultado de las investigaciones llevadas a cabo a
principios de los antildeos setenta en torno a los derivados alquilos del grupo fenol
que habiacutean demostrado una actividad hipnoacutetica en animales 1 Posteriormente
se descubrioacute el 26 di-isopropil-fenol La primera publicacioacuten que muestra la
utilizacioacuten del propofol como agente de induccioacuten en los humanos data de
19772 Sin embargo fueron descritas reacciones anafilactoides debidas al
disolvente (Cremophor EL) por lo que fue necesario adecuar de nuevo la
moleacutecula en una emulsioacuten lipiacutedica (1983) 1
Caracteriacutesticas farmacocineacuteticas y farmacodinamias
El propofol es el 26-di-isopropil-fenol su peso molecular es de 178 El
propofol puro se presenta bajo la forma de un liacutequido claro o discretamente
amarillo pajizo muy poco soluble en agua (coeficiente octanolagua de 15 para
un pH=74) y con un pKa en el agua de 11 Su disolvente es una emulsioacuten
lipiacutedica a base de aceite de soja de fosfaacutetidos de huevo y de glicerol (aceite de
soja al 10) El propofol es ioacutenico posee un pH neutro debe ser almacenado
13 Introduccioacuten13
13 13 13
30
entre 2 y 25ordmC y estaacute estrechamente ligado a proteiacutenas humanas (97-98) Su
metabolismo es raacutepido por glucuronoconjugacioacuten y sulfoconjugacioacuten hepaacuteticas
Los productos de degradacioacuten son solubles en agua y excretados por el rintildeoacuten
(maacutes del 88 de la dosis inyectada) siendo menos del 1 de la dosis
eliminado sin metabolizar en la orina y el 2 en las heces El volumen del
compartimento central (V1) es del orden de 15 a 20 litros y el volumen de
distribucioacuten entre 150 y 170 El aclaramiento metaboacutelico es muy elevado (25-35
mLKgmin)
La farmacocineacutetica del propofol obedece a un modelo tri-
compartimental 3 Administrado en perfusioacuten continua y con las dosis
habitualmente utilizadas es lineal la meseta de concentracioacuten media es
proporcional al flujo de la perfusioacuten La concentracioacuten media tras dos horas de
perfusioacuten continua es alrededor del 85 del valor de equilibrio Existe un
intervalo para obtener un equilibrio entre las concentraciones sanguiacuteneas y las
cerebrales denominaacutendose histeacuteresis y se resume mediante el paraacutemetro
farmacocineacutetico T12ke0 (29 min) Asiacute tras una inyeccioacuten mediante bolo
intravenoso el pico de la curva del efecto cerebral se observa entre el segundo
y el tercer minuto 1
La edad es el principal factor de variacioacuten de la farmacocineacutetica del
propofol 4 sin embargo los paraacutemetros farmacodinaacutemicos no parecen
diferentes de los del adulto joven 5
13 Introduccioacuten13
13 13 13
31
SEVOFLURANO
Anesteacutesicos inhalatorios
Inicialmente los anesteacutesicos volaacutetiles se componiacutean de gases
inflamables entre los cuales se incluiacutea el dietil-eacuteter y el ciclopropano 6 sin
embargo los avances en la quiacutemica del fluacuteor y las sustituciones posteriores de
eacuteste por otros halogenados en la moleacutecula del eacuteter redujeron su punto de
ebullicioacuten incrementaron la estabilidad redujeron la inflamabilidad y en
general disminuyeron la toxicidad 6
Los agentes halogenados son hidrocarburos cuyas moleacuteculas se han
sustituido en parte y en grados diversos por un aacutetomo haloacutegeno (bromo cloro y
fluacuteor) La naturaleza el nuacutemero y la posicioacuten de este haloacutegeno condicionan las
propiedades farmacocineacuteticas los efectos y la toxicidad de dichos agentes
(figura (fig) 1) En su globalidad los agentes halogenados y sobre todo los
maacutes recientes se caracterizan por un alto iacutendice terapeacuteutico asociado a una
toxicidad baja La inyeccioacuten directa de estos agentes en ciertos circuitos de
anestesia permite ademaacutes de medir de forma continuada sus concentraciones
alveolares realizar una anestesia por inhalacioacuten con un objetivo de
concentracioacuten medida como en el caso de los agentes intravenosos Su raacutepida
eliminacioacuten por viacutea respiratoria y la baja solubilidad de los agentes maacutes
recientes permite una adaptacioacuten raacutepida del nivel de anestesia durante el
mantenimiento anesteacutesico asiacute como una recuperacioacuten raacutepida y predecible con
independencia de la duracioacuten 7
13 Introduccioacuten13
13 13 13
32
En la praacutectica cliacutenica las propiedades fisicoquiacutemicas vienen
determinadas por el agente anesteacutesico mientras que el anestesioacutelogo controla
la concentracioacuten inspirada del gas y la ventilacioacuten alveolar 8
A Halotano
B Enflurano
C Isoflurano
D Sevoflurano
E Desflurano
Figura 1 Estructura quiacutemica de los agentes halogenados
Historia del Sevoflurano
El sevoflurano fue descrito por primera vez en 1972 9 10 pero su uso
cliacutenico en Japoacuten no fue hasta 1990 1995 en Alemania y 1996 en EEUU
Quiacutemicamente es un compuesto metil-isopropil-eacuteter polifluorado compuesto
por siete aacutetomos de fluacuteor Es estable a temperatura ambiente tiene un punto de
ebullicioacuten de 586 ordmC y su presioacuten vapor es de 157 mmHg por lo que se puede
administrar con vaporizadores convencionales 11
Caracteriacutesticas
El sevoflurano es un liacutequido volaacutetil incoloro y no inflamable con un leve
olor caracteriacutestico semejante al del eacuteter 12 A diferencia del desflurano no es
irritativo de las viacuteas aeacutereas y su induccioacuten inhalatoria se realiza de forma raacutepida
y sencilla 13
13 Introduccioacuten13
13 13 13
33
Concentracioacuten fraccional de anesteacutesico alveolar
La captacioacuten de anesteacutesico se evaluacutea mediante la relacioacuten entre la
concentracioacuten fraccional de anesteacutesico alveolar (FA) y anesteacutesico inspirado (FI)
seguida en el tiempo El factor maacutes importante en la velocidad de incremento
FAFI es FA debido a la gran captacioacuten de anesteacutesico de los alveolos hacia el
torrente circulatorio 6 Los anesteacutesicos inhalados con menores solubilidades en
sangre muestran un incremento maacutes raacutepido de FAFI y se eliminan con mayor
rapidez Cuanto mayor es la ventilacioacuten minuto maacutes raacutepido es el incremento
FAFI Al inicio de la induccioacuten el gradiente de la presioacuten parcial pulmonar
respecto a la sangre venosa es cero pero aumenta raacutepidamente y FAFI crece
con rapidez Posteriormente durante la induccioacuten y el mantenimiento la
presioacuten parcial de la sangre venosa pulmonar aumenta de forma maacutes lenta por
lo que FAFI se incrementa maacutes lentamente En casos de reduccioacuten de la
capacidad vital residual como en el caso de los pacientes obesos y de las
pacientes embarazadas estaacute asociado a una disminucioacuten en el espacio para la
distribucioacuten intrapulmonar por lo que aceleraraacute el equilibrio FAFI Por otro
lado una alteracioacuten en la ventilacioacuten-perfusioacuten como en el caso de las
atelectasias ventilacioacuten unipulmonar o patologiacuteas valvulares puede disminuir
la concentracioacuten arterial y prolongar la induccioacuten Aumentos en el gasto
cardiacuteaco aceleraraacuten la captacioacuten del gas anesteacutesico y su transporte al cerebro
mientras que la ratio FAFI disminuiraacute y el tiempo de induccioacuten aumentaraacute
Durante estados de bajo flujo sanguiacuteneo la ratio FAFI aumentaraacute maacutes
raacutepidamente pero la distribucioacuten a los tejidos se veraacute enlentecida
13 Introduccioacuten13
13 13 13
34
Un caso especial del efecto de concentracioacuten consiste en la
administracioacuten de dos gases de forma simultaacutenea (oacutexido nitroso y sevoflurano
por ej) en el cual la captacioacuten de alto volumen de oacutexido nitroso incrementa la
FA del anesteacutesico volaacutetil
Coeficientes de particioacuten sangre-gas 8
La solubilidad se define como la afinidad relativa entre dos fases al
equilibrio (por ejemplo gas sangre o tejido) en lo referente a los anesteacutesicos
inhalatorios En el equilibrio no hay transferencia entre las fases y las
presiones parciales se igualan Los coeficientes de particioacuten tejidogas variacutean
considerablemente entre los gases anesteacutesicos y son responsables del tiempo
necesario para equilibrar las concentraciones anesteacutesicas inspiratoria y
alveolar El desflurano presenta el coeficiente maacutes bajo (042) seguido del
sevoflurano (069) isoflurano (14) enflurano (19) y halotano (23) Cuanto
maacutes bajo sea el coeficiente de particioacuten maacutes corto seraacute el tiempo de equilibrio
Una alta solubilidad estaacute asociada con una alto depoacutesito del anesteacutesico en la
sangre por lo que es escasa la cantidad de gas que llega al cerebro durante la
fase de induccioacuten estando la rapidez del comienzo de la accioacuten muy reducida
Cuanto mayor sea el coeficiente de particioacuten mayor seraacute la induccioacuten y la
recuperacioacuten de la anestesia general
La distribucioacuten del gas en diferentes tejidos depende de la solubilidad del
anesteacutesico del flujo sanguiacuteneo y del gradiente entre la sangre arterial y la
concentracioacuten de tejido La solubilidad del sevoflurano no se modifica con la
13 Introduccioacuten13
13 13 13
35
edad Al igual que los demaacutes anesteacutesicos inhalatorios es muy poco soluble en
agua muy soluble en grasa y muy poco soluble en sangre 12 Debido a su
escasa solubilidad en sangre la relacioacuten de la concentracioacuten alveolar inspirada
aumenta raacutepidamente con la induccioacuten (captacioacuten) y tambieacuten disminuye
raacutepidamente al cesar la administracioacuten del agente (eliminacioacuten) Tiene un
cociente de particioacuten aceitegas de 472 12
Ciertas situaciones pueden alterar el coeficiente de particioacuten eacuteste
disminuye cuando la temperatura corporal aumenta y con la hemodilucioacuten 14 15
Estas circunstancias pueden tener su importancia durante la circulacioacuten
extracorpoacuterea
Eger y cols 16 sugirieron que la presioacuten parcial del anesteacutesico al final de
la espiracioacuten (end-tidal) refleja la presioacuten parcial arterial del anesteacutesico cuando
las diferencias entre las concentraciones inspirada y al final de la espiracioacuten
son pequentildeas
Concentracioacuten alveolar miacutenima
La concentracioacuten alveolar miacutenima (CAM) es la FA de un anesteacutesico a 1
atmoacutesfera y 37ordmC que impide el movimiento en respuesta a un estiacutemulo
quiruacutergico en el 50 de los pacientes En la praacutectica cliacutenica se acepta que una
concentracioacuten de 12 a 13 veces la CAM suele impedir que el paciente se
mueva durante la estimulacioacuten quiruacutergica 6 La CAM desciende con la edad 17
siendo la CAM del 33 en neonatos 18 2 a 25 en nintildeos entre 1 y 9 antildeos de
edad 19 20 y 26 en adultos joacutevenes entre 18 y 35 antildeos de edad 21 La CAM
13 Introduccioacuten13
13 13 13
36
variacutea en adultos sanos de mediana edad entre el 171 22 y el 204 23 Y en
mayores de 70 antildeos la CAM seriacutea de 145 24 25 Sin embargo antildeadiendo un
635 end-tidal de oacutexido nitroso la CAM disminuye del 171 al 066 22 Es
decir el oacutexido nitroso antildeadido al 65 del volumen (dosis de anesteacutesico
vaporgas medido en teacuterminos de concentracioacuten) a la mezcla del gas inspirado
la CAM del sevoflurano disminuye alrededor del 50 21
El teacutermino CAM-despierto define la CAM con la que los pacientes abren
los ojos cuando se les ordena 25 La CAM-despierto descrita en la literatura es
el 33 de la CAM ajustada a la edad 26
Metabolismo y eliminacioacuten
El sevoflurano se degrada con los absorbentes de dioacutexido de carbono
altamente alcalinos y la cal sodada dependiendo de la temperatura en cinco
productos denominados compuestos A B C D y E A temperatura normal soacutelo
se produce el compuesto A y B siendo B un compuesto de degradacioacuten del A
Aunque el compuesto A es nefrotoacutexico en experimentacioacuten animal (ratas)
ocasionando lesioacuten del tuacutebulo proximal en humanos no se han comprobado
ninguacuten tipo de lesioacuten 11 Se elimina a traveacutes del pulmoacuten y el rintildeoacuten en forma de
metabolitos en un 2-3 y se metaboliza en el hiacutegado a traveacutes del citocromo p-
4502E1 siendo los productos metaboacutelicos maacutes importantes el ion fluacuteor y el
hexafluoroisopropanolol 11
13 Introduccioacuten13
13 13 13
37
112 Faacutermacos hipnoacuteticos y cirugiacutea cardiovascular
PROPOFOL
Efectos hemodinaacutemicos
En la literatura encontramos la asociacioacuten del propofol con la hipotensioacuten
arterial 27 Eacuteste disminuye en un 20-40 la presioacuten arterial (PA) sisteacutemica 28 - 31
sobre todo por el efecto vasodilatador sisteacutemico 30 32 33 y pulmonar 34 y la
depresioacuten de la actividad del componente cardiovascular del sistema nervioso
simpaacutetico 35 36 La velocidad de inyeccioacuten del propofol tambieacuten estaacute relacionada
con el descenso de la PA 37 La caiacuteda del gasto cardiacuteaco (GC) (-15) y del
volumen de eyeccioacuten sistoacutelico (-20) es moderada observaacutendose una
disminucioacuten de las resistencias vasculares sisteacutemicas (RVS) (-15 a -25) y del
iacutendice de trabajo del ventriacuteculo izquierdo (-30) 1 Los factores de riesgo de la
hipotensioacuten arterial son la edad superior a los 65 antildeos la administracioacuten
concomitante de derivados morfiacutenicos la cirugiacutea abdominal y ortopeacutedica el
sexo femenino la toma de benzodiacepinas y de betabloqueantes y los
pacientes ASA III 38 La frecuencia cardiaca (FC) sin embargo generalmente
no se ve afectada 39
Efectos a nivel miocaacuterdico
La administracioacuten de propofol conlleva una depresioacuten miocaacuterdica 40 con
disminucioacuten de la contractilidad 41 42 43 y disminucioacuten de consumo de oxiacutegeno
miocaacuterdico 44 45
13 Introduccioacuten13
13 13 13
38
Efectos en pacientes con cardiopatiacuteas congeacutenitas
Williams y cols 46 realizaron un estudio sobre los efectos hemodinaacutemicos
del propofol en los nintildeos con cardiopatiacuteas congeacutenitas que se sometiacutean a un
cateterismo cardiacuteaco electivo Clasificaron los pacientes en tres grupos
pacientes sin shunt cardiacuteaco pacientes con shunt izquierdo-derecho
(QpQsge1) y pacientes con shunt derecho-izquierdo (QpQslt1) [Qp= flujo
sanguiacuteneo pulmonar Qs=flujo sanguiacuteneo sisteacutemico] Tras la administracioacuten de
propofol la PA sisteacutemica y la RVS descendieron de forma significativa en todos
los grupos y la Qs aumentoacute la FC la presioacuten arterial pulmonar (PAP) media la
resistencia vascular pulmonar y la Qp no se modificaron el ratio de la
resistencias pulmonar a sisteacutemica aumentoacute en los tres grupos y QpQs
disminuyoacute en los pacientes con shunt intracardiaco con consecuentes
desaturaciones en pacientes con cardiopatiacutea cianoacutetica (QpQslt1) 46
SEVOFLURANO
Efectos hemodinaacutemicos
El sevoflurano produce una reduccioacuten dosis-dependiente del GC de la
PA media y del trabajo del ventriacuteculo izquierdo sin cambios en la FC en un
modelo experimental porcino 47
13 Introduccioacuten13
13 13 13
39
Efectos a nivel miocaacuterdico
En los antildeos 80 el isoflurano era el anesteacutesico volaacutetil que habiacutea
demostrado tener las menores propiedades depresoras cardiacas 48 debido en
parte por sus propiedades vasodilatadoras 49 Sin embargo en un estudio
publicado en el antildeo 1990 50 se demuestra que el sevoflurano comparado con
el isoflurano tiene los mismos efectos sobre la funcioacuten cardiaca y el flujo
coronario en perros pero no en la FC En estudios experimentales 51 los
anesteacutesicos volaacutetiles han demostrado mejorar la recuperacioacuten post-isqueacutemica a
nivel celular en corazones aislados y en animales
El Colegio Americano de Cardiologiacutea junto con la Asociacioacuten Cardiacuteaca
Americana (ACCAHA) en sus directrices de 2007 sobre la evaluacioacuten
cardiovascular perioperatoria y el manejo para la cirugiacutea no cardiaca 52 53
recomendaba el uso de los anesteacutesicos volaacutetiles como primera opcioacuten en la
anestesia general en pacientes hemodinamicamente estables con riesgo de
isquemia miocaacuterdica (Clase IIa) con un nivel de evidencia B Esta
recomendacioacuten se basaba en los resultados obtenidos en pacientes sometidos
a un bypass coronario por lo que fue objeto de criacutetica 52 53
Landoni y cols 54 publicaron un meta-anaacutelisis en el que mostraron que el
desflurano y el sevoflurano podriacutean reducir la mortalidad postoperatoria y la
incidencia de infarto de miocardio tras cirugiacutea cardiacuteaca con disminucioacuten de los
niveles de troponina cardiacuteaca postoperatoria menor necesidad de soporte
inotroacutepico menor tiempo de ventilacioacuten mecaacutenica menor estancia en unidad de
cuidados intensivos (UCI) y hospitalaria en general 54
13 Introduccioacuten13
13 13 13
40
Dos antildeos despueacutes Landoni y cols55 realizan otro meta-anaacutelisis en busca
de las propiedades cardioprotectoras de los anesteacutesicos volaacutetiles en pacientes
de alto riesgo sometidos a cirugiacuteas no cardiacas Concluyen que las
propiedades cardioprotectoras del desflurano y sevoflurano no se han
estudiado en la cirugiacutea no cardiaca ya que ninguacuten estudio aleatorizado
comparando desflurano o sevoflurano con los anesteacutesicos intravenosos habiacutea
abordado la incidencia de complicaciones tales como el infarto de miocardio o
la mortalidad 55
En los pacientes sometidos a cirugiacutea de bypass coronario existe una
creciente evidencia en el efecto protector cardiaco de los anesteacutesicos volaacutetiles
y de los opioides 56 La ACCAHA en 2011 57 persiste en su recomendacioacuten de
la anestesia inhalatoria para estos procedimientos (clase IIa) con un nivel de
evidencia A (en 2007 era nivel de evidencia B 52 53) Es muy probable que los
anesteacutesicos volaacutetiles y los opioides tambieacuten protejan a los corazones de los
pacientes quiruacutergicos no cardiacuteacos Sin embargo la edad la diabetes y el
remodelado miocaacuterdico disminuyen los beneficios cardioprotectores de los
anesteacutesicos 56
En resumen muchos anesteacutesicos modifican las variables
hemodinaacutemicas incluyendo la funcioacuten sistoacutelica la resistencia vascular y las
condiciones de precarga Estas alteraciones pueden tener efectos nocivos en
los pacientes con insuficiencia cardiaca produciendo inestabilidad
hemodinaacutemica Por lo tanto es fundamental tener en cuenta el efecto de los
faacutermacos anesteacutesicos en el paciente que se encuentra en tratamiento por su
insuficiencia cardiaca 58
13 Introduccioacuten13
13 13 13
41
113 Efecto de los anesteacutesicos sobre el flujo de los oacuterganos
Se ha demostrado que los faacutermacos anesteacutesicos tienen efecto sobre el
flujo de los oacuterganos asiacute Holmstroumlm y cols59 demostraron un mayor efecto
vasodilatador cerebral del desflurano con respecto al sevoflurano en un modelo
porcino De Hert y cols60describen un efecto cardioprotector del sevoflurano en
el intraoperatorio de cirugiacutea cardiacuteaca pero no encuentran diferencias con
respecto al propofol durante el postoperatorio Kaisti y cols61comparan
sevoflurano y propofol ambos disminuyen el flujo cerebral regional siendo esta
disminucioacuten mayor con el propofol sin embargo Conti y cols62 muestran un
efecto beneficioso del propofol con respecto a altas dosis de sevoflurano sobre
el flujo cerebral Incluso la dosis de los anesteacutesicos influye en la perfusioacuten de
los oacuterganos asiacute Kerbaul y cols63 describen una mayor perfusioacuten miocaacuterdica
con sevoflurano 26 (1 CAM) que con 39 (15 CAM) en un modelo
porcino y Crawford y cols64 describen alteraciones en el flujo hepaacutetico
espleacutenico y cerebral dependiendo de la dosis de sevoflurano empleada (05
CAM hasta 15 CAM) en ratas
114 Efecto de los anesteacutesicos sobre los biomarcadores de respuesta
inflamatoria y oacutexido niacutetrico
Efectos del propofol
El propofol posee efecto antioxidante e inmunomodulador 65 al eliminar
radicales libres de oxiacutegeno y disminuir la peroxidacioacuten lipiacutedica principalmente
en el hiacutegado pulmoacuten corazoacuten y rintildeoacuten 66 El propofol disminuye los niveles de
13 Introduccioacuten13
13 13 13
42
citoquinas plasmaacuteticas en el tejido pulmonar sin embargo en un estudio
reciente parece que no presenta efecto sobre la interleukina (IL) IL-1β en el
pulmoacuten 67 El propofol inhibe la produccioacuten inducida de oacutexido niacutetrico 68 69
Propofol frente a Sevoflurano
El propofol con respecto al sevoflurano produce una disminucioacuten de la
infiltracioacuten de neutroacutefilos de los niveles de citoquinas proinflamatorias en
plasma de la produccioacuten de radicales libres de oxiacutegeno y de la actividad de la
oacutexido niacutetrico sintasa (iNOS) 70
En la literatura encontramos estudios comparativos de la anestesia con
propofol y sevoflurano en diferentes cirugiacuteas entre ellas la cirugiacutea vascular 71
En este trabajo 71 la respuesta inflamatoria y el estreacutes oxidativo producido por
el clampaje aoacutertico es menor en el grupo anestesiado con propofol con
respecto al grupo del sevoflurano aunque ambos faacutermacos han demostrado
cierta modulacioacuten de la isquemia-reperfusioacuten sugiriendo un efecto protector de
los oacuterganos durante el clampaje aoacutertico abdominal 72
Estudios recientes muestran un efecto neuroprotector del sevoflurano en
la isquemia cerebral mediado por un mecanismo antiinflamatorio 73 asiacute como
un efecto protector del endotelio en humanos componente vital de los
oacuterganos 74
Otros autores comparando el efecto del desflurano sevoflurano y
propofol sobre el estreacutes oxidativo comprobaron que el desflurano produciacutea
13 Introduccioacuten13
13 13 13
43
mayor aumento de malondihaldeiacutedo (MDA) y el propofol lo disminuiacutea sin
embargo el sevoflurano no modificaba los niveles de este marcador de estreacutes
oxidativo 75 76
Kotani y cols demostraron que los efectos del isoflurano en el pulmoacuten
sano eran perjudiciales 77 Tambieacuten observaron que los niveles de expresioacuten
geacutenica de una serie de factores pro-inflamatorios aumentaban de manera
significativa en pulmones sanos 2 horas despueacutes de la inhalacioacuten de 15 CAM
de sevoflurano 78
Los anesteacutesicos volaacutetiles podriacutean alterar la respuesta inflamatoria
pulmonar modulando la secrecioacuten de citoquinas pro-inflamatorias por las
ceacutelulas pulmonares 79 Otros estudios muestran que los anesteacutesicos volaacutetiles
inhiben la liberacioacuten de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) reduciendo asiacute
la inflamacioacuten 80
En los pacientes sometidos a ventilacioacuten unipulmonar Jin y cols 81
afirman que el sevoflurano en comparacioacuten con el propofol aumenta la lesioacuten
de la funcioacuten pulmonar durante la fase perioperatoria mediante factores
inflamatorios (TNL-α e IL-6 e IL-10) el empeoramiento del edema pulmonar y
la inhibicioacuten de la vasoconstriccioacuten pulmonar hipoacutexica 81
13 Introduccioacuten13
13 13 13
44
12 ASISTENCIA MECAacuteNICA CIRCULATORIA
121 Concepto de asistencia mecaacutenica circulatoria (AMC)
Epidemiologiacutea de la Insuficiencia Cardiaca
La Insuficiencia Cardiacuteaca (IC) es un siacutendrome complejo con una alta
prevalencia situaacutendose en torno al 10 en mayores de 70 antildeos 82 Su
incidencia es del 1 en mayores de 65 y del 9 entre los 80 y 89 antildeos de
edad 82 Es la primera causa de hospitalizacioacuten en los paiacuteses desarrollados en
los mayores de 65 antildeos siendo el 5 del total de los ingresos 82 Su
prevalencia estaacute aumentando en los uacuteltimos antildeos ya que el manejo
cardiovascular de los pacientes estaacute mejorando y la poblacioacuten envejeciendo
Aunque la supervivencia en estos pacientes ha ido aumentando la IC
continuacutea teniendo un mal pronoacutestico con una mortalidad aproximada del 50 a
los 5 antildeos del diagnoacutestico Debido a su elevada prevalencia y a su alta tasa de
ingresos-reingresos supone un problema de salud puacuteblica por su elevada carga
asistencial En conjunto se estima que los costes directos de la IC suponen el
1-2 del presupuesto sanitario de los paiacuteses desarrollados 83
En 1993 el estudio Framingham 84 publicoacute una incidencia anual
ajustada por edad de la insuficiencia cardiaca congestiva en personas de ge45
antildeos del 72 casos1000 en los hombres y 47 casos1000 en las mujeres
mientras que la prevalencia ajustada por edad de la insuficiencia cardiacuteaca fue
de 241000 en los hombres y el 251000 en mujeres durante la deacutecada de los
13 Introduccioacuten13
13 13 13
45
80 y una tasa de supervivencia a los 5 antildeos del 25 en hombres y el 38 en
mujeres 84 Por lo tanto la insuficiencia cardiaca se presenta como un
importante y creciente problema de salud puacuteblica a veces considerado incluso
como una nueva epidemia 83 85
Shock cardiogeacutenico
El shock cardiogeacutenico es un estado de inadecuada perfusioacuten tisular
debida a una disfuncioacuten cardiaca Es una complicacioacuten del infarto agudo de
miocardio con una incidencia que variacutea del 5 al 15 y de muy alta
mortalidad 86
Por otro lado los pacientes sometidos a cirugiacutea cardiacuteaca
(revascularizaciones miocaacuterdicas y recambios valvulares) pueden desarrollar
un shock cardiogeacutenico postcardiotomiacutea situacioacuten en la que no se puede retirar
la circulacioacuten extracorpoacuterea Presenta una incidencia que variacutea entre el 02 87
1 88 llegando hasta el 6 89 seguacuten las series publicadas
Tratamientos de la insuficiencia cardiaca la asistencia mecaacutenica circulatoria
(AMC)
Durante los uacuteltimos 20 antildeos el tratamiento de la IC ha mejorado de
manera significativa gracias no soacutelo a las nuevas terapias farmacoloacutegicas
(inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina beta-bloqueantes)
sino tambieacuten a los tratamientos invasivos y dispositivos de asistencia De
13 Introduccioacuten13
13 13 13
46
hecho los avances en el soporte mecaacutenico es decir el desarrollo de
dispositivos de AMC maacutes eficientes han permitido reducir la morbimortalidad
en pacientes con insuficiencia cardiacuteaca terminal en lista de espera para un
trasplante Sin embargo el trasplante no puede ser la uacutenica solucioacuten debido no
soacutelo a un nuacutemero insuficiente de donantes disponibles sino tambieacuten al elevado
nuacutemero de pacientes no candidatos por presentar comorbilidades graves yo
edad avanzada La AMC ya no se concibe soacutelo como un puente al trasplante
sino como un tratamiento en siacute 90 ya que han demostrado ser dispositivos
eficaces capaces de reemplazar la funcioacuten cardiaca y de mantener la
estabilidad hemodinaacutemica del paciente hasta la llegada de un trasplante 91-93
Trasplante cardiaco
El trasplante cardiaco puede ser la uacutenica alternativa cuando todas las
opciones terapeacuteuticas han fracasado 94 Maacutes de la mitad de los pacientes
trasplantados urgentes en los uacuteltimos 5 antildeos llevaban implantado alguacuten tipo de
AMC 95 Estos dispositivos son cruciales para el mantenimiento y la
estabilizacioacuten previa al trasplante de los pacientes con IC aguda Permiten
mantener a los receptores en unas condiciones adecuadas hasta la aparicioacuten
de un oacutergano compatible No obstante debido a que en ocasiones el tiempo de
espera del oacutergano puede ser de semanas se hace necesario disponer de
dispositivos de asistencia ventricular de media y larga duracioacuten para evitar el
deterioro del paciente y que eacuteste se mantenga en buenas condiciones hasta el
trasplante cardiaco 95
13 Introduccioacuten13
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47
La supervivencia obtenida con el trasplante cardiaco en Espantildea sobre
todo en los uacuteltimos antildeos lo situacutea como el tratamiento de eleccioacuten en las
cardiopatiacuteas irreversibles en situacioacuten funcional avanzada y sin otras opciones
meacutedicas o quiruacutergicas establecidas 95 Seguacuten los datos publicados en 2012 por
la Sociedad Espantildeola de Cardiologiacutea 95 el perfil cliacutenico medio del paciente que
se trasplantoacute en Espantildea en 2011 fue el de un varoacuten de 53 antildeos diagnosticado
de cardiopatiacutea isqueacutemica no revascularizable con disfuncioacuten ventricular grave y
clase funcional avanzada al que se implantoacute un corazoacuten de 38 antildeos
procedente de un donante fallecido por hemorragia cerebral y con un tiempo en
lista de espera de 122 diacuteas En los uacuteltimos antildeos se ha incrementado el nuacutemero
de trasplantes urgentes (el 38 en 2011 frente al 34 en 2010) El tiempo
medio de supervivencia se ha incrementado con los antildeos Asiacute mientras en la
serie total la probabilidad de supervivencia tras 1 5 10 y 15 antildeos es del 77 el
66 el 53 y el 39 respectivamente en los uacuteltimos 5 antildeos la probabilidad de
supervivencia tras 1 y 5 antildeos es del 80 y el 73 respectivamente La causa
maacutes frecuente de fallecimiento es el fallo agudo del injerto (16) seguido de
infeccioacuten (156) combinado de enfermedad vascular del injerto y muerte
suacutebita (14) tumores (123) y rechazo agudo (77) 95
Trasplante y Dispositivos de Asistencia Mecaacutenica
La proporcioacuten de pacientes trasplantados con asistencia se ha ido
incrementando con el tiempo En los uacuteltimos 7 antildeos ha alcanzado el 24 95 El
baloacuten de contrapulsacioacuten intraaoacutertico sigue siendo el maacutes utilizado aunque no
se ha incrementado su uso en los uacuteltimos 5 antildeos en cambio el oxigenador de
13 Introduccioacuten13
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48
membrana extracorpoacutereo (ECMO) y los dispositivos pulsaacutetiles siacute han visto
significativamente incrementada su utilizacioacuten (fig 2)
Figura 2 Distribucioacuten del tipo de asistencia ventricular previa al trasplante por
periodos 95 (DAV dispositivo de asistencia ventricular ECMO oxigenador de
membrana extracorpoacutereo)
Historia de la AMC
El primer implante de AMC exitoso 96 fue realizado por los Dr Michael
DeBakey y Dr Domingo Liotta en 1966 en un paciente con shock
postcardiotomiacutea como puente al trasplante Hubo que esperar 20 antildeos despueacutes
para que las sistemas implantables y portaacutetiles de AMC se usaran de forma
terapeacuteutica como puente al trasplante 96 De hecho en la actualidad el uso de
asistencias ventriculares como puente al trasplante se considera una buena
opcioacuten para pacientes en shock cardiogeacutenico refractario 97 98
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49
Epidemiologiacutea de la AMC
Reyes y cols 99 presentaron en 2006 un estudio observacional
descriptivo sobre la experiencia en el uso de AMC como puente al trasplante
cardiaco en el Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten y analizaron la
supervivencia y el pronoacutestico de dichos pacientes tras el trasplante Estudiaron
los pacientes portadores de AMC que fueron trasplantados entre los antildeos 1988
y 2005 (n=23) La edad media fue de 525plusmn84 antildeos Los motivos de inclusioacuten
en la lista de trasplante fueron postcardiotomiacutea (n=10) infarto de miocardio
(n=5) disfuncioacuten primaria del injerto (n=7) y miocardiopatiacutea dilatada (n=1) Los
modelos de AMC empleados fueron BioMed Comunidad de Madrid (n=9)
Abiomed BVS 5000 (n=13) y Biomeacutedicus (n=1) El tiempo en alerta cero del
paciente fue de 3 plusmn 24 diacuteas Las complicaciones intrahospitalarias fueron
neuroloacutegicas (n=7) infecciosas (n=12) renales (n=3) hemorraacutegicas (n=3) y
respiratorias (n=2) La mortalidad intrahospitalaria fue del 391 (n=9) la
supervivencia al antildeo del 552 y a los 5 antildeos del 322 La supervivencia al
antildeo fue del 923 en los pacientes que recibieron el alta domiciliaria Una
adecuada seleccioacuten de los pacientes y del tipo de asistencia son esenciales
para la obtencioacuten de buenos resultados 99
Ademaacutes de conocer las caracteriacutesticas de los sistemas de AMC es
importante conocer la situacioacuten que cada paiacutes presenta en cuanto a la
incidencia de trasplantes cardiacos Espantildea es uno de los paiacuteses con un mayor
nuacutemero de donantes 96 100 lo que permite que el nuacutemero de diacuteas que deben
esperar los pacientes hasta la llegada de un corazoacuten donante sea menor que el
13 Introduccioacuten13
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50
de otros paiacuteses especialmente en los pacientes que se situacutean dentro de la
categoriacutea de alerta cero situacioacuten que les otorga prioridad nacional ante un
posible donante Si el tiempo de espera aumenta como en otros paiacuteses seriacutea
preciso replantearse el uso de dispositivos de AMC de mayor duracioacuten
Es preciso una experiencia continuada por parte del personal sanitario
asiacute como una adecuada seleccioacuten de los pacientes 101 102 para obtener
resultados satisfactorios 103 ademaacutes de las mejoras tecnoloacutegicas
Navia y cols 91 presentaron una supervivencia global en el paciente con
trasplante cardiaco (desde la implantacioacuten de la AMC como puente al
trasplante) del 69 El grupo alemaacuten de El-Banayosy y cols 104 utiliza el
sistema Abiomed soacutelo cuando se preveacute una asistencia durante un corto periacuteodo
de tiempo Samuels y cols 105 describen la experiencia de 45 pacientes
asistidos con el sistema Abiomed BVS 5000 con un porcentaje de pacientes
dados de alta del 31El sistema Abiomed BVS 5000 es un sistema disentildeado
para asistir al corazoacuten en espera de una recuperacioacuten del miocardio o como
puente al trasplante durante un corto periacuteodo de tiempo y cuyas principales
ventajas son su sencilla utilizacioacuten y su bajo coste 105 - 108
13 Introduccioacuten13
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51
122 Clasificacioacuten y principales dispositivos
Asistencia mecaacutenicas circulatorias de FLUJO PULSAacuteTIL O CONTINUO
Existen tres generaciones de AMC 109 110
La primera generacioacuten de las AMC la constituye una bomba pulsaacutetil
imitando la accioacuten fisioloacutegica del corazoacuten proporcionando un excelente soporte
circulatorio y dando como resultado una larga supervivencia y mejor calidad de
vida 111-113 Entre estos dispositivos se encuentran el HeartMate I (XVE)
(Thoratec Inc Pleasanton California USA) Thoratec PVAD y Novacor N100
(WorldHeart Inc Salt Lake City Utah USA) y Abiomed BVS5000 y AB5000
En el antildeo 2009 el doctor Del Cantildeizo y cols 114 publicaron la descripcioacuten
de un nuevo dispositivo pulsaacutetil de bajo coste para soporte circulatorio a corto
plazo que incorpora una caacutemara de complianza Esta caacutemara funciona como
una auriacutecula y demostroacute en estudios experimentales in vivo mejorar la descarga
ventricular al llenarse principalmente durante la siacutestole mientras que en otros
dispositivos el llenado del dispositivo ocurre uacutenicamente durante la diaacutestole 114
Seguacuten la sangre avanza por el sistema circulatorio el flujo pulsaacutetil inicial
en la aorta es progresivamente amortiguado transformaacutendose en flujo continuo
a nivel de los capilares 115 (fig 3)
13 Introduccioacuten13
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52
Figura 3 Presiones en el sistema circulatorio [Smith JJ Kampine JP
Circulatory physiology The essentials 3rd Edition Baltimore MD Williams amp
Wilkins 1990]
La segunda generacioacuten de AMC son bombas rotatorias (centriacutefugas o
axiales) que producen un flujo continuo (fig 4) y presentan un funcionamiento
sencillo Son silenciosas y mucho maacutes compactas que las de flujo pulsaacutetil
Tienen una superficie de contacto de la bomba con la sangre maacutes pequentildea y
menos trombogeacutenica sin zonas de estancamiento y sin vaacutelvulas artificiales Se
incluyen dispositivos como las bombas de flujo axial HeartMate II (Thoratec
Inc Pleasanton California USA) Jarvik 2000 el MicroMed DeBakey
(MicroMed Technology Inc Houston Texas USA) la Impella Recover y de
flujo centriacutefugo la TandemHeart La bomba centriacutefuga Biomeacutedicus es un
dispositivo de segunda generacioacuten relativamente barato en comparacioacuten con
otros dispositivos maacutes sofisticados Estos dispositivos se presentaron como
una solucioacuten para los pacientes con shock cardiogeacutenico post-infarto agudo de
miocardio y postcardiotomiacutea ya que presentaban una funcioacuten ventricular
izquierda (fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo o FEVI) comprometida
13 Introduccioacuten13
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53
que necesitaba un apoyo mecaacutenico a corto plazo como puente a la
recuperacioacuten
En la uacuteltima deacutecada el objetivo de los disentildeos de las AMC ha sido el
aumentar su tiempo de uso evolucionando desde la primera generacioacuten de
las bombas pulsaacutetiles a las bombas de ahora maacutes pequentildeas ligeras y de flujo
continuo Seguacuten la configuracioacuten del propulsor o rotor de la bomba (ldquospinning
impellerrdquo) los dispositivos de AMC de flujo continuo pueden ser de flujo radial
o axial116
Figura 4 Tipos de bombas seguacuten el flujo que producen Las flechas indican la
direccioacuten del flujo sanguiacuteneo que accede a la bomba de entrada (CE) y sale por
la caacutenula de salida (CS) [Garciacutea-Cosiacuteo Carmena MD Indicaciones de
asistencias ventriculares iquestalternativa o puente a trasplante Tipos de
asistencias ventriculares En Cardio Agudos Ed Grupo CTO 2015]
Los dispositivos de tercera generacioacuten son bombas centriacutefugas de flujo
continuo sin rodamientos Minimizan el contacto entre la bomba y el rotor axial
o centriacutefugo mediante el uso de la tecnologiacutea de levitacioacuten magneacutetica
reduciendo asiacute la friccioacuten y el desgaste del dispositivo 117 DuraHeart (Terumo
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54
Heart Inc Ann Arbor Michigan EEUU) HeartWare HVAD (HeartWare
International Inc Framingham Massachussets EEUU) el Levacor
recientemente suspendido (WorldHeart Inc Salt Lake City Utah EEUU) 117
la bomba maglev Levitronix CentriMag Incor de flujo axial suspendido
magneacuteticamente (Berlin Heart AG Berliacuten Alemania) HeartWare HeartMate III
DuraHeart (Terumo Somerset EEUU) y Novacor II son los dispositivos
disponibles de tercera generacioacuten 118
Registro Interinstitucional INTERMACS para la AMC
El Registro Interinstitucional para la Asistencia Mecaacutenica Circulatoria
(INTERMACS) 119 es el mayor registro de la utilizacioacuten de dispositivos de AMC
con 145 hospitales participantes El Vordm informe anual INTERMACS publicado
en 2013 (el uacuteltimo presentado) incluye los datos de AMC de 23 de junio de
2006 a 30 de junio de 2012 utilizados en 6885 pacientes de los cuales 243
teniacutean previamente un dispositivo AMC siendo 72 pacientes pediaacutetricos y 9
con AMC de ventriacuteculo derecho De los 6561 pacientes con implante primario
de AMC de ventriacuteculo izquierdo (LVAD) 136 recibieron un trasplante 910
recibieron una asistencia ventricular izquierda de flujo pulsaacutetil (681 soacutelo
LVAD) y los restantes 5515 recibieron una asistencia ventricular izquierda de
flujo continuo (973 soacutelo LVAD) como puente al trasplante o como terapia de
destino La supervivencia para los LVAD de flujo continuo fue de 80 a 1 antildeo y
de 70 a los 2 antildeos 119
13 Introduccioacuten13
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55
Dispositivo de AMC de eleccioacuten
Sigue existiendo controversia sobre queacute dispositivo de AMC tiene
mejores resultados Algunos estudios demuestran mejor flujo sanguiacuteneo con
las bombas pulsaacutetiles 120 121 otros describen menor tasa de infeccioacuten y de
fallos mecaacutenicos con las no-pulsaacutetiles 113 y otros estudios no encuentran
diferencias significativas entre ambos dispositivos 122 123 Otros estudios han
centrado sus objetivos en las diferencias existentes entre los dispositivos de
AMC (bombas de flujo pulsaacutetil versus bombas de flujo continuo) en lo que se
refiere a las alteraciones hemodinaacutemicas 123 124 perfusioacuten de los oacuterganos 122
125 asiacute como a la respuesta inflamatoria sisteacutemica 126
En un estudio previo al Vordm informe anual INTERMACS de 2013 119 (de un
antildeo menos de duracioacuten) con datos recogidos de 23 de junio de 2006 hasta el
31 de marzo de 2011 Holman y cols 127 hallaron una mayor durabilidad de las
bombas de AMC de flujo continuo frente a las de flujo pulsaacutetil Entendiendo por
problemas de durabilidad los episodios de reemplazo de la bomba en casos de
infeccioacuten trombosis-hemoacutelisis fallo de las caacutenulas fallo de la unidad central y
muerte debida a fallo de la bombacaacutenulas Un total de 3302 AMC fueron
implantadas (484 pulsaacutetiles y 2816 continuas) y 98 fueron intercambiadas o
causaron la muerte por problemas de durabilidad (46 pulsaacutetiles 52 continuas
el 3 de las implantadas) El intervalo para la aparicioacuten de un problema del
dispositivo fue mayor en el caso de las bombas de flujo continuo que en el de
las de flujo pulsaacutetil El estudio de las causas del intercambio de bomba o de
muerte relacionada con la bomba mostroacute (1) menor posibilidad de fallo de la
bomba de flujo continuo (2) similar intercambio y muerte relacionada con fallo
13 Introduccioacuten13
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56
de las caacutenulas (3) similar intercambio y muerte relacionada con trombosis-
hemoacutelisis y (4) escasos intercambios o muertes relacionadas con infecciones
en las AVM de flujo continuo Los resultados en cuanto a la supervivencia
corroboran estos hallazgos pues el 54 de los pacientes con AVM de flujo
continuo frente al 23 de los pacientes con AVM de flujo pulsaacutetil seguiacutean vivos
y continuando con el soporte de la AVM tras 12 meses de implantacioacuten 127
En otro estudio recientemente publicado (2014) Sabashnikov y cols 128
analizan los resultados a corto plazo y predictores de mortalidad a los 90 diacuteas
de la implantacioacuten de una AMC de flujo continuo Entre Julio 2006 y Mayo 2012
se implantaron 117 AMC de flujo continuo como puente al trasplante La tasa
de mortalidad a los 90 diacuteas fue de 171 La optimizacioacuten de la situacioacuten pre-
operatoria del estado de la volemia de la precarga y de la funcioacuten del corazoacuten
derecho asiacute como la seleccioacuten basada en la edad de los pacientes candidatos
a un dispositivo de AMC izquierda son los factores criacuteticos que influyen en la
supervivencia tras la implantacioacuten de una AMC de flujo continuo 128
BIOMEacuteDICUS Bomba centriacutefuga de flujo continuo
Las bombas centriacutefugas pueden ser implantadas de forma raacutepida y
sencilla son faacuteciles de usar y son relativamente baratas 129 Su principal
caracteriacutestica es ser menos destructivas para las ceacutelulas sanguiacuteneas en
comparacioacuten con las bombas de rodillos 130
La bomba Biomeacutedicus BioPump modelo BPX-80 (Medtronic Inc
Minneapolis MN) es una bomba centriacutefuga magneacutetica Se encuentra disponible
13 Introduccioacuten13
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en la mayoriacutea de centros de cirugiacutea cardiovascular y puede ser usada como
bypass feacutemoro-femoral bypass cardiopulmonar AMC y oxigenacioacuten de
membrana extracorpoacuterea (ECMO) 131 El modelo original fue el Modelo 600
producto de una investigacioacuten en el Instituto Nacional de Salud formando parte
de un programa de corazoacuten artificial desarrollado en 1970 Las caracteriacutesticas
en el tamantildeo y la forma del disentildeo se traducen en un flujo de sangre suave y
atraumaacutetico que disminuye los niveles de hemoacutelisis y la formacioacuten de trombos
En 1985 con la experiencia adquirida con el uso de el Modelo 600 salen al
mercado los modelos BP-80 y BP-50 La BioPump es una bomba centriacutefuga
basada en el principio del voacutertice
Componentes de la bomba Biomeacutedicus
Un voacutertice es un flujo turbulento en rotacioacuten espiral con trayectorias de
corriente cerradas Como voacutertice puede considerarse cualquier tipo de flujo
circular o rotatorio que posee vorticidad La vorticidad es un concepto
matemaacutetico usado en dinaacutemica de fluidos que se puede relacionar con la
cantidad de circulacioacuten o rotacioacuten de un fluido se define como la circulacioacuten por
unidad de aacuterea en un punto del flujo Si nosotros hacemos girar un fluido dentro
de un vaso de precipitado lleno estamos impartiendo energiacutea rotacional al
fluido y estamos creando otra forma de energiacutea movimiento Esta energiacutea hace
que el fluido sea impulsado hacia arriba al lado de las paredes del vaso de
precipitado Las caracteriacutesticas de todos los voacutertices son baja presioacuten en centro
del voacutertice y alta presioacuten hacia fuera del voacutertice
13 Introduccioacuten13
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Las bombas centriacutefugas magneacuteticas estaacuten constituidas por una carcasa
riacutegida externa en forma de cono por cuyo veacutertice se efectuacutea la entrada de
fluido Dentro de este cono se disponen otros conos apilados (3 en el caso de
la BioPump) que al girar sobre su propio eje producen una presioacuten negativa
sobre el punto de entrada y empujan el fluido del circuito dentro de la bomba
(fig 5) Una vez que la sangre entra en la cabeza arterial la energiacutea cineacutetica es
transmitida a la sangre por los conos rotatorios generando presioacuten en la bomba
y permitiendo que la sangre se dirija hacia el punto de salida En la entrada y
salida del cabezal de la bomba no existen dispositivos oclusivos Si los conos
estaacuten parados y no rotan la sangre puede pasar Se utilizan caacutenulas de
derivacioacuten para conectar el ventriacuteculo a la bomba
El flujo que proporcionan las bombas centriacutefugas es de tipo continuo no
pulsaacutetil La cabeza de la bomba se instala en una consola portaacutetil que dispone
de un imaacuten rotatorio y transmite el movimiento a los conos internos El sistema
electroacutenico de la consola nos permite conocer la velocidad de los conos
(revoluciones por minuto) El gasto se calcula a traveacutes de un medidor de flujo
situado en la salida del cabezal
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Figura 5 Fotografiacutea de la bomba Biomeacutedicus Recipiente de policarbonato con
tres conos en su interior encajados uno sobre otro con los dos conectores de
entrada y salida
La marca comercial de la consola es 550 Bio-Consola Medtronic
Biomeacutedicus Esta consola genera una fuera electromotriz transmitida a traveacutes
de un imaacuten a otro imaacuten en la bomba centriacutefuga (Bio-Pump BP-80 Meacutedicus
Biomeacutedicus) En su cara posterior presenta dos conexiones una para el flujo
de la bomba (Tx 50 Bio-Probe flow Transducer (transductor del flujo de la
sonda Medtronic Biomeacutedicus) y otra para la unidad motora externa (540 T
External drive Mototr Medtronic Biomeacutedicus) La bomba centriacutefuga puede
acoplarse directamente en la parte posterior de la consola o bien en la unidad
motora externa
Las bombas Biomeacutedicus tienen escasas complicaciones debidas a su
uso y el coste es relativamente bajo si lo comparamos con otros sistemas de
asistencia
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En una revisioacuten de 129 casos Noon y cols 132 muestran que un nuacutemero
importante de pacientes con dantildeo reversible miocaacuterdico postcardiotomiacutea se
beneficiaron de un soporte temporal mediante una bomba centriacutefuga En esta
serie los pacientes presentaron varias complicaciones que incluyen
coagulopatiacutea insuficiencia o incluso fallo renal sepsis deacuteficits neuroloacutegicos
fallo ventricular arritmias y muerte el 563 de los pacientes fueron
destetados del soporte mecaacutenico y el 21 fue dado de alta vivo Las causas de
la muerte incluyeron fallo ventricular (624) arritmias (129) triage (cese de
medidas de soporte vital) (69) infarto de miocardio perioperatorio o paro
cardiacuteaco (05) coagulopatiacutea (40) sepsis (40) fallo del injerto (30) y
las relacionadas con el dispositivo (10) La uacutenica muerte relacionada con el
dispositivo se debioacute a un desplazamiento de la caacutenula venosa en la unidad de
cuidados intensivos que ocasionoacute una exanguinacioacuten Complicaciones
relacionadas con el dispositivo fueron vistas en el 16 de los pacientes 132
123 Asistencia mecaacutenica circulatoria parcial y total
Durante la siacutestole de la AMC la vaacutelvula de la caacutenula de entrada se
encuentra cerrada y la vaacutelvula de la caacutenula de salida abierta de modo que la
sangre mantiene un flujo direccionado hacia la aorta y no regresa al ventriacuteculo
izquierdo Durante la diaacutestole de la AMC se abre la caacutenula de entrada
(permitiendo la entrada de sangre a la maacutequina desde el ventriacuteculo izquierdo) y
se cierra la vaacutelvula de salida
13 Introduccioacuten13
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61
La AMC puede producir una descarga total del ventriacuteculo (AMC total)
tratando de dar el mayor gasto cardiaco descargando de forma completa el
ventriacuteculo nativo o bien pueden realizar una descarga parcial (AMC parcial)
dando suficiente asistencia al ventriacuteculo nativo para mantener un correcto flujo
circulatorio y asiacute el ventriacuteculo nativo puede ayudar con su propio gasto Esto
uacuteltimo es importante cuando usamos una AMC como puente a la recuperacioacuten
del ventriacuteculo nativo
En la literatura se discute acerca de queacute tipo de asistencia es la mejor
Algunos autores 133 134 defienden el soporte total otros 135 136 opinan que el
soporte parcial puede presentar maacutes beneficios porque la asistencia total
puede producir atrofia de los miocitos
124 Asistencia mecaacutenica circulatoria y flujo de oacuterganos
En la actualidad la evidencia cliacutenica indica que la perfusioacuten y la funcioacuten
de los oacuterganos diana estaacuten bien mantenidos durante periacuteodos prolongados de
apoyo con un dispositivo de AMC 122 137 La perfusioacuten de los oacuterganos no parece
verse afectada por los tipos de flujo (pulsaacutetil frente no-pulsaacutetil) de AMC en un
modelo de fracaso cardiacuteaco croacutenico 138
Bajo circunstancias de circulacioacuten croacutenica sin pulso Saiacuteto y cols 139 no
encontraron diferencias en la histologiacutea de los oacuterganos diana (cerebro rintildeones
hiacutegado y corazoacuten) en asistencia pulsaacutetil y continua en un modelo experimental
en ovejas Tampoco encontraron diferencias en la presioacuten arterial media
aunque siacute en los niveles de renina en plasma (siendo maacutes elevados en los
13 Introduccioacuten13
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62
animales con dispositivo de flujo continuo) esto podriacutea ser debido a una
respuesta de adaptacioacuten a la falta de presioacuten sanguiacutenea Tambieacuten hallaron un
adelgazamiento de la capa media de la aorta ascendente en ovejas con AMC
no-pulsaacutetil frente a las ovejas control 139 De hecho las resistencias vasculares
sisteacutemicas se elevan durante el uso de AVM de flujo continuo frente a las de
flujo pulsaacutetil 140
125 Asistencia mecaacutenica circulatoria y respuesta inflamatoria
Interleukinas y Factor de necrosis tumoral
La inflamacioacuten juega un papel importante en la patogeacutenesis del fracaso
cardiacuteaco 141 142 El TNF-α y las interleukinas IL-1β IL-1α e IL-6 son
clasificadas como citoquinas proinflamatorias en las respuestas primarias del
hueacutesped y la reparacioacuten de los tejidos 143 Las fuentes productoras de
citoquinas en el fracaso cardiacuteaco son muacuteltiples e incluyen el sistema inmune
los tejidos perifeacutericos y el fallo cardiacuteaco por si mismo 144 La hipoacutetesis de la
produccioacuten extramiocaacuterdica de citoquinas por endotoxinas bacterianas
causantes de dantildeo en la perfusioacuten tisular y de una hipoxia tisular 145 parece
maacutes probable Anker y cols 146 desarrollaron esta hipoacutetesis de la activacioacuten
inmunoloacutegica secundaria a una exposicioacuten de endotoxinas bacterianas debido
a episodios repetidos de edema intestinal hipoperfusioacuten intestinal y la
consecuente translocacioacuten bacteriana 146 De hecho son maacutes altos los niveles
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seacutericos de endotoxinas en los pacientes con fracaso cardiacuteaco y edema y
disminuyen con tratamiento diureacutetico 147
Estudios cliacutenicos demuestran que los pacientes con fracaso cardiacuteaco
presentan un aumento del TNF-α y de las IL-6 IL-1β e IL-2 142 148 149 En
descompensaciones agudas de pacientes con disfuncioacuten sistoacutelica del ventriacuteculo
izquierdo se han encontrado aumentos de la IL-6 y de la proteiacutena C reactiva
(PCR) comparados con pacientes con FEVI conservada 150
La manera en que las citoquinas proinflamatorias afectan a la funcioacuten
mecaacutenica cardiacuteaca se diferencia en dos fases La fase temprana se caracteriza
por una raacutepida activacioacuten de los mecanismos de sentildealizacioacuten celular
interrelacionados entre siacute incluyendo respuestas celulares mediadas por
esfingoliacutepidos fosfoliacutepidos oacutexido-niacutetrico sintetasa (NOS) y oacutexido-niacutetrico (NO)
La respuesta puede ser estimuladora o depresora cardiaca dependiendo del
estado redox y metaboacutelico de la magnitud de la adaptacioacuten cardiaca y
respuestas reflejas y del efecto sineacutergico o antagoacutenico de las citoquinas
mediadoras Esta primera fase temprana va seguida de una fase tardiacutea maacutes
prolongada de depresioacuten uniforme de la contractilidad basal y estimulada151
En estudios experimentales las citoquinas estimulan el remodelado del
ventriacuteculo izquierdo 152 y la reversioacuten aguda de la disfuncioacuten contraacutectil 153 154 El
fracaso multiorgaacutenico tras cirugiacuteas mayores incluida la cirugiacutea cardiacuteaca se
atribuye a las citoquinas proinflamatorias TNF-α IL-1 IL-6 e IL-8 155 156
13 Introduccioacuten13
13 13 13
64
Pacientes portadores de AMC
El contacto de la sangre con las superficies artificiales de las AMC estaacute
asociado a alteraciones del sistema inmunoloacutegico y de la coagulacioacuten 157 158
Los pacientes portadores de estos dispositivos presentan alteraciones de
mediadores de respuesta inflamatoria y de estreacutes oxidativo 126 155 159 160 TNF
C3a C5a IL-6 IL-10 PCR y por ello riesgo de dantildeo orgaacutenico (dantildeo
neuroloacutegico pulmonar renal hepaacutetico etc) Sin embargo los niveles seacutericos
de estas citoquinas pro-inflamatorias no tienen un papel bien definido Lo que siacute
estaacute establecido es que la optimizacioacuten perioperatoria de los pacientes a los
que se les va a implantar estos dispositivos es fundamental para disminuir la
morbi-mortalidad Un aumento en las citoquinas seacutericas induce interacciones
entre los neutroacutefilos y el endotelio hipercoagulopatiacutea intravascular y conlleva
un fracaso microcirculatorio 161 Para una exitosa implantacioacuten de una AMC
eacutesta debe hacerse antes de que se produzca una hiper-citoquinemia en el
paciente con fracaso cardiacuteaco es decir es fundamental realizar una seleccioacuten
adecuada de los pacientes y definir el momento adecuado de la implantacioacuten
160 162
El uso de la AMC estaacute asociado a un mejor pronoacutestico cuando se
producen cambios favorables en los niveles seacutericos de estos mediadores 156
163 siendo los niveles seacutericos de IL-6 e IL-8 predictores de pronoacutestico en los
pacientes con AMC que se encuentran en espera de trasplante cardiaco 164 La
implantacioacuten de la AMC da como resultado a corto plazo un descenso en los
niveles del TNF-α y de la IL-6 sin embargo no se producen cambios en el
CD14 ni en el receptor de TNF sugiriendo que el proceso fisiopatoloacutegico
13 Introduccioacuten13
13 13 13
65
resultante en la respuesta inflamatoria no es alterado por la implantacioacuten de
una AMC 165
El TNF-α juega un papel importante en la inflamacioacuten celular pulmonar
mediada por los macroacutefagos Su produccioacuten inicia una cascada de respuestas
involucrando la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten y citoquinas expresadas
tanto en ceacutelulas inmunoloacutegicas como no-inmunoloacutegicas (ej ceacutelulas epiteliales
fibroblastos) dando como resultado la infiltracioacuten del tejido pulmonar dantildeado o
infectado por ceacutelulas inflamatorias 166 El TNF-α es un potente inotroacutepico
negativo El miocardio normal no expresa el TNF-α pero siacute expresa los dos
receptores de eacuteste Sin embargo en el corazoacuten disfuncionante hay un
aumento en la expresioacuten de TNF-α 167 Tambieacuten parece estimular junto con la
IL-1β la produccioacuten de oacutexido niacutetrico (NO) a traveacutes del estiacutemulo de la oacutexido-
niacutetrico sintetasa (iNOS) independiente del calcio 168 169 Concentraciones
ldquofisioloacutegicasrdquo bajas de NO pueden proteger a los miocitos frente al estreacutes
mecaacutenico y a la noradrenalina mientras que concentraciones ldquofisioloacutegicasrdquo maacutes
altas parecen causar un descenso en el nuacutemero de miocitos y deprimen asiacute la
contractilidad miocaacuterdica 169 La NO de origen cardiacuteaco inhibe la respuesta
inotroacutepico positiva a la estimulacioacuten beta-adreneacutergica en humanos con
disfuncioacuten del ventriacuteculo izquierdo El TNF-α induce apoptosis en los miocitos y
ceacutelulas endoteliales contribuyendo al fracaso cardiacuteaco 154
La IL-6 es una citoquina con un amplio espectro de efecto inmunoloacutegico
tanto humoral como celular 142 Se produce en respuesta a una infeccioacuten a la
IL-1 al interferoacuten gamma y al TNF-α y tiene una vida media plasmaacutetica menor
de 6 horas 170 La IL-1 es un mediador involucrado en la reaccioacuten inflamatoria
13 Introduccioacuten13
13 13 13
66
post-infarto que media en el remodelado del corazoacuten dilatado a traveacutes de la
activacioacuten de acciones especiacuteficas de leucocitos y fibroblastos 171
Peacuteptido natriureacutetico cerebral
Los peacuteptidos natriureacuteticos comprenden una familia de hormonas
vasoactivas que juegan un papel importante en la regulacioacuten de la homeostasis
cardiovascular y renal 172 Una forma de evaluar la respuesta neurohumoral se
basa en la determinacioacuten de los niveles de peacuteptido natriureacutetico cerebral
(PNC oacute BNP= brain natriuretic peptide) Aunque la determinacioacuten del peacuteptido
natriureacutetico auricular parece un mejor predictor de la disfuncioacuten del ventriacuteculo
izquierdo el PNC plasmaacutetico parece que complementa a los factores
pronoacutesticos tras un infarto agudo de miocardio al ser independiente de la
supervivencia a largo plazo 173 Los niveles de PNC reflejan una
descompensacioacuten en el estado hemodinaacutemico ya que su liberacioacuten al torrente
sanguiacuteneo es proporcional a la distensioacuten ventricular causada por una
sobrecarga volumeacutetrica 159 174 La implantacioacuten de una asistencia ventricular
conlleva la descarga de los ventriacuteculos nativos revirtiendo la situacioacuten de
desequilibrio de la volemia entre los ventriacuteculos lo que podriacutea normalizar el
estado neurohumoral La determinacioacuten de los niveles seacutericos de PNC podriacutea
ser un marcador para decidir el momento ideal de la implantacioacuten de la AMC
pero tambieacuten para hacer un seguimiento de la eficacia terapeacuteutica y de la
recuperacioacuten cliacutenica 175
13 Introduccioacuten13
13 13 13
67
Sistema del complemento
El sistema del complemento es un mecanismo de defensa proteoliacutetico
humoral basado en una cascada que comprende alrededor de 35 diferentes
proteiacutenas solubles y unidas a la membrana 176 El sistema del complemento
forma parte del sistema inmune innato y actuacutea a traveacutes de una controlada y
limitada proteoacutelisis de proteiacutenas mediante la activacioacuten de tres viacuteas la ldquoviacutea
claacutesicardquo la ldquoviacutea alternativardquo y la ldquoviacutea de la lectinardquo Las tres viacuteas convergen en la
formacioacuten de complemento C3 y C5 y en la viacutea final que activa la formacioacuten del
complejo de ataque de membrana 176 A nivel cardiaco el C3 activado (C3a)
causa taquicardia alteraciones en la conduccioacuten auriculo-ventricular fallo de la
contractilidad del ventriacuteculo izquierdo vasoconstriccioacuten coronaria y liberacioacuten
de histamina tras inyecciones en ceacutelulas cardiacas aisladas de cerdo 177
Niveles elevados de C3c (un producto de conversioacuten estable de C3) se han
relacionado con menor nivel de remodelado adverso y mejor supervivencia en
pacientes con fracaso cardiaco sistoacutelico estable 178
Proteiacutenas de choque teacutermico
Las citoquinas aumentan los niveles seacutericos de proteiacutenas protectoras en
el corazoacuten incluyendo las proteiacutenas de choque teacutermico (Hsp del ingleacutes Heat
Shock Proteins) 179 180 Descubiertas en 1962 en la mosca Drosophila en
respuesta a aumentos de temperatura Estas proteiacutenas se encuentran en
praacutecticamente todos los tejidos animales 181 Se ha visto que su expresioacuten estaacute
regulada por situaciones de estreacutes incluyendo aumentos de temperatura e
13 Introduccioacuten13
13 13 13
68
isquemia 182 En modelos animales la sobre-expresioacuten de Hsp70 (proteiacutena de
choque teacutermico de 70000 daltons) 183 ejerce un efecto protector sobre las
ceacutelulas cardiacuteacas frente a las lesiones de isquemia 184 185 Los niveles seacutericos
de Hsp70 aumentan de forma gradual a medida que avanza el fallo cardiacuteaco
pudiendo tener implicaciones en detecciones precoces del estadio B de la
ACCAHA (anomaliacuteas estructurales sin cliacutenica) y permitiendo asiacute monitorizar a
los pacientes de alto riego 186
Marcadores de estreacutes oxidativo
El sistema redox es esencial para el mantenimiento de la homeostasis
celular ya que mantiene un balance de oacutexido-reduccioacuten preservando el
equilibrio entre la produccioacuten de pro-oxidantes generados como resultado del
metabolismo celular y los sistemas de defensa anti-oxidantes La peacuterdida en
este balance lleva a un estado de estreacutes oxidativo 187 que no es maacutes que un
desequilibrio entre la produccioacuten de especies reactivas del oxiacutegeno y la
capacidad del sistema bioloacutegico de detoxificar raacutepidamente los reactivos
intermedios o reparar el dantildeo resultante Este dantildeo consiste en la formacioacuten de
radicales libres de oxiacutegeno (RLO) como son el anioacuten superoacutexido (O2-) el
peroacutexido de hidroacutegeno (H2O2) y el radical hidroxilo (OH-)durante el periodo de
reperfusioacuten 188
Los radicales libres son moleacuteculas que contienen un electroacuten no
apareado que los hace sumamente reactivos y capaces de dantildear a otras
moleacuteculas transformaacutendolas a su vez en moleacuteculas muy reactivas una reaccioacuten
13 Introduccioacuten13
13 13 13
69
en cadena que causa dantildeo oxidativo Las especies reactivas se forman como
productos del metabolismo de los radicales libres y aunque no todas son
radicales libres son moleacuteculas oxidantes que se transforman faacutecilmente en
radicales libres lo que les confiere la caracteriacutestica de ser compuestos muy
dantildeinos para las ceacutelulas Estas especies reactivas dantildean tanto al ADN como a
las proteiacutenas transportadoras 189
Las especies reactivas del oxiacutegeno (ROS) y las especies reactivas de
nitroacutegeno (RNS) juegan un importante papel en la regulacioacuten de la
supervivencia celular En general niveles moderados de ROSRNS pueden
funcionar como sentildeales promotoras de proliferacioacuten celular sin embargo
grandes aumentos de ROSRNS pueden conducir a la muerte celular Bajo
condiciones fisioloacutegicas el equilibrio entre la formacioacuten y la eliminacioacuten de
ROSRNS mantiene la funcioacuten apropiada de las proteiacutenas sensibles al redox
asegurando la homeostasis redox en la que las ceacutelulas responden de manera
adecuada a los estiacutemulos endoacutegenos y exoacutegenos Alteraciones de la
homeostasis redox conducen al estreacutes oxidativo 190 Los ROS incluyen iones de
oxiacutegeno radicales libres y peroacutexidos 191 Los RNS con mayor significacioacuten
fisioloacutegica el oacutexido niacutetrico (NO) y el peroxinitrito (ONOO-)
El NO es un radical libre descubierto como mediador intracelular en
1980 cuando se estudiaban los mecanismos de accioacuten de los nitratos como
faacutermacos vasodilatadores 192 Es un radical pequentildeo y gaseoso con una alta
afinidad para la interaccioacuten con hemoproteiacutenas ferrosas como la guanilato
ciclasa soluble y la hemoglobina 193 El NO se produce por la oxidacioacuten de L-
arginina en L-citrulina proceso catalizado por las oacutexido niacutetrico sintasas (NOS)
13 Introduccioacuten13
13 13 13
70
que utilizan nicotinamida adenina dinucleoacutetido fosfato (NADPH) y oxiacutegeno
como sustratos 194
La enzima NOS presenta tres isoformas la NOS neuronal (nNOS tipo I)
la NOS inducible (iNOS tipo II) y la NOS endotelial (eNOS tipo III) Muchos
tejidos expresan una o dos de estas tres isoformas Las nNOS y eNOS son
expresadas en respuesta a incrementos de la concentracioacuten del calcio
intracelular 187 La isoforma iNOS o tipo II se expresa de forma inducible en
macroacutefagos en respuesta a mediadores inflamatorios (citoquinas
lipopolisacaacuteridos etc) y su actividad es independiente del calcio 195
El NO media numerosos procesos fisioloacutegicos relajacioacuten del musculo
liso vascular y no vascular neurotransmisioacuten perifeacuterica y central activacioacuten
plaquetaria y fototransduccioacuten 196 A nivel vascular el NO actuacutea como un
potente modulador local del tono vascular y de la hemostasis El NO producido
por el endotelio de los vasos actuacutea sobre las ceacutelulas musculares lisas
vasculares o sobre las del mismo endotelio produciendo un efecto final de
relajacioacuten celular que se traduce en vasorelajacioacuten y alteracioacuten de la
permeabilidad del endotelio vascular
Hay poca evidencia de que la produccioacuten endoacutegena de NO en el corazoacuten
sano juegue un papel importante en la modulacioacuten directa de la funcioacuten
cardiacuteaca sistoacutelica En estados patoloacutegicos (cardiopatiacutea dilatada sepsis rechazo
de injerto) se piensa que el aumento en las concentraciones de NO a nivel
miocaacuterdico puede ser debido a la induccioacuten de iNOS dentro de los miocitos asiacute
como a la infiltracioacuten de ceacutelulas inflamatorias pero la situacioacuten en el corazoacuten
del ser humano sigue estando poco clara 197
13 Introduccioacuten13
13 13 13
71
13 JUSTIFICACIOacuteN
Tras el anaacutelisis previo realizado encontramos
bull Que los dispositivos de AMC son una opcioacuten terapeacuteutica en los
pacientes que se encuentran en lista de espera de trasplante cardiaco
Estos dispositivos son la solucioacuten a la escasez de donantes
bull Que los dispositivos de AMC tienen como misioacuten mantener la perfusioacuten
de los oacuterganos sin embargo se asocian a complicaciones que pueden
llevar al fracaso multiorgaacutenico
bull Que es fundamental la optimizacioacuten perioperatoria (tipo de dispositivo de
AMC monitorizacioacuten y faacutermacos) en la implantacioacuten del dispositivo de
AMC Nuestro grupo de investigacioacuten ha desarrollado una liacutenea de
investigacioacuten en el afaacuten de contribuir a dicha optimizacioacuten en la que se
ha estudiado cuaacutel es el dispositivo de AMC maacutes adecuado en lo que se
refiere al flujo de los oacuterganos 198
bull Que los faacutermacos anesteacutesicos volaacutetiles (sevoflurano) tienen un efecto
beneficioso sobre el flujo de los oacuterganos frente a los anesteacutesicos
intravenosos (propofol) en cirugiacutea cardiovascular
bull Que no existen o al menos no hemos sido capaces de encontrar
trabajos en la literatura que comparen ambos anesteacutesicos (sevoflurano y
propofol) en los dispositivos de AMC
13 Introduccioacuten13
13 13 13
72
En este trabajo trataremos de dilucidar la importancia de la
optimizacioacuten de los faacutermacos anesteacutesicos (propofol versus sevoflurano) en los
dispositivos de AMC y proponer el protocolo maacutes oacuteptimo en cuanto al flujo de
los oacuterganos
73
2- HIPOacuteTESIS Y OBJETIVOS
13 Hipoacutetesis13 y13 Objetivos13
13 13 13
74
La anestesia inhalatoria con agentes halogenados (sevoflurano) ha
demostrado una superioridad frente a la anestesia intravenosa (propofol) en lo
que se refiere al flujo de los oacuterganos en cirugiacutea cardiovascular Sin embargo en
los pacientes con AMC auacuten no hay evidencia de cuaacutel de las dos es superior en
lo que se refiere al flujo de los oacuterganos la respuesta inflamatoria y el estreacutes
oxidativo en los pacientes portadores de estos dispositivos
21- HIPOacuteTESIS
Como hipoacutetesis de trabajo sugerimos que el sevoflurano produce un
efecto protector sobre el flujo de los oacuterganos frente al propofol en los
dispositivos de AMC (H1) asumiendo como hipoacutetesis nula (H0) el hecho de que
el sevoflurano no produce este efecto
22- OBJETIVOS
1 Objetivo principal estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en el
flujo de los oacuterganos en un dispositivo de AMC de flujo continuo
13 Hipoacutetesis13 y13 Objetivos13
13 13 13
75
2 Objetivos secundarios
21 Estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en las variables
hemodinaacutemicas de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas en un dispositivo
de AMC de flujo continuo
22 Estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en los
marcadores plasmaacuteticos de dantildeo tisular en un dispositivo de AMC de
flujo continuo
23 Estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en los
marcadores plasmaacuteticos de respuesta inflamatoria y de estreacutes oxidativo
en un dispositivo de AMC de flujo continuo
23- PLANTEAMIENTO
En este trabajo para el cumplimiento de los objetivos se ha planteado el
siguiente disentildeo
- Se ha seleccionado como animal de experimentacioacuten al cerdo minipig
macho
- Estudio experimental comparativo randomizado de dos grupos
(sevoflurano versus propofol) seguacuten el hipnoacutetico utilizado en el
mantenimiento anesteacutesico en la AMC
PROPOFOL (Grupo PROP n=5)
SEVOFLURANO (Grupo SEVO n=5)
13 Hipoacutetesis13 y13 Objetivos13
13 13 13
76
- Meacutetodo utilizado
1 Medicioacuten del flujo de los oacuterganos mediante la teacutecnica de microesferas
de colores 199 200
2 Estudio de las variables hemodinaacutemicas mediante el cateacuteter de
arteria pulmonar
3 Estudio de las variables de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas y
medicioacuten de los marcadores de dantildeo tisular de respuesta
inflamatoria y de estreacutes oxidativo mediante la extraccioacuten de muestras
de sangre arterial
- Variables del estudio
1 Variable principal microesferas de colores
2 Variables secundarias paraacutemetros hemodinaacutemicos y de gasometriacutea
arterial marcadores de dantildeo tisular respuesta inflamatoria y estreacutes
oxidativo
- Las variables anteriormente descritas se estudiaron en tres momentos
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
77
3- MATERIAL Y MEacuteTODO
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
78
31 Material
311- Animal de experimentacioacuten
El animal utilizado en este estudio fue el cerdo minipig macho Estos
animales pertenecen a una liacutenea desarrollada por Sachs en el Instituto
Nacional de la Salud en Bethesda (Maryland Estados Unidos) 201 como modelo
animal para la investigacioacuten en el trasplante de oacuterganos mediante la seleccioacuten
de tres genotipos homocigotos independientes en relacioacuten con el complejo
mayor de histocompatibilidad
Los animales proceden de la granja que el Instituto Tecnoloacutegico de
Desarrollo Agrario (ITDA) de la Consejeriacutea de Medio Ambiente de la
Comunidad de Madrid posee en el Complejo Agropecuario de Aranjuez El
ITDA es un establecimiento autorizado inscrito con el nuacutemero EX 013-C en el
Registro Oficial de Establecimientos de criacutea suministradores y usuarios de
animales para la experimentacioacuten y otros fines cientiacuteficos de la Comunidad de
Madrid seguacuten la Orden de 4 de agosto de 1989 (BOCM de 24 de agosto) En
este centro los cerdos se encuentran en instalaciones construidas
especiacuteficamente para ganado porcino similares a las de una granja
convencional que garantizan su bienestar El traslado del cerdo desde la
granja hasta las instalaciones de la Unidad de Medicina y Cirugiacutea Experimental
del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten se realiza 24 horas antes
del procedimiento quiruacutergico en una jaula individualizada en la que permanece
hasta el momento de la intervencioacuten El animalario dispone de un ambiente
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
79
controlado con temperatura de 20-22degC y humedad relativa del 55
Toda manipulacioacuten de los animales se llevoacute a cabo seguacuten las normas
recogidas en la Directiva 201063UE y RD 532013 sobre proteccioacuten de los
animales utilizados para experimentacioacuten y otros fines cientiacuteficos Fue
concedida la aprobacioacuten del Comiteacute de Eacutetica de Experimentacioacuten animal y del
Comiteacute de Investigacioacuten del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten
312- Quiroacutefano e instalaciones
El estudio se realizoacute en la Unidad de Medicina y Cirugiacutea Experimental
del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten de Madrid con nuacutemero de
registro ES280790000087
Las experiencias fueron realizadas en el quiroacutefano (fig 6) Eacuteste incluye
dos mesas quiruacutergicas que permiten buena movilidad en todos los planos del
espacio cuatro laacutemparas quiruacutergicas de alta intensidad y equipo de
instrumental quiruacutergico estaacutendar asiacute como material de microcirugiacutea material
especiacutefico de cirugiacutea cardiaca y material anesteacutesico
El procesamiento de las muestras se realizoacute en el laboratorio de biologiacutea
molecular de la Unidad de Medicina y Cirugiacutea Experimental
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
80
Figura 6 Vista panoraacutemica del quiroacutefano de la Unidad de Cirugiacutea Experimental
del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten (HGUGM)
313- Material anesteacutesico
3131- Faacutermacos anesteacutesicos
Los faacutermacos anesteacutesicos empleados en el estudio fueron
- Ketamina (Ketolarreg 50mgmL Parke-Davis Madrid Espantildea)
- Sulfato de Atropina (Atropinareg1mgmL Braun Medical Tarragona
Espantildea)
- Propofol (Diprivanreg 1 Astra Zeneca Madrid Espantildea)
- Sevoflurano (Sevoranereg Abbot Laboratories SA Espantildea)
- Fentanilo (Fentanestreg015 mg3 mL Kern Pharma Barcelona Espantildea)
- Besilato de atracurio (Tracriumreg25 mg25 mL GlaxoSmithKline Espantildea)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
81
3132- Material fungible
- Abbocath nordm20G para canalizacioacuten de vena perifeacuterica en oreja izquierda
- Tubo endotraqueal Para la intubacioacuten orotraqueal se utilizoacute un tubo
estaacutendar del nordm 55 o del 6 dependiendo del peso del espeacutecimen
modelo Murphy con baloacuten
- Cateacuteteres vasculares colocados mediante la teacutecnica de Seldinger para
canalizar la arteria y vena femorales (9 y 75 F respectivamente)
- Cateacuteter de Swan-Ganz (S-G) o cateacuteter de arteria pulmonar (75 F Swan-
Ganz CCOmbo catheter Edwards Lifesciences Irvine California
Estados Unidos)
3133- Sistemas de monitorizacioacuten hemodinaacutemica y ventilatoria
Monitorizacioacuten Hemodinaacutemica
- Monitor con electrocardiograma continuo y presioacuten arterial invasiva
(Siemens SC 9000 Siemens Medical Systems MA Estados Unidos)
- Monitor de gasto cardiaco continuo y oximetriacutea (Vigilance Edwards Critical-
Care Division Irvine California Estados Unidos)
- Desfibrilador con palas externas e internas (HVE Miami Estados Unidos)
Monitorizacioacuten Ventilatoria
- Respirador Draumlger SA 1 (Draumlger Medical AG Luumlbeck Alemania) (fig 7)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
82
- Capnoacutegrafo Ohmeda 5250 RGM con pulsioximetriacutea (General Electric
Health Care Estados Unidos) (fig 8)
- Analizador de gases en sangre (GEMregPremiere 3000 Virginia Estados
Unidos) (fig 9)
Figura 7 Respirador
Draumlger SA 1
Figura 8Capnoacutegrafo
Ohmeda
Figura 9Analizador de
gases en sangre
GEMregPremiere
314- Dispositivo de asistencia mecaacutenica circulatoria
El dispositivo de asistencia mecaacutenica circulatoria empleado en el estudio
fue la bomba Biomeacutedicus 540 (Medtronicreg Minneapolis Estados Unidos)
La bomba Biomeacutedicus es un dispositivo de flujo continuo de localizacioacuten
extracorpoacuterea siendo posible la asistencia univentricular o biventricular La
bomba Biomeacutedicus estaacute compuesta de una estructura acriacutelica riacutegida no moacutevil
con una entrada y salida dispuestas entre ellas en aacutengulo recto El mecanismo
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
83
moacutevil o impulsor estaacute compuesto de varios conos paralelos que son impulsados
magneacuteticamente mediante un motor externo dispuesto en la consola de control
Dicho motor impulsa el disco metaacutelico localizado en la base del dispositivo
mediante fuerzas magneacuteticas por lo que no existe una continuidad entre el
motor y el disco metaacutelico de la bomba (fig 10)
Figura 10Fotografiacutea y esquema de la bomba Biomeacutedicus Entrada del flujo (A)
Salida del flujo (B) Conos (rotor) (C) Disco metaacutelico impulsor (D)
Tras el purgado de la bomba y la conexioacuten con las caacutenulas de entrada y
salida eacutesta es acoplada al motor de la consola (fig 11)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
84
(A) (B)
Figura 11 Motor de la consola una vez implantada la bomba Biomeacutedicus
Caacutenula entrada del flujo sanguiacuteneo desde el ventriacuteculo (izquierda) (A) Caacutenula
de salida del flujo sanguiacuteneo hacia la aorta (derecha) (B)
Consola de control
La consola empleada en el estudio fue la Consola Biomeacutedicus
(Medtronic Biomedicusreg Inc Eden Prairie Minn) de la bomba centrifuga
Biomeacutedicus (fig 12) Esta consola incluye el motor donde se adapta la bomba
centrifuga en su parte frontal El panel de mandos presenta una gran
simplicidad ya que este tipo de bomba modifica el flujo dependiendo de las
revoluciones del motor Tambieacuten dispone de un sistema de alarmas para evitar
una elevada presioacuten negativa en el circuito asiacute como un sistema de parada si
se detecta aire en interior del circuito lo cual conllevariacutea un elevado riesgo de
embolismos aeacutereos
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
85
Figura 12 Consola Biomeacutedicus dos consolas independientes entre siacute
controlan los flujos y las revoluciones por minuto de la bomba
Caacutenulas
La caacutenula arterial empleada en el estudio fabricada por nuestro grupo
de investigacioacuten estaacute compuesta por una proacutetesis de PTFE (Goretexreg) de 10
mm de diaacutemetro unida a un conector de policarbonato Jostra 38-12 (MAQUET
GmbH ampCo KG) Para el drenaje del ventriacuteculo izquierdo se utilizoacute una caacutenula
Medtronic ultraflex de 23 F (Medtronic Inc Minneapolis Estados Unidos) Esta
caacutenula estaacute disentildeada originalmente para el drenaje venoso de la auriacutecula
derecha durante la circulacioacuten extracorpoacuterea Estaacute perforada en una sola etapa
con pared fina anillada resistente al acodamiento La punta es multiperforada
y ofrece un buen perfil de succioacuten si se posiciona adecuadamente (para ello se
realizoacute una marca para calcular la profundidad de colocacioacuten de la misma)
Para su conexioacuten a la asistencia se utilizoacute un conector de policarbonato Jostra
38-12 (Maquet GmbH amp Co KG)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
86
Sistema de registro
- Transductores de presioacuten (Edwards Lifesciences Irving California
Estados Unidos) para monitorizar la presioacuten en la caacutenula de entrada y en
la de salida del dispositivo
- Medidores ultrasoacutenicos del flujo sanguiacuteneo desarrollados en el
Laboratorio de Circulacioacuten Artificial de la Unidad de Cirugiacutea Experimental
del Hospital General universitario Gregorio Marantildeoacuten Basados en placas
electroacutenicas DIGIFLOW EXT1 (EMTECreg Alemania) que se montan en
soportes metaacutelicos y se les antildeaden interfases con la electroacutenica
apropiada para visualizar la medida de flujo Las placas estaacuten provistas
de una salida analoacutegica que es la que utiliza el sistema de registro para
monitorizar el flujo instantaacuteneo Colocamos un sensor de flujo en la
caacutenula de salida del dispositivo de modo que pudimos monitorizar y
registrar de forma continua el flujo de la AMC
- Ordenador portaacutetil convencional (Para el control del dispositivo de
asistencia) conectado a un registrador que integra las sentildeales de
entrada y las incorpora al software (presiones flujos) El software de
registro y control de la asistencia fue disentildeado en el Laboratorio de
Circulacioacuten Artificial de la Unidad de Cirugiacutea Experimental del HGUGM
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
87
315- Marcadores del flujo de los oacuterganos
En nuestro estudio se utilizaron microesferas coloreadas para determinar
la distribucioacuten del flujo de los oacuterganos (Dye-Trak Triton Technology Inc San
Diego California Estados Unidos) Las microesferas tienen un diaacutemetro de 12
micras inyectaacutendose 15 millones de microesferas en cada momento del
estudio
3151-REACTIVOS
- Alcohol Etiacutelico (ETOH) (Sigma-Aldrich 27074-1)
- Tween 80 (Sigma-Aldrich 27436-4)
- Triton X-100 (Sigma-Aldrich 27074-1)
- Hidroacutexido Potaacutesico pellets (FW 5611) (Sigma-Aldrich 22147-3)
- Aacutecido Clorhiacutedrico 37 (Sigma-Aldrich 25814-8)
- Azida soacutedica (FW 6501) (Sigma-Aldrich 19993-1)
- Dimetil Formamida (DMF) (Sigma-Aldrich 15481-4)
- Etanol Acidificado (1l Etanol + 2 ml Aacutecido Clorhiacutedrico)
3152- SOLUCIONES
1 Solucioacuten para la digestioacuten alcalina (1M SDA)
1- Poner 2000 ml de agua destilada en un vaso de precipitado de 2 L
2- Colocarlo sobre un agitador magneacutetico con calefactor (a unos 50ordmC)
3- Poner en el vaso un imaacuten de agitacioacuten y comenzar a agitar a alta
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
88
velocidad
4- Antildeadir 11222 gramos de pellets de hidroacutexido potaacutesico al agua y agitar
hasta que la solucioacuten esteacute clara
5- Desconectar el calefactor y continuar agitando hasta que se alcance
la temperatura ambiente
6- Guardar la solucioacuten en botellas de plaacutestico
2 Solucioacuten acidificada de etanol
1- En un vaso de precipitado poner 1 litro de Etanol
2- Antildeadir 2 mL de Aacutecido Clorhiacutedrico (HCL al 37) y agitar
3- Guardar en botella de plaacutestico
4- Solucioacuten de HCL al 37 en Etanol al 02 volumenvolumen
3 Solucioacuten Tritonreg X-100 al 10
1- Poner 1800 mL de agua destilada en un vaso de precipitado de 2 L
2- Colocarlo en un agitador magneacutetico con calefactor ajustado a unos
50ordmC
3- Colocar un imaacuten agitador y agitar a alta velocidad
4- Antildeadir 020 gramos de Azida Soacutedica al agua destilada
5- Antildeadir 200 mL de Tritonreg X-100 y agitar hasta que la solucioacuten esteacute
clara
6- Desconectar el calefactor y dejar enfriar agitando hasta que la
solucioacuten alcance la temperatura ambiente
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
89
7- Guardar en botella de plaacutestico
4 Solucioacuten Tweenreg 80 al 10
En un tubo de polipropileno de 15 ml antildeadir 45 ml de agua destilada y
05 ml de Tweenreg 80 Poner en un agitador rotatorio durante 15 minutos
5 Solucioacuten Tweenreg 80 al 005 Solucioacuten Salina (solucioacuten transportadora de
microesferas STM)
Mezcla de 995 mL de suero salino con 05 mL de la Solucioacuten Tweenreg
80 al 10 Esta solucioacuten se utiliza para disolver las microesferas antes de
inyectarlas
3153- MATERIAL
- 50 mL de STM
- 4 tubos de polipropileno de 15 mL
- Jeringas de 2 5 y 10 mL (BD Plastipakreg Becton Dickinson SA
Madrid Espantildea)
- Agujas intravenosas 21 G de 082 mm x 254 mm (Monojet Magellanreg
Tyco Healthcare Group LP Estados Unidos)
- Espectrofotoacutemetro (Jenwayreg 6305 Reino Unido)
- Centriacutefuga refrigerada (Heraeusreg Espantildea)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
90
3154- PREPARACIOacuteN DE LOS TUBOS DE MICROESFERAS (ME)
1 Marcar los tubos con los colores de las ME que van a llevar
2 Antildeadir a cada tubo 5 mL de STM
3 Antildeadir 15 mL de microesferas amarillas al tubo de amarillas
4 Antildeadir 15 mL de microesferas naranjas al tubo de naranjas
5 Antildeadir 15 mL de microesferas violetas al tubo de violetas
6 Enrasar todos los tubos a 10 mL con STM
7 Tapar los tubos y agitar
8 Dejar en nevera hasta su utilizacioacuten
316- Marcadores de respuesta inflamatoria
1 Cuantificacioacuten de HSPA1A (Hsp72Hsp70) 180
- Kit de ELISA EKS-715 (Assay-Designs-Stressgen Ann Arbor Michigan
USA)
2 Factor Necrosis Tumoral-alfa (TNF-α)
- Teacutecnica de ELISA comercial final (Quantikinereg Porcine TNF-α RampD
Systems Abingdon UK)
3 Complemento 3 (C3)
- Teacutecnica de ELISA saacutendwich comercial utilizando el Porcine Complement
3 (C3) ELISA Kit (Cat Nordm CSB-E06920p Cusabio Wuhan Hubei
Province 430223 PR China)
317- Marcador de estreacutes oxidativo Oxido Niacutetrico (NO)
- Kit Nitric Oxide ColorimetriC Assay Kit (Oxford Biomedical Research
Oxford MI 48371 USA)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
91
32 Meacutetodo
321- Tipo de estudio
Estudio experimental comparativo randomizado (Microsoft Excel 2003)
de dos grupos seguacuten el hipnoacutetico utilizado en el mantenimiento anesteacutesico de la
experiencia
- PROPOFOL (Grupo PROP n=5)
- SEVOFLURANO (Grupo SEVO n=5)
322- Meacutetodo anesteacutesico
Inicialmente se premedicoacute al animal con ketamina (20 mgKg)
intramuscular (im) y atropina (004 mgKg) im Posteriormente se procedioacute a la
realizacioacuten de la anestesia general aplicando el siguiente protocolo
1- Monitorizacioacuten electrocardiograacutefica continua para la obtencioacuten de la
variable - FC frecuencia cardiaca
2- Colocacioacuten del pulsioxiacutemetro en la oreja del animal para la obtencioacuten
de la saturacioacuten arterial de oxiacutegeno
3- Canalizacioacuten de la vena marginal de la oreja
4- Induccioacuten anesteacutesica con propofol 4mgKg intravenoso (iv) y fentanilo
25 microgKg iv
5- Intubacioacuten orotraqueal y conexioacuten al respirador en modo ventilacioacuten
mecaacutenica controlada por volumen con fraccioacuten inspirada de oxiacutegeno
de 1 y volumen corriente de 6-12 mLKg para mantener normocapnia
6- Mantenimiento anesteacutesico con propofol 11-12 mgkgh (grupo
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
92
PROPOFOL) o con sevoflurano entorno 1 CAM (2) (grupo
SEVOFLURANO) junto con fentanilo 25 microgKg30 min y besilato de
atracurio 03 mgKg30 min
7- Canalizacioacuten de la arteria femoral derecha mediante teacutecnica de
Seldinger para el estudio de la variable
- PAm presioacuten arterial media sisteacutemica
8- Canalizacioacuten de la yugular interna derecha mediante teacutecnica de
Seldinger y colocacioacuten del cateacuteter de arteria pulmonar para la
obtencioacuten de las variables hemodinaacutemicas
- PAPm presioacuten arterial pulmonar media
- PVC presioacuten venosa central
- PCP presioacuten capilar pulmonar
- GC gasto cardiaco continuo
- Ic iacutendice cardiaco
- SvO2 saturacioacuten venosa mixta
- RVS resistencia vascular sisteacutemica
- IRVS iacutendice de resistencia vascular sisteacutemica
- RVP resistencia vascular pulmonar
- IRVP iacutendice de resistencia vascular pulmonar
- VS volumen sistoacutelico
- IVS iacutendice volumen sistoacutelico
- ITSVI iacutendice de trabajo del ventriacuteculo izquierdo
- ITSVD iacutendice de trabajo del ventriacuteculo derecho
- Ta temperatura
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
93
9Mediante gasometriacuteas arteriales hemos obtenido los paraacutemetros
- PaO2 presioacuten arterial de oxiacutegeno
- PaCO2 presioacuten arterial de dioacutexido de carbono
- HCO3- bicarbonato
- pH
10Hemograma para el estudio de los paraacutemetros hematoloacutegicos
- Hb hemoglobina
- Hcto hematocrito
- Plaquetas
- Hematiacutees
El estudio de las variables hemodinaacutemicas de gasometriacutea arterial y
hematoloacutegicas se realizaron en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
323 Meacutetodo quiruacutergico
En todas las experiencias se aplicoacute el siguiente protocolo quiruacutergico
1 Realizacioacuten de esternotomiacutea media (con sierra portaacutetil Stryker) con
diseccioacuten por planos hasta el esternoacuten realizaacutendose hemostasia del muacutesculo y
del plano celular subcutaacuteneo con electrocauterio (Valleylab)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
94
2 Una vez expuesto el mediastino anterior se colocoacute un separador (de
Finocchieto) y se realizoacute reseccioacuten del timo En este punto de la intervencioacuten
las dos venas mamarias internas se disecaron y ligaron para evitar
laceraciones accidentales y peacuterdida de sangre permitiendo una mayor
separacioacuten de las tablas esternales sin riesgo de lesioacuten de la vena innominada
Posteriormente se realizoacute la apertura del pericardio en T invertida colocando
puntos firmes de traccioacuten consiguiendo una adecuada exposicioacuten del corazoacuten
3 Colocacioacuten de un Abbocath 14G en la orejuela izquierda para
administrar la solucioacuten de las microesferas de colores viacutea idoacutenea para una
adecuada homogenizacioacuten y distribucioacuten posterior por los tejidos 202
4 Separacioacuten de la arteria pulmonar y aorta para realizar posteriormente
un clampaje lateral de la aorta (fig 13)
Figura 13 Separacioacuten aorta y arteria pulmonar
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
95
5 Administracioacuten de heparina soacutedica iv al animal (4 mgKg)
6 Cinco minutos despueacutes de la administracioacuten de la heparina se realizoacute
el clampaje lateral de la aorta toraacutecica ascendente (clampaje parcial clamp de
Derra) (fig 14A) Posteriormente se realizoacute una aortotomiacutea longitudinal de 15
cm y la anastomosis de la caacutenula eferente a la aorta (mediante sutura de
polipropileno de 50 Prolene) (fig 14B)
7 Tras completar la anastomosis se colocoacute un ldquoclamprdquo de tubos en la
caacutenula y se procedioacute al desclampaje lateral aoacutertico
8 Se implantoacute la caacutenula aferente o del aacutepex ventricular izquierdo Para
ello se realizaron dos suturas circulares o en ldquobolsa de tabacordquo en la punta del
ventriacuteculo izquierdo (usando una sutura de polipropileno de 30 Prolene) para
posteriormente pasar cada una por sendos torniquetes desechables Despueacutes
se realizoacute una incisioacuten en cruz en el centro de ambas bolsas (bisturiacute nordm 14) y se
dilatoacute con una pinza de Crile Finalmente se insertoacute la caacutenula aferente por este
orificio mediante movimientos rotacionales Se anudaron 2 ligaduras uniendo
los torniquetes y la caacutenula (fig 14C)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
96
Figura 14 Clampaje lateral de la aorta toraacutecica ascendente (A) Exposicioacuten
aacutepex ventriacuteculo y colocacioacuten suturas circulares (B) Caacutenula de drenaje
ventriacuteculo izquierdo (aferente) y Caacutenula aoacutertica (eferente) (C)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
97
324 Meacutetodo del estudio del flujo de los oacuterganos
En este estudio se utilizaron microesferas de colores para medir el flujo
sanguiacuteneo en los distintos tejidos meacutetodo ya descrito en la literatura 199 200 203 y
utilizado por nuestro grupo de investigacioacuten en estudios previos 198 El principio
baacutesico de las teacutecnicas de depoacutesito para la medida de flujos regionales consiste
en que el depoacutesito es proporcional al flujo (por unidad de volumen o masa de
tejido) es decir que la fraccioacuten de gasto cardiacuteaco que irriga una regioacuten en
particular estaacute definida por el depoacutesito fraccionado del marcador depositado en
dicha zona 200 La idea es que los marcadores depositados dan una medida por
unidad de volumen de tejido a nivel de los capilares En principio es mejor
medir el flujo por unidad de tejido extravascular puesto que la fraccioacuten de
sangre de un oacutergano no es la fraccioacuten metabolizante del oacutergano La medida
estaacutendar es ldquoflujo por gramo de tejido totalrdquo 200 Y es asiacute como el uso de
diferentes microesferas coloreadas en diferentes momentos nos permite
comparar el flujo en diferentes momentos analizando el nuacutemero de
microesferas coloreadas depositadas en cada oacutergano
VIacuteA DE ADMINISTRACIOacuteN
La inyeccioacuten de microesferas de colores se realizoacute a traveacutes de la
auriacutecula izquierda del animal
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
98
MOMENTOS ADMINISTRACIOacuteN MICROESFERAS
Las microesferas se administraron en 3 momentos del estudio
bull Antes del clampaje aoacutertico (Basal) microesferas BLANCAS
bull Momento Basal (una vez colocada la asistencia antes de su
puesta en marcha) (AAs) microesferas AMARILLAS
bull Asistencia Parcial (despueacutes de 30 minutos de asistencia parcial)
(AP 30) microesferas VIOLETAS
OacuteRGANO A ESTUDIAR
Se estudiaron los siguientes oacuterganos cerebro (loacutebulo frontal derecho e
izquierdo) corazoacuten (ventriacuteculos derecho e izquierdo) rintildeoacuten (polo inferior de
ambos rintildeones) pulmoacuten (loacutebulo medio del pulmoacuten derecho) hiacutegado (loacutebulo
izquierdo) e intestino delgado (iacuteleon terminal)
PROCESAMIENTO DE LAS MUESTRAS DE TEJIDO
Una vez obtenidas las muestras de los oacuterganos se aplicoacute el siguiente
protocolo
Obtencioacuten y almacenamiento
Obtener una muestra de tejido de unos 3 gramos (de cada oacutergano a
estudiar) y colocarla en un tubo de polipropileno de 15 mL Las muestras
pueden permanecer en nevera (0-40ordmC) durante 2-3 diacuteas o pueden permanecer
a temperatura ambiente durante cortos periodos de tiempo
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
99
Procedimiento de control
Antildeadir 10000 microesferas azules de control (100 microL) de una solucioacuten
control de microesferas azules agitadas constantemente a cada tubo
Protocolo Digestioacuten Alcalina
1 Se antildeaden 6 mL de SDA a los tubos de 15 mL Posteriormente se
colocan los tubos en una estufa a 50ordmC durante toda la noche Por la mantildeana
se abren los tubos para dejar escapar el gas acumulado y despueacutes se agitan
en voacutertice durante 15-30 segundos La mezcla de tejido deberaacute estar
completamente homogeneizada y los tubos se colocaraacuten de nuevo en la estufa
durante 1 hora maacutes
2 Despueacutes de la hora adicional repetir la agitacioacuten con voacutertice
Inspeccionar los tubos y si aparecen partiacuteculas de tejido sin digerir repetir el
procedimiento con la estufa a 60 ordmC hasta la digestioacuten total
3 Cuando haya finalizado el proceso de digestioacuten retirar los tubos de la
estufa y rellenarlos con agua destilada a 50 ordmC hasta la marca superior del
tubo Tapar los tubos y mezclarlos bien con agitacioacuten manual e inversioacuten
4 Centrifugar los tubos 15 minutos a 1500 g (2500 rpm) y aspirar el
sobrenadante verde-marroacuten de cada tubo sin aspirar el pellet
5 Resuspender el pellet con 10 Tritoacuten X-100 Usar 12 mL en los tubos
de 15 mL Los pasos siguientes requeriraacuten sonicacioacuten o agitacioacuten con voacutertice
para ayudar al proceso de digestioacuten Como se procesa cerebro se sustituye el
Tritoacuten al 10 por Tritoacuten al 15 y se repiten los pasos 5 y 6 dos veces
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
100
6 Centrifugar otra vez los tubos 5 minutos a 1500 g y aspirar el
sobrenadante de cada tubo sin aspirar el pellet
7 Resuspender el pellet con Etanol acidificado Usar 12 mL en los tubos
de 15 mL Mezclar con el voacutertice o el sonicador para deshacer el pellet Limpiar
el sonicador con alcohol despueacutes de cada utilizacioacuten
8 Centrifugar los tubos 5 minutos a 1500 g y aspirar el sobrenadante de
cada tubo sin aspirar el pellet
9 Resuspender el pellet con alcohol etiacutelico Usar 12 mL en los tubos de
15 mL Mezclar con el voacutertice o el sonicador para deshacer el pellet Limpiar el
sonicador con alcohol despueacutes de cada utilizacioacuten
10 Centrifugar otra vez los tubos 5 minutos a 1500 g y aspirar el
sobrenadante de cada tubo sin aspirar el pellet
Recuperacioacuten de las microesferas y anaacutelisis del colorante
Antes de realizar el anaacutelisis de los colorantes de microesferas se realizoacute
la calibracioacuten de la liacutenea base del espectrofotoacutemetro Esta calibracioacuten se realizoacute
con un ldquoscanrdquo con solo disolvente en la cubeta El ldquoscanrdquo se realizoacute sobre las
longitudes de onda de 350 a 700 nm
Protocolo de Recuperacioacuten de microesferas y colorante por evaporacioacuten
1 Dejar evaporar el pellet y la pequentildea cantidad de Alcohol Etiacutelico a
temperatura ambiente durante la noche La evaporacioacuten se puede acelerar con
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
101
una estufa a 50ordmC pero si se superan los 50ordmC el tubo de plaacutestico puede
absorber algo del colorante
2 Antildeadir 250 microL del disolvente (DMF) a las microesferas secas en cada
tubo y agitar con voacutertice
3 Dejar reposar los tubos durante 15 minutos como miacutenimo para permitir
que el disolvente extraiga el colorante de todas las microesferas Agitar los
tubos con voacutertice otra vez y centrifugarlos a 1500 g durante 5 minutos para
formar un pellet con las microesferas vaciacuteas y cualquier resto remanente
Aspirar el sobrenadante con una pipeta Pasteur cuidadosamente para no
aspirar nada del pellet del fondo
4 Colocar el sobrenadante en la cubeta del espectrofotoacutemetro para
medir la absorbancia
- Blanco 370 nm
- Amarillo 448 nm
- Violeta 594 nm
- Azul 670 nm
CAacuteLCULO DEL NUacuteMERO DE MICROESFERAS
El caacutelculo del nuacutemero de microesferas se basa en la absorbancia de una
solucioacuten control de 5000 microesferas (ME) para cada color utilizado
1- El nuacutemero absoluto de microesferas de una muestra se obtiene
dividiendo su absorbancia (Abs) por la absorbancia de 5000
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
102
microesferas del mismo color multiplicado por 5000
Nordm ME (muestra) = [Abs (muestra) Abs (5000 ME)] x 5000
2- Una vez calculado ese nuacutemero hay que corregirlo por el nuacutemero de
microesferas azules de control A cada tubo con la muestra de tejido se
le antildeaden 10000 microesferas azules de control para estimar las
microesferas que se pueden perder durante el procesado de las
muestras
Nordm ME (corregidas por azules) = [Nordm ME (muestra) Nordm ME (azules)] x 105
3- La siguiente correccioacuten la efectuamos por el nuacutemero de microesferas
que se inyectan al animal Se han inyectado 15 millones de
microesferas en cada inyeccioacuten
Nordm ME (por milloacuten) = Nordm ME (corregidas por azules)
millones de ME inyectadas
4- Por uacuteltimo debemos corregir el nuacutemero de microesferas por gramo
(g) de tejido analizado
Nordm ME (por milloacuten y g) = Nordm ME (por milloacuten) peso (g) de la muestra de tejido
Se obtiene al final el nuacutemero de microesferas por milloacuten y gramo de
tejido Para el estudio de los flujos tisulares se han calculado los porcentajes de
variacioacuten de las microesferas antes de asistencia respecto al momento basal
(antes de clampaje aoacutertico) y a los 30 minutos de asistencia parcial respecto al
momento antes de iniciar la asistencia 198
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
103
325- Meacutetodo del estudio de marcadores de dantildeo tisular
La muestra de sangre se obtiene de la arteria femoral derecha del
animal Esta es trasladada al laboratorio central del HGUGM donde se analizan
las siguientes determinaciones bioquiacutemicas
- ALT alanina aminotransferasa
- AST aspartato aminotransferasa
- GGT gamma-glutamil-transpeptidasa
- Bilirrubina
- FA fosfatasa alcalina
- LDH lactato deshidrogenasa
- Creatinina
- Urea
- Aacutecido Laacutectico
Las determinaciones bioquiacutemicas anteriormente descritas se realizaron
en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
104
326- Meacutetodo del estudio de la respuesta inflamatoria
La sangre se obtiene de la arteria femoral derecha del animal en un
volumen aproximado de 10 mL por muestra que se recogen en dos tubos con
aacutecido etilendiaminotetraaceacutetico (EDTA) como anticoagulante
Se centrifugan a 3600 rpm durante 15 min a 4ordmC y el sobrenadante se
aliacutecuota en tubos eppendorf de 15 mL Se conservan a -80ordmC hasta su
procesamiento
1 Cuantificacioacuten de HSPA1A (Hsp72Hsp70)
Se cuantificoacute HSPA1A en muestras de plasma diluidas 15 mediante el
kit de ELISA EKS-715 siguiendo las instrucciones del fabricante El test EKS-
715 reconoce la HSPA1A recombinante y la forma nativa en plasma y suero y
no tiene reactividad cruzada con HSPA8 (Hsp70 constitutiva)
Se prepara una curva de calibracioacuten con 6 puntos partiendo de un
estaacutendar de [Hsp70] = 10 microgmL obteniendo un intervalo de 125 -020 ngmL
asiacute como un blanco de reaccioacuten Se pipetean por duplicado 100 microl de los
estaacutendares y las muestras de plasma (diluidas 15) La Hsp70 circulante se une
al anticuerpo monoclonal formando un complejo que queda fijado a la
microplaca La adicioacuten de anticuerpos policlonales de conejo especiacuteficos contra
estas proteiacutenas y un sustrato de tetrametilbenzidina genera un color azul de
intensidad proporcional a la cantidad de Hsp70 de cada muestra La reaccioacuten
se para antildeadiendo 2HSO4 2N La intensidad de color producido se lee a una
longitud de onda de 450 nm (referencia 540-570 nm) La concentracioacuten de
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
105
Hsp70 de las muestras expresada en ngmL se obtiene por interpolacioacuten en la
curva estaacutendar bilogariacutetmica de las absorbancias obtenidas en las muestras
desconocidas Los coeficientes de variacioacuten intra- e inter-ensayos fueron
lt10 La linealidad fue de 034-625 ngmL y la sensibilidad de 030 ngmL
2 Factor de Necrosis Tumoral alfa
EL TNF-α se cuantifica por duplicado en muestras de plasma no diluidas
mediante teacutecnica de ELISA comercial final de acuerdo con las instrucciones
del fabricante La concentracioacuten de TNFα se obtiene por interpolacioacuten sobre
curva patroacuten de regresioacuten lineal y rango de 375 pgmL-117 pgmL
La miacutenima dosis detectable de TNF-α porcino es de 28-50 pgmL con
una sensibilidad media de 37 pgmL No se ha detectado reactividad cruzada o
interferencias con otras interleuquinas porcinas
3 Complemento 3
El C3 se cuantifica en muestras de plasma porcino sin diluir mediante
teacutecnica de ELISA saacutendwich comercial utilizando el Porcine Complement 3 (C3)
ELISA Kit Para aumentar la sensibilidad del kit las muestras se incubaron en
la placa durante 20h a 4ordmC y posteriormente se siguieron las instrucciones del
fabricante La curva patroacuten se elaboroacute a partir de estaacutendares de 300 pgmL-94
pgmL
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
106
Las determinaciones de los biomarcadores de respuesta inflamatoria
anteriormente descritos se realizaron en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
327- Meacutetodo del estudio del estreacutes oxidativo medicioacuten del NO
El plasma de los cerdos se diluyoacute 125 tras optimizar el desarrollo del kit
con el que se cuantificoacute Nitric Oxide ColorimetriC Assay Kit
A partir de una solucioacuten stock de 500 microM de NO y por diluciones seriadas
se elabora una curva patroacuten de entre 50 y 05 microM
El kit permite cuantificar con exactitud hasta 1pmolmicroL asymp1 microM de NO
La absorbancia final de las muestras se lee en un espectrofotoacutemetro
dotado con un filtro para una λ= 540 nm
La determinacioacuten de oacutexido niacutetrico se realizoacute en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
107
328- Desarrollo de las experiencias
Los animales fueron asignados a uno de los 2 grupos de estudio (grupo
PROP y grupo SEVO) Una vez anestesiado el animal y colocado el dispositivo
de AMC se comenzoacute la experiencia propiamente dicha
El cateacuteter de arteria pulmonar nos permitioacute medir el gasto cardiaco
(previo al funcionamiento de la AMC) valor que nos sirvioacute como referencia del
gasto cardiaco basal que utilizamos para estimar el flujo en asistencia parcial
Para entrar en asistencia parcial ajustamos el flujo de la asistencia para
conseguir el 50 del gasto cardiaco basal El dispositivo de AMC permanecioacute
en fase de asistencia parcial durante 30 minutos Estos ajustes fueron
controlados principalmente por el sensor de flujo colocado en la caacutenula eferente
del dispositivo de AMC
Mediciones
Para estudiar el flujo de los oacuterganos se administraron microesferas de
colores en 3 momentos de la experiencia
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
108
Se realizaron en los 3 momentos del estudio anteriormente descritos
1 Estudios hemodinaacutemicos
2 Gasometriacuteas arteriales
3 Determinaciones hematoloacutegicas
4 Determinaciones de marcadores de dantildeo tisular
5 Determinaciones de biomarcadores de respuesta inflamatoria
6 Determinaciones de oacutexido niacutetrico
Finalizado el estudio el animal fue sacrificado con cloruro potaacutesico y se
obtuvieron biopsias del cerebro (loacutebulo frontal derecho e izquierdo) ventriacuteculo
izquierdo (endocardio y epicardio) ventriacuteculo derecho hiacutegado (loacutebulo
izquierdo) pulmoacuten (loacutebulo medio del pulmoacuten derecho) rintildeoacuten (polo inferior de
ambos rintildeones) e intestino delgado (iacuteleon terminal) para la realizacioacuten del
estudio del flujo sanguiacuteneo tisular
329- Meacutetodo estadiacutestico
Como se ha indicado en apartados anteriores la hipoacutetesis del estudio se
centra en la demostracioacuten objetiva de la superioridad de un protocolo
anesteacutesico (sevoflurano) en el flujo de los oacuterganos en los dispositivos de AMC
Por lo tanto el objetivo principal del estudio desde un punto de vista numeacuterico
se centra en la demostracioacuten de un aumento significativo en el valor medio de
los paraacutemetros que nos informan sobre la existencia de dicha superioridad
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
109
(medicioacuten del flujo de los oacuterganos mediante la teacutecnica de microesferas de
colores)
Tamantildeo muestral
Teniendo en cuenta la variable principal de estudio flujo de los oacuterganos
hemos calculado el tamantildeo muestral con el programa GRANMO
El tamantildeo muestral se ha prefijado en funcioacuten de otros estudios similares
59 Con 5 cerdos en cada grupo se obtiene una potencia del 90 para detectar
diferencias entre las medias de PROPOFOL y SEVOFLURANO de 50 o
maacutes Se asume un riesgo alfa del 5 y una desviacioacuten tiacutepica de 25
Este tamantildeo muestral ha permitido detectar como estadiacutesticamente
significativas la mayoriacutea de las comparaciones realizadas entre los 2 grupos en
el flujo de los diferentes oacuterganos
Estadiacutestica descriptiva
Para las variables cuantitativas continuas se calculoacute la media como
medida de tendencia central y el error estaacutendar de la media (SEM) como
medida de dispersioacuten
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
110
Estadiacutestica Inferencial
En el caso de las variables continuas en primer lugar se analizoacute si la
variable seguiacutea una distribucioacuten normal (Kolmogorov-Smirnov) En caso de
asumir normalidad se aplicoacute la t de Student para muestras independientes
Significacioacuten estadiacutestica P lt 005
Todos los datos obtenidos fueron introducidos y analizados con el
paquete estadiacutestico SPSS 200 para Windows (IBM Corp Armonk New York
USA) y S-PLUS 61
111
4- RESULTADOS
Resultados 13 13
112
Distribucioacuten de la edad peso y talla en los dos grupos experimentales
Los dos grupos de estudio el grupo sevoflurano y el grupo propofol no
mostraron diferencias significativas en la edad peso y talla de los animales
(Tabla 1)
Tabla 1 Distribucioacuten de la edad peso y talla en los dos grupos
experimentales grupo Propofol y grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
Edad (diacuteas) 126 plusmn 10 143 plusmn 7
028
Peso (Kg) 25 plusmn 3 34 plusmn 1
0052
Talla (cm) 87 plusmn 1 97 plusmn 2
007
Los valores se expresan en media plusmn SEM (error estaacutendar de la media) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
113
41 Efecto de los anesteacutesicos sobre las variables hemodinaacutemicas
Para estudiar el comportamiento hemodinaacutemico en los dos grupos
propofol y sevoflurano se han obtenido las mediciones realizadas con el
electrocardiograma el cateacuteter de presioacuten arterial invasiva (insertado en la
arteria femoral) y el cateacuteter de arteria pulmonar (cateacuteter de Swan-Ganz)
Se han comparado las mediciones realizadas en los dos grupos en los 3
tiempos estudiados antes de realizar el clampaje (Basal) antes de iniciar la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas entre
los dos grupos en ninguno de los 3 tiempos estudiados en la frecuencia
cardiaca en la presioacuten arterial sisteacutemica (sistoacutelica diastoacutelica y media) en la
presioacuten de la arteria pulmonar (sistoacutelica diastoacutelica y media) en la presioacuten
venosa central ni en la presioacuten capilar pulmonar (tabla 2)
Resultados 13 13
114
Tabla 2 Variables Hemodinaacutemicas I mediciones antes del clampaje
(Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia
parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
FC (latidosmin) Basal AAs AP 30ʹprime
107 plusmn 4 95 plusmn 4 101 plusmn 6
96 plusmn 9 89 plusmn 9 101 plusmn 6
0289 0546 0964
PAS (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
109 plusmn 5 100 plusmn 3 85 plusmn 11
97 plusmn 6 105 plusmn 6 103 plusmn 8
0203 0632 0227
PAD (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
63 plusmn 4 52 plusmn 3 53 plusmn 6
56 plusmn 7 50 plusmn 4 59 plusmn 6
0435 0677 0530
PAm (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
80 plusmn 5 70 plusmn 3 65 plusmn 8
70 plusmn 7 65 plusmn 5 74 plusmn 7
0260 0384 0404
PAPS (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
24 plusmn 2
29 plusmn 3 34 plusmn 2
30 plusmn 2
31 plusmn 2 40 plusmn 3
0066
0632 0081
PAPD (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
17 plusmn 2 18 plusmn 1 20 plusmn 2
20 plusmn 1 18 plusmn 1 26 plusmn 3
0105 0543 0145
PAPm (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
19 plusmn 2 23 plusmn 2 27 plusmn 1
24 plusmn 1 25 plusmn 2 33 plusmn 3
0064 0506 0083
PVC (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
13 plusmn 2 15 plusmn 1 14 plusmn 3
17 plusmn 1 15 plusmn 1 16 plusmn 2
0189 0856 0584
PCP (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
16 plusmn 1 18 plusmn 1
15 plusmn 05
20 plusmn 1 18 plusmn 1 19 plusmn 1
0056 0471 0052
FC frecuencia cardiaca PAS presioacuten arterial sistoacutelica PAD presioacuten arterial diastoacutelica PAm presioacuten arterial media PAPS presioacuten arterial pulmonar sistoacutelica PAPD presioacuten arterial pulmonar diastoacutelica PAPm presioacuten arterial pulmonar media PVC presioacuten venosa central PCP presioacuten capilar pulmonar Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
115
La saturacioacuten venosa mixta el gasto cardiaco el iacutendice cardiaco el
volumen sistoacutelico y el iacutendice de volumen sistoacutelico fueron similares en ambos
grupos (propofol y sevoflurano) en los 3 momentos de estudio (Tabla 3)
Tampoco se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo administrado por la asistencia (propofol vs sevoflurano 095plusmn009 vs
1plusmn009 p=0639)
Tabla 3 Variables Hemodinaacutemicas II mediciones antes del clampaje
(Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia
parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
SvO2 () Basal AAs AP 30ʹprime
82 plusmn 4 77 plusmn 4
82 plusmn 1
81 plusmn 3 82 plusmn 3 89 plusmn 3
0837 0429 0150
GC (lmin) Basal AAs AP 30ʹprime
26 plusmn 03 24 plusmn 03 25 plusmn 04
31 plusmn 05 3 plusmn 03
31 plusmn 04
0373 0185 0347
Ic(lminm2) Basal AAs AP 30ʹprime
36 plusmn 04 33 plusmn 05 36 plusmn 07
34 plusmn 05 34 plusmn 03 35 plusmn 04
0766 0921 0825
VS (ml) Basal AAs AP 30ʹprime
24 plusmn 2 25 plusmn 4 26 plusmn 5
34 plusmn 6 35 plusmn 6 31 plusmn 5
0133
0168 0469
IVS (mlm2) Basal AAs AP 30ʹprime
33 plusmn 3 35 plusmn 5 37 plusmn 8
37 plusmn 6 40 plusmn 6 36 plusmn 6
0537 0521 0878
SvO2saturacioacuten de oxiacutegeno venosa mixta GC gasto cardiaco IC iacutendice cardiaco VS volumen sistoacutelico IVS iacutendice de volumen sistoacutelico Los valores se expresan como media plusmn error tiacutepico de la media n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
116
Las resistencias vasculares sisteacutemicas las resistencias vasculares
pulmonares y ambos iacutendices de resistencias vasculares sisteacutemicas y
pulmonares fueron similares en ambos grupos (propofol y sevoflurano) en los 3
momentos de estudio Tampoco se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en la temperatura (tabla 4)
Tabla 4 Variables Hemodinaacutemicas III mediciones antes del clampaje
(Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia
parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano Se han
reflejado las mediciones de la temperatura en los diferentes tiempos en
los dos grupos
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
RVS (dinsegcm5) Basal AAs AP 30ʹprime
2270 plusmn 299 2213 plusmn 379 1526 plusmn 195
1971 plusmn 991 1488 plusmn 162 1633 plusmn 308
0796 0183 0792
RVP (dinsegcm5) Basal AAs AP 30ʹprime
118 plusmn 16
246 plusmn 103 323 plusmn 56
139 plusmn 34 175 plusmn 31 376 plusmn 86
0921 0528 0637
IRVS (dinsegcm5m2) Basal AAs AP 30ʹprime
1641 plusmn 203 1583 plusmn 199 1128 plusmn 173
1701 plusmn 756 1368 plusmn 143 1433 plusmn 234
0945
0450 0351
IRVP (dinsegcm5m2) Basal AAs AP 30ʹprime
118 plusmn 16 171 plusmn 65 217 plusmn 37
139 plusmn 34 159 plusmn 32 339 plusmn 85
0587 0877 0269
Tordf (ordmC) Basal AAs AP 30ʹprime
363 plusmn 03 351 plusmn 02
339 plusmn 04
367 plusmn 02 359 plusmn 03
346 plusmn 04
0587
0080 0332
RVS resistencias vasculares sisteacutemicas RVP resistencias vasculares pulmonares IRVS iacutendice de resistencias vasculares sisteacutemicas IRVP iacutendice de resistencias vasculares pulmonares Tordf temperatura Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
117
42 Efecto de los anesteacutesicos sobre las variables de la gasometriacutea arterial
y hematoloacutegicas
421 Variables de la gasometriacutea arterial
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en la
oxigenacioacuten arterial los valores arteriales de pH bicarbonato y de PaCO2 entre
los dos grupos (propofol vs sevoflurano) en ninguno de los tres tiempos
estudiados (tabla 5)
Tabla 5 Variables de la gasometriacutea arterial mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de
asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
pH Basal AAs AP 30ʹprime
749 plusmn 003 740 plusmn 003 735 plusmn 003
749 plusmn 002 745 plusmn 002 737 plusmn 002
0957 0314 0583
PaO2 (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
513 plusmn 27 503 plusmn 24 492 plusmn 43
407 plusmn 64 425 plusmn 42 483 plusmn 25
0182 0147 0867
PaCO2 (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
34 plusmn 3 35 plusmn 2 38 plusmn 3
37 plusmn 3 38 plusmn 2 42 plusmn 3
0501 0428 0322
HCO3- (mEqL)
Basal AAs AP 30ʹprime
26 plusmn 1 22 plusmn 1 21 plusmn 1
28 plusmn 1 26 plusmn 1 24 plusmn 1
0195 0073 0052
PaO2 presioacuten arterial de oxiacutegeno PaCO2 presioacuten arterial de dioacutexido de carbono HCO3- bicarbonato Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
118
422 Variables hematoloacutegicas
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en la
glucemia en la hemoglobina en el hematocrito y en el recuento de hematiacutees y
plaquetas entre los dos grupos (propofol y sevoflurano) en ninguno de los tres
tiempos estudiados (tabla 6)
Tabla 6 Variables hematoloacutegicas mediciones antes del clampaje (Basal)
antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP
30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
Glucemia (mgdL) Basal AAs AP 30ʹprime
71 plusmn 5 67 plusmn 4
146 plusmn 71
68 plusmn 5 77 plusmn 12
71 plusmn 14
0635 0477
0377 Hb (gdL) Basal AAs AP 30ʹprime
74 plusmn 06 7 plusmn 01
8 plusmn 05
88 plusmn 05 74 plusmn 04
83 plusmn 07
0144 0337
0730 Hcto () Basal AAs AP 30ʹprime
207plusmn 18 197 plusmn 03 225 plusmn 14
257 plusmn 16 219 plusmn 12 245 plusmn 20
0079 0148 0452
Hematiacutees (10E6microLplusmn10E3) Basal AAs AP 30ʹprime
410 plusmn 322 367 plusmn 182
410 plusmn 468
495 plusmn 269 465 plusmn 389
525 plusmn 437
0079 0053
0110 Plaquetas (10E3microL) Basal AAs AP 30ʹprime
369 plusmn 49 331plusmn 50
447 plusmn 92
359 plusmn 67 340 plusmn 60
243 plusmn 42
0910 0911
0096 Hb hemoglobina Hcto hematocrito Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
119
43 Efecto de los anesteacutesicos sobre las variables bioquiacutemicas
marcadores de dantildeo tisular
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en los
marcadores de dantildeo tisular (AST ALT bilirrubina GGT FA LDH Creatinina y
aacutecido laacutectico) entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano) en el momento
antes del clampaje aoacutertico (Basal) excepto en la urea basal en el grupo
sevoflurano que fue significativamente maacutes baja (tabla 7)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en los
marcadores de dantildeo tisular (AST ALT bilirrubina GGT FA LDH Creatinina
urea y aacutecido laacutectico) entre los dos grupos (propofol y sevoflurano) en el
momento antes de iniciar la asistencia (AAs) (tabla 7)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en los
marcadores de dantildeo tisular (AST GGT FA LDH creatinina urea y aacutecido
laacutectico) entre los dos grupos (propofol y sevoflurano) en el momento tras 30
minutos en asistencia parcial (AP 30acute) Sin embargo siacute se encontroacute una
disminucioacuten estadiacutesticamente significativa en los marcadores ALT y bilirrubina
en el grupo sevoflurano respecto al grupo propofol en el momento tras 30
minutos en asistencia parcial (AP 30acute) (tabla 7)
Resultados 13 13
120
Tabla 7 Variables bioquiacutemicas de marcadores de dantildeo tisular
mediciones antes del clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras
30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el
grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
ALT (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
33 plusmn 2 29 plusmn 2 29 plusmn 2
26 plusmn 1 25 plusmn 2 23 plusmn 2
0054 0221 0048
AST (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
35 plusmn 3
50 plusmn 10 94 plusmn 46
32 plusmn 5 35 plusmn 3 44 plusmn 3
0667 0116 0358
Bilirrubina (mg(dL) Basal AAs AP 30ʹprime
032 plusmn 010 025 plusmn 006 024 plusmn 002
018 plusmn 005 013 plusmn 002
012 plusmn 004
0273 0081 0028
GGT (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
50 plusmn 6
63 plusmn 12 62 plusmn 22
43 plusmn 5 55 plusmn 8 47 plusmn 8
0398 0584 0496
FA (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
95 plusmn 7 82 plusmn 8
89 plusmn 12
76 plusmn 6 72 plusmn 8 79 plusmn 7
0073 0428 0507
LDH (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
395 plusmn 43 330 plusmn 19 374 plusmn 18
401 plusmn 41 331 plusmn 13 347 plusmn 27
0915 0943 0420
Creatinina (mgdL) Basal AAs AP 30ʹprime
051 plusmn 002 044 plusmn 003 045 plusmn 003
059 plusmn 003 057 plusmn 006 047 plusmn 003
0059 0085 0596
Urea (mgdL) Basal AAs AP 30ʹprime
282 plusmn 15 272 plusmn 22 282 plusmn 26
228 plusmn 11
222 plusmn 09 222 plusmn 12
0024 0059 0053
Aacutecido Laacutectico (mmolL) Basal AAs AP 30ʹprime
11 plusmn 01 15 plusmn 05 15 plusmn 03
1 plusmn 01 11 plusmn 02 12 plusmn 02
0550 0453 0434
ALT alanina aminotransferasa AST aspartato aminotransferasa GGT gamma-glutamil-transpeptidasa FA fosfatasa alcalina LDH lactato deshidrogenasa Los valores se expresan en media plusmn SEM ple005 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
121
44 Efecto de los anesteacutesicos sobre la respuesta inflamatoria y estreacutes
oxidativo
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en las
proteiacutenas de choque teacutermico (Hsp70) C3a TNFα y NO entre los dos grupos
(propofol y sevoflurano) en ninguno de los tres tiempos estudiados (tabla 8)
Tabla 8 Variables de la respuesta inflamatoria mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de
asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL
(n = 5) SEVOFLURANO
(n = 5) p
Hsp70 (ngml) Basal AAs AP 30ʹprime
512 plusmn 111 568 plusmn 149 510 plusmn 087
408 plusmn 027 455 plusmn 048 398 plusmn 012
0386 0489 0268
C3a (ngml) Basal AAs AP 30ʹprime
2235 plusmn 475 1892 plusmn 329 1846 plusmn 312
1311 plusmn 410 1326 plusmn 377 141 plusmn 485
0191 0301 0479
TNFα (pgml) Basal AAs AP 30ʹprime
4270 plusmn 824 2916 plusmn 092
150345 plusmn 1512
3356 plusmn 1670 3468 plusmn 1068
147154 plusmn 3253
0615 0566 0372
ON (microM) Basal AAs AP 30ʹprime
61006 plusmn 3396 41812 plusmn 6644
28081 plusmn 12108
73261 plusmn 12993 69127 plusmn 1181 47865 plusmn 5020
0514 0143 0325
Hsp70 proteiacutena de choque teacutermico de 70000 daltons C3a complemento C3 activado TNF factor de necrosis tumoral ON oacutexido niacutetrico Los valores se expresan en media plusmn SEM (error estaacutendar de la media) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
122
45 Efectos de los anesteacutesicos sobre las microesferas
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo cerebral entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano) antes
del inicio de la asistencia (tabla 9 fig 15)
Sin embargo siacute se ha encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo
cerebral estadiacutesticamente significativo tras 30 minutos de asistencia parcial en
ambos hemisferios cerebrales en el grupo sevoflurano respecto al grupo
propofol (tabla 9 fig15)
Tabla 9 Microesferas en ambos hemisferios cerebrales antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el
grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
LOacuteBULO FRONTAL DERECHO () AAs AP 30ʹprime
112 plusmn 7 91 plusmn 11
132 plusmn 10 171 plusmn 19
0152 0008
LOacuteBULO FRONTAL IZQUIERDO () AAs AP 30ʹprime
105 plusmn 5 95 plusmn 9
128 plusmn 10 176 plusmn 25
0109 0048
Los valores se expresan en media plusmn SEM ple005 vs sevoflurano (AP 30 min) ple001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
123
Figura 15 Flujo sanguiacuteneo cerebral en ambos loacutebulos frontales en los grupos
Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de
la asistencia parcial (AP 30min) loacutebulo derecho (A) y loacutebulo izquierdo (B) Los
valores se expresan como media plusmn SEM ple005 vs sevoflurano (AP 30 min)
ple001 vs sevoflurano (AP 30acute)
Resultados 13 13
124
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo derecho entre los dos grupos (propofol vs
sevoflurano) antes del inicio de la asistencia (tabla 10 fig 16A) Sin embargo
siacute se ha encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo estadiacutesticamente
significativo tras 30 minutos de asistencia parcial en el ventriacuteculo derecho (tabla
10 fig16A)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el pulmoacuten entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano)
antes del inicio de la asistencia ni tras 30 minutos de asistencia parcial (tabla
10 fig 16B)
Tabla 10 Microesferas en el ventriacuteculo derecho y pulmoacuten antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el
grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
VENTRICULO DERECHO () AAs AP 30ʹprime
152 plusmn 25 53 plusmn 4
147 plusmn 12 123 plusmn 10
0849 lt0001
PULMOacuteN () AAs AP 30ʹprime
110 plusmn 9 76 plusmn 13
160 plusmn 43 138 plusmn 41
0319 0198
Los valores se expresan en media plusmn SEM ple0001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
125
Figura 16 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo derecho (A) y en el pulmoacuten (B) en
los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30
minutos de la asistencia parcial (AP 30acute) Los valores se expresan como media
plusmn SEM ple0001 vs sevoflurano (AP 30acute)
Resultados 13 13
126
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo entre los dos grupos (propofol y
sevoflurano) antes del inicio de la asistencia (tabla 11 fig 17) Sin embargo siacute
se ha encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo
estadiacutesticamente significativo tras 30 minutos de asistencia parcial en el grupo
sevoflurano respecto al grupo propofol epicardio (tabla 11 fig 17A) y
endocardio (tabla 11 fig17B)
Tabla 11 Microesferas en el ventriacuteculo izquierdo antes de la asistencia
(AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
EPICARDIO VI () AAs AP 30ʹprime
148 plusmn 19
50 plusmn 7
130 plusmn 6
123 plusmn 13
0432 0002
ENDOCARDIO VI () AAs AP 30ʹprime
133 plusmn 17 50 plusmn 5
144 plusmn 8
115 plusmn 11
0592 0001
VI ventriacuteculo izquierdo Los valores se expresan en media plusmn SEM ple001 vs sevoflurano (AP 30 min) ple0001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
127
Figura 17 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo en los grupos Sevoflurano
(S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de la asistencia
parcial (AP 30acute) epicardio (A) y endocardio (B) Los valores se expresan como
media plusmn SEM ple001 vs sevoflurano (AP 30acute) ple0001 vs sevoflurano (AP
30acute)
Resultados 13 13
128
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en ambos rintildeones (tabla 12 fig 18) entre los dos grupos
(propofol y sevoflurano) antes del inicio de la asistencia Tampoco se han
encontrado diferencias significativas en el flujo en el rintildeoacuten tras 30 minutos de
asistencia parcial rintildeoacuten derecho (tabla 12 fig 18A) rintildeoacuten izquierdo (tabla 12
fig 18B)
Tabla 12 Microesferas en el rintildeoacuten antes de la asistencia (AAs) y tras 30
minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
RINtildeOacuteN IZQUIERDO () AAs AP 30ʹprime
114 plusmn 16 64 plusmn 12
114 plusmn 6 95 plusmn 7
0983 0067
RINtildeOacuteN DERECHO () AAs AP 30ʹprime
112 plusmn 14 67 plusmn 13
113 plusmn 4 94 plusmn 7
0960 0124
Los valores se expresan en media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
129
Figura 18 Flujo sanguiacuteneo en el rintildeoacuten en los grupos Sevoflurano (S) y Propofol
(P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP
30acute) rintildeoacuten derecho (A) y rintildeoacuten izquierdo (B) Los valores se expresan como
media plusmn SEM
Resultados 13 13
130
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano)
antes del inicio de la asistencia (tabla 13 fig 19A) Sin embargo siacute se ha
encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo estadiacutesticamente significativo en el
grupo sevoflurano tras 30 minutos de asistencia parcial en el hiacutegado (tabla 13
fig 19A)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el intestino entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano)
antes del inicio de la asistencia ni tras 30 minutos de asistencia parcial (tabla
13 fig 19B)
Tabla 13 Microesferas en el hiacutegado y en el intestino antes de la asistencia
(AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
HIacuteGADO () AAs AP 30ʹprime
107 plusmn 4
73 plusmn 4
117 plusmn 13
136 plusmn 15
0462 0004
INTESTINO () AAs AP 30ʹprime
99 plusmn 3 98 plusmn 7
129 plusmn 14 176 plusmn 43
0098 0121
Los valores se expresan en media plusmn SEM ple001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
131
Figura 19 Flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado (A) y en el intestino (B) en los grupos
Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de
la asistencia parcial (AP 30acute) Los valores se expresan como media plusmn SEM
ple001 vs sevoflurano (AP 30acute)
132
5- DISCUSIOacuteN
13 Discusioacuten13
13 13 13
133
El objetivo de este proyecto es estudiar el efecto del sevoflurano y
propofol en el flujo de los oacuterganos en un dispositivo de AMC de flujo continuo
en un modelo porcino
En un proyecto anterior realizado en nuestro laboratorio al estudiar el
flujo sanguiacuteneo cerebral en diferentes dispositivos de AMC observamos que el
dispositivo de AMC con caacutemara de complianza mostraba un aumento del flujo
cerebral con respecto al dispositivo centriacutefugo Biomeacutedicus y al dispositivo
pulsaacutetil Berlin Heart 198 Estos resultados muestran la importancia en la eleccioacuten
del dispositivo de AMC en lo referente al flujo sanguiacuteneo cerebral Sin embargo
auacuten no se ha estudiado en profundidad la importancia de la optimizacioacuten de los
faacutermacos anesteacutesicos (propofol y sevoflurano) en los dispositivos de AMC en
lo referente al flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos En el proyecto que nos ocupa
hemos convertido este problema en el objeto de estudio y hemos empleado el
mismo modelo experimental en cerdos (portadores de un dispositivo centriacutefugo
Biomeacutedicus)
La prevalencia de la insuficiencia cardiacuteaca avanzada ha aumentado en
los uacuteltimos antildeos y los dispositivos de AMC son una opcioacuten en el tratamiento
del paciente con insuficiencia cardiacuteaca terminal 204 La anestesia y el manejo
perioperatorio de los pacientes portadores de AMC requiere una extensa
monitorizacioacuten un manejo anesteacutesico adecuado con faacutermacos apropiados y
los cuidados postoperatorios de expertos 205 206 debido a las complicaciones
asociadas al uso de estos dispositivos (fallo orgaacutenico insuficiencia ventricular
derecha disfuncioacuten neuroloacutegica y arritmias) 207 208
13 Discusioacuten13
13 13 13
134
El objetivo de la AMC es mantener una adecuada perfusioacuten de los
oacuterganos 209 cuando el corazoacuten nativo no es eficaz en pacientes con
insuficiencia cardiaca terminal o en espera de un trasplante cardiaco En este
trabajo hemos tratado de dilucidar la importancia de la optimizacioacuten de los
faacutermacos anesteacutesicos (propofol versus sevoflurano) en los dispositivos de
AMC y proponer el protocolo maacutes oacuteptimo en cuanto al flujo de los oacuterganos la
respuesta inflamatoria y el estreacutes oxidativo Consideramos necesario este
estudio ya que en la praacutectica cliacutenica habitual las cirugiacuteas en las que se lleva a
cabo el implante de los dispositivos de AMC el mantenimiento anesteacutesico se
realiza con estos faacutermacos (sevoflurano propofol) y posteriormente los
pacientes pueden permanecer sedados en las unidades de cuidados
especiales a la espera de un corazoacuten o a la espera de la recuperacioacuten del
ventriacuteculo nativo 205 210-214 Estos pacientes tambieacuten pueden permanecer
sedados y necesitar ventilacioacuten mecaacutenica controlada durante largos periodos
en las unidades de cuidados especiales debido a la alta incidencia de las
complicaciones asociadas a estos dispositivos (sangrado que requiere
reintervencioacuten quiruacutergica 31 taponamiento cardiaco 28 arritmias 30-60
infeccioacuten 42 fallo del ventriacuteculo derecho 108 insuficiencia respiratoria 20-
30 complicaciones neuroloacutegicas 2-40 insuficiencia renal 3-28 e
insuficiencia hepaacutetica 2-8) 211 215 No olvidemos que el incremento en la
colocacioacuten de los dispositivos de AMC observado en los uacuteltimos antildeos va unido
al aumento de las intervenciones quiruacutergicas no cardiacas en estos pacientes
Stehlik y cols 216 muestran en su estudio de 155 pacientes con AMC la
necesidad de cirugiacutea no cardiaca en 59 pacientes Brown y cols 217 de 142
pacientes 27 y Chestovich y cols 218 de 363 pacientes 64 fueron sometidos a
13 Discusioacuten13
13 13 13
135
procedimientos no cardiacos Estos datos muestran que tanto la anestesia
general como la sedacioacuten son necesarias en los pacientes con AMC que
requieren una intervencioacuten quiruacutergica no cardiaca (realizacioacuten de
procedimientos diagnoacutesticos como endoscopias hemicolectomiacutea
colecistectomiacutea microcirugiacutea lariacutengea etc) 209
En nuestro estudio no hemos encontrado diferencias en las variables
hemodinaacutemicas entre los dos grupos (sevoflurano y propofol) en AMC sin
embargo en la literatura encontramos estudios que muestran la disminucioacuten en
la PA y en la FC asociada al propofol en la induccioacuten anesteacutesica 219 El efecto
hipotensor del propofol se ha relacionado con un descenso en la RVS 220 o en
el GC 221 causado por una combinacioacuten de vasodilatacioacuten arterial y venosa 36
220 222 deterioro de los mecanismos reguladores barorreflejos 223 224 y
depresioacuten de la contractilidad miocaacuterdica 225 Aunque una inhibicioacuten del sistema
nervioso simpaacutetico podriacutea explicar todos los cambios hemodinaacutemicos inducidos
por el propofol 222 223 parece que el sistema parasimpaacutetico cardiacuteaco se inhibe
en mayor grado que el simpaacutetico durante la induccioacuten anesteacutesica con propofol
226 Ambos faacutermacos anesteacutesicos propofol y sevoflurano disminuyen la PA de
forma BIS-dependiente durante la induccioacuten anesteacutesica sin embargo la FC
parece no cambiar 226
Durante la cirugiacutea de la columna vertebral Albertin y cols 227 explican
por queacute el propofol provoca un mayor flujo de sangre pero menos sangrado
que el sevoflurano utilizando como supuesto una vasodilatacioacuten selectiva del
propofol (poscapilar vasodilatacioacuten venosa) diferente de la del sevoflurano
13 Discusioacuten13
13 13 13
136
(precapilar vasodilatacioacuten arteriolar) por lo que seriacutea de eleccioacuten el propofol
para producir hipotensioacuten durante la anestesia 227
En la literatura hemos encontrados estudios tanto en modelos animales
47 59 61 64 228 como en humanos 62 que muestran el efecto del propofol y los
anesteacutesicos volaacutetiles sobre el flujo de los oacuterganos sin embargo no hemos
podido encontrar trabajos que relacionen dicho efecto con los dispositivos de
AMC
Por otro lado la anestesia inhalatoria (sevoflurano) ha demostrado
superioridad frente a la anestesia intravenosa (propofol) en cirugiacutea
cardiovascular 60 71 229 230 sin embargo auacuten no se ha demostrado dicha
superioridad en la implantacioacuten de dispositivos de AMC
Se han realizado diferentes estudios para evaluar los efectos de los
faacutermacos anesteacutesicos sobre el metabolismo y el flujo sanguiacuteneo en el cerebro
Los resultados son sin embargo en parte contradictorios Algunos autores han
demostrado que los anesteacutesicos volaacutetiles disminuyen el flujo sanguiacuteneo
cerebral 47 61 231 mientras otros autores describen un aumento del mismo 232
233 La comparacioacuten de diversos estudios es difiacutecil debido a la variedad de
especies animales estudiadas y la falta de grupos control adecuados en
algunos estudios Ademaacutes algunos meacutetodos estaacuten restringidos uacutenicamente a
cambios globales o a ciertas aacutereas del cerebro y algunos proporcionan datos
soacutelo relativos
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo
cerebral que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Este es el primer
13 Discusioacuten13
13 13 13
137
estudio que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten
con el propofol sobre el flujo sanguiacuteneo cerebral en una bomba centriacutefuga
Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino Este aumento del flujo sanguiacuteneo
cerebral podriacutea deberse a la vasodilatacioacuten cerebral producida por los
anesteacutesicos volaacutetiles 59 234 235 no observada con el propofol 236 237 De hecho
el propofol produce vasoconstriccioacuten cerebral indirectamente al disminuir el
metabolismo cerebral 238 y disminuye la presioacuten intracraneal (PIC) en perros 236
El sevoflurano tiene un efecto vasodilatador intriacutenseco dosis-dependiente 61 232
235 sin aumentar la PIC 239 mientras que en las craneotomiacuteas la PIC es menor
en la anestesia con propofol en comparacioacuten con el uso de sevoflurano 240 La
tomografiacutea por emisioacuten de positrones confirmoacute en seres humanos que tanto el
propofol como el sevoflurano causaban una disminucioacuten del flujo sanguiacuteneo
cerebral (FSC) sin embargo esta disminucioacuten era mayor con el propofol 61 231
Otros estudios reflejan que el descenso del FSC causado por el propofol puede
estar relacionado con el metabolismo cerebral 61 237
Bungdaard y cols 232 encontraron que el sevoflurano aumenta el FSC y
disminuye la resistencia cerebrovascular (RCV) de forma dosis-dependiente
preservando la reactividad al CO2 durante 15 (07 CAM) y 25 (13 CAM) de
sevoflurano 232 Kolbitsch y cols 233 encontraron que el sevoflurano a 04 CAM
causa vasodilatacioacuten cerebral regional la resistencia cerebrovascular regional
regional (RCVr) disminuye y el volumen sanguiacuteneo cerebral regional (VSCr)
aumenta El caacutelculo del tiempo medio de traacutensito cerebral vascular regional
(rMTT o TMTr) mostroacute que el flujo FSCr aumentoacute relativamente maacutes que el
volumen VSCr indicando asiacute que el aumento observado del flujo FSCr durante
la inhalacioacuten de sevoflurano no se puede explicar soacutelo con la vasodilatacioacuten 233
13 Discusioacuten13
13 13 13
138
Las complicaciones neuroloacutegicas en los pacientes portadores de AMC
estaacuten asociadas a una alta morbilidad y mortalidad siendo su incidencia entre
el 2 y el 48 El tromboembolismo y el accidente cerebrovascular
hemorraacutegico son las complicaciones neuroloacutegicas maacutes frecuentes siendo la
isquemia cerebral por hipoperfusioacuten y el embolismo seacuteptico y aeacutereo menos
frecuentes 241 El mayor flujo sanguiacuteneo cerebral observado en nuestro estudio
con el sevoflurano podriacutea sugerir su indicacioacuten en pacientes con AMC ya que
la isquemia cerebral causada por baja perfusioacuten es una complicacioacuten
neuroloacutegica asociada a estos dispositivos
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en
el corazoacuten que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Este es el primer
estudio que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten
con el propofol sobre el flujo sanguiacuteneo en el corazoacuten en una bomba centriacutefuga
Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino
El sevoflurano y el propofol son faacutermacos empleados en la praacutectica
cliacutenica habitual en la cirugiacutea cardiaca En la literatura encontramos trabajos que
muestran el efecto cardioprotector del sevoflurano en la cirugiacutea cardiaca en
humanos 60 229 El sevoflurano disminuye la actividad simpaacutetica y la
contractilidad miocaacuterdica en modelos animales 242 243 y sin embargo parece
tener escaso o ninguacuten efecto sobre la actividad simpaacutetica perifeacuterica en
humanos 244 y sobre el tono parasimpaacutetico cardiaco 226
13 Discusioacuten13
13 13 13
139
Los anesteacutesicos volaacutetiles han demostrado directamente o indirectamente
mejorar el precondicionamiento isqueacutemico lo que resulta en la cardioproteccioacuten
contra el infarto de miocardio y disfuncioacuten miocaacuterdica irreversible 245-249
Diferentes mecanismos estaacuten implicados en la induccioacuten del
precondicionamiento y disminucioacuten de la isquemia por reperfusioacuten del
sevoflurano viacutea caveoliacuten-3 por inhibicioacuten de la ciclooxigenasa 2 la proteiacutena
quinasa activada por AMP (adenosiacuten monofosfato) y por su efecto antioxidante
250-252
En el bypass aortocoronario tanto con circulacioacuten extracorpoacuterea como
sin ella el sevoflurano conserva la FEVI con menos evidencia de dantildeo
miocaacuterdico que el propofol 229 253 Los niveles de troponina T aumentaron en
los pacientes sometidos a cirugiacutea cardiaca con circulacioacuten extracorpoacuterea
(cirugiacutea por defecto congeacutenito cardiaco) en ambos grupos sevoflurano y
propofol 254 Sin embargo los niveles de troponina T fueron menores en el
grupo que recibioacute sevoflurano con respecto al que recibioacute propofol en cirugiacutea
coronaria sin circulacioacuten extracorpoacuterea 255 En nuestro trabajo la colocacioacuten de
la AMC se realizoacute sin circulacioacuten extracorpoacuterea por lo que los niveles de
troponina T podriacutean estar relacionados con la mejoriacutea del flujo sanguiacuteneo del
corazoacuten
El propofol tambieacuten ha demostrado cierto efecto cardioprotector en
corazones aislados de rata disminuyendo la lesioacuten por isquemia-reperfusioacuten
(mejorando la funcioacuten cardiaca y el flujo coronario) mediante un aumento de la
oacutexido niacutetrico sintasa y la produccioacuten de oacutexido niacutetrico 269 257 En nuestro trabajo
los niveles de oacutexido niacutetrico en plasma fueron similares en ambos protocolos
13 Discusioacuten13
13 13 13
140
anesteacutesicos (sevoflurano y propofol)
Es importante sentildealar que a pesar de que el propofol se utiliza en
cirugiacutea cardiaca no olvidemos que el bypass cardiopulmonar altera las
propiedades farmacocineacuteticas (altera la concentracioacuten plasmaacutetica) de este
faacutermaco debido a la hemodilucioacuten hipotensioacuten hipotermia aislamiento del
pulmoacuten de la circulacioacuten y posible secuestro del faacutermaco en el circuito de
circulacioacuten extracorpoacuterea 258 Estos cambios en la concentracioacuten plasmaacutetica del
propofol causados por el bypass cardiopulmonar podriacutean verse reflejados en su
efecto sobre los oacuterganos 259
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en
el hiacutegado que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Este es el primer
estudio que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten
con el propofol sobre el flujo sanguiacuteneo hepaacutetico en una bomba centriacutefuga
Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino
Bernard y cols 260 describen una disminucioacuten del flujo portal con una
CAM de 12 y 2 de sevoflurano y un aumento del flujo hepaacutetico con una CAM
de 2 mientras que el gasto cardiacuteaco se redujo soacutelo a la concentracioacuten maacutes alta
(2 CAM) Estos hallazgos podriacutean estar relacionados con el aumento del flujo
sanguiacuteneo hepaacutetico encontrado en el grupo del sevoflurano en nuestro trabajo
En la literatura encontramos trabajos que muestran el efecto protector
hepaacutetico del sevoflurano en cirugiacutea cardiaca Tras la cirugiacutea de arteria coronaria
con bypass cardiopulmonar los niveles de ALT AST y LDH aumentaron de
13 Discusioacuten13
13 13 13
141
forma temporal tanto con el propofol como con el sevoflurano siendo este
aumento menor en el grupo del sevoflurano 230
La liberacioacuten de enzimas intracelulares y su deteccioacuten en muestras de
sangre circulante es un meacutetodo aceptado para detectar dantildeo tisular 229 261 262
La LDH se encuentra en el citoplasma de diversos tipos de ceacutelulas y se puede
considerar un indicador no especiacutefico de dantildeo tisular 263 AST y ALT son
marcadores de dantildeo hepaacutetico y se han correlacionado con dantildeo histoloacutegico
hepaacutetico 261 Ademaacutes la AST es un enzima intestinal de la seromucosa y se
libera durante la lesioacuten de isquemia-reperfusioacuten intestinal 262 263
En nuestro trabajo no hemos encontrado diferencias entre los dos
grupos en los valores de las transaminasas AST y GGT fosfatasa alcalina
LDH creatinina y aacutecido laacutectico Sin embargo siacute hemos encontrado un
descenso del marcador de dantildeo hepaacutetico (ALT) en el grupo del sevoflurano con
respecto al del propofol Esto podriacutea estar relacionado con el aumento del flujo
hepaacutetico encontrado en el grupo del sevoflurano
Es comuacuten la hiperbilirrubinemia en los pacientes tras de la implantacioacuten
de una AMC por disfuncioacuten endotelial del sinusoide hepaacutetico 265 o por la
congestioacuten cardiaca 266 En nuestro trabajo la bilirrubina total fue mayor en los
animales anestesiados con propofol (a los 30 minutos de asistencia parcial) con
respecto al grupo del sevoflurano Este hallazgo podriacutea estar relacionado con la
reduccioacuten del flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado y el corazoacuten en el grupo del
propofol con respecto a los cerdos anestesiados con sevoflurano
13 Discusioacuten13
13 13 13
142
En nuestro trabajo no hemos encontrado diferencias significativas entre
los dos faacutermacos (sevoflurano y propofol) en el flujo sanguiacuteneo en el rintildeoacuten
pulmoacuten e intestino tras la implantacioacuten de una bomba centriacutefuga Biomeacutedicus
540 en un modelo porcino
La concentracioacuten plasmaacutetica de creatinina ha sido validada cliacutenicamente
como marcador de la funcioacuten renal 267y es maacutes fiable que la urea como
marcador rutinario de funcioacuten renal 268 Seguacuten estudios previos el sevoflurano
no produce aumentos en la creatinina tras la cirugiacutea electiva de la arteria
coronaria 269 ni tras cirugiacuteas no cardiacas 270-274 De hecho exposiciones a
altas concentraciones (3) de sevoflurano durante 8 horas no produjo cambios
cliacutenicamente significativos en los marcadores de disfuncioacuten renal 275 Siacute se ha
visto un aumento en la glucosuria albuminuria y proteinuria tras cirugiacuteas
centrales en comparacioacuten con cirugiacuteas en aacutereas perifeacutericas tanto con el
sevoflurano (05-15 MAC) como con el propofol disminuyendo la
concentracioacuten plasmaacutetica de urea pero sin aumentar la concentracioacuten
plasmaacutetica de creatinina 276 En nuestro estudio no hemos medido otros
marcadores como enzimas urinarias por la imposibilidad debido al protocolo (al
ser un experimento agudo el animal se sacrificoacute una vez terminado el
estudio)Tras la cirugiacutea de arteria coronaria con bypass cardiopulmonar los
niveles de creatinina no aumentaron en ninguno de los dos grupos (sevoflurano
y propofol) 230
En nuestro trabajo el sevoflurano fue superior en lo referente al flujo
cerebral cardiaco y hepaacutetico sin embargo no encontramos diferencias
13 Discusioacuten13
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143
significativas en otros oacuterganos como son el rintildeoacuten el pulmoacuten y el intestino La
diferente respuesta del sevoflurano al flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos podriacutea
explicarse por su efecto dependiente de la dosis 47 64 228
En nuestra institucioacuten el Hospital General Universitario Gregorio
Marantildeoacuten se ha desarrollado un programa de AMC Como hemos sentildealado
anteriormente el manejo anesteacutesico en los pacientes a los que se les implanta
un dispositivo de AMC es fundamental durante el periodo intraoperatorio y
postoperatorio Los resultados de nuestro trabajo sugieren que la eleccioacuten de
un protocolo anesteacutesico basado en la anestesia inhalatoria con sevoflurano
podriacutea ser beneficioso en estos pacientes al aumentar el flujo sanguiacuteneo
cerebral cardiaco y hepaacutetico A pesar de que el tiempo que transcurre en la
implantacioacuten de una AMC es relativamente corto el uso de anesteacutesicos
volaacutetiles en cirugiacutea cardiaca ha demostrado una disminucioacuten de las
complicaciones cardiovasculares a largo plazo asiacute como de la mortalidad 277
Tambieacuten es importante sentildealar que la administracioacuten de sevoflurano durante el
periodo intraoperatorio y postoperatorio en pacientes sometidos a cirugiacutea de
bypass aortocoronario sin circulacioacuten extracorpoacuterea mejora el efecto
cardioprotector con respecto a la administracioacuten del mismo uacutenicamente durante
el periodo intraoperatorio 255 Por uacuteltimo no olvidemos la alta incidencia de
complicaciones asociadas a los dispositivos de AMC lo que obliga al paciente
a permanecer durante largos periodos de tiempo en las unidades de cuidados
especiales sedados La sedacioacuten con sevoflurano en estas unidades es posible
13 Discusioacuten13
13 13 13
144
gracias a la existencia de unos dispositivos especiales (AnaConDa (acroacutenimo
de ldquodispositivo dispensador de anestesiardquo) 255
Nuestro grupo de investigacioacuten desarrolla desde hace varios antildeos una
liacutenea de trabajo centrada en la optimizacioacuten de los dispositivos de AMC en
modelos experimentales animales intentando mejorar los programas de
asistencia ventricular En este trabajo hemos estudiado diferentes faacutermacos
anesteacutesicos (sevoflurano y propofol) buscando una mejor perfusioacuten de los
oacuterganos en los pacientes con asistencia circulatoria Tras los resultados de esta
tesis doctoral nuestro grupo de investigacioacuten ha iniciado el estudio de la
optimizacioacuten en lo referente a la monitorizacioacuten hemodinaacutemica en los
dispositivos de AMC en un modelo experimental animal La medicioacuten del gasto
cardiaco es esencial para proporcionar un tratamiento oacuteptimo a los pacientes
en estado criacutetico que necesitan asistencia ventricular 205 Hasta el momento
actual el cateacuteter de Swan-Ganz (cateacuteter de arteria pulmonar) es el uacutenico
meacutetodo disponible para la medicioacuten del gasto cardiaco continuo sin embargo
su uso se ve limitado por su caraacutecter altamente invasivo Nuestro grupo de
investigacioacuten busca alternativas al cateacuteter de arteria pulmonar es decir una
monitorizacioacuten menos invasiva para disminuir la morbilidad y mortalidad de los
pacientes portadores de AMC Por lo que se analizaraacute la correlacioacuten en el gasto
cardiaco entre la termodilucioacuten transpulmonar (sistema PiCCO) y la
termodilucioacuten pulmonar (cateacuteter de arteria pulmonar) en los dispositivos de
AMC
13 Discusioacuten13
13 13 13
145
Al analizar nuestro trabajo experimental hemos encontrado las
siguientes limitaciones que trataremos de corregir en futuros estudios
En primer lugar la AMC estaacute disentildeada para ser utilizada en los
pacientes con insuficiencia cardiacuteaca por lo tanto nuestros resultados no
pueden ser directamente aplicables a la praacutectica cliacutenica ya que nuestro trabajo
se ha realizado con animales sanos tal como se describe en otros trabajos
publicados 160 278 Si bien se eligieron cerdos pues su sistema cardiovascular
es parecido al de los humanos 279 la limitacioacuten del corazoacuten sano deberiacutea
abordarse en un modelo animal de shock cardiogeacutenico
En segundo lugar hemos estudiado los efectos a corto plazo de los
anesteacutesicos (propofol y sevoflurano) en animales con una AMC por lo que
seriacutea importante realizar estudios que evaluacuteen si estas diferencias se
mantienen en el tiempo
En tercer lugar tanto en los modelos animales como en la praacutectica
cliacutenica los efectos de los anesteacutesicos inhalados sobre el flujo sanguiacuteneo de los
oacuterganos pueden ser dependientes de la dosis administrada 47 64 228 La
concentracioacuten de sevoflurano utilizada en nuestro trabajo fue el 2 en volumen
espirado que representa aproximadamente 1 CAM en los seres humanos
concentracioacuten utilizada en otros estudios que muestran efectos beneficiosos en
un modelo de isquemia-reperfusioacuten tras oclusioacuten de la aorta toraacutecica en cerdos
280 Seraacuten por tanto necesarios nuevos estudios para evaluar la relacioacuten dosis-
dependencia y buscar un umbral de mejora del flujo sanguiacuteneo a nivel
orgaacutenico
13 Discusioacuten13
13 13 13
146
No podemos olvidar la necesidad de los ensayos cliacutenicos aleatorizados
que confirmen en humanos los resultados obtenidos en este trabajo y que
muestren su repercusioacuten cliacutenica
147
6- CONCLUSIONES
13 Conclusiones13
13 13 13
148
1 El sevoflurano muestra con respecto al propofol un aumento significativo
del flujo sanguiacuteneo en el cerebro corazoacuten e hiacutegado en un dispositivo de AMC
de flujo continuo en un modelo porcino Sin embargo no hemos encontrado
diferencias en el flujo sanguiacuteneo del pulmoacuten rintildeoacuten e intestino
2 No hemos encontrado diferencias significativas en las variables
hemodinaacutemicas de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas entre los dos grupos
(sevoflurano y propofol) en un dispositivo de AMC de flujo continuo
3 No hemos encontrado diferencias significativas en los marcadores
plasmaacuteticos de dantildeo tisular entre los dos grupos (sevoflurano y propofol) en un
dispositivo de AMC de flujo continuo
4 No hemos encontrado diferencias significativas en los marcadores
plasmaacuteticos de respuesta inflamatoria y estreacutes oxidativo entre los dos grupos
(sevoflurano y propofol) en un dispositivo de AMC de flujo continuo
149
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90
187
8- IacuteNDICE DE FIGURAS Y TABLAS
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
188
Iacutendice de Figuras
Paacuteg
Figura 1 Estructura quiacutemica de los agentes halogenados 32
Figura 2 Distribucioacuten del tipo de asistencia ventricular previa al
trasplante por periodos
48
Figura 3 Presiones en el sistema circulatorio 52
Figura 4 Tipos de bombas seguacuten el flujo que producen 53
Figura 5 Fotografiacutea de la bomba Biomeacutedicus 59
Figura 6 Vista panoraacutemica del quiroacutefano de la Unidad de Cirugiacutea
Experimental del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten
80
Figura 7 Respirador Draumlger SA 1 82
Figura 8 Capnoacutegrafo Ohmeda 82
Figura 9 Analizador de gases en sangre GEMregPremiere 82
Figura 10 Fotografiacutea y esquema de la bomba Biomeacutedicus 83
Figura 11 Motor de la consola una vez implantada la bomba
Biomeacutedicus
84
Figura 12 Consola Biomeacutedicus 85
Figura 13 Separacioacuten de la aorta y la arteria pulmonar 94
Figura 14 Clampaje lateral aorta toraacutecica ascendente (A)
Exposicioacuten aacutepex ventriacuteculo y colocacioacuten suturas circulares (B)
Caacutenula de drenaje ventriacuteculo izquierdo (aferente) y Caacutenula aoacutertica
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
189
(eferente) (C) 96
Figura 15 Flujo sanguiacuteneo cerebral en ambos loacutebulos frontales en
los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia
(AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30acute) loacutebulo
derecho (A) y loacutebulo izquierdo (B)
123
Figura 16 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo derecho (A) y en el
pulmoacuten (B) en los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de
asistencia (AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP
30acute)
125
Figura 17 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo en los grupos
Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30
minutos de la asistencia parcial (AP 30acute) epicardio (A) y
endocardio (B)
127
Figura 18 Flujo sanguiacuteneo en el rintildeoacuten en los grupos Sevoflurano
(S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de
la asistencia parcial (AP 30acute) rintildeoacuten derecho (A) y rintildeoacuten izquierdo
(B)
129
Figura 19 Flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado (A) y en el intestino (B) en
los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia
(AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30acute)
131
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
190
Iacutendice de Tablas
Paacuteg
Tabla 1 Distribucioacuten de la edad peso y talla en los dos grupos
experimentales grupo Propofol y grupo Sevoflurano 112
Tabla 2 Variables Hemodinaacutemicas I mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
114
Tabla 3 Variables Hemodinaacutemicas II mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
115
Tabla 4 Variables Hemodinaacutemicas III mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
116
Tabla 5 Variables de la gasometriacutea arterial mediciones antes
del clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30
minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol (n=5)
y en el grupo Sevoflurano (n=5)
117
Tabla 6 Variables hematoloacutegicas mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
118
Tabla 7 Variables bioquiacutemicas de marcadores de dantildeo tisular
mediciones antes del clampaje (Basal) antes de la asistencia
(AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
191
Propofol y en el grupo Sevoflurano 120
Tabla 8 Variables de la respuesta inflamatoria mediciones antes
del clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30
minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en
el grupo Sevoflurano
121
Tabla 9 Microesferas en ambos hemisferios cerebrales antes
de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial
(AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
122
Tabla 10 Microesferas en el ventriacuteculo derecho y pulmoacuten antes
de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP
30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
124
Tabla 11 Microesferas en el ventriacuteculo izquierdo antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute)
en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
126
Tabla 12 Microesferas en el rintildeoacuten antes de la asistencia (AAs) y
tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
Propofol y en el grupo Sevoflurano
128
Tabla 13 Microesferas en el hiacutegado y en el intestino antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute)
en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
130
192
9- ANEXO
Research ArticleEffects of Sevoflurane and Propofol on Organ Blood Flow inLeft Ventricular Assist Devices in Pigs
Paloma Morillas-Sendiacuten1 Emilio Delgado-Baeza2
Mariacutea Jesuacutes Delgado-Martos2 Moacutenica Barranco1 Juan Francisco del Cantildeizo2
Manuel Ruiacutez3 and Begontildea Quintana-Villamandos14
1Department of Anesthesiology and Intensive Care Gregorio Maranon University General Hospital 28007 Madrid Spain2Department of Experimental Medicine and Surgery Gregorio Maranon University General Hospital 28007 Madrid Spain3Department of Cardiac Surgery Gregorio Maranon University General Hospital 28007 Madrid Spain4Department of Pharmacology Faculty of Medicine Complutense University 28040 Madrid Spain
Correspondence should be addressed to Begona Quintana-Villamandos begoquintigmailcom
Received 26 March 2015Revised 16June 2015Accepted 29 June 2015
Academic Editor Giulio Agnetti
Copyright copy 2015Paloma Morillas-Sendın et alThis is an open access article distributed under the Creative Commons AttributionLicense which permits unrestricted use distribution and reproduction in any medium provided the original work is properly cited
The aim of this study was to assess the effect of sevofl rane and propofol on organ blood flow in a porcine model with a leftventricular assist device (LVAD) Ten healthy minipigs were divided into 2 groups (5 per group) according to the anestheticreceived (sevoflurane or propofol) A Biomedicus centrifugal pump was implanted Organ blood fl w (measured using coloredmicrospheres) markers of tissue injury and hemodynamic parameters were assessed at baseline (pump off) and after 30 minutesof partial support Blood fl w was signific ntly higher in the brain (both frontal lobes) heart (both ventricles) and liver after30 minutes in the sevoflurane group although no signific nt differences were recorded for the lung kidney or ileum Serumlevels of alanine aminotransferase and total bilirubin were signific ntly higher after 30 minutes in the propofol group althoughno signific nt differences were detected between the groups for other parameters of liver function kidney function or lactic acidlevels The hemodynamic parameters were similar in both groups We demonstrated that compared with propofol sevofl raneincreases blood fl w in the brain liver and heart after implantation of an LVAD under conditions of partial support
1 Introduction
Ventricular assist devices (VADs) are a promising therapeuticoption for patients with advanced heart failure VADs canact as a bridge to transplantation as a destination therapyfor patients with contraindications to transplantation or asa bridge to a future recovery [1ndash3] In the last few decadesVADs have been increasingly used in patients with end-stageheart failure because heart transplantation is limited by amarked lack of donors [4]
The main purpose of a VAD is to maintain perfusion ofvital organs To improve the clinical output of the VAD it isnecessary to optimize perioperative conditions (continuous-fl w VAD hemodynamic monitors and anesthetic drugs)[5 6] Although several studies show the effects of the VAD
on organ blood flow (heart brain liver and kidney) [7ndash9]the eff ct of anesthetics on organ blood flow in patients witha VAD has not been analyzed to date Several studies havereported data on the response of organ blood flow to theadministration of various anesthetics [10ndash13] although thiseffect remains unclear for VADs
Given the benefici l effects of volatile anesthetics (sevo-flurane) compared with intravenous anesthesia (propofol)on organ blood fl w during cardiovascular surgery [14ndash17]we hypothesized that compared with propofol sevofluranewould increase organ blood flow in patients with a lef t AD(LVAD) The aim of this study was to investigate differencesbetween the effect of sevoflurane-based volatile anestheticand that of propofol-based intravenous anesthetics on organblood flow (brain liver heart kidney lung and intestine)
Hindawi Publishing CorporationBioMed Research InternationalArticle ID 898373
2 BioMed Research International
(a) (b)
(c)
Figur e 1LVAD placement Aortic partial cross-clamp (a) Implant of the input cannula through the apex of the left ventricle (b and c)
and to assess markers of tissue injury aft r implantation ofan LVAD (continuous centrifugal pump) under conditions ofpartial support in a porcine model
2 Methods
Th animals used in our experiment were from the farmof the Technological Institute of Agrarian Development(EX 013-C) (Community of Madrid Spain) Th pigs weremoved from this farm to the Experimental Medicine andSurgery Unit Gregorio Maranon University General Hospital(ES280790000087) where they remained under a controlledenvironment until the intervention (20ndash22∘C and relativehumidity of 55) The study was performed in accordancewith European Union guidelines on the protection of ani-mals used for experimental and other scientifi purposes(Directive 201063EU and Spanish Royal Decree RD 532013BOE) and was approved by the Ethics Committee GregorioMaranon University General Hospital Madrid Spain
21 Experimental Design Th study was conducted withten healthy minipigs Animals were block-randomized(Microsoft Excel 2003) to receive either propofol in contin-uous perfusion as anesthetic maintenance (propofol group119899 = 5) or sevoflurane (sevoflurane group 119899 = 5)
211Anesthesia Protocol Th animals were simultaneouslypremedicated with intramuscular ketamine 20 mgkg (Keto-lar Parke-Davis Madrid Spain) and atropine 004 mgkg(Atropina Braun Serra-Pamies Reus Spain) Pulse oximetryand electrocardiographic monitoring were performed in
the operating room The pigs were provided with oxygen100 via a face mask a 20 G cannula was inserted intoan ear vein and anesthesia was induced with intravenousfentanyl 25120583gkg (Fentanest Kern Pharma BarcelonaSpain) and propofol 4 mgkg (Diprivan 1 AstraZenecaMadrid Spain) After intubation the animal was con-nected to a volume-controlled ventilator (Drager SA1Drager Medical AG Lubeck Germany) with FIO
2of 1
an inspiratory expiratory ratio of 1 2 a tidal volume of12ndash15mLkg and the respiratory rate adjusted to main-tain normocapnia as previously described [18] Anesthesiawas maintained with intravenous fentanyl (25120583gkg30 min)in all animals and propofol in continuous infusion (11-12mgkgh) (propofol group) or 2 sevoflurane (sevofluranegroup) All animals received an infusion of saline solution(8 mLkgh) A 9 F arterial catheter was inserted into the rightfemoral artery and a pulmonary artery catheter (75 F Swan-Ganz CCOmbo catheter Edwards Lifesciences Irvine CAUSA) connected to an oximetry monitor (Vigilance EdwardsCritical-Care Division Irvine CA USA) was inserted intothe right internal jugular vein
212Surgical Protocol A Biomedicus 540 centrifugal pumpwas implanted in the minipigs undergoing continuous-fl wsupport After median sternotomy the animal was hep-arinized at a dose of 4 mgkg An aortic partial cross-clampwas applied (just for anastomosing the output cannula ofthe LVAD to the aorta) and a 2 cm aortotomy performed(Figure 1(a)) Th output cannula of the LVAD was anas-tomosed to the ascending aorta and the input cannula
BioMed Research International 3
(23 F Medtronic Ultraflex Metdtronic Inc MinneapolisUSA) was placed through the apex of the left ventricleTh implant of the input cannula is practiced by placingtwo circular sutures (Figure 1(b)) and then the cannula wasplaced with two turnstiles around the cannula (Figure 1(c))Finally both cannulas were connected to the device LVADplacement was without cardiopulmonary bypass and withoutcardioplegia Console parameters were adjusted to obtain apump fl w of 50 (partial support) of the baseline cardiacoutput (cardiac output before LVAD is initiated) using thepulmonary artery catheter for 30 minutes Input flow wasmeasured using an ultrasound transducer (EMTEC Ger-many) attached to the input cannula of the device
22 Organ Blood FlowMeasurements Colored microspheres(Dye-Trak Triton Technology Inc San Diego CA USA)were used to measure organ blood flow Once the LVAD wasimplanted (before the start of LVAD baseline) yellow micro-spheres (diameter of 12 microns) were injected into the leftatrium (15 million microspheres per injection) The LVADwas then initiated and violet microspheres were injectedafter 30 minutes of partial support After each experimentthe animal was sacrific d using potassium chloride andtissue samples of both brain hemispheres (right and leftfrontal lobe) heart (right and left ventricles) liver lung(middle lobe of right lung) kidney and ileum were obtainedto measure organ blood fl w Th basic principle of alldeposition techniques for regional fl w measurement is thatthe deposition is proportional to the flow (per unit volume ormass of tissue) Due to the movement of microspheres out ofthe capillaries into the interstitium retention of microspheresis excellent Th idea is that deposited markers give a measureof flow per unit volume of tissue at the level of the capillariesTh microspheres were isolated from tissue by digestionwith potassium hydroxide they were centrifugated the dyeswere extracted from the colored microspheres and theseparation of colors and measurement of their concentrationwas performed by spectrometry [19 20]
23 Markers of Tissue Injury Serum levels of total biliru-bin alanine aminotransferase aspartate aminotransferasegamma-glutamyl transpeptidase and alkaline phosphatasewere evaluated as parameters of hepatobiliary functionCreatinine and urea were studied as parameters of renalfunction Lactate dehydrogenase and lactate were measuredas nonspecifi indicators of tissue injury All previouslydescribed markers of tissue injury and nitric oxide (NO) werestudied at baseline (after implantation before turning it on)and 30 minutes aft r implantation of the LVAD
24 Hemodynamic Measurements Th hemodynamic dataincluded heart rate mean arterial pressure mean pulmonaryarterial pressure central venous pressure pulmonary cap-illary wedge pressure systemic vascular resistance indexpulmonary vascular resistance index continuous cardiacoutput and mixed venous oxygen saturation all of whichwere recorded at baseline and 30 minutes after implantationof the LVAD Body temperature was also studied
25 Hematologic Parameters and Arterial Blood Gas Mea-surements A femoral arterial catheter was used to performthe hematologic and blood gas analyses at baseline and 30minutes after implantation of the LVAD
26 Data Analysis and Statistics Th primary endpoint wasorgan blood fl w in the LVAD which was compared betweenthe two groups The variable was expressed as mean plusmnSEM We used the Kolmogorov-Smirnov test to analyze thedistribution of quantitative variables between-group com-parisons were based on the 119905-test for independent samplesStatistical signific nce was set at a 119875 value of lt005 Thestatistical analysis was performed using IBM SPSS Statisticsfor Windows version 200 (IBM Corp Armonk NY USA)and S-PLUS 61
3 Results
31 Physiological Parameters No differences were detectedbetween the groups (sevoflurane versus propofol) in terms ofage (143 plusmn 7 versus 126 plusmn 10 days 119875 = 028) weight (34 plusmn 1versus 25plusmn3 kg119875 = 0052) or height (93plusmn2 versus 87plusmn1 cm119875 = 007)
32 Effect of Anesthetics on Organ Blood Flow Blood flowwas significantly higher in the brain (both frontal lobes)(Figures 2(a) and 2(b)) heart (both ventricles) (Figures 3(a)and 3(b)) and liver (Figure 4(a)) after 30 minutes of partialsupport in the sevofl rane group than in the propofol groupalthough no significant diff rences were recorded for the lung(Figure 4(b)) kidney (Figure 5(a)) or ileum (Figure 5(b))
33 Effe t of Anesthetics onMarkers of Tissue Injury and NitricOxide Serum levels of alanine aminotransferase and totalbilirubin were signific ntly higher after 30 minutes of partialsupport in the group that received propofol However therewere no significant diff rences between the groups in otherparameters of liver function and kidney function or in lacticacid levels (Table 1) There were no diff rences between thegroups in nitric oxide in plasma (Table 1)
34 Hemodynamic Parameters No differences were foundbetween the groups in pump fl w of LVAD (propofolgroup 094 plusmn 009 Lmin versus sevoflurane group 101 plusmn009 Lmin)
The hemodynamic parameters showed marked stabilityin both groups there were no significant diff rences ineither the sevofl rane group or the propofol group beforeimplantation of the LVAD and aft r 30 minutes of partialsupport (Table 2)
35 Hematologic Parameters and Blood Gas Analysis Nostatistically signific nt differences were found between thegroups for hemoglobin and hematocrit after 30 minutes(Table 3) Arterial oxygenation systemic arterial PCO
2
bicarbonate and pH were similar in both groups beforeimplantation and aft r 30 minutes of partial support(Table 3)
4 BioMed Research International
P(lowast)
S
P
S
0
50
100
150
200
250M
icro
sphe
res (
)
Baseline
Right cerebral hemisphere
PS 30min
(a)
P(lowast)
Baseline
SP
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Left cerebral hemisphere
PS 30min
(b)
Figur e 2 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Cerebral blood fl w in the right frontal lobe (a) and left frontal lobe(b) of pigs with a ventricular assist device in both groups sevofl rane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial supportStatistically signific nt differences are shown lowast119875 lt 005 versus sevofl rane
P(lowast)
Baseline
SP
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Right ventricle
PS 30min
(a)
P(lowast)
S
P
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Baseline
Left entricle
PS 30min
(b)
Figur e 3 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Blood fl w in the right ventricle (a) and left ventricle (b) of pigs witha ventricular assist device in both groups sevofl rane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial support Statisticallysignific nt differences are shown lowast119875 lt 005 versus sevofl rane
P(lowast)
SP
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Baseline
Liver
PS 30min
(a)
Baseline
S
P
S
P
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Lung
PS 30min
(b)
Figur e 4 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Blood flow in the liver (a) and lung (b) of pigs with a ventricular assistdevice in both groups sevoflurane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial support Statistically signific nt differencesare shown lowast119875 lt 005 versus sevofl rane
BioMed Research International 5
S P
SP
0
50
100
150
200
250M
icro
sphe
res (
)
Baseline
Kidney
PS 30min
(a)
Baseline
S
P
S
P
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Ileum
PS 30min
(b)
Figur e 5 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Blood fl w in the kidney (a) and ileum (b) of pigs with a ventricularassist device in both groups sevofl rane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial support
4 Discussion
Th results obtained show that compared with propofolanesthesia with sevoflurane increases blood fl w in thebrain liver and heart tissue aft r implantation of an LVADunder conditions of partial support in a porcine model Inaddition increased levels of serum markers of cellular injuryin LVAD were observed with propofol To our knowledgethis is the first study to demonstrate a benefici l effect ofsevofl rane compared with propofol on organ blood flow in aBiomedicus 540 centrifugal pump in a porcine model The efindi gs justify further investigation to determine whethersevoflurane modifie organ blood fl w in clinical settings
Th number of patients diagnosed with advanced heartfailure is increasing worldwide and LVAD is a pivotaltreatment option for end-stage heart failure [21] Becausecomplications in the use of LVAD (multiple organ fail-ure right ventricular failure neurological dysfunction andarrhythmias) have been reported [22 23] anesthesia andperioperative management of these critically compromisedpatients requires extensive monitoring special anestheticmanagement with appropriate drugs and expert postopera-tive care [24 25]
41Effect of Anesthetics on Organ Blood Flow Several studieshave reported changes in organ blood flow in responseto the administration of volatile anesthetics and propofol[11ndash13 26ndash28] although this effect has not been analyzedduring implantation of an LVAD Sevofl rane and propo-fol are frequently used as maintenance anesthetics duringplacement of an LVAD [29] Some authors have associatedreduced cerebral blood fl w with both drugs [12] howeverwe only found greater cerebral blood flow in sevofl rane-anesthetized animals with an LVAD Patients with LVADare associated with neurologic events Th most commoncauses are thromboembolism and hemorrhagic stroke andless frequent causes are ischemia due to low perfusion andair embolism [30] However we are not sure that a higherfl w reduces the occurrence of ischemia due to air embolismAccording to our results sevoflurane could be a good option
to lower the incidence of ischemia due to low perfusion inLVAD-supported patients
Th results of some studies support cardiac and hepaticprotective effects of sevoflurane with respect to propofolaft r coronary artery surgery in humans [14 16] Our resultsalso support the beneficial effect of sevofl rane comparedwith propofol on the heart and liver in LVAD However nodifferences were observed with sevoflurane compared withpropofol for blood fl w in other organs (lung kidney andintestine) The different blood fl w response to sevofluranecould be explained by its dose-dependent effect [26ndash28]
Propofol and sevofl rane are used during cardiac surgeryPropofol exerts cardioprotective effects by different mecha-nisms in the isolated heart it attenuates metabolic changesinduced by exogenously applied hydrogen peroxide [31]reduces infarct size by inhibition of GSK-3120573 activity (propo-fol induces cardiac preconditioning) [32] and attenuatesischemia-reperfusion injury mediated through increase innitric oxide synthase activity and NO production (cardiacfunction and coronary flow are improved with propofol)[33 34] In our study there were no differences in NObetween both groups sevofl rane and propofol Propofolattenuates the changes in myocardial tissue levels of adeninenucleotides and lactate during ischemia reduces troponinI release on reperfusion after cardioplegic arrest in car-diopulmonary bypass in a model porcine [35] and showsantiarrhythmic effect during myocardial ischemia in rats[36] However cardiopulmonary bypass (CPB) is knownto alter the plasma propofol concentrations (hemodilutionhypotension hypothermia isolation of the lungs from thecirculation and possible sequestration of drugs in the bypasscircuit affect drugs plasma concentrations) [37]
Sevoflurane also induces preconditioning and attenu-ates myocardial ischemiareperfusion injury via caveolin-3-dependent cyclooxygenase-2 inhibition AMP-activated pro-tein kinase and antioxidative effects in experimental studies[38ndash40] Clinical studies show that sevoflurane providescardioprotection in patients undergoing coronary arterybypass graft (CABG) [41] and there is some data that showsthat troponin T levels after off- ump CABG were lower in
6 BioMed Research International
Ta ble 1 Markers of tissue injury and nitric oxide in both groups(propofol and sevoflurane) at baseline and 30 minutes after implan-tation of a left ventricular assist device
Propofol119899 = 5
Sevofl rane119899 = 5
119875 values
ALT (UL)Baseline 29 plusmn 2 25 plusmn 2 0221PS 301015840 29 plusmn 2 23 plusmn 2 0048lowast
AST (UL)Baseline 50 plusmn 10 35plusmn 3 0116PS 301015840 94 plusmn 46 44 plusmn 3 0358
Bilirubin (mgdL)Baseline 025 plusmn 006 013plusmn 002 0081PS 301015840 024 plusmn 002 012plusmn 004 0028lowast
GGT (UL)Baseline 63 plusmn 12 55 plusmn 8 0584PS 301015840 62 plusmn 22 47 plusmn 8 0496
AP (UL)Baseline 82 plusmn 8 72 plusmn 8 0428PS 301015840 89 plusmn 12 79 plusmn 7 0507
LDH (UL)Baseline 330 plusmn 19 331plusmn 13 0943PS 301015840 374 plusmn 18 347 plusmn 27 0420
Creatinine (mgdL)Baseline 044 plusmn 003 057 plusmn 006 0085PS 301015840 045 plusmn 003 047 plusmn 003 0596
Urea (mgdL)Baseline 272 plusmn 22 222 plusmn 09 0059PS 301015840 282 plusmn 26 222 plusmn 12 0053
Lactic acidBaseline 15 plusmn 05 11plusmn 02 0453PS 301015840 15plusmn 03 12plusmn 02 0434
NO (120583M)Baseline 418 plusmn 47 691plusmn 47 0056PS 301015840 280 plusmn 92 478 plusmn 92 0270
Data are expressed as the mean plusmn standard error of the mean ALT alaninetransaminase AST aspartate aminotransferase GGT gamma-glutamyltranspeptidase AP alkaline phosphatase (AP) LDH lactate dehydrogenaseNO nitric oxide PS partial support Statistically signific nt differences areshown lowast119875 lt 005 propofol versus sevofl rane
patients receiving sevofl rane compared to propofol [42]In this context cardioprotection by sevoflurane comparedto propofol could also be superior in patients undergoingnoncardiac surgery [43] However troponin T increasedin patients undergoing repair of congenital heart defectwith cardiopulmonary bypass anesthetized with propofol andsevoflurane [44] In our study we did not use cardiopul-monary bypass (there was no ischemiareperfusion) in LVADimplantation
It is known that sevoflurane tends to cause vasodilatationcerebral increases cerebral blood flow (CBF) and decreasescerebrovascular resistance [45] However propofol produces
Ta ble 2 Hemodynamic parameters in both groups (propofol andsevofl rane) at baseline and 30 minutes after implantation of a leftventricular assist device
Propofol119899 = 5
Sevofl rane119899 = 5
119875 values
HR (beatsmin)Baseline 95 plusmn 4 89 plusmn 9 0546PS 301015840 101plusmn 6 101plusmn 6 0964
APm (mmHg)Baseline 70 plusmn 3 65 plusmn 5 0384PS 301015840 65 plusmn 8 74 plusmn 7 0404
PAPm (mmHg)Baseline 23 plusmn 2 25 plusmn 2 0506PS 301015840 27 plusmn 1 33 plusmn 3 0083
CVP (mmHg)Baseline 15 plusmn 1 15 plusmn 1 0856PS 301015840 14plusmn 3 16 plusmn 2 0584
CPP (mmHg)Baseline 18 plusmn 1 18 plusmn 1 0471PS 301015840 15plusmn 05 19 plusmn 1 0052
SVRIBaseline 1583 plusmn 199 1368 plusmn 143 0450PS 301015840 1128 plusmn 173 1433 plusmn 234 0351
PVRIBaseline 171plusmn 65 159 plusmn 32 0877PS 301015840 217 plusmn 37 339 plusmn 85 0269
CO (Lmin)Baseline 24 plusmn 03 3 plusmn 03 0185PS 301015840 25 plusmn 04 31plusmn 04 0347
SvO2 ()Baseline 77 plusmn 4 82 plusmn 3 0429PS 301015840 82 plusmn 1 89 plusmn 3 0150119879 (∘C)
Baseline 351plusmn 02 359 plusmn 03 0080PS 301015840 339 plusmn 04 346 plusmn 04 0332
Data are expressed as the mean plusmn standard error of the mean HRheart rate APm mean arterial blood pressure PAPm pulmonary arterymean pressure CVP central venous pressure CPP pulmonary capillarywedge pressure SVRI systemic vascular resistance index PVRI pulmonaryvascular resistance index CO continuous cardiac output SvO2 mixedvenous oxygen saturation 119879 temperature PS partial support
cerebral vasoconstriction indirectly by reducing cerebralmetabolism and causes a decrease in CBF that is well matchedto cerebral metabolism [46] Regarding why in our studysevoflurane increases CBF Kaisti et al [12] confirmed thatCBF is lower with propofol than with sevoflurane
42 Effe t of Anesthetics on Markers of Tissue Injury Thobjective of a VAD is to maintain adequate organ perfusion[2] However liver dysfunction has been observed despiteadequate hemodynamic support with an LVAD [47] Some
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Ta ble 3 Hematologic parameters and blood gas analysis in bothgroups (propofol and sevoflurane) at baseline and 30 minutes afterimplantation of a left ventricular assist device
Propofol119899 = 5
Sevofl rane119899 = 5
119875 values
pHBaseline 74 plusmn 003 74 plusmn 002 0314PS 301015840 73 plusmn 003 74 plusmn 002 0583
PO2 (mmHg)Baseline 503 plusmn 24 425 plusmn 42 0147PS 301015840 492 plusmn 43 483 plusmn 25 0867
PCO2 (mmHg)Baseline 35 plusmn 2 38 plusmn 2 0428PS 301015840 38 plusmn 3 42 plusmn 3 0322
HCO3minus (mmolL)
Baseline 22 plusmn 1 26 plusmn 1 0073PS 301015840 21plusmn 1 24 plusmn 1 0052
Hb (gdL)Baseline 70 plusmn 01 74 plusmn 04 0337PS 301015840 80 plusmn 05 83 plusmn 07 0730
Hct ()Baseline 197 plusmn 03 219plusmn 12 0148PS 301015840 225plusmn 14 245 plusmn 20 0452
Data are expressed as the mean plusmn standard error of the mean PO2 partialpressure of oxygen PCO2 partial pressure of carbon dioxide HCO3
minusbicarbonate Hb hemoglobin Hcto hematocrit PS partial support
authors have reported hyperbilirubinemia in patients follow-ing implantation of an LVAD by hepatic sinusoid endothelialdysfunction [48] or cardiac congestion [49] In our studytotal bilirubin was higher in propofol-anesthetized animalsthan in sevoflurane-anesthetized animals this finding wasconsistent with reduced blood fl w in the liver and heart withrespect to sevoflurane-anesthetized pigs
Bernard et al [50] found a portal blood fl w decreasedat both 12 and 2 MAC sevoflurane whereas an increase inhepatic arterial blood flow was recorded at 2 MAC Thesefindi gs could explain why sevoflurane increases hepaticblood fl w in our study
43 Benefit of the Results for the Clinics In our study theuse of sevoflurane leads to better outcomes after LVADimplantation by optimizing blood flow in the heart brainand liver Although the necessary time to place an LVADis short the use of volatile anesthetic in cardiac surgerypotentially reduces long-term cardiovascular complicationsand mortality [51] Furthermore intraoperative and post-operative sevoflurane administration in patients undergo-ing off-pump CABG could improve the cardioprotectiveeffect compared with patients who received sevofl rane onlyin the intraoperative period [42] It is possible becausethere is a disposable delivery system (AnaConDa) that isdesigned for halogenated sedation of patients in ICU [42]LVAD biventricular assist device (BIVAD) and extracor-poreal membrane oxygenation (ECMO) are associated with
a high incidence of complications (bleeding and tamponaderequiring reexploration right ventricular failure respiratoryfailure acute respiratory distress syndrome and pulmonaryedema neurologic complications renal and hepatic failureand infection) [5] and patients with complications are likelyto require sedation and mechanical ventilation for a longertime period in ICU [52] The e patients could benefit fromthe sevofl rane eff ct over organs flow not only during theintraoperative but also during the postoperative recoveryperiod in the ICU
44 Study Limitations Th present study is subject to a seriesof limitations First the LVAD is designed to be used inpatients with heart failure therefore our results may notbe directly applicable in clinical practice because we used ahealthy heart as described elsewhere [53 54] Thi limitationshould be addressed in an animal cardiogenic shock modelSecond since we studied the short-term effects of anesthetics(propofol and sevoflurane) in animals with an LVAD thelong-term eff cts of these drugs on organ blood flow warrantfurther investigation Third the effects of inhaled anesthetics[26ndash28 55] and the intravenous anesthesia (propofol opi-oids) [56 57] may be dose-dependent Th concentration ofsevoflurane we used represents approximately 1 minimumalveolar concentration which is similar to the concentrationused in other studies that show benefici l effects in a model ofischemia-reperfusion aft r thoracic-aortic occlusion in pigs[58]
We found that sevofl rane could be superior to propofolwith respect to blood fl w in the brain liver and hearttissue in a porcine model with LVAD These findings mayhave signific nt clinical implications for anesthesiologistsregarding the choice of sevoflurane in patients with an LVAD
Conflict of Interests
The authors declare that there is no conflict of interestsregarding the publication of this paper
Acknowledgment
This work was supported by FIS (PI081480)
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[53] E Tuzun C Narin I D Gregoric W E Cohn and O HFrazier ldquoVentricular assist device outfl w-graft site effect onmyocardial blood flowrdquo Journal of Surgical Research vol 171 no1pp 71ndash75 2011
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[56] S Mathur P Farhangkhgoee and M Karmazyn ldquoCardiopro-tective effects of propofol and sevoflurane in ischemic andreperfused rat hearts role of K(ATP) channels and interactionwith the sodium-hydrogen exchange inhibitor HOE 642 (cari-poride)rdquo Anesthesiology vol 91 no 5 pp 1349ndash1360 1999
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[58] T Annecke J C Kubitz S Kahr et al ldquoEffects of sevofluraneand propofol on ischaemia-reperfusion injury after thoracic-aortic occlusion in pigsrdquo British Journal of Anaesthesia vol 98no 5 pp 581ndash590 2007
- Tesis Paloma Morillas Sendiacuten
-
- Portada
- AGRADECIMIENTOS
- LISTA DE ABREVIATURAS
- IacuteNDICE
- Resumen y Abstract
-
- Abstract
-
- 1 Introduccioacuten
- 2 Hipoacutetesis y Objetivos
- 3 Material y Meacutetodo
- 4 Resultados
- 5 Discusioacuten
- 6 Conclusiones
- Bibliografiacutea
- Iacutendice de Figuras y Tablas
- ANEXO
-
Procuremos agradar e instruir nunca asombrar
Santiago Ramoacuten y Cajal
13 Agradecimientos13
13 13 13
5
AGRADECIMIENTOS
Deseo expresar mi maacutes carintildeoso agradecimiento
A la Prof Begontildea Quintana Villamandos por ser el alma del proyecto por su
confianza en miacute para realizar este trabajo junto con su permanente e inmensa
dedicacioacuten
A la Prof Mariacutea Jesuacutes Delgado Martos por su inestimable ayuda teacutecnica y
soporte
Al Prof Emilio Delgado Baeza por una vida dedicada a la investigacioacuten y por
su intenso afaacuten por transmitir sus conocimientos
Al Prof Juan Francisco del Cantildeizo investigador docente e inventor de
dispositivos de asistencia mecaacutenica circulatoria por transmitir motivacioacuten e
ilusioacuten en esta liacutenea de investigacioacuten
A mis compantildeeros de investigacioacuten adjuntos y residentes del Servicio de
Anestesiologiacutea y del de Cirugiacutea Cardiacuteaca a los miembros del Departamento de
Cirugiacutea Experimental del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten sin
los cuales este trabajo no hubiera sido posible
A mis amigos que han estado apoyaacutendome en los momentos maacutes difiacuteciles y
decisivos
13 Agradecimientos13
13 13 13
6
A mis padres por su constante estiacutemulo y fuerza para enfrentarme a los
proyectos a mis abuelos por sus buenos consejos y a mis hermanos Ignacio y
Cristina
A Luciano por su paciencia y apoyo por el tiempo que me ha concedido Sin
su apoyo este trabajo nunca se hubiera escrito
A todos muchas gracias
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
7
LISTA DE ABREVIATURAS
AAs Momento antes de iniciar la asistencia
Abs Absorbancia
ACCAHA Colegio Americano de Cardiologiacutea y Asociacioacuten de Cardiologiacutea
Americana
ALT Alanina aminotransferasa
AST Aspartato aminotrasnferasa
AMC Asistencia mecaacutenica circulatoria
AP 30acute Momento transcurridos 30 minutos de asistencia parcial de AMC
AVM Asistencia ventricular mecaacutenica
C3a Complemento C3 activado
CAM Concentracioacuten alveolar miacutenima
CAP Cateacuteter de arteria pulmonar o Swan-Ganz
CO Monoacutexido de carbono
DAV Dispositivo de asistencia ventricular
ECMO Oxigenador de membrana extracorpoacuterea
eNOS Oacutexido niacutetrico sintasa endotelial
FA Fraccioacuten alveolar
FA Fosfatasa alcalina
FC Frecuencia cardiaca
FEVI Fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo
FI Fraccioacuten inspiratoria
Fig Figura
FSC Flujo sanguiacuteneo cerebral
FSCr Flujo sanguiacuteneo cerebral regional
GC Gasto cardiaco
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
8
GGT gamma-guamil-transpeptidasa
Hb Hemoglobina
Hcto Hematocrito
Hsp Heat shock protein (proteiacutena de choque teacutermico)
HGUGM Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten
IC Insuficiencia cardiaca
Ic Iacutendice cardiaco
IL Interleukinas
im Intramuscular
iNOS Oacutexido niacutetrico sintasa inducible
IRVS Iacutendice de resistencias vasculares sisteacutemicas
ITSVD Iacutendice de trabajo sistoacutelico del ventriacuteculo derecho
ITSVI Iacutendice de trabajo sistoacutelico del ventriacuteculo izquierdo
iv intravenoso
IVS Iacutendice de volumen sistoacutelico
LDH lactato deshidrogenasa
LPO Lipoperoxidasa
LVAD Dispositivo de asistencia mecaacutenica de ventriacuteculo izquierdo
MDA Malondihaldeiacutedo
ME Microesferas
MPO Mieloperoxidasa
NADPH Nicotinamida adenina dinucleoacutetido fosfato
nNOS Oacutexido niacutetrico sintasa neuronal
NO Oacutexido niacutetrico
NOS Oacutexido niacutetrico sintasa o sintetasa
PA Presioacuten arterial
PaCO2 Presioacuten arterial de dioacutexido de carbono
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
9
PAD Presioacuten arterial diastoacutelica
PAm Presioacuten arterial media
PaO2 Presioacuten arterial de oxiacutegeno
PAP Presioacuten arteria pulmonar
PAPD Presioacuten arterial pulmonar diastoacutelica
PAPm Presioacuten arterial pulmonar media
PAPS Presioacuten arterial pulmonar sistoacutelica
PAS Presioacuten arterial sistoacutelica
PCP Presioacuten capilar pulmonar
PCR Proteiacutena C-reactiva
PIC Presioacuten intracraneal
PNC Peacuteptido natriureacutetico cerebral
PROP Grupo propofol
PVC Presioacuten venosa central
Qp Flujo sanguiacuteneo pulmonar
Qs Flujo sanguiacuteneo sisteacutemico
RCV Resistencia cerebrovascular
RCV Resistencia cerebrovascular
RCVr Resistencia cerebrovascular regional
RD Real Decreto
RLO Radicales libres de oxiacutegeno
rMTT o TMTr Traacutensito cerebral vascular regional
RNS Especies reactivas de nitroacutegeno
ROS Especies reactivas de oxiacutegeno
RVP Resistencias vasculares pulmonares
RVS Resistencias vasculares sisteacutemicas
SEM Error estaacutendar de la media
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
10
SEVO Grupo Sevoflurano
SvO2 Saturacioacuten venosa de oxiacutegeno
Tordf Temperatura
TMTr o rMTT Traacutensito cerebral vascular regional
TNF Factor de necrosis tumoral
UCI Unidad cuidados intensivos
VI Ventriacuteculo izquierdo
VS Volumen sistoacutelico
VSC Volumen sistoacutelico cerebral
VSCr Volumen sistoacutelico cerebral regional
13 Iacutendice13
13 13 13
11
IacuteNDICE
Paacuteg
RESUMEN Y ABSTRACT
1- INTRODUCCIOacuteN
14
28
11 FAacuteRMACOS ANESTEacuteSICOS PROPOFOL Y SEVOFLURANO 29
111 Propiedades 29
112 Faacutermacos hipnoacuteticos y cirugiacutea cardiovascular 37
113 Efecto de los anesteacutesicos sobre el flujo de los oacuterganos 41
114 Efecto de los anesteacutesicos sobre los biomarcadores de
respuesta inflamatoria y oacutexido niacutetrico
41
12 ASISTENCIA MECAacuteNICA CIRCULATORIA 44
121 Concepto de asistencia mecaacutenica circulatoria 44
122 Clasificacioacuten y principales dispositivos 51
123 Asistencia mecaacutenica circulatoria parcial y total 60
124 Asistencia mecaacutenica circulatoria y flujo de los oacuterganos 61
125 Asistencia mecaacutenica circulatoria y respuesta inflamatoria 62
13 JUSTIFICACIOacuteN 71
2- HIPOacuteTESIS Y OBJETIVOS 73
21 HIPOacuteTESIS 74
22 OBJETIVOS 74
23 PLANTEAMIENTO 75
13 Iacutendice13
13 13 13
12
3- MATERIAL Y MEacuteTODO 77
31 MATERIAL
78
311- Animal de experimentacioacuten 78
312- Quiroacutefano e instalaciones 79
313- Material anesteacutesico 80
314- Dispositivo de asistencia ventricular Bomba Biomeacutedicus 82
315- Marcadores del flujo de los oacuterganos 87
316- Marcadores de respuesta inflamatoria 90
317- Marcador de estreacutes oxidativo 90
32 MEacuteTODO
91
321- Tipo de estudio 91
322- Meacutetodo anesteacutesico 91
323- Meacutetodo quiruacutergico 93
324- Meacutetodo del estudio del flujo de los oacuterganos 97
325- Meacutetodo del estudio de marcadores de dantildeo tisular 103
326- Meacutetodo del estudio de respuesta inflamatoria 104
327- Meacutetodo del estudio de estreacutes oxidativo 106
328- Desarrollo de las experiencias 107
329- Meacutetodo estadiacutestico 108
13 Iacutendice13
13 13 13
13
4- RESULTADOS 111
41 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las variables
hemodinaacutemicas
113
42 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las variables de la
gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas
117
43 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las variables
bioquiacutemicas marcadores de dantildeo tisular
119
44 Efecto del propofol y sevoflurano sobre la respuesta
inflamatoria y estreacutes oxidativo
121
45 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las microesferas 122
5- DISCUSIOacuteN 132
6- CONCLUSIONES 147
7- BIBLIOGRAFIacuteA 149
8- IacuteNDICE DE FIGURAS Y TABLAS 187
9- ANEXO 192
14
RESUMEN y ABSTRACT
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
15
Introduccioacuten Los dispositivos de asistencia mecaacutenica circulatoria
(AMC) son una opcioacuten terapeacuteutica prometedora para los pacientes con
insuficiencia cardiacuteaca avanzada Pueden actuar como puente al trasplante
como terapia de destino para los pacientes con contraindicaciones para el
trasplante o como un puente hacia un futuro de recuperacioacuten En las uacuteltimas
deacutecadas las AMC se han utilizado cada vez maacutes en los pacientes con
insuficiencia cardiacuteaca terminal ya que el trasplante cardiaco estaacute limitado por
una falta de donantes El principal objetivo de una AMC es mantener la
perfusioacuten de los oacuterganos vitales Para mejorar la salida cliacutenica de la AMC es
necesario optimizar las condiciones perioperatorias (AMC de flujo continuo
monitores hemodinaacutemicos y los faacutermacos anesteacutesicos) en la implantacioacuten de
estos dispositivos Aunque varios estudios muestran los efectos de la AMC en
el flujo de los oacuterganos (corazoacuten cerebro hiacutegado y rintildeoacuten) el efecto de los
anesteacutesicos en el flujo de los oacuterganos en pacientes con una AMC no ha sido
analizado hasta la fecha
Hipoacutetesis y Objetivos Dados los efectos beneficiosos de los
anesteacutesicos volaacutetiles (sevoflurano) en comparacioacuten con la anestesia
intravenosa (propofol) sobre el flujo de los oacuterganos durante la cirugiacutea
cardiovascular la hipoacutetesis que planteamos en este trabajo es que el
sevoflurano en comparacioacuten con el propofol podriacutea aumentar el flujo
sanguiacuteneo de los oacuterganos en pacientes con una AMC izquierda El objetivo
principal de este estudio fue evaluar el efecto del sevoflurano y propofol en el
flujo de los oacuterganos en un dispositivo de AMC de flujo continuo Los objetivos
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
16
secundarios fueron el estudio de los efectos del sevoflurano y del propofol en
los paraacutemetros hemodinaacutemicos gasomeacutetricos y hematoloacutegicos en los
marcadores plasmaacuteticos de dantildeo tisular y en los marcadores plasmaacuteticos de
respuesta inflamatoria y estreacutes oxidativo en un dispositivo de AMC de flujo
continuo
Material y Meacutetodo Diez cerdos fueron divididos en 2 grupos (5 por
grupo) de acuerdo con la anestesia recibida (sevoflurano o propofol) Se
implantoacute una bomba centriacutefuga Biomeacutedicus El flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos
(medido mediante el meacutetodo de microesferas de colores)los marcadores de
lesioacuten tisular respuesta inflamatoria y la regulacioacuten redox las variables de la
gasometriacutea arterial hematoloacutegicas y hemodinaacutemicas fueron evaluados al inicio
del estudio (antes del clampaje lateral de la aorta) antes de asistencia (bomba
AMC apagada) y tras 30 minutos de la asistencia parcial
Resultados El flujo sanguiacuteneo fue significativamente mayor en el
cerebro corazoacuten e hiacutegado despueacutes de 30 minutos de asistencia parcial en el
grupo sevoflurano aunque no se registraron diferencias significativas en los
pulmones los rintildeones o el intestino Los niveles seacutericos de alanina
aminotransferasa y bilirrubina total fueron significativamente maacutes altos despueacutes
de 30 minutos de asistencia parcial en el grupo propofol aunque no se
detectaron diferencias significativas entre los grupos en otros paraacutemetros de la
funcioacuten hepaacutetica ni renal Los paraacutemetros hemodinaacutemicos fueron similares en
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
17
ambos grupos No se encontraron diferencias significativas en los paraacutemetros
hematoloacutegicos y anaacutelisis de gases en sangre en las variables de regulacioacuten
inflamatorias y redox (proteiacutena de choque teacutermico 70 C3a factor de necrosis
tumoral oacutexido niacutetrico)
Discusioacuten En este trabajo hemos tratado de dilucidar la importancia de
la optimizacioacuten de los faacutermacos anesteacutesicos (propofol versus sevoflurano) en
los dispositivos de AMC y proponer el protocolo maacutes oacuteptimo en cuanto al flujo
de los oacuterganos la respuesta inflamatoria y el estreacutes oxidativo Consideramos
necesario este estudio ya que en la praacutectica cliacutenica habitual durante las cirugiacuteas
en las que se lleva a cabo el implante de los dispositivos de AMC el
mantenimiento anesteacutesico se realiza con estos faacutermacos (sevoflurano propofol)
y posteriormente los pacientes pueden permanecer sedados en las unidades
de cuidados especiales a la espera de un corazoacuten o a la espera de la
recuperacioacuten del ventriacuteculo nativo
En nuestro estudio no hemos encontrado diferencias en las variables
hemodinaacutemicas entre los dos grupos (sevoflurano y propofol) en AMC sin
embargo en la literatura encontramos estudios que muestran la disminucioacuten en
la presioacuten arterial y en la frecuencia cardiaca asociada al propofol en la
induccioacuten anesteacutesica
Se han realizado diferentes estudios para evaluar los efectos de los
faacutermacos anesteacutesicos sobre el metabolismo y el flujo sanguiacuteneo en el cerebro
Los resultados son sin embargo en parte contradictorios En nuestro trabajo el
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
18
sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo cerebral que el propofol tras la
implantacioacuten de una AMC Este aumento podriacutea deberse a la vasodilatacioacuten
cerebral producida por los anesteacutesicos volaacutetiles no observada con el propofol
De hecho el propofol produce vasoconstriccioacuten cerebral indirectamente al
disminuir el metabolismo cerebral y disminuye la presioacuten intracraneal en
modelos animales El sevoflurano tiene un efecto vasodilatador intriacutenseco
dosis-dependiente sin aumentar la presioacuten intracraneal Las complicaciones
neuroloacutegicas en los pacientes portadores de AMC estaacuten asociadas a una alta
morbilidad y mortalidad siendo su incidencia entre el 2 y el 48 El
tromboembolismo y el accidente cerebro vascular hemorraacutegico son las
complicaciones neuroloacutegicas maacutes frecuentes siendo la isquemia cerebral por
hipoperfusioacuten y el embolismo seacuteptico y aeacutereo menos frecuentes El mayor flujo
sanguiacuteneo cerebral con el sevoflurano observado en nuestro estudio podriacutea
sugerir su indicacioacuten en pacientes con AMC ya que la isquemia cerebral
causada por baja perfusioacuten es una complicacioacuten neuroloacutegica asociada a estos
dispositivos
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en el
corazoacuten que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC El sevoflurano y el
propofol son faacutermacos empleados en la praacutectica cliacutenica habitual en la cirugiacutea
cardiaca En la literatura encontramos trabajos que muestran el efecto
cardioprotector del sevoflurano en la cirugiacutea cardiaca en humanos Los
anesteacutesicos volaacutetiles han demostrado directa o indirectamente mejorar el
precondicionamiento isqueacutemico lo que resulta en la cardioproteccioacuten frente al
infarto de miocardio y disfuncioacuten miocaacuterdica irreversible El propofol tambieacuten ha
demostrado cierto efecto cardioprotector en corazones aislados de rata
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
19
disminuyendo la lesioacuten por isquemia-reperfusioacuten (mejorando la funcioacuten cardiaca
y el flujo coronario) mediante un aumento de la oacutexido niacutetrico sintasa y la
produccioacuten de oacutexido niacutetrico En nuestro trabajo los niveles de oacutexido niacutetrico en
plasma fueron similares en ambos protocolos anesteacutesicos (sevoflurano y
propofol)
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en el
hiacutegado que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Estos hallazgos
podriacutean estar relacionados con el aumento del flujo sanguiacuteneo hepaacutetico
encontrado en el grupo del sevoflurano en nuestro trabajo En la literatura
encontramos trabajos que muestran el efecto protector hepaacutetico del
sevoflurano La liberacioacuten de enzimas intracelulares y su deteccioacuten en
muestras de sangre circulante es un meacutetodo aceptado para detectar dantildeo
tisular La lactato deshidrogenasa se encuentra en el citoplasma de diversos
tipos de ceacutelulas y se puede considerar un indicador no especiacutefico de dantildeo
tisular La alanina y la aspartato aminotransferasas son marcadores de dantildeo
hepaacutetico y se han correlacionado con dantildeo histoloacutegico hepaacutetico Ademaacutes la
aspartato aminotransferasa es un enzima intestinal de la seromucosa y se
libera durante la lesioacuten de isquemia-reperfusioacuten intestinal En nuestro trabajo no
hemos encontrado diferencias entre los dos grupos en los valores de las
transaminasas aspartato aminotransferasa y gamma-glutamil-transpeptidasa
fosfatasa alcalina lactato deshidrogenasa creatinina y aacutecido laacutectico Sin
embargo siacute hemos encontrado un descenso del marcador de dantildeo hepaacutetico
(alanina aminotransferasa) en el grupo del sevoflurano con respecto al del
propofol Esto podriacutea estar relacionado con el aumento del flujo hepaacutetico
encontrado en el grupo del sevoflurano
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
20
Es comuacuten la hiperbilirrubinemia en los pacientes tras de la implantacioacuten
de una AMC por disfuncioacuten endotelial del sinusoide hepaacutetico o por la
congestioacuten cardiaca En nuestro trabajo la bilirrubina total fue mayor en los
animales anestesiados con propofol (a los 30minutos de asistencia parcial) con
respecto al grupo del sevoflurano Este hallazgo podriacutea estar relacionado con la
reduccioacuten del flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado y el corazoacuten en el grupo del
propofol con respecto a los cerdos anestesiados con sevoflurano
Limitaciones Al analizar nuestro trabajo experimental hemos
encontrado una serie de limitaciones En primer lugar la AMC estaacute disentildeada
para ser utilizada en los pacientes con insuficiencia cardiacuteaca por lo tanto
nuestros resultados no pueden ser directamente aplicables a la praacutectica cliacutenica
ya que nuestro trabajo se ha realizado con animales sanos En segundo lugar
hemos estudiado los efectos a corto plazo de los anesteacutesicos (propofol y
sevoflurano) en animales con una AMC por lo que seriacutea importante realizar
estudios que evaluacuteen si estas diferencias se mantienen en el tiempo En tercer
lugar tanto en los modelos animales como en la praacutectica cliacutenica los efectos de
los anesteacutesicos inhalados sobre el flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos pueden ser
dependientes de la dosis administrada Seraacuten por tanto necesarios nuevos
estudios para evaluar la relacioacuten dosis-dependencia y buscar un umbral de
mejora del flujo sanguiacuteneo a nivel orgaacutenico No podemos olvidar la necesidad
de los ensayos cliacutenicos aleatorizados que confirmen en humanos los resultados
obtenidos en este trabajo y que muestren su repercusioacuten cliacutenica
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
21
Conclusiones El sevoflurano muestra con respecto al propofol un
aumento del flujo sanguiacuteneo en el cerebro corazoacuten e hiacutegado en un dispositivo
de AMC de flujo continuo en un modelo porcino Sin embargo no hemos
encontrado diferencias en el flujo sanguiacuteneo del pulmoacuten rintildeoacuten e intestino No
hemos encontrado diferencias significativas en las variables hemodinaacutemicas
de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas entre los dos grupos en los marcadores
plasmaacuteticos de respuesta inflamatoria y estreacutes oxidativo y en los marcadores
plasmaacuteticos de dantildeo tisular en un dispositivo de AMC Este es el primer estudio
que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten con el
propofol sobre el flujo sanguiacuteneo en el corazoacuten hiacutegado y cerebro en una
bomba centriacutefuga Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
22
Introduction Ventricular assist devices (VAD) are a promising
therapeutic option for patients with advanced heart failure VAD can act as a
bridge to transplantation as a destination therapy for patients with
contraindications to transplantation or as a bridge to a future recovery In the
last few decades VADs have been increasingly used in patients with end-stage
heart failure because heart transplantation is limited by a marked lack of
donors The main purpose of a VAD is to maintain perfusion of vital organs To
improve the clinical output of the VAD it is necessary to optimize perioperative
conditions (continuous-flow VAD hemodynamic monitors and anesthetic
drugs) Although several studies show the effects of the VAD on organ blood
flow (heart brain liver and kidney) the effect of anesthetics on organ blood
flow in patients with a VAD has not been analyzed to date Several studies have
reported data on the response of organ blood flow to the administration of
various anesthetics although this effect remains unclear for VAD
Hypothesis and Objectives Given the beneficial effects of volatile
anesthetics (sevoflurane) compared with intravenous anesthesia (propofol) on
organ blood flow during cardiovascular surgery we hypothesized that
compared with propofol sevoflurane would increase organ blood flow in
patients with a VAD The main objective of this study was to assess the effect of
sevoflurane and propofol in on organ blood flow in a porcine model with a VAD
Other objectives were to study the effects of sevoflurane and propofol on
hemodynamic parameters blood gas and hematologic on plasma markers of
tissue damage and on plasma markers of inflammatory response and oxidative
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
23
stress in a porcine model with a VAD
Matherial and Methods Ten healthy minipigs were divided into 2
groups (5 per group) according to the anesthetic received (sevoflurane or
propofol) A Biomedicus centrifugal pump was implanted Organ blood flow
(measured using colored microspheres) markers of tissue injury inflammatory
response and redox regulation gasometric hematologic and hemodynamic
parameters were assessed at baseline (before lateral clamping of the aorta)
before assistance (pump off) and after 30 minutes of partial support
Results Blood flow was significantly higher in the brain heart and liver
after 30 minutes in the sevoflurane group although no significant differences
were recorded for the lung kidneys or gut Serum levels of alanine
aminotransferase and total bilirubin were significantly higher after 30 minutes in
the propofol group although no significant differences were detected between
the groups for other parameters of liver and kidney function The hemodynamic
parameters were similar in both groups No significant differences were found in
hematologic and blood gas analysis parameters neither in inflammatory and
redox regulation parameters (Heat Shock Protein 70 C3a tumour necrosis
factor nitric oxide)
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
24
Discussion In this study we have tried to elucidate the importance of
optimization of anesthetic drugs (propofol versus sevoflurane) in VAD and
propose the best protocol for organ flow inflammatory response and oxidative
stress We consider this study necessary since in routine clinical practice
surgeries with a VAD implant the anesthetic maintenance is performed with
these drugs (sevoflurane propofol) and afterwards sedated patients can
remain in special units for heart care or waiting for recovery of the native
ventricle
In our study we found no differences in hemodynamic variables between
the two groups (sevoflurane and propofol) in VAD however in the literature
there are studies showing a decrease in blood pressure and heart rate
associated with propofol anesthetic induction
Several studies have been made to evaluate the effects of anesthetic
drugs on metabolism and cerebral blood flow The results are however
partially contradictory In our study sevoflurane showed increased cerebral
blood flow compared to propofol after implantation of a VAD This increase of
cerebral blood flow may be due to cerebral vasodilation produced by volatile
anesthetics but not with propofol In fact propofol produces cerebral
vasocronstriction indirectly by decreasing cerebral metabolism and lowers
intracranial pressure in dogs Sevoflurane has intrinsic vasodilatory dose-
dependent effect without increasing intracranial pressure Neurological
complications in patients with VAD are associated with high morbidity and
mortality with an incidence between 2 and 48 Thromboembolism and
hemorrhagic stroke are the most common neurological complications while
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
25
cerebral ischemia hypoperfusion and septic and air embolism are less frequent
The increased cerebral blood flow with sevoflurane we observed in our study
may suggest its indication in patients with VAD since cerebral ischemia caused
by low perfusion is a neurological complication associated with these devices
In our study sevoflurane showed higher blood flow in the heart that
propofol after implantation of VAD Sevoflurane and propofol are drugs used in
clinical practice in cardiac surgery We find papers in the literature showing the
cardioprotective effect of sevoflurane in cardiac surgery in humans Volatile
anesthetics have proven to enhance directly or indirectly ischemic
preconditioning resulting in cardioprotection against irreversible myocardial
infarction and myocardial dysfunction Propofol has also demonstrated a
cardioprotective effect in isolated rat hearts reducing ischemia-reperfusion
(cardiac function and improving coronary flow) by increasing nitric oxide
synthase and nitric oxide production In our study nitric oxide levels in plasma
were similar in both protocols anesthetics (sevoflurane and propofol)
In our study sevoflurane showed higher blood flow in the liver that
propofol after implantation of VAD These findings may be related to increased
hepatic blood flow found in the group of sevoflurane in our work We find
studies in the literature showing the liver protective effect of sevoflurane The
release of intracellular enzymes and its detection in samples of circulating blood
is an accepted method for detecting tissue damage Lactate deshydrogenase is
found in the cytoplasm of many types of cells and can be considered a non-
specific indicator of tissue damage Aspartate and alanine aminotransferases
are markers of liver damage and have been correlated with histological liver
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
26
damage In addition the aspartate aminotransferase is an intestinal enzyme
effusion and is released during ischemia-reperfusion intestinal In our study we
found no differences between the two groups in the values of transaminases
aspartate aminotransferase and gamma-glutamyl transpeptidase alkaline
phosphatase lactate deshydrogenase creatinine and lactic acid However we
did find a decrease in the marker of liver damage (alanine aminotransferase) in
the group of sevoflurane as compared to propofol This could be related to
increased hepatic blood flow found in sevoflurane group
Hyperbilirubinemia is common in patients after implantation of VAD due
to liver sinusoidal endothelial dysfunction or heart congestion In our study total
bilirubin was higher in the anesthetized propofol group (after 30 minutes of
partial assistance) compared to sevoflurane group animals This finding could
have a relationship with reduced liver and heart blood flow in the propofol
group when compared to pigs anesthetized with sevoflurane
Limitations When analyzing our experimental study we have found a
number of limitations First the VAD is designed to be used in patients with
heart failure therefore our results may not be directly applicable to clinical
practice since we used healthy animals Secondly we studied the short-term
effects of anesthetic (propofol and sevoflurane) in animals with VAD so it would
be important to perform studies to assess whether these differences persist
over time Third both in animal models and in clinical practice the effects of
inhaled anesthetics on organ blood flow may be dependent on the administered
dose Further studies will therefore be needed to evaluate the dose-dependent
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
27
relationship and look for a threshold of improved organ blood flow There is also
a need for randomized clinical trials to confirm the results in humans and to
show their clinical impact
Conclusions We have demonstrated that as compared to propofol
sevoflurane increases blood flow in the brain liver and heart after implantation
of a continuous-flow VAD in a porcine model However we found no differences
in blood flow in the lung kidney and gut We did not find significant differences
in hemodynamic variables blood and hematologic gases between the two
groups neither on plasma markers of inflammatory response and oxidative
stress nor on plasma markers of tissue injury in a VAD To our knowledge this
is the first study to demonstrate a beneficial effect of sevoflurane as compared
to propofol on organ blood flow in a Biomedicus 540 centrifugal pump in a
porcine model
28
1- INTRODUCCIOacuteN
13 Introduccioacuten13
13 13 13
29
11 FAacuteRMACOS ANESTEacuteSICOS PROPOFOL Y SEVOFLURANO
111 Propiedades
PROPOFOL
Historia
El propofol es el resultado de las investigaciones llevadas a cabo a
principios de los antildeos setenta en torno a los derivados alquilos del grupo fenol
que habiacutean demostrado una actividad hipnoacutetica en animales 1 Posteriormente
se descubrioacute el 26 di-isopropil-fenol La primera publicacioacuten que muestra la
utilizacioacuten del propofol como agente de induccioacuten en los humanos data de
19772 Sin embargo fueron descritas reacciones anafilactoides debidas al
disolvente (Cremophor EL) por lo que fue necesario adecuar de nuevo la
moleacutecula en una emulsioacuten lipiacutedica (1983) 1
Caracteriacutesticas farmacocineacuteticas y farmacodinamias
El propofol es el 26-di-isopropil-fenol su peso molecular es de 178 El
propofol puro se presenta bajo la forma de un liacutequido claro o discretamente
amarillo pajizo muy poco soluble en agua (coeficiente octanolagua de 15 para
un pH=74) y con un pKa en el agua de 11 Su disolvente es una emulsioacuten
lipiacutedica a base de aceite de soja de fosfaacutetidos de huevo y de glicerol (aceite de
soja al 10) El propofol es ioacutenico posee un pH neutro debe ser almacenado
13 Introduccioacuten13
13 13 13
30
entre 2 y 25ordmC y estaacute estrechamente ligado a proteiacutenas humanas (97-98) Su
metabolismo es raacutepido por glucuronoconjugacioacuten y sulfoconjugacioacuten hepaacuteticas
Los productos de degradacioacuten son solubles en agua y excretados por el rintildeoacuten
(maacutes del 88 de la dosis inyectada) siendo menos del 1 de la dosis
eliminado sin metabolizar en la orina y el 2 en las heces El volumen del
compartimento central (V1) es del orden de 15 a 20 litros y el volumen de
distribucioacuten entre 150 y 170 El aclaramiento metaboacutelico es muy elevado (25-35
mLKgmin)
La farmacocineacutetica del propofol obedece a un modelo tri-
compartimental 3 Administrado en perfusioacuten continua y con las dosis
habitualmente utilizadas es lineal la meseta de concentracioacuten media es
proporcional al flujo de la perfusioacuten La concentracioacuten media tras dos horas de
perfusioacuten continua es alrededor del 85 del valor de equilibrio Existe un
intervalo para obtener un equilibrio entre las concentraciones sanguiacuteneas y las
cerebrales denominaacutendose histeacuteresis y se resume mediante el paraacutemetro
farmacocineacutetico T12ke0 (29 min) Asiacute tras una inyeccioacuten mediante bolo
intravenoso el pico de la curva del efecto cerebral se observa entre el segundo
y el tercer minuto 1
La edad es el principal factor de variacioacuten de la farmacocineacutetica del
propofol 4 sin embargo los paraacutemetros farmacodinaacutemicos no parecen
diferentes de los del adulto joven 5
13 Introduccioacuten13
13 13 13
31
SEVOFLURANO
Anesteacutesicos inhalatorios
Inicialmente los anesteacutesicos volaacutetiles se componiacutean de gases
inflamables entre los cuales se incluiacutea el dietil-eacuteter y el ciclopropano 6 sin
embargo los avances en la quiacutemica del fluacuteor y las sustituciones posteriores de
eacuteste por otros halogenados en la moleacutecula del eacuteter redujeron su punto de
ebullicioacuten incrementaron la estabilidad redujeron la inflamabilidad y en
general disminuyeron la toxicidad 6
Los agentes halogenados son hidrocarburos cuyas moleacuteculas se han
sustituido en parte y en grados diversos por un aacutetomo haloacutegeno (bromo cloro y
fluacuteor) La naturaleza el nuacutemero y la posicioacuten de este haloacutegeno condicionan las
propiedades farmacocineacuteticas los efectos y la toxicidad de dichos agentes
(figura (fig) 1) En su globalidad los agentes halogenados y sobre todo los
maacutes recientes se caracterizan por un alto iacutendice terapeacuteutico asociado a una
toxicidad baja La inyeccioacuten directa de estos agentes en ciertos circuitos de
anestesia permite ademaacutes de medir de forma continuada sus concentraciones
alveolares realizar una anestesia por inhalacioacuten con un objetivo de
concentracioacuten medida como en el caso de los agentes intravenosos Su raacutepida
eliminacioacuten por viacutea respiratoria y la baja solubilidad de los agentes maacutes
recientes permite una adaptacioacuten raacutepida del nivel de anestesia durante el
mantenimiento anesteacutesico asiacute como una recuperacioacuten raacutepida y predecible con
independencia de la duracioacuten 7
13 Introduccioacuten13
13 13 13
32
En la praacutectica cliacutenica las propiedades fisicoquiacutemicas vienen
determinadas por el agente anesteacutesico mientras que el anestesioacutelogo controla
la concentracioacuten inspirada del gas y la ventilacioacuten alveolar 8
A Halotano
B Enflurano
C Isoflurano
D Sevoflurano
E Desflurano
Figura 1 Estructura quiacutemica de los agentes halogenados
Historia del Sevoflurano
El sevoflurano fue descrito por primera vez en 1972 9 10 pero su uso
cliacutenico en Japoacuten no fue hasta 1990 1995 en Alemania y 1996 en EEUU
Quiacutemicamente es un compuesto metil-isopropil-eacuteter polifluorado compuesto
por siete aacutetomos de fluacuteor Es estable a temperatura ambiente tiene un punto de
ebullicioacuten de 586 ordmC y su presioacuten vapor es de 157 mmHg por lo que se puede
administrar con vaporizadores convencionales 11
Caracteriacutesticas
El sevoflurano es un liacutequido volaacutetil incoloro y no inflamable con un leve
olor caracteriacutestico semejante al del eacuteter 12 A diferencia del desflurano no es
irritativo de las viacuteas aeacutereas y su induccioacuten inhalatoria se realiza de forma raacutepida
y sencilla 13
13 Introduccioacuten13
13 13 13
33
Concentracioacuten fraccional de anesteacutesico alveolar
La captacioacuten de anesteacutesico se evaluacutea mediante la relacioacuten entre la
concentracioacuten fraccional de anesteacutesico alveolar (FA) y anesteacutesico inspirado (FI)
seguida en el tiempo El factor maacutes importante en la velocidad de incremento
FAFI es FA debido a la gran captacioacuten de anesteacutesico de los alveolos hacia el
torrente circulatorio 6 Los anesteacutesicos inhalados con menores solubilidades en
sangre muestran un incremento maacutes raacutepido de FAFI y se eliminan con mayor
rapidez Cuanto mayor es la ventilacioacuten minuto maacutes raacutepido es el incremento
FAFI Al inicio de la induccioacuten el gradiente de la presioacuten parcial pulmonar
respecto a la sangre venosa es cero pero aumenta raacutepidamente y FAFI crece
con rapidez Posteriormente durante la induccioacuten y el mantenimiento la
presioacuten parcial de la sangre venosa pulmonar aumenta de forma maacutes lenta por
lo que FAFI se incrementa maacutes lentamente En casos de reduccioacuten de la
capacidad vital residual como en el caso de los pacientes obesos y de las
pacientes embarazadas estaacute asociado a una disminucioacuten en el espacio para la
distribucioacuten intrapulmonar por lo que aceleraraacute el equilibrio FAFI Por otro
lado una alteracioacuten en la ventilacioacuten-perfusioacuten como en el caso de las
atelectasias ventilacioacuten unipulmonar o patologiacuteas valvulares puede disminuir
la concentracioacuten arterial y prolongar la induccioacuten Aumentos en el gasto
cardiacuteaco aceleraraacuten la captacioacuten del gas anesteacutesico y su transporte al cerebro
mientras que la ratio FAFI disminuiraacute y el tiempo de induccioacuten aumentaraacute
Durante estados de bajo flujo sanguiacuteneo la ratio FAFI aumentaraacute maacutes
raacutepidamente pero la distribucioacuten a los tejidos se veraacute enlentecida
13 Introduccioacuten13
13 13 13
34
Un caso especial del efecto de concentracioacuten consiste en la
administracioacuten de dos gases de forma simultaacutenea (oacutexido nitroso y sevoflurano
por ej) en el cual la captacioacuten de alto volumen de oacutexido nitroso incrementa la
FA del anesteacutesico volaacutetil
Coeficientes de particioacuten sangre-gas 8
La solubilidad se define como la afinidad relativa entre dos fases al
equilibrio (por ejemplo gas sangre o tejido) en lo referente a los anesteacutesicos
inhalatorios En el equilibrio no hay transferencia entre las fases y las
presiones parciales se igualan Los coeficientes de particioacuten tejidogas variacutean
considerablemente entre los gases anesteacutesicos y son responsables del tiempo
necesario para equilibrar las concentraciones anesteacutesicas inspiratoria y
alveolar El desflurano presenta el coeficiente maacutes bajo (042) seguido del
sevoflurano (069) isoflurano (14) enflurano (19) y halotano (23) Cuanto
maacutes bajo sea el coeficiente de particioacuten maacutes corto seraacute el tiempo de equilibrio
Una alta solubilidad estaacute asociada con una alto depoacutesito del anesteacutesico en la
sangre por lo que es escasa la cantidad de gas que llega al cerebro durante la
fase de induccioacuten estando la rapidez del comienzo de la accioacuten muy reducida
Cuanto mayor sea el coeficiente de particioacuten mayor seraacute la induccioacuten y la
recuperacioacuten de la anestesia general
La distribucioacuten del gas en diferentes tejidos depende de la solubilidad del
anesteacutesico del flujo sanguiacuteneo y del gradiente entre la sangre arterial y la
concentracioacuten de tejido La solubilidad del sevoflurano no se modifica con la
13 Introduccioacuten13
13 13 13
35
edad Al igual que los demaacutes anesteacutesicos inhalatorios es muy poco soluble en
agua muy soluble en grasa y muy poco soluble en sangre 12 Debido a su
escasa solubilidad en sangre la relacioacuten de la concentracioacuten alveolar inspirada
aumenta raacutepidamente con la induccioacuten (captacioacuten) y tambieacuten disminuye
raacutepidamente al cesar la administracioacuten del agente (eliminacioacuten) Tiene un
cociente de particioacuten aceitegas de 472 12
Ciertas situaciones pueden alterar el coeficiente de particioacuten eacuteste
disminuye cuando la temperatura corporal aumenta y con la hemodilucioacuten 14 15
Estas circunstancias pueden tener su importancia durante la circulacioacuten
extracorpoacuterea
Eger y cols 16 sugirieron que la presioacuten parcial del anesteacutesico al final de
la espiracioacuten (end-tidal) refleja la presioacuten parcial arterial del anesteacutesico cuando
las diferencias entre las concentraciones inspirada y al final de la espiracioacuten
son pequentildeas
Concentracioacuten alveolar miacutenima
La concentracioacuten alveolar miacutenima (CAM) es la FA de un anesteacutesico a 1
atmoacutesfera y 37ordmC que impide el movimiento en respuesta a un estiacutemulo
quiruacutergico en el 50 de los pacientes En la praacutectica cliacutenica se acepta que una
concentracioacuten de 12 a 13 veces la CAM suele impedir que el paciente se
mueva durante la estimulacioacuten quiruacutergica 6 La CAM desciende con la edad 17
siendo la CAM del 33 en neonatos 18 2 a 25 en nintildeos entre 1 y 9 antildeos de
edad 19 20 y 26 en adultos joacutevenes entre 18 y 35 antildeos de edad 21 La CAM
13 Introduccioacuten13
13 13 13
36
variacutea en adultos sanos de mediana edad entre el 171 22 y el 204 23 Y en
mayores de 70 antildeos la CAM seriacutea de 145 24 25 Sin embargo antildeadiendo un
635 end-tidal de oacutexido nitroso la CAM disminuye del 171 al 066 22 Es
decir el oacutexido nitroso antildeadido al 65 del volumen (dosis de anesteacutesico
vaporgas medido en teacuterminos de concentracioacuten) a la mezcla del gas inspirado
la CAM del sevoflurano disminuye alrededor del 50 21
El teacutermino CAM-despierto define la CAM con la que los pacientes abren
los ojos cuando se les ordena 25 La CAM-despierto descrita en la literatura es
el 33 de la CAM ajustada a la edad 26
Metabolismo y eliminacioacuten
El sevoflurano se degrada con los absorbentes de dioacutexido de carbono
altamente alcalinos y la cal sodada dependiendo de la temperatura en cinco
productos denominados compuestos A B C D y E A temperatura normal soacutelo
se produce el compuesto A y B siendo B un compuesto de degradacioacuten del A
Aunque el compuesto A es nefrotoacutexico en experimentacioacuten animal (ratas)
ocasionando lesioacuten del tuacutebulo proximal en humanos no se han comprobado
ninguacuten tipo de lesioacuten 11 Se elimina a traveacutes del pulmoacuten y el rintildeoacuten en forma de
metabolitos en un 2-3 y se metaboliza en el hiacutegado a traveacutes del citocromo p-
4502E1 siendo los productos metaboacutelicos maacutes importantes el ion fluacuteor y el
hexafluoroisopropanolol 11
13 Introduccioacuten13
13 13 13
37
112 Faacutermacos hipnoacuteticos y cirugiacutea cardiovascular
PROPOFOL
Efectos hemodinaacutemicos
En la literatura encontramos la asociacioacuten del propofol con la hipotensioacuten
arterial 27 Eacuteste disminuye en un 20-40 la presioacuten arterial (PA) sisteacutemica 28 - 31
sobre todo por el efecto vasodilatador sisteacutemico 30 32 33 y pulmonar 34 y la
depresioacuten de la actividad del componente cardiovascular del sistema nervioso
simpaacutetico 35 36 La velocidad de inyeccioacuten del propofol tambieacuten estaacute relacionada
con el descenso de la PA 37 La caiacuteda del gasto cardiacuteaco (GC) (-15) y del
volumen de eyeccioacuten sistoacutelico (-20) es moderada observaacutendose una
disminucioacuten de las resistencias vasculares sisteacutemicas (RVS) (-15 a -25) y del
iacutendice de trabajo del ventriacuteculo izquierdo (-30) 1 Los factores de riesgo de la
hipotensioacuten arterial son la edad superior a los 65 antildeos la administracioacuten
concomitante de derivados morfiacutenicos la cirugiacutea abdominal y ortopeacutedica el
sexo femenino la toma de benzodiacepinas y de betabloqueantes y los
pacientes ASA III 38 La frecuencia cardiaca (FC) sin embargo generalmente
no se ve afectada 39
Efectos a nivel miocaacuterdico
La administracioacuten de propofol conlleva una depresioacuten miocaacuterdica 40 con
disminucioacuten de la contractilidad 41 42 43 y disminucioacuten de consumo de oxiacutegeno
miocaacuterdico 44 45
13 Introduccioacuten13
13 13 13
38
Efectos en pacientes con cardiopatiacuteas congeacutenitas
Williams y cols 46 realizaron un estudio sobre los efectos hemodinaacutemicos
del propofol en los nintildeos con cardiopatiacuteas congeacutenitas que se sometiacutean a un
cateterismo cardiacuteaco electivo Clasificaron los pacientes en tres grupos
pacientes sin shunt cardiacuteaco pacientes con shunt izquierdo-derecho
(QpQsge1) y pacientes con shunt derecho-izquierdo (QpQslt1) [Qp= flujo
sanguiacuteneo pulmonar Qs=flujo sanguiacuteneo sisteacutemico] Tras la administracioacuten de
propofol la PA sisteacutemica y la RVS descendieron de forma significativa en todos
los grupos y la Qs aumentoacute la FC la presioacuten arterial pulmonar (PAP) media la
resistencia vascular pulmonar y la Qp no se modificaron el ratio de la
resistencias pulmonar a sisteacutemica aumentoacute en los tres grupos y QpQs
disminuyoacute en los pacientes con shunt intracardiaco con consecuentes
desaturaciones en pacientes con cardiopatiacutea cianoacutetica (QpQslt1) 46
SEVOFLURANO
Efectos hemodinaacutemicos
El sevoflurano produce una reduccioacuten dosis-dependiente del GC de la
PA media y del trabajo del ventriacuteculo izquierdo sin cambios en la FC en un
modelo experimental porcino 47
13 Introduccioacuten13
13 13 13
39
Efectos a nivel miocaacuterdico
En los antildeos 80 el isoflurano era el anesteacutesico volaacutetil que habiacutea
demostrado tener las menores propiedades depresoras cardiacas 48 debido en
parte por sus propiedades vasodilatadoras 49 Sin embargo en un estudio
publicado en el antildeo 1990 50 se demuestra que el sevoflurano comparado con
el isoflurano tiene los mismos efectos sobre la funcioacuten cardiaca y el flujo
coronario en perros pero no en la FC En estudios experimentales 51 los
anesteacutesicos volaacutetiles han demostrado mejorar la recuperacioacuten post-isqueacutemica a
nivel celular en corazones aislados y en animales
El Colegio Americano de Cardiologiacutea junto con la Asociacioacuten Cardiacuteaca
Americana (ACCAHA) en sus directrices de 2007 sobre la evaluacioacuten
cardiovascular perioperatoria y el manejo para la cirugiacutea no cardiaca 52 53
recomendaba el uso de los anesteacutesicos volaacutetiles como primera opcioacuten en la
anestesia general en pacientes hemodinamicamente estables con riesgo de
isquemia miocaacuterdica (Clase IIa) con un nivel de evidencia B Esta
recomendacioacuten se basaba en los resultados obtenidos en pacientes sometidos
a un bypass coronario por lo que fue objeto de criacutetica 52 53
Landoni y cols 54 publicaron un meta-anaacutelisis en el que mostraron que el
desflurano y el sevoflurano podriacutean reducir la mortalidad postoperatoria y la
incidencia de infarto de miocardio tras cirugiacutea cardiacuteaca con disminucioacuten de los
niveles de troponina cardiacuteaca postoperatoria menor necesidad de soporte
inotroacutepico menor tiempo de ventilacioacuten mecaacutenica menor estancia en unidad de
cuidados intensivos (UCI) y hospitalaria en general 54
13 Introduccioacuten13
13 13 13
40
Dos antildeos despueacutes Landoni y cols55 realizan otro meta-anaacutelisis en busca
de las propiedades cardioprotectoras de los anesteacutesicos volaacutetiles en pacientes
de alto riesgo sometidos a cirugiacuteas no cardiacas Concluyen que las
propiedades cardioprotectoras del desflurano y sevoflurano no se han
estudiado en la cirugiacutea no cardiaca ya que ninguacuten estudio aleatorizado
comparando desflurano o sevoflurano con los anesteacutesicos intravenosos habiacutea
abordado la incidencia de complicaciones tales como el infarto de miocardio o
la mortalidad 55
En los pacientes sometidos a cirugiacutea de bypass coronario existe una
creciente evidencia en el efecto protector cardiaco de los anesteacutesicos volaacutetiles
y de los opioides 56 La ACCAHA en 2011 57 persiste en su recomendacioacuten de
la anestesia inhalatoria para estos procedimientos (clase IIa) con un nivel de
evidencia A (en 2007 era nivel de evidencia B 52 53) Es muy probable que los
anesteacutesicos volaacutetiles y los opioides tambieacuten protejan a los corazones de los
pacientes quiruacutergicos no cardiacuteacos Sin embargo la edad la diabetes y el
remodelado miocaacuterdico disminuyen los beneficios cardioprotectores de los
anesteacutesicos 56
En resumen muchos anesteacutesicos modifican las variables
hemodinaacutemicas incluyendo la funcioacuten sistoacutelica la resistencia vascular y las
condiciones de precarga Estas alteraciones pueden tener efectos nocivos en
los pacientes con insuficiencia cardiaca produciendo inestabilidad
hemodinaacutemica Por lo tanto es fundamental tener en cuenta el efecto de los
faacutermacos anesteacutesicos en el paciente que se encuentra en tratamiento por su
insuficiencia cardiaca 58
13 Introduccioacuten13
13 13 13
41
113 Efecto de los anesteacutesicos sobre el flujo de los oacuterganos
Se ha demostrado que los faacutermacos anesteacutesicos tienen efecto sobre el
flujo de los oacuterganos asiacute Holmstroumlm y cols59 demostraron un mayor efecto
vasodilatador cerebral del desflurano con respecto al sevoflurano en un modelo
porcino De Hert y cols60describen un efecto cardioprotector del sevoflurano en
el intraoperatorio de cirugiacutea cardiacuteaca pero no encuentran diferencias con
respecto al propofol durante el postoperatorio Kaisti y cols61comparan
sevoflurano y propofol ambos disminuyen el flujo cerebral regional siendo esta
disminucioacuten mayor con el propofol sin embargo Conti y cols62 muestran un
efecto beneficioso del propofol con respecto a altas dosis de sevoflurano sobre
el flujo cerebral Incluso la dosis de los anesteacutesicos influye en la perfusioacuten de
los oacuterganos asiacute Kerbaul y cols63 describen una mayor perfusioacuten miocaacuterdica
con sevoflurano 26 (1 CAM) que con 39 (15 CAM) en un modelo
porcino y Crawford y cols64 describen alteraciones en el flujo hepaacutetico
espleacutenico y cerebral dependiendo de la dosis de sevoflurano empleada (05
CAM hasta 15 CAM) en ratas
114 Efecto de los anesteacutesicos sobre los biomarcadores de respuesta
inflamatoria y oacutexido niacutetrico
Efectos del propofol
El propofol posee efecto antioxidante e inmunomodulador 65 al eliminar
radicales libres de oxiacutegeno y disminuir la peroxidacioacuten lipiacutedica principalmente
en el hiacutegado pulmoacuten corazoacuten y rintildeoacuten 66 El propofol disminuye los niveles de
13 Introduccioacuten13
13 13 13
42
citoquinas plasmaacuteticas en el tejido pulmonar sin embargo en un estudio
reciente parece que no presenta efecto sobre la interleukina (IL) IL-1β en el
pulmoacuten 67 El propofol inhibe la produccioacuten inducida de oacutexido niacutetrico 68 69
Propofol frente a Sevoflurano
El propofol con respecto al sevoflurano produce una disminucioacuten de la
infiltracioacuten de neutroacutefilos de los niveles de citoquinas proinflamatorias en
plasma de la produccioacuten de radicales libres de oxiacutegeno y de la actividad de la
oacutexido niacutetrico sintasa (iNOS) 70
En la literatura encontramos estudios comparativos de la anestesia con
propofol y sevoflurano en diferentes cirugiacuteas entre ellas la cirugiacutea vascular 71
En este trabajo 71 la respuesta inflamatoria y el estreacutes oxidativo producido por
el clampaje aoacutertico es menor en el grupo anestesiado con propofol con
respecto al grupo del sevoflurano aunque ambos faacutermacos han demostrado
cierta modulacioacuten de la isquemia-reperfusioacuten sugiriendo un efecto protector de
los oacuterganos durante el clampaje aoacutertico abdominal 72
Estudios recientes muestran un efecto neuroprotector del sevoflurano en
la isquemia cerebral mediado por un mecanismo antiinflamatorio 73 asiacute como
un efecto protector del endotelio en humanos componente vital de los
oacuterganos 74
Otros autores comparando el efecto del desflurano sevoflurano y
propofol sobre el estreacutes oxidativo comprobaron que el desflurano produciacutea
13 Introduccioacuten13
13 13 13
43
mayor aumento de malondihaldeiacutedo (MDA) y el propofol lo disminuiacutea sin
embargo el sevoflurano no modificaba los niveles de este marcador de estreacutes
oxidativo 75 76
Kotani y cols demostraron que los efectos del isoflurano en el pulmoacuten
sano eran perjudiciales 77 Tambieacuten observaron que los niveles de expresioacuten
geacutenica de una serie de factores pro-inflamatorios aumentaban de manera
significativa en pulmones sanos 2 horas despueacutes de la inhalacioacuten de 15 CAM
de sevoflurano 78
Los anesteacutesicos volaacutetiles podriacutean alterar la respuesta inflamatoria
pulmonar modulando la secrecioacuten de citoquinas pro-inflamatorias por las
ceacutelulas pulmonares 79 Otros estudios muestran que los anesteacutesicos volaacutetiles
inhiben la liberacioacuten de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) reduciendo asiacute
la inflamacioacuten 80
En los pacientes sometidos a ventilacioacuten unipulmonar Jin y cols 81
afirman que el sevoflurano en comparacioacuten con el propofol aumenta la lesioacuten
de la funcioacuten pulmonar durante la fase perioperatoria mediante factores
inflamatorios (TNL-α e IL-6 e IL-10) el empeoramiento del edema pulmonar y
la inhibicioacuten de la vasoconstriccioacuten pulmonar hipoacutexica 81
13 Introduccioacuten13
13 13 13
44
12 ASISTENCIA MECAacuteNICA CIRCULATORIA
121 Concepto de asistencia mecaacutenica circulatoria (AMC)
Epidemiologiacutea de la Insuficiencia Cardiaca
La Insuficiencia Cardiacuteaca (IC) es un siacutendrome complejo con una alta
prevalencia situaacutendose en torno al 10 en mayores de 70 antildeos 82 Su
incidencia es del 1 en mayores de 65 y del 9 entre los 80 y 89 antildeos de
edad 82 Es la primera causa de hospitalizacioacuten en los paiacuteses desarrollados en
los mayores de 65 antildeos siendo el 5 del total de los ingresos 82 Su
prevalencia estaacute aumentando en los uacuteltimos antildeos ya que el manejo
cardiovascular de los pacientes estaacute mejorando y la poblacioacuten envejeciendo
Aunque la supervivencia en estos pacientes ha ido aumentando la IC
continuacutea teniendo un mal pronoacutestico con una mortalidad aproximada del 50 a
los 5 antildeos del diagnoacutestico Debido a su elevada prevalencia y a su alta tasa de
ingresos-reingresos supone un problema de salud puacuteblica por su elevada carga
asistencial En conjunto se estima que los costes directos de la IC suponen el
1-2 del presupuesto sanitario de los paiacuteses desarrollados 83
En 1993 el estudio Framingham 84 publicoacute una incidencia anual
ajustada por edad de la insuficiencia cardiaca congestiva en personas de ge45
antildeos del 72 casos1000 en los hombres y 47 casos1000 en las mujeres
mientras que la prevalencia ajustada por edad de la insuficiencia cardiacuteaca fue
de 241000 en los hombres y el 251000 en mujeres durante la deacutecada de los
13 Introduccioacuten13
13 13 13
45
80 y una tasa de supervivencia a los 5 antildeos del 25 en hombres y el 38 en
mujeres 84 Por lo tanto la insuficiencia cardiaca se presenta como un
importante y creciente problema de salud puacuteblica a veces considerado incluso
como una nueva epidemia 83 85
Shock cardiogeacutenico
El shock cardiogeacutenico es un estado de inadecuada perfusioacuten tisular
debida a una disfuncioacuten cardiaca Es una complicacioacuten del infarto agudo de
miocardio con una incidencia que variacutea del 5 al 15 y de muy alta
mortalidad 86
Por otro lado los pacientes sometidos a cirugiacutea cardiacuteaca
(revascularizaciones miocaacuterdicas y recambios valvulares) pueden desarrollar
un shock cardiogeacutenico postcardiotomiacutea situacioacuten en la que no se puede retirar
la circulacioacuten extracorpoacuterea Presenta una incidencia que variacutea entre el 02 87
1 88 llegando hasta el 6 89 seguacuten las series publicadas
Tratamientos de la insuficiencia cardiaca la asistencia mecaacutenica circulatoria
(AMC)
Durante los uacuteltimos 20 antildeos el tratamiento de la IC ha mejorado de
manera significativa gracias no soacutelo a las nuevas terapias farmacoloacutegicas
(inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina beta-bloqueantes)
sino tambieacuten a los tratamientos invasivos y dispositivos de asistencia De
13 Introduccioacuten13
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46
hecho los avances en el soporte mecaacutenico es decir el desarrollo de
dispositivos de AMC maacutes eficientes han permitido reducir la morbimortalidad
en pacientes con insuficiencia cardiacuteaca terminal en lista de espera para un
trasplante Sin embargo el trasplante no puede ser la uacutenica solucioacuten debido no
soacutelo a un nuacutemero insuficiente de donantes disponibles sino tambieacuten al elevado
nuacutemero de pacientes no candidatos por presentar comorbilidades graves yo
edad avanzada La AMC ya no se concibe soacutelo como un puente al trasplante
sino como un tratamiento en siacute 90 ya que han demostrado ser dispositivos
eficaces capaces de reemplazar la funcioacuten cardiaca y de mantener la
estabilidad hemodinaacutemica del paciente hasta la llegada de un trasplante 91-93
Trasplante cardiaco
El trasplante cardiaco puede ser la uacutenica alternativa cuando todas las
opciones terapeacuteuticas han fracasado 94 Maacutes de la mitad de los pacientes
trasplantados urgentes en los uacuteltimos 5 antildeos llevaban implantado alguacuten tipo de
AMC 95 Estos dispositivos son cruciales para el mantenimiento y la
estabilizacioacuten previa al trasplante de los pacientes con IC aguda Permiten
mantener a los receptores en unas condiciones adecuadas hasta la aparicioacuten
de un oacutergano compatible No obstante debido a que en ocasiones el tiempo de
espera del oacutergano puede ser de semanas se hace necesario disponer de
dispositivos de asistencia ventricular de media y larga duracioacuten para evitar el
deterioro del paciente y que eacuteste se mantenga en buenas condiciones hasta el
trasplante cardiaco 95
13 Introduccioacuten13
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47
La supervivencia obtenida con el trasplante cardiaco en Espantildea sobre
todo en los uacuteltimos antildeos lo situacutea como el tratamiento de eleccioacuten en las
cardiopatiacuteas irreversibles en situacioacuten funcional avanzada y sin otras opciones
meacutedicas o quiruacutergicas establecidas 95 Seguacuten los datos publicados en 2012 por
la Sociedad Espantildeola de Cardiologiacutea 95 el perfil cliacutenico medio del paciente que
se trasplantoacute en Espantildea en 2011 fue el de un varoacuten de 53 antildeos diagnosticado
de cardiopatiacutea isqueacutemica no revascularizable con disfuncioacuten ventricular grave y
clase funcional avanzada al que se implantoacute un corazoacuten de 38 antildeos
procedente de un donante fallecido por hemorragia cerebral y con un tiempo en
lista de espera de 122 diacuteas En los uacuteltimos antildeos se ha incrementado el nuacutemero
de trasplantes urgentes (el 38 en 2011 frente al 34 en 2010) El tiempo
medio de supervivencia se ha incrementado con los antildeos Asiacute mientras en la
serie total la probabilidad de supervivencia tras 1 5 10 y 15 antildeos es del 77 el
66 el 53 y el 39 respectivamente en los uacuteltimos 5 antildeos la probabilidad de
supervivencia tras 1 y 5 antildeos es del 80 y el 73 respectivamente La causa
maacutes frecuente de fallecimiento es el fallo agudo del injerto (16) seguido de
infeccioacuten (156) combinado de enfermedad vascular del injerto y muerte
suacutebita (14) tumores (123) y rechazo agudo (77) 95
Trasplante y Dispositivos de Asistencia Mecaacutenica
La proporcioacuten de pacientes trasplantados con asistencia se ha ido
incrementando con el tiempo En los uacuteltimos 7 antildeos ha alcanzado el 24 95 El
baloacuten de contrapulsacioacuten intraaoacutertico sigue siendo el maacutes utilizado aunque no
se ha incrementado su uso en los uacuteltimos 5 antildeos en cambio el oxigenador de
13 Introduccioacuten13
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membrana extracorpoacutereo (ECMO) y los dispositivos pulsaacutetiles siacute han visto
significativamente incrementada su utilizacioacuten (fig 2)
Figura 2 Distribucioacuten del tipo de asistencia ventricular previa al trasplante por
periodos 95 (DAV dispositivo de asistencia ventricular ECMO oxigenador de
membrana extracorpoacutereo)
Historia de la AMC
El primer implante de AMC exitoso 96 fue realizado por los Dr Michael
DeBakey y Dr Domingo Liotta en 1966 en un paciente con shock
postcardiotomiacutea como puente al trasplante Hubo que esperar 20 antildeos despueacutes
para que las sistemas implantables y portaacutetiles de AMC se usaran de forma
terapeacuteutica como puente al trasplante 96 De hecho en la actualidad el uso de
asistencias ventriculares como puente al trasplante se considera una buena
opcioacuten para pacientes en shock cardiogeacutenico refractario 97 98
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Epidemiologiacutea de la AMC
Reyes y cols 99 presentaron en 2006 un estudio observacional
descriptivo sobre la experiencia en el uso de AMC como puente al trasplante
cardiaco en el Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten y analizaron la
supervivencia y el pronoacutestico de dichos pacientes tras el trasplante Estudiaron
los pacientes portadores de AMC que fueron trasplantados entre los antildeos 1988
y 2005 (n=23) La edad media fue de 525plusmn84 antildeos Los motivos de inclusioacuten
en la lista de trasplante fueron postcardiotomiacutea (n=10) infarto de miocardio
(n=5) disfuncioacuten primaria del injerto (n=7) y miocardiopatiacutea dilatada (n=1) Los
modelos de AMC empleados fueron BioMed Comunidad de Madrid (n=9)
Abiomed BVS 5000 (n=13) y Biomeacutedicus (n=1) El tiempo en alerta cero del
paciente fue de 3 plusmn 24 diacuteas Las complicaciones intrahospitalarias fueron
neuroloacutegicas (n=7) infecciosas (n=12) renales (n=3) hemorraacutegicas (n=3) y
respiratorias (n=2) La mortalidad intrahospitalaria fue del 391 (n=9) la
supervivencia al antildeo del 552 y a los 5 antildeos del 322 La supervivencia al
antildeo fue del 923 en los pacientes que recibieron el alta domiciliaria Una
adecuada seleccioacuten de los pacientes y del tipo de asistencia son esenciales
para la obtencioacuten de buenos resultados 99
Ademaacutes de conocer las caracteriacutesticas de los sistemas de AMC es
importante conocer la situacioacuten que cada paiacutes presenta en cuanto a la
incidencia de trasplantes cardiacos Espantildea es uno de los paiacuteses con un mayor
nuacutemero de donantes 96 100 lo que permite que el nuacutemero de diacuteas que deben
esperar los pacientes hasta la llegada de un corazoacuten donante sea menor que el
13 Introduccioacuten13
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50
de otros paiacuteses especialmente en los pacientes que se situacutean dentro de la
categoriacutea de alerta cero situacioacuten que les otorga prioridad nacional ante un
posible donante Si el tiempo de espera aumenta como en otros paiacuteses seriacutea
preciso replantearse el uso de dispositivos de AMC de mayor duracioacuten
Es preciso una experiencia continuada por parte del personal sanitario
asiacute como una adecuada seleccioacuten de los pacientes 101 102 para obtener
resultados satisfactorios 103 ademaacutes de las mejoras tecnoloacutegicas
Navia y cols 91 presentaron una supervivencia global en el paciente con
trasplante cardiaco (desde la implantacioacuten de la AMC como puente al
trasplante) del 69 El grupo alemaacuten de El-Banayosy y cols 104 utiliza el
sistema Abiomed soacutelo cuando se preveacute una asistencia durante un corto periacuteodo
de tiempo Samuels y cols 105 describen la experiencia de 45 pacientes
asistidos con el sistema Abiomed BVS 5000 con un porcentaje de pacientes
dados de alta del 31El sistema Abiomed BVS 5000 es un sistema disentildeado
para asistir al corazoacuten en espera de una recuperacioacuten del miocardio o como
puente al trasplante durante un corto periacuteodo de tiempo y cuyas principales
ventajas son su sencilla utilizacioacuten y su bajo coste 105 - 108
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51
122 Clasificacioacuten y principales dispositivos
Asistencia mecaacutenicas circulatorias de FLUJO PULSAacuteTIL O CONTINUO
Existen tres generaciones de AMC 109 110
La primera generacioacuten de las AMC la constituye una bomba pulsaacutetil
imitando la accioacuten fisioloacutegica del corazoacuten proporcionando un excelente soporte
circulatorio y dando como resultado una larga supervivencia y mejor calidad de
vida 111-113 Entre estos dispositivos se encuentran el HeartMate I (XVE)
(Thoratec Inc Pleasanton California USA) Thoratec PVAD y Novacor N100
(WorldHeart Inc Salt Lake City Utah USA) y Abiomed BVS5000 y AB5000
En el antildeo 2009 el doctor Del Cantildeizo y cols 114 publicaron la descripcioacuten
de un nuevo dispositivo pulsaacutetil de bajo coste para soporte circulatorio a corto
plazo que incorpora una caacutemara de complianza Esta caacutemara funciona como
una auriacutecula y demostroacute en estudios experimentales in vivo mejorar la descarga
ventricular al llenarse principalmente durante la siacutestole mientras que en otros
dispositivos el llenado del dispositivo ocurre uacutenicamente durante la diaacutestole 114
Seguacuten la sangre avanza por el sistema circulatorio el flujo pulsaacutetil inicial
en la aorta es progresivamente amortiguado transformaacutendose en flujo continuo
a nivel de los capilares 115 (fig 3)
13 Introduccioacuten13
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52
Figura 3 Presiones en el sistema circulatorio [Smith JJ Kampine JP
Circulatory physiology The essentials 3rd Edition Baltimore MD Williams amp
Wilkins 1990]
La segunda generacioacuten de AMC son bombas rotatorias (centriacutefugas o
axiales) que producen un flujo continuo (fig 4) y presentan un funcionamiento
sencillo Son silenciosas y mucho maacutes compactas que las de flujo pulsaacutetil
Tienen una superficie de contacto de la bomba con la sangre maacutes pequentildea y
menos trombogeacutenica sin zonas de estancamiento y sin vaacutelvulas artificiales Se
incluyen dispositivos como las bombas de flujo axial HeartMate II (Thoratec
Inc Pleasanton California USA) Jarvik 2000 el MicroMed DeBakey
(MicroMed Technology Inc Houston Texas USA) la Impella Recover y de
flujo centriacutefugo la TandemHeart La bomba centriacutefuga Biomeacutedicus es un
dispositivo de segunda generacioacuten relativamente barato en comparacioacuten con
otros dispositivos maacutes sofisticados Estos dispositivos se presentaron como
una solucioacuten para los pacientes con shock cardiogeacutenico post-infarto agudo de
miocardio y postcardiotomiacutea ya que presentaban una funcioacuten ventricular
izquierda (fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo o FEVI) comprometida
13 Introduccioacuten13
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que necesitaba un apoyo mecaacutenico a corto plazo como puente a la
recuperacioacuten
En la uacuteltima deacutecada el objetivo de los disentildeos de las AMC ha sido el
aumentar su tiempo de uso evolucionando desde la primera generacioacuten de
las bombas pulsaacutetiles a las bombas de ahora maacutes pequentildeas ligeras y de flujo
continuo Seguacuten la configuracioacuten del propulsor o rotor de la bomba (ldquospinning
impellerrdquo) los dispositivos de AMC de flujo continuo pueden ser de flujo radial
o axial116
Figura 4 Tipos de bombas seguacuten el flujo que producen Las flechas indican la
direccioacuten del flujo sanguiacuteneo que accede a la bomba de entrada (CE) y sale por
la caacutenula de salida (CS) [Garciacutea-Cosiacuteo Carmena MD Indicaciones de
asistencias ventriculares iquestalternativa o puente a trasplante Tipos de
asistencias ventriculares En Cardio Agudos Ed Grupo CTO 2015]
Los dispositivos de tercera generacioacuten son bombas centriacutefugas de flujo
continuo sin rodamientos Minimizan el contacto entre la bomba y el rotor axial
o centriacutefugo mediante el uso de la tecnologiacutea de levitacioacuten magneacutetica
reduciendo asiacute la friccioacuten y el desgaste del dispositivo 117 DuraHeart (Terumo
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54
Heart Inc Ann Arbor Michigan EEUU) HeartWare HVAD (HeartWare
International Inc Framingham Massachussets EEUU) el Levacor
recientemente suspendido (WorldHeart Inc Salt Lake City Utah EEUU) 117
la bomba maglev Levitronix CentriMag Incor de flujo axial suspendido
magneacuteticamente (Berlin Heart AG Berliacuten Alemania) HeartWare HeartMate III
DuraHeart (Terumo Somerset EEUU) y Novacor II son los dispositivos
disponibles de tercera generacioacuten 118
Registro Interinstitucional INTERMACS para la AMC
El Registro Interinstitucional para la Asistencia Mecaacutenica Circulatoria
(INTERMACS) 119 es el mayor registro de la utilizacioacuten de dispositivos de AMC
con 145 hospitales participantes El Vordm informe anual INTERMACS publicado
en 2013 (el uacuteltimo presentado) incluye los datos de AMC de 23 de junio de
2006 a 30 de junio de 2012 utilizados en 6885 pacientes de los cuales 243
teniacutean previamente un dispositivo AMC siendo 72 pacientes pediaacutetricos y 9
con AMC de ventriacuteculo derecho De los 6561 pacientes con implante primario
de AMC de ventriacuteculo izquierdo (LVAD) 136 recibieron un trasplante 910
recibieron una asistencia ventricular izquierda de flujo pulsaacutetil (681 soacutelo
LVAD) y los restantes 5515 recibieron una asistencia ventricular izquierda de
flujo continuo (973 soacutelo LVAD) como puente al trasplante o como terapia de
destino La supervivencia para los LVAD de flujo continuo fue de 80 a 1 antildeo y
de 70 a los 2 antildeos 119
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55
Dispositivo de AMC de eleccioacuten
Sigue existiendo controversia sobre queacute dispositivo de AMC tiene
mejores resultados Algunos estudios demuestran mejor flujo sanguiacuteneo con
las bombas pulsaacutetiles 120 121 otros describen menor tasa de infeccioacuten y de
fallos mecaacutenicos con las no-pulsaacutetiles 113 y otros estudios no encuentran
diferencias significativas entre ambos dispositivos 122 123 Otros estudios han
centrado sus objetivos en las diferencias existentes entre los dispositivos de
AMC (bombas de flujo pulsaacutetil versus bombas de flujo continuo) en lo que se
refiere a las alteraciones hemodinaacutemicas 123 124 perfusioacuten de los oacuterganos 122
125 asiacute como a la respuesta inflamatoria sisteacutemica 126
En un estudio previo al Vordm informe anual INTERMACS de 2013 119 (de un
antildeo menos de duracioacuten) con datos recogidos de 23 de junio de 2006 hasta el
31 de marzo de 2011 Holman y cols 127 hallaron una mayor durabilidad de las
bombas de AMC de flujo continuo frente a las de flujo pulsaacutetil Entendiendo por
problemas de durabilidad los episodios de reemplazo de la bomba en casos de
infeccioacuten trombosis-hemoacutelisis fallo de las caacutenulas fallo de la unidad central y
muerte debida a fallo de la bombacaacutenulas Un total de 3302 AMC fueron
implantadas (484 pulsaacutetiles y 2816 continuas) y 98 fueron intercambiadas o
causaron la muerte por problemas de durabilidad (46 pulsaacutetiles 52 continuas
el 3 de las implantadas) El intervalo para la aparicioacuten de un problema del
dispositivo fue mayor en el caso de las bombas de flujo continuo que en el de
las de flujo pulsaacutetil El estudio de las causas del intercambio de bomba o de
muerte relacionada con la bomba mostroacute (1) menor posibilidad de fallo de la
bomba de flujo continuo (2) similar intercambio y muerte relacionada con fallo
13 Introduccioacuten13
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56
de las caacutenulas (3) similar intercambio y muerte relacionada con trombosis-
hemoacutelisis y (4) escasos intercambios o muertes relacionadas con infecciones
en las AVM de flujo continuo Los resultados en cuanto a la supervivencia
corroboran estos hallazgos pues el 54 de los pacientes con AVM de flujo
continuo frente al 23 de los pacientes con AVM de flujo pulsaacutetil seguiacutean vivos
y continuando con el soporte de la AVM tras 12 meses de implantacioacuten 127
En otro estudio recientemente publicado (2014) Sabashnikov y cols 128
analizan los resultados a corto plazo y predictores de mortalidad a los 90 diacuteas
de la implantacioacuten de una AMC de flujo continuo Entre Julio 2006 y Mayo 2012
se implantaron 117 AMC de flujo continuo como puente al trasplante La tasa
de mortalidad a los 90 diacuteas fue de 171 La optimizacioacuten de la situacioacuten pre-
operatoria del estado de la volemia de la precarga y de la funcioacuten del corazoacuten
derecho asiacute como la seleccioacuten basada en la edad de los pacientes candidatos
a un dispositivo de AMC izquierda son los factores criacuteticos que influyen en la
supervivencia tras la implantacioacuten de una AMC de flujo continuo 128
BIOMEacuteDICUS Bomba centriacutefuga de flujo continuo
Las bombas centriacutefugas pueden ser implantadas de forma raacutepida y
sencilla son faacuteciles de usar y son relativamente baratas 129 Su principal
caracteriacutestica es ser menos destructivas para las ceacutelulas sanguiacuteneas en
comparacioacuten con las bombas de rodillos 130
La bomba Biomeacutedicus BioPump modelo BPX-80 (Medtronic Inc
Minneapolis MN) es una bomba centriacutefuga magneacutetica Se encuentra disponible
13 Introduccioacuten13
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en la mayoriacutea de centros de cirugiacutea cardiovascular y puede ser usada como
bypass feacutemoro-femoral bypass cardiopulmonar AMC y oxigenacioacuten de
membrana extracorpoacuterea (ECMO) 131 El modelo original fue el Modelo 600
producto de una investigacioacuten en el Instituto Nacional de Salud formando parte
de un programa de corazoacuten artificial desarrollado en 1970 Las caracteriacutesticas
en el tamantildeo y la forma del disentildeo se traducen en un flujo de sangre suave y
atraumaacutetico que disminuye los niveles de hemoacutelisis y la formacioacuten de trombos
En 1985 con la experiencia adquirida con el uso de el Modelo 600 salen al
mercado los modelos BP-80 y BP-50 La BioPump es una bomba centriacutefuga
basada en el principio del voacutertice
Componentes de la bomba Biomeacutedicus
Un voacutertice es un flujo turbulento en rotacioacuten espiral con trayectorias de
corriente cerradas Como voacutertice puede considerarse cualquier tipo de flujo
circular o rotatorio que posee vorticidad La vorticidad es un concepto
matemaacutetico usado en dinaacutemica de fluidos que se puede relacionar con la
cantidad de circulacioacuten o rotacioacuten de un fluido se define como la circulacioacuten por
unidad de aacuterea en un punto del flujo Si nosotros hacemos girar un fluido dentro
de un vaso de precipitado lleno estamos impartiendo energiacutea rotacional al
fluido y estamos creando otra forma de energiacutea movimiento Esta energiacutea hace
que el fluido sea impulsado hacia arriba al lado de las paredes del vaso de
precipitado Las caracteriacutesticas de todos los voacutertices son baja presioacuten en centro
del voacutertice y alta presioacuten hacia fuera del voacutertice
13 Introduccioacuten13
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Las bombas centriacutefugas magneacuteticas estaacuten constituidas por una carcasa
riacutegida externa en forma de cono por cuyo veacutertice se efectuacutea la entrada de
fluido Dentro de este cono se disponen otros conos apilados (3 en el caso de
la BioPump) que al girar sobre su propio eje producen una presioacuten negativa
sobre el punto de entrada y empujan el fluido del circuito dentro de la bomba
(fig 5) Una vez que la sangre entra en la cabeza arterial la energiacutea cineacutetica es
transmitida a la sangre por los conos rotatorios generando presioacuten en la bomba
y permitiendo que la sangre se dirija hacia el punto de salida En la entrada y
salida del cabezal de la bomba no existen dispositivos oclusivos Si los conos
estaacuten parados y no rotan la sangre puede pasar Se utilizan caacutenulas de
derivacioacuten para conectar el ventriacuteculo a la bomba
El flujo que proporcionan las bombas centriacutefugas es de tipo continuo no
pulsaacutetil La cabeza de la bomba se instala en una consola portaacutetil que dispone
de un imaacuten rotatorio y transmite el movimiento a los conos internos El sistema
electroacutenico de la consola nos permite conocer la velocidad de los conos
(revoluciones por minuto) El gasto se calcula a traveacutes de un medidor de flujo
situado en la salida del cabezal
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Figura 5 Fotografiacutea de la bomba Biomeacutedicus Recipiente de policarbonato con
tres conos en su interior encajados uno sobre otro con los dos conectores de
entrada y salida
La marca comercial de la consola es 550 Bio-Consola Medtronic
Biomeacutedicus Esta consola genera una fuera electromotriz transmitida a traveacutes
de un imaacuten a otro imaacuten en la bomba centriacutefuga (Bio-Pump BP-80 Meacutedicus
Biomeacutedicus) En su cara posterior presenta dos conexiones una para el flujo
de la bomba (Tx 50 Bio-Probe flow Transducer (transductor del flujo de la
sonda Medtronic Biomeacutedicus) y otra para la unidad motora externa (540 T
External drive Mototr Medtronic Biomeacutedicus) La bomba centriacutefuga puede
acoplarse directamente en la parte posterior de la consola o bien en la unidad
motora externa
Las bombas Biomeacutedicus tienen escasas complicaciones debidas a su
uso y el coste es relativamente bajo si lo comparamos con otros sistemas de
asistencia
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En una revisioacuten de 129 casos Noon y cols 132 muestran que un nuacutemero
importante de pacientes con dantildeo reversible miocaacuterdico postcardiotomiacutea se
beneficiaron de un soporte temporal mediante una bomba centriacutefuga En esta
serie los pacientes presentaron varias complicaciones que incluyen
coagulopatiacutea insuficiencia o incluso fallo renal sepsis deacuteficits neuroloacutegicos
fallo ventricular arritmias y muerte el 563 de los pacientes fueron
destetados del soporte mecaacutenico y el 21 fue dado de alta vivo Las causas de
la muerte incluyeron fallo ventricular (624) arritmias (129) triage (cese de
medidas de soporte vital) (69) infarto de miocardio perioperatorio o paro
cardiacuteaco (05) coagulopatiacutea (40) sepsis (40) fallo del injerto (30) y
las relacionadas con el dispositivo (10) La uacutenica muerte relacionada con el
dispositivo se debioacute a un desplazamiento de la caacutenula venosa en la unidad de
cuidados intensivos que ocasionoacute una exanguinacioacuten Complicaciones
relacionadas con el dispositivo fueron vistas en el 16 de los pacientes 132
123 Asistencia mecaacutenica circulatoria parcial y total
Durante la siacutestole de la AMC la vaacutelvula de la caacutenula de entrada se
encuentra cerrada y la vaacutelvula de la caacutenula de salida abierta de modo que la
sangre mantiene un flujo direccionado hacia la aorta y no regresa al ventriacuteculo
izquierdo Durante la diaacutestole de la AMC se abre la caacutenula de entrada
(permitiendo la entrada de sangre a la maacutequina desde el ventriacuteculo izquierdo) y
se cierra la vaacutelvula de salida
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61
La AMC puede producir una descarga total del ventriacuteculo (AMC total)
tratando de dar el mayor gasto cardiaco descargando de forma completa el
ventriacuteculo nativo o bien pueden realizar una descarga parcial (AMC parcial)
dando suficiente asistencia al ventriacuteculo nativo para mantener un correcto flujo
circulatorio y asiacute el ventriacuteculo nativo puede ayudar con su propio gasto Esto
uacuteltimo es importante cuando usamos una AMC como puente a la recuperacioacuten
del ventriacuteculo nativo
En la literatura se discute acerca de queacute tipo de asistencia es la mejor
Algunos autores 133 134 defienden el soporte total otros 135 136 opinan que el
soporte parcial puede presentar maacutes beneficios porque la asistencia total
puede producir atrofia de los miocitos
124 Asistencia mecaacutenica circulatoria y flujo de oacuterganos
En la actualidad la evidencia cliacutenica indica que la perfusioacuten y la funcioacuten
de los oacuterganos diana estaacuten bien mantenidos durante periacuteodos prolongados de
apoyo con un dispositivo de AMC 122 137 La perfusioacuten de los oacuterganos no parece
verse afectada por los tipos de flujo (pulsaacutetil frente no-pulsaacutetil) de AMC en un
modelo de fracaso cardiacuteaco croacutenico 138
Bajo circunstancias de circulacioacuten croacutenica sin pulso Saiacuteto y cols 139 no
encontraron diferencias en la histologiacutea de los oacuterganos diana (cerebro rintildeones
hiacutegado y corazoacuten) en asistencia pulsaacutetil y continua en un modelo experimental
en ovejas Tampoco encontraron diferencias en la presioacuten arterial media
aunque siacute en los niveles de renina en plasma (siendo maacutes elevados en los
13 Introduccioacuten13
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62
animales con dispositivo de flujo continuo) esto podriacutea ser debido a una
respuesta de adaptacioacuten a la falta de presioacuten sanguiacutenea Tambieacuten hallaron un
adelgazamiento de la capa media de la aorta ascendente en ovejas con AMC
no-pulsaacutetil frente a las ovejas control 139 De hecho las resistencias vasculares
sisteacutemicas se elevan durante el uso de AVM de flujo continuo frente a las de
flujo pulsaacutetil 140
125 Asistencia mecaacutenica circulatoria y respuesta inflamatoria
Interleukinas y Factor de necrosis tumoral
La inflamacioacuten juega un papel importante en la patogeacutenesis del fracaso
cardiacuteaco 141 142 El TNF-α y las interleukinas IL-1β IL-1α e IL-6 son
clasificadas como citoquinas proinflamatorias en las respuestas primarias del
hueacutesped y la reparacioacuten de los tejidos 143 Las fuentes productoras de
citoquinas en el fracaso cardiacuteaco son muacuteltiples e incluyen el sistema inmune
los tejidos perifeacutericos y el fallo cardiacuteaco por si mismo 144 La hipoacutetesis de la
produccioacuten extramiocaacuterdica de citoquinas por endotoxinas bacterianas
causantes de dantildeo en la perfusioacuten tisular y de una hipoxia tisular 145 parece
maacutes probable Anker y cols 146 desarrollaron esta hipoacutetesis de la activacioacuten
inmunoloacutegica secundaria a una exposicioacuten de endotoxinas bacterianas debido
a episodios repetidos de edema intestinal hipoperfusioacuten intestinal y la
consecuente translocacioacuten bacteriana 146 De hecho son maacutes altos los niveles
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seacutericos de endotoxinas en los pacientes con fracaso cardiacuteaco y edema y
disminuyen con tratamiento diureacutetico 147
Estudios cliacutenicos demuestran que los pacientes con fracaso cardiacuteaco
presentan un aumento del TNF-α y de las IL-6 IL-1β e IL-2 142 148 149 En
descompensaciones agudas de pacientes con disfuncioacuten sistoacutelica del ventriacuteculo
izquierdo se han encontrado aumentos de la IL-6 y de la proteiacutena C reactiva
(PCR) comparados con pacientes con FEVI conservada 150
La manera en que las citoquinas proinflamatorias afectan a la funcioacuten
mecaacutenica cardiacuteaca se diferencia en dos fases La fase temprana se caracteriza
por una raacutepida activacioacuten de los mecanismos de sentildealizacioacuten celular
interrelacionados entre siacute incluyendo respuestas celulares mediadas por
esfingoliacutepidos fosfoliacutepidos oacutexido-niacutetrico sintetasa (NOS) y oacutexido-niacutetrico (NO)
La respuesta puede ser estimuladora o depresora cardiaca dependiendo del
estado redox y metaboacutelico de la magnitud de la adaptacioacuten cardiaca y
respuestas reflejas y del efecto sineacutergico o antagoacutenico de las citoquinas
mediadoras Esta primera fase temprana va seguida de una fase tardiacutea maacutes
prolongada de depresioacuten uniforme de la contractilidad basal y estimulada151
En estudios experimentales las citoquinas estimulan el remodelado del
ventriacuteculo izquierdo 152 y la reversioacuten aguda de la disfuncioacuten contraacutectil 153 154 El
fracaso multiorgaacutenico tras cirugiacuteas mayores incluida la cirugiacutea cardiacuteaca se
atribuye a las citoquinas proinflamatorias TNF-α IL-1 IL-6 e IL-8 155 156
13 Introduccioacuten13
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64
Pacientes portadores de AMC
El contacto de la sangre con las superficies artificiales de las AMC estaacute
asociado a alteraciones del sistema inmunoloacutegico y de la coagulacioacuten 157 158
Los pacientes portadores de estos dispositivos presentan alteraciones de
mediadores de respuesta inflamatoria y de estreacutes oxidativo 126 155 159 160 TNF
C3a C5a IL-6 IL-10 PCR y por ello riesgo de dantildeo orgaacutenico (dantildeo
neuroloacutegico pulmonar renal hepaacutetico etc) Sin embargo los niveles seacutericos
de estas citoquinas pro-inflamatorias no tienen un papel bien definido Lo que siacute
estaacute establecido es que la optimizacioacuten perioperatoria de los pacientes a los
que se les va a implantar estos dispositivos es fundamental para disminuir la
morbi-mortalidad Un aumento en las citoquinas seacutericas induce interacciones
entre los neutroacutefilos y el endotelio hipercoagulopatiacutea intravascular y conlleva
un fracaso microcirculatorio 161 Para una exitosa implantacioacuten de una AMC
eacutesta debe hacerse antes de que se produzca una hiper-citoquinemia en el
paciente con fracaso cardiacuteaco es decir es fundamental realizar una seleccioacuten
adecuada de los pacientes y definir el momento adecuado de la implantacioacuten
160 162
El uso de la AMC estaacute asociado a un mejor pronoacutestico cuando se
producen cambios favorables en los niveles seacutericos de estos mediadores 156
163 siendo los niveles seacutericos de IL-6 e IL-8 predictores de pronoacutestico en los
pacientes con AMC que se encuentran en espera de trasplante cardiaco 164 La
implantacioacuten de la AMC da como resultado a corto plazo un descenso en los
niveles del TNF-α y de la IL-6 sin embargo no se producen cambios en el
CD14 ni en el receptor de TNF sugiriendo que el proceso fisiopatoloacutegico
13 Introduccioacuten13
13 13 13
65
resultante en la respuesta inflamatoria no es alterado por la implantacioacuten de
una AMC 165
El TNF-α juega un papel importante en la inflamacioacuten celular pulmonar
mediada por los macroacutefagos Su produccioacuten inicia una cascada de respuestas
involucrando la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten y citoquinas expresadas
tanto en ceacutelulas inmunoloacutegicas como no-inmunoloacutegicas (ej ceacutelulas epiteliales
fibroblastos) dando como resultado la infiltracioacuten del tejido pulmonar dantildeado o
infectado por ceacutelulas inflamatorias 166 El TNF-α es un potente inotroacutepico
negativo El miocardio normal no expresa el TNF-α pero siacute expresa los dos
receptores de eacuteste Sin embargo en el corazoacuten disfuncionante hay un
aumento en la expresioacuten de TNF-α 167 Tambieacuten parece estimular junto con la
IL-1β la produccioacuten de oacutexido niacutetrico (NO) a traveacutes del estiacutemulo de la oacutexido-
niacutetrico sintetasa (iNOS) independiente del calcio 168 169 Concentraciones
ldquofisioloacutegicasrdquo bajas de NO pueden proteger a los miocitos frente al estreacutes
mecaacutenico y a la noradrenalina mientras que concentraciones ldquofisioloacutegicasrdquo maacutes
altas parecen causar un descenso en el nuacutemero de miocitos y deprimen asiacute la
contractilidad miocaacuterdica 169 La NO de origen cardiacuteaco inhibe la respuesta
inotroacutepico positiva a la estimulacioacuten beta-adreneacutergica en humanos con
disfuncioacuten del ventriacuteculo izquierdo El TNF-α induce apoptosis en los miocitos y
ceacutelulas endoteliales contribuyendo al fracaso cardiacuteaco 154
La IL-6 es una citoquina con un amplio espectro de efecto inmunoloacutegico
tanto humoral como celular 142 Se produce en respuesta a una infeccioacuten a la
IL-1 al interferoacuten gamma y al TNF-α y tiene una vida media plasmaacutetica menor
de 6 horas 170 La IL-1 es un mediador involucrado en la reaccioacuten inflamatoria
13 Introduccioacuten13
13 13 13
66
post-infarto que media en el remodelado del corazoacuten dilatado a traveacutes de la
activacioacuten de acciones especiacuteficas de leucocitos y fibroblastos 171
Peacuteptido natriureacutetico cerebral
Los peacuteptidos natriureacuteticos comprenden una familia de hormonas
vasoactivas que juegan un papel importante en la regulacioacuten de la homeostasis
cardiovascular y renal 172 Una forma de evaluar la respuesta neurohumoral se
basa en la determinacioacuten de los niveles de peacuteptido natriureacutetico cerebral
(PNC oacute BNP= brain natriuretic peptide) Aunque la determinacioacuten del peacuteptido
natriureacutetico auricular parece un mejor predictor de la disfuncioacuten del ventriacuteculo
izquierdo el PNC plasmaacutetico parece que complementa a los factores
pronoacutesticos tras un infarto agudo de miocardio al ser independiente de la
supervivencia a largo plazo 173 Los niveles de PNC reflejan una
descompensacioacuten en el estado hemodinaacutemico ya que su liberacioacuten al torrente
sanguiacuteneo es proporcional a la distensioacuten ventricular causada por una
sobrecarga volumeacutetrica 159 174 La implantacioacuten de una asistencia ventricular
conlleva la descarga de los ventriacuteculos nativos revirtiendo la situacioacuten de
desequilibrio de la volemia entre los ventriacuteculos lo que podriacutea normalizar el
estado neurohumoral La determinacioacuten de los niveles seacutericos de PNC podriacutea
ser un marcador para decidir el momento ideal de la implantacioacuten de la AMC
pero tambieacuten para hacer un seguimiento de la eficacia terapeacuteutica y de la
recuperacioacuten cliacutenica 175
13 Introduccioacuten13
13 13 13
67
Sistema del complemento
El sistema del complemento es un mecanismo de defensa proteoliacutetico
humoral basado en una cascada que comprende alrededor de 35 diferentes
proteiacutenas solubles y unidas a la membrana 176 El sistema del complemento
forma parte del sistema inmune innato y actuacutea a traveacutes de una controlada y
limitada proteoacutelisis de proteiacutenas mediante la activacioacuten de tres viacuteas la ldquoviacutea
claacutesicardquo la ldquoviacutea alternativardquo y la ldquoviacutea de la lectinardquo Las tres viacuteas convergen en la
formacioacuten de complemento C3 y C5 y en la viacutea final que activa la formacioacuten del
complejo de ataque de membrana 176 A nivel cardiaco el C3 activado (C3a)
causa taquicardia alteraciones en la conduccioacuten auriculo-ventricular fallo de la
contractilidad del ventriacuteculo izquierdo vasoconstriccioacuten coronaria y liberacioacuten
de histamina tras inyecciones en ceacutelulas cardiacas aisladas de cerdo 177
Niveles elevados de C3c (un producto de conversioacuten estable de C3) se han
relacionado con menor nivel de remodelado adverso y mejor supervivencia en
pacientes con fracaso cardiaco sistoacutelico estable 178
Proteiacutenas de choque teacutermico
Las citoquinas aumentan los niveles seacutericos de proteiacutenas protectoras en
el corazoacuten incluyendo las proteiacutenas de choque teacutermico (Hsp del ingleacutes Heat
Shock Proteins) 179 180 Descubiertas en 1962 en la mosca Drosophila en
respuesta a aumentos de temperatura Estas proteiacutenas se encuentran en
praacutecticamente todos los tejidos animales 181 Se ha visto que su expresioacuten estaacute
regulada por situaciones de estreacutes incluyendo aumentos de temperatura e
13 Introduccioacuten13
13 13 13
68
isquemia 182 En modelos animales la sobre-expresioacuten de Hsp70 (proteiacutena de
choque teacutermico de 70000 daltons) 183 ejerce un efecto protector sobre las
ceacutelulas cardiacuteacas frente a las lesiones de isquemia 184 185 Los niveles seacutericos
de Hsp70 aumentan de forma gradual a medida que avanza el fallo cardiacuteaco
pudiendo tener implicaciones en detecciones precoces del estadio B de la
ACCAHA (anomaliacuteas estructurales sin cliacutenica) y permitiendo asiacute monitorizar a
los pacientes de alto riego 186
Marcadores de estreacutes oxidativo
El sistema redox es esencial para el mantenimiento de la homeostasis
celular ya que mantiene un balance de oacutexido-reduccioacuten preservando el
equilibrio entre la produccioacuten de pro-oxidantes generados como resultado del
metabolismo celular y los sistemas de defensa anti-oxidantes La peacuterdida en
este balance lleva a un estado de estreacutes oxidativo 187 que no es maacutes que un
desequilibrio entre la produccioacuten de especies reactivas del oxiacutegeno y la
capacidad del sistema bioloacutegico de detoxificar raacutepidamente los reactivos
intermedios o reparar el dantildeo resultante Este dantildeo consiste en la formacioacuten de
radicales libres de oxiacutegeno (RLO) como son el anioacuten superoacutexido (O2-) el
peroacutexido de hidroacutegeno (H2O2) y el radical hidroxilo (OH-)durante el periodo de
reperfusioacuten 188
Los radicales libres son moleacuteculas que contienen un electroacuten no
apareado que los hace sumamente reactivos y capaces de dantildear a otras
moleacuteculas transformaacutendolas a su vez en moleacuteculas muy reactivas una reaccioacuten
13 Introduccioacuten13
13 13 13
69
en cadena que causa dantildeo oxidativo Las especies reactivas se forman como
productos del metabolismo de los radicales libres y aunque no todas son
radicales libres son moleacuteculas oxidantes que se transforman faacutecilmente en
radicales libres lo que les confiere la caracteriacutestica de ser compuestos muy
dantildeinos para las ceacutelulas Estas especies reactivas dantildean tanto al ADN como a
las proteiacutenas transportadoras 189
Las especies reactivas del oxiacutegeno (ROS) y las especies reactivas de
nitroacutegeno (RNS) juegan un importante papel en la regulacioacuten de la
supervivencia celular En general niveles moderados de ROSRNS pueden
funcionar como sentildeales promotoras de proliferacioacuten celular sin embargo
grandes aumentos de ROSRNS pueden conducir a la muerte celular Bajo
condiciones fisioloacutegicas el equilibrio entre la formacioacuten y la eliminacioacuten de
ROSRNS mantiene la funcioacuten apropiada de las proteiacutenas sensibles al redox
asegurando la homeostasis redox en la que las ceacutelulas responden de manera
adecuada a los estiacutemulos endoacutegenos y exoacutegenos Alteraciones de la
homeostasis redox conducen al estreacutes oxidativo 190 Los ROS incluyen iones de
oxiacutegeno radicales libres y peroacutexidos 191 Los RNS con mayor significacioacuten
fisioloacutegica el oacutexido niacutetrico (NO) y el peroxinitrito (ONOO-)
El NO es un radical libre descubierto como mediador intracelular en
1980 cuando se estudiaban los mecanismos de accioacuten de los nitratos como
faacutermacos vasodilatadores 192 Es un radical pequentildeo y gaseoso con una alta
afinidad para la interaccioacuten con hemoproteiacutenas ferrosas como la guanilato
ciclasa soluble y la hemoglobina 193 El NO se produce por la oxidacioacuten de L-
arginina en L-citrulina proceso catalizado por las oacutexido niacutetrico sintasas (NOS)
13 Introduccioacuten13
13 13 13
70
que utilizan nicotinamida adenina dinucleoacutetido fosfato (NADPH) y oxiacutegeno
como sustratos 194
La enzima NOS presenta tres isoformas la NOS neuronal (nNOS tipo I)
la NOS inducible (iNOS tipo II) y la NOS endotelial (eNOS tipo III) Muchos
tejidos expresan una o dos de estas tres isoformas Las nNOS y eNOS son
expresadas en respuesta a incrementos de la concentracioacuten del calcio
intracelular 187 La isoforma iNOS o tipo II se expresa de forma inducible en
macroacutefagos en respuesta a mediadores inflamatorios (citoquinas
lipopolisacaacuteridos etc) y su actividad es independiente del calcio 195
El NO media numerosos procesos fisioloacutegicos relajacioacuten del musculo
liso vascular y no vascular neurotransmisioacuten perifeacuterica y central activacioacuten
plaquetaria y fototransduccioacuten 196 A nivel vascular el NO actuacutea como un
potente modulador local del tono vascular y de la hemostasis El NO producido
por el endotelio de los vasos actuacutea sobre las ceacutelulas musculares lisas
vasculares o sobre las del mismo endotelio produciendo un efecto final de
relajacioacuten celular que se traduce en vasorelajacioacuten y alteracioacuten de la
permeabilidad del endotelio vascular
Hay poca evidencia de que la produccioacuten endoacutegena de NO en el corazoacuten
sano juegue un papel importante en la modulacioacuten directa de la funcioacuten
cardiacuteaca sistoacutelica En estados patoloacutegicos (cardiopatiacutea dilatada sepsis rechazo
de injerto) se piensa que el aumento en las concentraciones de NO a nivel
miocaacuterdico puede ser debido a la induccioacuten de iNOS dentro de los miocitos asiacute
como a la infiltracioacuten de ceacutelulas inflamatorias pero la situacioacuten en el corazoacuten
del ser humano sigue estando poco clara 197
13 Introduccioacuten13
13 13 13
71
13 JUSTIFICACIOacuteN
Tras el anaacutelisis previo realizado encontramos
bull Que los dispositivos de AMC son una opcioacuten terapeacuteutica en los
pacientes que se encuentran en lista de espera de trasplante cardiaco
Estos dispositivos son la solucioacuten a la escasez de donantes
bull Que los dispositivos de AMC tienen como misioacuten mantener la perfusioacuten
de los oacuterganos sin embargo se asocian a complicaciones que pueden
llevar al fracaso multiorgaacutenico
bull Que es fundamental la optimizacioacuten perioperatoria (tipo de dispositivo de
AMC monitorizacioacuten y faacutermacos) en la implantacioacuten del dispositivo de
AMC Nuestro grupo de investigacioacuten ha desarrollado una liacutenea de
investigacioacuten en el afaacuten de contribuir a dicha optimizacioacuten en la que se
ha estudiado cuaacutel es el dispositivo de AMC maacutes adecuado en lo que se
refiere al flujo de los oacuterganos 198
bull Que los faacutermacos anesteacutesicos volaacutetiles (sevoflurano) tienen un efecto
beneficioso sobre el flujo de los oacuterganos frente a los anesteacutesicos
intravenosos (propofol) en cirugiacutea cardiovascular
bull Que no existen o al menos no hemos sido capaces de encontrar
trabajos en la literatura que comparen ambos anesteacutesicos (sevoflurano y
propofol) en los dispositivos de AMC
13 Introduccioacuten13
13 13 13
72
En este trabajo trataremos de dilucidar la importancia de la
optimizacioacuten de los faacutermacos anesteacutesicos (propofol versus sevoflurano) en los
dispositivos de AMC y proponer el protocolo maacutes oacuteptimo en cuanto al flujo de
los oacuterganos
73
2- HIPOacuteTESIS Y OBJETIVOS
13 Hipoacutetesis13 y13 Objetivos13
13 13 13
74
La anestesia inhalatoria con agentes halogenados (sevoflurano) ha
demostrado una superioridad frente a la anestesia intravenosa (propofol) en lo
que se refiere al flujo de los oacuterganos en cirugiacutea cardiovascular Sin embargo en
los pacientes con AMC auacuten no hay evidencia de cuaacutel de las dos es superior en
lo que se refiere al flujo de los oacuterganos la respuesta inflamatoria y el estreacutes
oxidativo en los pacientes portadores de estos dispositivos
21- HIPOacuteTESIS
Como hipoacutetesis de trabajo sugerimos que el sevoflurano produce un
efecto protector sobre el flujo de los oacuterganos frente al propofol en los
dispositivos de AMC (H1) asumiendo como hipoacutetesis nula (H0) el hecho de que
el sevoflurano no produce este efecto
22- OBJETIVOS
1 Objetivo principal estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en el
flujo de los oacuterganos en un dispositivo de AMC de flujo continuo
13 Hipoacutetesis13 y13 Objetivos13
13 13 13
75
2 Objetivos secundarios
21 Estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en las variables
hemodinaacutemicas de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas en un dispositivo
de AMC de flujo continuo
22 Estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en los
marcadores plasmaacuteticos de dantildeo tisular en un dispositivo de AMC de
flujo continuo
23 Estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en los
marcadores plasmaacuteticos de respuesta inflamatoria y de estreacutes oxidativo
en un dispositivo de AMC de flujo continuo
23- PLANTEAMIENTO
En este trabajo para el cumplimiento de los objetivos se ha planteado el
siguiente disentildeo
- Se ha seleccionado como animal de experimentacioacuten al cerdo minipig
macho
- Estudio experimental comparativo randomizado de dos grupos
(sevoflurano versus propofol) seguacuten el hipnoacutetico utilizado en el
mantenimiento anesteacutesico en la AMC
PROPOFOL (Grupo PROP n=5)
SEVOFLURANO (Grupo SEVO n=5)
13 Hipoacutetesis13 y13 Objetivos13
13 13 13
76
- Meacutetodo utilizado
1 Medicioacuten del flujo de los oacuterganos mediante la teacutecnica de microesferas
de colores 199 200
2 Estudio de las variables hemodinaacutemicas mediante el cateacuteter de
arteria pulmonar
3 Estudio de las variables de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas y
medicioacuten de los marcadores de dantildeo tisular de respuesta
inflamatoria y de estreacutes oxidativo mediante la extraccioacuten de muestras
de sangre arterial
- Variables del estudio
1 Variable principal microesferas de colores
2 Variables secundarias paraacutemetros hemodinaacutemicos y de gasometriacutea
arterial marcadores de dantildeo tisular respuesta inflamatoria y estreacutes
oxidativo
- Las variables anteriormente descritas se estudiaron en tres momentos
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
77
3- MATERIAL Y MEacuteTODO
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
78
31 Material
311- Animal de experimentacioacuten
El animal utilizado en este estudio fue el cerdo minipig macho Estos
animales pertenecen a una liacutenea desarrollada por Sachs en el Instituto
Nacional de la Salud en Bethesda (Maryland Estados Unidos) 201 como modelo
animal para la investigacioacuten en el trasplante de oacuterganos mediante la seleccioacuten
de tres genotipos homocigotos independientes en relacioacuten con el complejo
mayor de histocompatibilidad
Los animales proceden de la granja que el Instituto Tecnoloacutegico de
Desarrollo Agrario (ITDA) de la Consejeriacutea de Medio Ambiente de la
Comunidad de Madrid posee en el Complejo Agropecuario de Aranjuez El
ITDA es un establecimiento autorizado inscrito con el nuacutemero EX 013-C en el
Registro Oficial de Establecimientos de criacutea suministradores y usuarios de
animales para la experimentacioacuten y otros fines cientiacuteficos de la Comunidad de
Madrid seguacuten la Orden de 4 de agosto de 1989 (BOCM de 24 de agosto) En
este centro los cerdos se encuentran en instalaciones construidas
especiacuteficamente para ganado porcino similares a las de una granja
convencional que garantizan su bienestar El traslado del cerdo desde la
granja hasta las instalaciones de la Unidad de Medicina y Cirugiacutea Experimental
del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten se realiza 24 horas antes
del procedimiento quiruacutergico en una jaula individualizada en la que permanece
hasta el momento de la intervencioacuten El animalario dispone de un ambiente
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
79
controlado con temperatura de 20-22degC y humedad relativa del 55
Toda manipulacioacuten de los animales se llevoacute a cabo seguacuten las normas
recogidas en la Directiva 201063UE y RD 532013 sobre proteccioacuten de los
animales utilizados para experimentacioacuten y otros fines cientiacuteficos Fue
concedida la aprobacioacuten del Comiteacute de Eacutetica de Experimentacioacuten animal y del
Comiteacute de Investigacioacuten del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten
312- Quiroacutefano e instalaciones
El estudio se realizoacute en la Unidad de Medicina y Cirugiacutea Experimental
del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten de Madrid con nuacutemero de
registro ES280790000087
Las experiencias fueron realizadas en el quiroacutefano (fig 6) Eacuteste incluye
dos mesas quiruacutergicas que permiten buena movilidad en todos los planos del
espacio cuatro laacutemparas quiruacutergicas de alta intensidad y equipo de
instrumental quiruacutergico estaacutendar asiacute como material de microcirugiacutea material
especiacutefico de cirugiacutea cardiaca y material anesteacutesico
El procesamiento de las muestras se realizoacute en el laboratorio de biologiacutea
molecular de la Unidad de Medicina y Cirugiacutea Experimental
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
80
Figura 6 Vista panoraacutemica del quiroacutefano de la Unidad de Cirugiacutea Experimental
del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten (HGUGM)
313- Material anesteacutesico
3131- Faacutermacos anesteacutesicos
Los faacutermacos anesteacutesicos empleados en el estudio fueron
- Ketamina (Ketolarreg 50mgmL Parke-Davis Madrid Espantildea)
- Sulfato de Atropina (Atropinareg1mgmL Braun Medical Tarragona
Espantildea)
- Propofol (Diprivanreg 1 Astra Zeneca Madrid Espantildea)
- Sevoflurano (Sevoranereg Abbot Laboratories SA Espantildea)
- Fentanilo (Fentanestreg015 mg3 mL Kern Pharma Barcelona Espantildea)
- Besilato de atracurio (Tracriumreg25 mg25 mL GlaxoSmithKline Espantildea)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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81
3132- Material fungible
- Abbocath nordm20G para canalizacioacuten de vena perifeacuterica en oreja izquierda
- Tubo endotraqueal Para la intubacioacuten orotraqueal se utilizoacute un tubo
estaacutendar del nordm 55 o del 6 dependiendo del peso del espeacutecimen
modelo Murphy con baloacuten
- Cateacuteteres vasculares colocados mediante la teacutecnica de Seldinger para
canalizar la arteria y vena femorales (9 y 75 F respectivamente)
- Cateacuteter de Swan-Ganz (S-G) o cateacuteter de arteria pulmonar (75 F Swan-
Ganz CCOmbo catheter Edwards Lifesciences Irvine California
Estados Unidos)
3133- Sistemas de monitorizacioacuten hemodinaacutemica y ventilatoria
Monitorizacioacuten Hemodinaacutemica
- Monitor con electrocardiograma continuo y presioacuten arterial invasiva
(Siemens SC 9000 Siemens Medical Systems MA Estados Unidos)
- Monitor de gasto cardiaco continuo y oximetriacutea (Vigilance Edwards Critical-
Care Division Irvine California Estados Unidos)
- Desfibrilador con palas externas e internas (HVE Miami Estados Unidos)
Monitorizacioacuten Ventilatoria
- Respirador Draumlger SA 1 (Draumlger Medical AG Luumlbeck Alemania) (fig 7)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
82
- Capnoacutegrafo Ohmeda 5250 RGM con pulsioximetriacutea (General Electric
Health Care Estados Unidos) (fig 8)
- Analizador de gases en sangre (GEMregPremiere 3000 Virginia Estados
Unidos) (fig 9)
Figura 7 Respirador
Draumlger SA 1
Figura 8Capnoacutegrafo
Ohmeda
Figura 9Analizador de
gases en sangre
GEMregPremiere
314- Dispositivo de asistencia mecaacutenica circulatoria
El dispositivo de asistencia mecaacutenica circulatoria empleado en el estudio
fue la bomba Biomeacutedicus 540 (Medtronicreg Minneapolis Estados Unidos)
La bomba Biomeacutedicus es un dispositivo de flujo continuo de localizacioacuten
extracorpoacuterea siendo posible la asistencia univentricular o biventricular La
bomba Biomeacutedicus estaacute compuesta de una estructura acriacutelica riacutegida no moacutevil
con una entrada y salida dispuestas entre ellas en aacutengulo recto El mecanismo
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
83
moacutevil o impulsor estaacute compuesto de varios conos paralelos que son impulsados
magneacuteticamente mediante un motor externo dispuesto en la consola de control
Dicho motor impulsa el disco metaacutelico localizado en la base del dispositivo
mediante fuerzas magneacuteticas por lo que no existe una continuidad entre el
motor y el disco metaacutelico de la bomba (fig 10)
Figura 10Fotografiacutea y esquema de la bomba Biomeacutedicus Entrada del flujo (A)
Salida del flujo (B) Conos (rotor) (C) Disco metaacutelico impulsor (D)
Tras el purgado de la bomba y la conexioacuten con las caacutenulas de entrada y
salida eacutesta es acoplada al motor de la consola (fig 11)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
84
(A) (B)
Figura 11 Motor de la consola una vez implantada la bomba Biomeacutedicus
Caacutenula entrada del flujo sanguiacuteneo desde el ventriacuteculo (izquierda) (A) Caacutenula
de salida del flujo sanguiacuteneo hacia la aorta (derecha) (B)
Consola de control
La consola empleada en el estudio fue la Consola Biomeacutedicus
(Medtronic Biomedicusreg Inc Eden Prairie Minn) de la bomba centrifuga
Biomeacutedicus (fig 12) Esta consola incluye el motor donde se adapta la bomba
centrifuga en su parte frontal El panel de mandos presenta una gran
simplicidad ya que este tipo de bomba modifica el flujo dependiendo de las
revoluciones del motor Tambieacuten dispone de un sistema de alarmas para evitar
una elevada presioacuten negativa en el circuito asiacute como un sistema de parada si
se detecta aire en interior del circuito lo cual conllevariacutea un elevado riesgo de
embolismos aeacutereos
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
85
Figura 12 Consola Biomeacutedicus dos consolas independientes entre siacute
controlan los flujos y las revoluciones por minuto de la bomba
Caacutenulas
La caacutenula arterial empleada en el estudio fabricada por nuestro grupo
de investigacioacuten estaacute compuesta por una proacutetesis de PTFE (Goretexreg) de 10
mm de diaacutemetro unida a un conector de policarbonato Jostra 38-12 (MAQUET
GmbH ampCo KG) Para el drenaje del ventriacuteculo izquierdo se utilizoacute una caacutenula
Medtronic ultraflex de 23 F (Medtronic Inc Minneapolis Estados Unidos) Esta
caacutenula estaacute disentildeada originalmente para el drenaje venoso de la auriacutecula
derecha durante la circulacioacuten extracorpoacuterea Estaacute perforada en una sola etapa
con pared fina anillada resistente al acodamiento La punta es multiperforada
y ofrece un buen perfil de succioacuten si se posiciona adecuadamente (para ello se
realizoacute una marca para calcular la profundidad de colocacioacuten de la misma)
Para su conexioacuten a la asistencia se utilizoacute un conector de policarbonato Jostra
38-12 (Maquet GmbH amp Co KG)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
86
Sistema de registro
- Transductores de presioacuten (Edwards Lifesciences Irving California
Estados Unidos) para monitorizar la presioacuten en la caacutenula de entrada y en
la de salida del dispositivo
- Medidores ultrasoacutenicos del flujo sanguiacuteneo desarrollados en el
Laboratorio de Circulacioacuten Artificial de la Unidad de Cirugiacutea Experimental
del Hospital General universitario Gregorio Marantildeoacuten Basados en placas
electroacutenicas DIGIFLOW EXT1 (EMTECreg Alemania) que se montan en
soportes metaacutelicos y se les antildeaden interfases con la electroacutenica
apropiada para visualizar la medida de flujo Las placas estaacuten provistas
de una salida analoacutegica que es la que utiliza el sistema de registro para
monitorizar el flujo instantaacuteneo Colocamos un sensor de flujo en la
caacutenula de salida del dispositivo de modo que pudimos monitorizar y
registrar de forma continua el flujo de la AMC
- Ordenador portaacutetil convencional (Para el control del dispositivo de
asistencia) conectado a un registrador que integra las sentildeales de
entrada y las incorpora al software (presiones flujos) El software de
registro y control de la asistencia fue disentildeado en el Laboratorio de
Circulacioacuten Artificial de la Unidad de Cirugiacutea Experimental del HGUGM
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
87
315- Marcadores del flujo de los oacuterganos
En nuestro estudio se utilizaron microesferas coloreadas para determinar
la distribucioacuten del flujo de los oacuterganos (Dye-Trak Triton Technology Inc San
Diego California Estados Unidos) Las microesferas tienen un diaacutemetro de 12
micras inyectaacutendose 15 millones de microesferas en cada momento del
estudio
3151-REACTIVOS
- Alcohol Etiacutelico (ETOH) (Sigma-Aldrich 27074-1)
- Tween 80 (Sigma-Aldrich 27436-4)
- Triton X-100 (Sigma-Aldrich 27074-1)
- Hidroacutexido Potaacutesico pellets (FW 5611) (Sigma-Aldrich 22147-3)
- Aacutecido Clorhiacutedrico 37 (Sigma-Aldrich 25814-8)
- Azida soacutedica (FW 6501) (Sigma-Aldrich 19993-1)
- Dimetil Formamida (DMF) (Sigma-Aldrich 15481-4)
- Etanol Acidificado (1l Etanol + 2 ml Aacutecido Clorhiacutedrico)
3152- SOLUCIONES
1 Solucioacuten para la digestioacuten alcalina (1M SDA)
1- Poner 2000 ml de agua destilada en un vaso de precipitado de 2 L
2- Colocarlo sobre un agitador magneacutetico con calefactor (a unos 50ordmC)
3- Poner en el vaso un imaacuten de agitacioacuten y comenzar a agitar a alta
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
88
velocidad
4- Antildeadir 11222 gramos de pellets de hidroacutexido potaacutesico al agua y agitar
hasta que la solucioacuten esteacute clara
5- Desconectar el calefactor y continuar agitando hasta que se alcance
la temperatura ambiente
6- Guardar la solucioacuten en botellas de plaacutestico
2 Solucioacuten acidificada de etanol
1- En un vaso de precipitado poner 1 litro de Etanol
2- Antildeadir 2 mL de Aacutecido Clorhiacutedrico (HCL al 37) y agitar
3- Guardar en botella de plaacutestico
4- Solucioacuten de HCL al 37 en Etanol al 02 volumenvolumen
3 Solucioacuten Tritonreg X-100 al 10
1- Poner 1800 mL de agua destilada en un vaso de precipitado de 2 L
2- Colocarlo en un agitador magneacutetico con calefactor ajustado a unos
50ordmC
3- Colocar un imaacuten agitador y agitar a alta velocidad
4- Antildeadir 020 gramos de Azida Soacutedica al agua destilada
5- Antildeadir 200 mL de Tritonreg X-100 y agitar hasta que la solucioacuten esteacute
clara
6- Desconectar el calefactor y dejar enfriar agitando hasta que la
solucioacuten alcance la temperatura ambiente
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
89
7- Guardar en botella de plaacutestico
4 Solucioacuten Tweenreg 80 al 10
En un tubo de polipropileno de 15 ml antildeadir 45 ml de agua destilada y
05 ml de Tweenreg 80 Poner en un agitador rotatorio durante 15 minutos
5 Solucioacuten Tweenreg 80 al 005 Solucioacuten Salina (solucioacuten transportadora de
microesferas STM)
Mezcla de 995 mL de suero salino con 05 mL de la Solucioacuten Tweenreg
80 al 10 Esta solucioacuten se utiliza para disolver las microesferas antes de
inyectarlas
3153- MATERIAL
- 50 mL de STM
- 4 tubos de polipropileno de 15 mL
- Jeringas de 2 5 y 10 mL (BD Plastipakreg Becton Dickinson SA
Madrid Espantildea)
- Agujas intravenosas 21 G de 082 mm x 254 mm (Monojet Magellanreg
Tyco Healthcare Group LP Estados Unidos)
- Espectrofotoacutemetro (Jenwayreg 6305 Reino Unido)
- Centriacutefuga refrigerada (Heraeusreg Espantildea)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
90
3154- PREPARACIOacuteN DE LOS TUBOS DE MICROESFERAS (ME)
1 Marcar los tubos con los colores de las ME que van a llevar
2 Antildeadir a cada tubo 5 mL de STM
3 Antildeadir 15 mL de microesferas amarillas al tubo de amarillas
4 Antildeadir 15 mL de microesferas naranjas al tubo de naranjas
5 Antildeadir 15 mL de microesferas violetas al tubo de violetas
6 Enrasar todos los tubos a 10 mL con STM
7 Tapar los tubos y agitar
8 Dejar en nevera hasta su utilizacioacuten
316- Marcadores de respuesta inflamatoria
1 Cuantificacioacuten de HSPA1A (Hsp72Hsp70) 180
- Kit de ELISA EKS-715 (Assay-Designs-Stressgen Ann Arbor Michigan
USA)
2 Factor Necrosis Tumoral-alfa (TNF-α)
- Teacutecnica de ELISA comercial final (Quantikinereg Porcine TNF-α RampD
Systems Abingdon UK)
3 Complemento 3 (C3)
- Teacutecnica de ELISA saacutendwich comercial utilizando el Porcine Complement
3 (C3) ELISA Kit (Cat Nordm CSB-E06920p Cusabio Wuhan Hubei
Province 430223 PR China)
317- Marcador de estreacutes oxidativo Oxido Niacutetrico (NO)
- Kit Nitric Oxide ColorimetriC Assay Kit (Oxford Biomedical Research
Oxford MI 48371 USA)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
91
32 Meacutetodo
321- Tipo de estudio
Estudio experimental comparativo randomizado (Microsoft Excel 2003)
de dos grupos seguacuten el hipnoacutetico utilizado en el mantenimiento anesteacutesico de la
experiencia
- PROPOFOL (Grupo PROP n=5)
- SEVOFLURANO (Grupo SEVO n=5)
322- Meacutetodo anesteacutesico
Inicialmente se premedicoacute al animal con ketamina (20 mgKg)
intramuscular (im) y atropina (004 mgKg) im Posteriormente se procedioacute a la
realizacioacuten de la anestesia general aplicando el siguiente protocolo
1- Monitorizacioacuten electrocardiograacutefica continua para la obtencioacuten de la
variable - FC frecuencia cardiaca
2- Colocacioacuten del pulsioxiacutemetro en la oreja del animal para la obtencioacuten
de la saturacioacuten arterial de oxiacutegeno
3- Canalizacioacuten de la vena marginal de la oreja
4- Induccioacuten anesteacutesica con propofol 4mgKg intravenoso (iv) y fentanilo
25 microgKg iv
5- Intubacioacuten orotraqueal y conexioacuten al respirador en modo ventilacioacuten
mecaacutenica controlada por volumen con fraccioacuten inspirada de oxiacutegeno
de 1 y volumen corriente de 6-12 mLKg para mantener normocapnia
6- Mantenimiento anesteacutesico con propofol 11-12 mgkgh (grupo
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
92
PROPOFOL) o con sevoflurano entorno 1 CAM (2) (grupo
SEVOFLURANO) junto con fentanilo 25 microgKg30 min y besilato de
atracurio 03 mgKg30 min
7- Canalizacioacuten de la arteria femoral derecha mediante teacutecnica de
Seldinger para el estudio de la variable
- PAm presioacuten arterial media sisteacutemica
8- Canalizacioacuten de la yugular interna derecha mediante teacutecnica de
Seldinger y colocacioacuten del cateacuteter de arteria pulmonar para la
obtencioacuten de las variables hemodinaacutemicas
- PAPm presioacuten arterial pulmonar media
- PVC presioacuten venosa central
- PCP presioacuten capilar pulmonar
- GC gasto cardiaco continuo
- Ic iacutendice cardiaco
- SvO2 saturacioacuten venosa mixta
- RVS resistencia vascular sisteacutemica
- IRVS iacutendice de resistencia vascular sisteacutemica
- RVP resistencia vascular pulmonar
- IRVP iacutendice de resistencia vascular pulmonar
- VS volumen sistoacutelico
- IVS iacutendice volumen sistoacutelico
- ITSVI iacutendice de trabajo del ventriacuteculo izquierdo
- ITSVD iacutendice de trabajo del ventriacuteculo derecho
- Ta temperatura
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
93
9Mediante gasometriacuteas arteriales hemos obtenido los paraacutemetros
- PaO2 presioacuten arterial de oxiacutegeno
- PaCO2 presioacuten arterial de dioacutexido de carbono
- HCO3- bicarbonato
- pH
10Hemograma para el estudio de los paraacutemetros hematoloacutegicos
- Hb hemoglobina
- Hcto hematocrito
- Plaquetas
- Hematiacutees
El estudio de las variables hemodinaacutemicas de gasometriacutea arterial y
hematoloacutegicas se realizaron en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
323 Meacutetodo quiruacutergico
En todas las experiencias se aplicoacute el siguiente protocolo quiruacutergico
1 Realizacioacuten de esternotomiacutea media (con sierra portaacutetil Stryker) con
diseccioacuten por planos hasta el esternoacuten realizaacutendose hemostasia del muacutesculo y
del plano celular subcutaacuteneo con electrocauterio (Valleylab)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
94
2 Una vez expuesto el mediastino anterior se colocoacute un separador (de
Finocchieto) y se realizoacute reseccioacuten del timo En este punto de la intervencioacuten
las dos venas mamarias internas se disecaron y ligaron para evitar
laceraciones accidentales y peacuterdida de sangre permitiendo una mayor
separacioacuten de las tablas esternales sin riesgo de lesioacuten de la vena innominada
Posteriormente se realizoacute la apertura del pericardio en T invertida colocando
puntos firmes de traccioacuten consiguiendo una adecuada exposicioacuten del corazoacuten
3 Colocacioacuten de un Abbocath 14G en la orejuela izquierda para
administrar la solucioacuten de las microesferas de colores viacutea idoacutenea para una
adecuada homogenizacioacuten y distribucioacuten posterior por los tejidos 202
4 Separacioacuten de la arteria pulmonar y aorta para realizar posteriormente
un clampaje lateral de la aorta (fig 13)
Figura 13 Separacioacuten aorta y arteria pulmonar
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
95
5 Administracioacuten de heparina soacutedica iv al animal (4 mgKg)
6 Cinco minutos despueacutes de la administracioacuten de la heparina se realizoacute
el clampaje lateral de la aorta toraacutecica ascendente (clampaje parcial clamp de
Derra) (fig 14A) Posteriormente se realizoacute una aortotomiacutea longitudinal de 15
cm y la anastomosis de la caacutenula eferente a la aorta (mediante sutura de
polipropileno de 50 Prolene) (fig 14B)
7 Tras completar la anastomosis se colocoacute un ldquoclamprdquo de tubos en la
caacutenula y se procedioacute al desclampaje lateral aoacutertico
8 Se implantoacute la caacutenula aferente o del aacutepex ventricular izquierdo Para
ello se realizaron dos suturas circulares o en ldquobolsa de tabacordquo en la punta del
ventriacuteculo izquierdo (usando una sutura de polipropileno de 30 Prolene) para
posteriormente pasar cada una por sendos torniquetes desechables Despueacutes
se realizoacute una incisioacuten en cruz en el centro de ambas bolsas (bisturiacute nordm 14) y se
dilatoacute con una pinza de Crile Finalmente se insertoacute la caacutenula aferente por este
orificio mediante movimientos rotacionales Se anudaron 2 ligaduras uniendo
los torniquetes y la caacutenula (fig 14C)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
96
Figura 14 Clampaje lateral de la aorta toraacutecica ascendente (A) Exposicioacuten
aacutepex ventriacuteculo y colocacioacuten suturas circulares (B) Caacutenula de drenaje
ventriacuteculo izquierdo (aferente) y Caacutenula aoacutertica (eferente) (C)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
97
324 Meacutetodo del estudio del flujo de los oacuterganos
En este estudio se utilizaron microesferas de colores para medir el flujo
sanguiacuteneo en los distintos tejidos meacutetodo ya descrito en la literatura 199 200 203 y
utilizado por nuestro grupo de investigacioacuten en estudios previos 198 El principio
baacutesico de las teacutecnicas de depoacutesito para la medida de flujos regionales consiste
en que el depoacutesito es proporcional al flujo (por unidad de volumen o masa de
tejido) es decir que la fraccioacuten de gasto cardiacuteaco que irriga una regioacuten en
particular estaacute definida por el depoacutesito fraccionado del marcador depositado en
dicha zona 200 La idea es que los marcadores depositados dan una medida por
unidad de volumen de tejido a nivel de los capilares En principio es mejor
medir el flujo por unidad de tejido extravascular puesto que la fraccioacuten de
sangre de un oacutergano no es la fraccioacuten metabolizante del oacutergano La medida
estaacutendar es ldquoflujo por gramo de tejido totalrdquo 200 Y es asiacute como el uso de
diferentes microesferas coloreadas en diferentes momentos nos permite
comparar el flujo en diferentes momentos analizando el nuacutemero de
microesferas coloreadas depositadas en cada oacutergano
VIacuteA DE ADMINISTRACIOacuteN
La inyeccioacuten de microesferas de colores se realizoacute a traveacutes de la
auriacutecula izquierda del animal
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
98
MOMENTOS ADMINISTRACIOacuteN MICROESFERAS
Las microesferas se administraron en 3 momentos del estudio
bull Antes del clampaje aoacutertico (Basal) microesferas BLANCAS
bull Momento Basal (una vez colocada la asistencia antes de su
puesta en marcha) (AAs) microesferas AMARILLAS
bull Asistencia Parcial (despueacutes de 30 minutos de asistencia parcial)
(AP 30) microesferas VIOLETAS
OacuteRGANO A ESTUDIAR
Se estudiaron los siguientes oacuterganos cerebro (loacutebulo frontal derecho e
izquierdo) corazoacuten (ventriacuteculos derecho e izquierdo) rintildeoacuten (polo inferior de
ambos rintildeones) pulmoacuten (loacutebulo medio del pulmoacuten derecho) hiacutegado (loacutebulo
izquierdo) e intestino delgado (iacuteleon terminal)
PROCESAMIENTO DE LAS MUESTRAS DE TEJIDO
Una vez obtenidas las muestras de los oacuterganos se aplicoacute el siguiente
protocolo
Obtencioacuten y almacenamiento
Obtener una muestra de tejido de unos 3 gramos (de cada oacutergano a
estudiar) y colocarla en un tubo de polipropileno de 15 mL Las muestras
pueden permanecer en nevera (0-40ordmC) durante 2-3 diacuteas o pueden permanecer
a temperatura ambiente durante cortos periodos de tiempo
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
99
Procedimiento de control
Antildeadir 10000 microesferas azules de control (100 microL) de una solucioacuten
control de microesferas azules agitadas constantemente a cada tubo
Protocolo Digestioacuten Alcalina
1 Se antildeaden 6 mL de SDA a los tubos de 15 mL Posteriormente se
colocan los tubos en una estufa a 50ordmC durante toda la noche Por la mantildeana
se abren los tubos para dejar escapar el gas acumulado y despueacutes se agitan
en voacutertice durante 15-30 segundos La mezcla de tejido deberaacute estar
completamente homogeneizada y los tubos se colocaraacuten de nuevo en la estufa
durante 1 hora maacutes
2 Despueacutes de la hora adicional repetir la agitacioacuten con voacutertice
Inspeccionar los tubos y si aparecen partiacuteculas de tejido sin digerir repetir el
procedimiento con la estufa a 60 ordmC hasta la digestioacuten total
3 Cuando haya finalizado el proceso de digestioacuten retirar los tubos de la
estufa y rellenarlos con agua destilada a 50 ordmC hasta la marca superior del
tubo Tapar los tubos y mezclarlos bien con agitacioacuten manual e inversioacuten
4 Centrifugar los tubos 15 minutos a 1500 g (2500 rpm) y aspirar el
sobrenadante verde-marroacuten de cada tubo sin aspirar el pellet
5 Resuspender el pellet con 10 Tritoacuten X-100 Usar 12 mL en los tubos
de 15 mL Los pasos siguientes requeriraacuten sonicacioacuten o agitacioacuten con voacutertice
para ayudar al proceso de digestioacuten Como se procesa cerebro se sustituye el
Tritoacuten al 10 por Tritoacuten al 15 y se repiten los pasos 5 y 6 dos veces
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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100
6 Centrifugar otra vez los tubos 5 minutos a 1500 g y aspirar el
sobrenadante de cada tubo sin aspirar el pellet
7 Resuspender el pellet con Etanol acidificado Usar 12 mL en los tubos
de 15 mL Mezclar con el voacutertice o el sonicador para deshacer el pellet Limpiar
el sonicador con alcohol despueacutes de cada utilizacioacuten
8 Centrifugar los tubos 5 minutos a 1500 g y aspirar el sobrenadante de
cada tubo sin aspirar el pellet
9 Resuspender el pellet con alcohol etiacutelico Usar 12 mL en los tubos de
15 mL Mezclar con el voacutertice o el sonicador para deshacer el pellet Limpiar el
sonicador con alcohol despueacutes de cada utilizacioacuten
10 Centrifugar otra vez los tubos 5 minutos a 1500 g y aspirar el
sobrenadante de cada tubo sin aspirar el pellet
Recuperacioacuten de las microesferas y anaacutelisis del colorante
Antes de realizar el anaacutelisis de los colorantes de microesferas se realizoacute
la calibracioacuten de la liacutenea base del espectrofotoacutemetro Esta calibracioacuten se realizoacute
con un ldquoscanrdquo con solo disolvente en la cubeta El ldquoscanrdquo se realizoacute sobre las
longitudes de onda de 350 a 700 nm
Protocolo de Recuperacioacuten de microesferas y colorante por evaporacioacuten
1 Dejar evaporar el pellet y la pequentildea cantidad de Alcohol Etiacutelico a
temperatura ambiente durante la noche La evaporacioacuten se puede acelerar con
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
101
una estufa a 50ordmC pero si se superan los 50ordmC el tubo de plaacutestico puede
absorber algo del colorante
2 Antildeadir 250 microL del disolvente (DMF) a las microesferas secas en cada
tubo y agitar con voacutertice
3 Dejar reposar los tubos durante 15 minutos como miacutenimo para permitir
que el disolvente extraiga el colorante de todas las microesferas Agitar los
tubos con voacutertice otra vez y centrifugarlos a 1500 g durante 5 minutos para
formar un pellet con las microesferas vaciacuteas y cualquier resto remanente
Aspirar el sobrenadante con una pipeta Pasteur cuidadosamente para no
aspirar nada del pellet del fondo
4 Colocar el sobrenadante en la cubeta del espectrofotoacutemetro para
medir la absorbancia
- Blanco 370 nm
- Amarillo 448 nm
- Violeta 594 nm
- Azul 670 nm
CAacuteLCULO DEL NUacuteMERO DE MICROESFERAS
El caacutelculo del nuacutemero de microesferas se basa en la absorbancia de una
solucioacuten control de 5000 microesferas (ME) para cada color utilizado
1- El nuacutemero absoluto de microesferas de una muestra se obtiene
dividiendo su absorbancia (Abs) por la absorbancia de 5000
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
102
microesferas del mismo color multiplicado por 5000
Nordm ME (muestra) = [Abs (muestra) Abs (5000 ME)] x 5000
2- Una vez calculado ese nuacutemero hay que corregirlo por el nuacutemero de
microesferas azules de control A cada tubo con la muestra de tejido se
le antildeaden 10000 microesferas azules de control para estimar las
microesferas que se pueden perder durante el procesado de las
muestras
Nordm ME (corregidas por azules) = [Nordm ME (muestra) Nordm ME (azules)] x 105
3- La siguiente correccioacuten la efectuamos por el nuacutemero de microesferas
que se inyectan al animal Se han inyectado 15 millones de
microesferas en cada inyeccioacuten
Nordm ME (por milloacuten) = Nordm ME (corregidas por azules)
millones de ME inyectadas
4- Por uacuteltimo debemos corregir el nuacutemero de microesferas por gramo
(g) de tejido analizado
Nordm ME (por milloacuten y g) = Nordm ME (por milloacuten) peso (g) de la muestra de tejido
Se obtiene al final el nuacutemero de microesferas por milloacuten y gramo de
tejido Para el estudio de los flujos tisulares se han calculado los porcentajes de
variacioacuten de las microesferas antes de asistencia respecto al momento basal
(antes de clampaje aoacutertico) y a los 30 minutos de asistencia parcial respecto al
momento antes de iniciar la asistencia 198
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
103
325- Meacutetodo del estudio de marcadores de dantildeo tisular
La muestra de sangre se obtiene de la arteria femoral derecha del
animal Esta es trasladada al laboratorio central del HGUGM donde se analizan
las siguientes determinaciones bioquiacutemicas
- ALT alanina aminotransferasa
- AST aspartato aminotransferasa
- GGT gamma-glutamil-transpeptidasa
- Bilirrubina
- FA fosfatasa alcalina
- LDH lactato deshidrogenasa
- Creatinina
- Urea
- Aacutecido Laacutectico
Las determinaciones bioquiacutemicas anteriormente descritas se realizaron
en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
104
326- Meacutetodo del estudio de la respuesta inflamatoria
La sangre se obtiene de la arteria femoral derecha del animal en un
volumen aproximado de 10 mL por muestra que se recogen en dos tubos con
aacutecido etilendiaminotetraaceacutetico (EDTA) como anticoagulante
Se centrifugan a 3600 rpm durante 15 min a 4ordmC y el sobrenadante se
aliacutecuota en tubos eppendorf de 15 mL Se conservan a -80ordmC hasta su
procesamiento
1 Cuantificacioacuten de HSPA1A (Hsp72Hsp70)
Se cuantificoacute HSPA1A en muestras de plasma diluidas 15 mediante el
kit de ELISA EKS-715 siguiendo las instrucciones del fabricante El test EKS-
715 reconoce la HSPA1A recombinante y la forma nativa en plasma y suero y
no tiene reactividad cruzada con HSPA8 (Hsp70 constitutiva)
Se prepara una curva de calibracioacuten con 6 puntos partiendo de un
estaacutendar de [Hsp70] = 10 microgmL obteniendo un intervalo de 125 -020 ngmL
asiacute como un blanco de reaccioacuten Se pipetean por duplicado 100 microl de los
estaacutendares y las muestras de plasma (diluidas 15) La Hsp70 circulante se une
al anticuerpo monoclonal formando un complejo que queda fijado a la
microplaca La adicioacuten de anticuerpos policlonales de conejo especiacuteficos contra
estas proteiacutenas y un sustrato de tetrametilbenzidina genera un color azul de
intensidad proporcional a la cantidad de Hsp70 de cada muestra La reaccioacuten
se para antildeadiendo 2HSO4 2N La intensidad de color producido se lee a una
longitud de onda de 450 nm (referencia 540-570 nm) La concentracioacuten de
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
105
Hsp70 de las muestras expresada en ngmL se obtiene por interpolacioacuten en la
curva estaacutendar bilogariacutetmica de las absorbancias obtenidas en las muestras
desconocidas Los coeficientes de variacioacuten intra- e inter-ensayos fueron
lt10 La linealidad fue de 034-625 ngmL y la sensibilidad de 030 ngmL
2 Factor de Necrosis Tumoral alfa
EL TNF-α se cuantifica por duplicado en muestras de plasma no diluidas
mediante teacutecnica de ELISA comercial final de acuerdo con las instrucciones
del fabricante La concentracioacuten de TNFα se obtiene por interpolacioacuten sobre
curva patroacuten de regresioacuten lineal y rango de 375 pgmL-117 pgmL
La miacutenima dosis detectable de TNF-α porcino es de 28-50 pgmL con
una sensibilidad media de 37 pgmL No se ha detectado reactividad cruzada o
interferencias con otras interleuquinas porcinas
3 Complemento 3
El C3 se cuantifica en muestras de plasma porcino sin diluir mediante
teacutecnica de ELISA saacutendwich comercial utilizando el Porcine Complement 3 (C3)
ELISA Kit Para aumentar la sensibilidad del kit las muestras se incubaron en
la placa durante 20h a 4ordmC y posteriormente se siguieron las instrucciones del
fabricante La curva patroacuten se elaboroacute a partir de estaacutendares de 300 pgmL-94
pgmL
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
106
Las determinaciones de los biomarcadores de respuesta inflamatoria
anteriormente descritos se realizaron en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
327- Meacutetodo del estudio del estreacutes oxidativo medicioacuten del NO
El plasma de los cerdos se diluyoacute 125 tras optimizar el desarrollo del kit
con el que se cuantificoacute Nitric Oxide ColorimetriC Assay Kit
A partir de una solucioacuten stock de 500 microM de NO y por diluciones seriadas
se elabora una curva patroacuten de entre 50 y 05 microM
El kit permite cuantificar con exactitud hasta 1pmolmicroL asymp1 microM de NO
La absorbancia final de las muestras se lee en un espectrofotoacutemetro
dotado con un filtro para una λ= 540 nm
La determinacioacuten de oacutexido niacutetrico se realizoacute en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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107
328- Desarrollo de las experiencias
Los animales fueron asignados a uno de los 2 grupos de estudio (grupo
PROP y grupo SEVO) Una vez anestesiado el animal y colocado el dispositivo
de AMC se comenzoacute la experiencia propiamente dicha
El cateacuteter de arteria pulmonar nos permitioacute medir el gasto cardiaco
(previo al funcionamiento de la AMC) valor que nos sirvioacute como referencia del
gasto cardiaco basal que utilizamos para estimar el flujo en asistencia parcial
Para entrar en asistencia parcial ajustamos el flujo de la asistencia para
conseguir el 50 del gasto cardiaco basal El dispositivo de AMC permanecioacute
en fase de asistencia parcial durante 30 minutos Estos ajustes fueron
controlados principalmente por el sensor de flujo colocado en la caacutenula eferente
del dispositivo de AMC
Mediciones
Para estudiar el flujo de los oacuterganos se administraron microesferas de
colores en 3 momentos de la experiencia
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
108
Se realizaron en los 3 momentos del estudio anteriormente descritos
1 Estudios hemodinaacutemicos
2 Gasometriacuteas arteriales
3 Determinaciones hematoloacutegicas
4 Determinaciones de marcadores de dantildeo tisular
5 Determinaciones de biomarcadores de respuesta inflamatoria
6 Determinaciones de oacutexido niacutetrico
Finalizado el estudio el animal fue sacrificado con cloruro potaacutesico y se
obtuvieron biopsias del cerebro (loacutebulo frontal derecho e izquierdo) ventriacuteculo
izquierdo (endocardio y epicardio) ventriacuteculo derecho hiacutegado (loacutebulo
izquierdo) pulmoacuten (loacutebulo medio del pulmoacuten derecho) rintildeoacuten (polo inferior de
ambos rintildeones) e intestino delgado (iacuteleon terminal) para la realizacioacuten del
estudio del flujo sanguiacuteneo tisular
329- Meacutetodo estadiacutestico
Como se ha indicado en apartados anteriores la hipoacutetesis del estudio se
centra en la demostracioacuten objetiva de la superioridad de un protocolo
anesteacutesico (sevoflurano) en el flujo de los oacuterganos en los dispositivos de AMC
Por lo tanto el objetivo principal del estudio desde un punto de vista numeacuterico
se centra en la demostracioacuten de un aumento significativo en el valor medio de
los paraacutemetros que nos informan sobre la existencia de dicha superioridad
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
109
(medicioacuten del flujo de los oacuterganos mediante la teacutecnica de microesferas de
colores)
Tamantildeo muestral
Teniendo en cuenta la variable principal de estudio flujo de los oacuterganos
hemos calculado el tamantildeo muestral con el programa GRANMO
El tamantildeo muestral se ha prefijado en funcioacuten de otros estudios similares
59 Con 5 cerdos en cada grupo se obtiene una potencia del 90 para detectar
diferencias entre las medias de PROPOFOL y SEVOFLURANO de 50 o
maacutes Se asume un riesgo alfa del 5 y una desviacioacuten tiacutepica de 25
Este tamantildeo muestral ha permitido detectar como estadiacutesticamente
significativas la mayoriacutea de las comparaciones realizadas entre los 2 grupos en
el flujo de los diferentes oacuterganos
Estadiacutestica descriptiva
Para las variables cuantitativas continuas se calculoacute la media como
medida de tendencia central y el error estaacutendar de la media (SEM) como
medida de dispersioacuten
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
110
Estadiacutestica Inferencial
En el caso de las variables continuas en primer lugar se analizoacute si la
variable seguiacutea una distribucioacuten normal (Kolmogorov-Smirnov) En caso de
asumir normalidad se aplicoacute la t de Student para muestras independientes
Significacioacuten estadiacutestica P lt 005
Todos los datos obtenidos fueron introducidos y analizados con el
paquete estadiacutestico SPSS 200 para Windows (IBM Corp Armonk New York
USA) y S-PLUS 61
111
4- RESULTADOS
Resultados 13 13
112
Distribucioacuten de la edad peso y talla en los dos grupos experimentales
Los dos grupos de estudio el grupo sevoflurano y el grupo propofol no
mostraron diferencias significativas en la edad peso y talla de los animales
(Tabla 1)
Tabla 1 Distribucioacuten de la edad peso y talla en los dos grupos
experimentales grupo Propofol y grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
Edad (diacuteas) 126 plusmn 10 143 plusmn 7
028
Peso (Kg) 25 plusmn 3 34 plusmn 1
0052
Talla (cm) 87 plusmn 1 97 plusmn 2
007
Los valores se expresan en media plusmn SEM (error estaacutendar de la media) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
113
41 Efecto de los anesteacutesicos sobre las variables hemodinaacutemicas
Para estudiar el comportamiento hemodinaacutemico en los dos grupos
propofol y sevoflurano se han obtenido las mediciones realizadas con el
electrocardiograma el cateacuteter de presioacuten arterial invasiva (insertado en la
arteria femoral) y el cateacuteter de arteria pulmonar (cateacuteter de Swan-Ganz)
Se han comparado las mediciones realizadas en los dos grupos en los 3
tiempos estudiados antes de realizar el clampaje (Basal) antes de iniciar la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas entre
los dos grupos en ninguno de los 3 tiempos estudiados en la frecuencia
cardiaca en la presioacuten arterial sisteacutemica (sistoacutelica diastoacutelica y media) en la
presioacuten de la arteria pulmonar (sistoacutelica diastoacutelica y media) en la presioacuten
venosa central ni en la presioacuten capilar pulmonar (tabla 2)
Resultados 13 13
114
Tabla 2 Variables Hemodinaacutemicas I mediciones antes del clampaje
(Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia
parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
FC (latidosmin) Basal AAs AP 30ʹprime
107 plusmn 4 95 plusmn 4 101 plusmn 6
96 plusmn 9 89 plusmn 9 101 plusmn 6
0289 0546 0964
PAS (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
109 plusmn 5 100 plusmn 3 85 plusmn 11
97 plusmn 6 105 plusmn 6 103 plusmn 8
0203 0632 0227
PAD (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
63 plusmn 4 52 plusmn 3 53 plusmn 6
56 plusmn 7 50 plusmn 4 59 plusmn 6
0435 0677 0530
PAm (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
80 plusmn 5 70 plusmn 3 65 plusmn 8
70 plusmn 7 65 plusmn 5 74 plusmn 7
0260 0384 0404
PAPS (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
24 plusmn 2
29 plusmn 3 34 plusmn 2
30 plusmn 2
31 plusmn 2 40 plusmn 3
0066
0632 0081
PAPD (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
17 plusmn 2 18 plusmn 1 20 plusmn 2
20 plusmn 1 18 plusmn 1 26 plusmn 3
0105 0543 0145
PAPm (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
19 plusmn 2 23 plusmn 2 27 plusmn 1
24 plusmn 1 25 plusmn 2 33 plusmn 3
0064 0506 0083
PVC (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
13 plusmn 2 15 plusmn 1 14 plusmn 3
17 plusmn 1 15 plusmn 1 16 plusmn 2
0189 0856 0584
PCP (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
16 plusmn 1 18 plusmn 1
15 plusmn 05
20 plusmn 1 18 plusmn 1 19 plusmn 1
0056 0471 0052
FC frecuencia cardiaca PAS presioacuten arterial sistoacutelica PAD presioacuten arterial diastoacutelica PAm presioacuten arterial media PAPS presioacuten arterial pulmonar sistoacutelica PAPD presioacuten arterial pulmonar diastoacutelica PAPm presioacuten arterial pulmonar media PVC presioacuten venosa central PCP presioacuten capilar pulmonar Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
115
La saturacioacuten venosa mixta el gasto cardiaco el iacutendice cardiaco el
volumen sistoacutelico y el iacutendice de volumen sistoacutelico fueron similares en ambos
grupos (propofol y sevoflurano) en los 3 momentos de estudio (Tabla 3)
Tampoco se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo administrado por la asistencia (propofol vs sevoflurano 095plusmn009 vs
1plusmn009 p=0639)
Tabla 3 Variables Hemodinaacutemicas II mediciones antes del clampaje
(Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia
parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
SvO2 () Basal AAs AP 30ʹprime
82 plusmn 4 77 plusmn 4
82 plusmn 1
81 plusmn 3 82 plusmn 3 89 plusmn 3
0837 0429 0150
GC (lmin) Basal AAs AP 30ʹprime
26 plusmn 03 24 plusmn 03 25 plusmn 04
31 plusmn 05 3 plusmn 03
31 plusmn 04
0373 0185 0347
Ic(lminm2) Basal AAs AP 30ʹprime
36 plusmn 04 33 plusmn 05 36 plusmn 07
34 plusmn 05 34 plusmn 03 35 plusmn 04
0766 0921 0825
VS (ml) Basal AAs AP 30ʹprime
24 plusmn 2 25 plusmn 4 26 plusmn 5
34 plusmn 6 35 plusmn 6 31 plusmn 5
0133
0168 0469
IVS (mlm2) Basal AAs AP 30ʹprime
33 plusmn 3 35 plusmn 5 37 plusmn 8
37 plusmn 6 40 plusmn 6 36 plusmn 6
0537 0521 0878
SvO2saturacioacuten de oxiacutegeno venosa mixta GC gasto cardiaco IC iacutendice cardiaco VS volumen sistoacutelico IVS iacutendice de volumen sistoacutelico Los valores se expresan como media plusmn error tiacutepico de la media n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
116
Las resistencias vasculares sisteacutemicas las resistencias vasculares
pulmonares y ambos iacutendices de resistencias vasculares sisteacutemicas y
pulmonares fueron similares en ambos grupos (propofol y sevoflurano) en los 3
momentos de estudio Tampoco se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en la temperatura (tabla 4)
Tabla 4 Variables Hemodinaacutemicas III mediciones antes del clampaje
(Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia
parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano Se han
reflejado las mediciones de la temperatura en los diferentes tiempos en
los dos grupos
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
RVS (dinsegcm5) Basal AAs AP 30ʹprime
2270 plusmn 299 2213 plusmn 379 1526 plusmn 195
1971 plusmn 991 1488 plusmn 162 1633 plusmn 308
0796 0183 0792
RVP (dinsegcm5) Basal AAs AP 30ʹprime
118 plusmn 16
246 plusmn 103 323 plusmn 56
139 plusmn 34 175 plusmn 31 376 plusmn 86
0921 0528 0637
IRVS (dinsegcm5m2) Basal AAs AP 30ʹprime
1641 plusmn 203 1583 plusmn 199 1128 plusmn 173
1701 plusmn 756 1368 plusmn 143 1433 plusmn 234
0945
0450 0351
IRVP (dinsegcm5m2) Basal AAs AP 30ʹprime
118 plusmn 16 171 plusmn 65 217 plusmn 37
139 plusmn 34 159 plusmn 32 339 plusmn 85
0587 0877 0269
Tordf (ordmC) Basal AAs AP 30ʹprime
363 plusmn 03 351 plusmn 02
339 plusmn 04
367 plusmn 02 359 plusmn 03
346 plusmn 04
0587
0080 0332
RVS resistencias vasculares sisteacutemicas RVP resistencias vasculares pulmonares IRVS iacutendice de resistencias vasculares sisteacutemicas IRVP iacutendice de resistencias vasculares pulmonares Tordf temperatura Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
117
42 Efecto de los anesteacutesicos sobre las variables de la gasometriacutea arterial
y hematoloacutegicas
421 Variables de la gasometriacutea arterial
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en la
oxigenacioacuten arterial los valores arteriales de pH bicarbonato y de PaCO2 entre
los dos grupos (propofol vs sevoflurano) en ninguno de los tres tiempos
estudiados (tabla 5)
Tabla 5 Variables de la gasometriacutea arterial mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de
asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
pH Basal AAs AP 30ʹprime
749 plusmn 003 740 plusmn 003 735 plusmn 003
749 plusmn 002 745 plusmn 002 737 plusmn 002
0957 0314 0583
PaO2 (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
513 plusmn 27 503 plusmn 24 492 plusmn 43
407 plusmn 64 425 plusmn 42 483 plusmn 25
0182 0147 0867
PaCO2 (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
34 plusmn 3 35 plusmn 2 38 plusmn 3
37 plusmn 3 38 plusmn 2 42 plusmn 3
0501 0428 0322
HCO3- (mEqL)
Basal AAs AP 30ʹprime
26 plusmn 1 22 plusmn 1 21 plusmn 1
28 plusmn 1 26 plusmn 1 24 plusmn 1
0195 0073 0052
PaO2 presioacuten arterial de oxiacutegeno PaCO2 presioacuten arterial de dioacutexido de carbono HCO3- bicarbonato Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
118
422 Variables hematoloacutegicas
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en la
glucemia en la hemoglobina en el hematocrito y en el recuento de hematiacutees y
plaquetas entre los dos grupos (propofol y sevoflurano) en ninguno de los tres
tiempos estudiados (tabla 6)
Tabla 6 Variables hematoloacutegicas mediciones antes del clampaje (Basal)
antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP
30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
Glucemia (mgdL) Basal AAs AP 30ʹprime
71 plusmn 5 67 plusmn 4
146 plusmn 71
68 plusmn 5 77 plusmn 12
71 plusmn 14
0635 0477
0377 Hb (gdL) Basal AAs AP 30ʹprime
74 plusmn 06 7 plusmn 01
8 plusmn 05
88 plusmn 05 74 plusmn 04
83 plusmn 07
0144 0337
0730 Hcto () Basal AAs AP 30ʹprime
207plusmn 18 197 plusmn 03 225 plusmn 14
257 plusmn 16 219 plusmn 12 245 plusmn 20
0079 0148 0452
Hematiacutees (10E6microLplusmn10E3) Basal AAs AP 30ʹprime
410 plusmn 322 367 plusmn 182
410 plusmn 468
495 plusmn 269 465 plusmn 389
525 plusmn 437
0079 0053
0110 Plaquetas (10E3microL) Basal AAs AP 30ʹprime
369 plusmn 49 331plusmn 50
447 plusmn 92
359 plusmn 67 340 plusmn 60
243 plusmn 42
0910 0911
0096 Hb hemoglobina Hcto hematocrito Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
119
43 Efecto de los anesteacutesicos sobre las variables bioquiacutemicas
marcadores de dantildeo tisular
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en los
marcadores de dantildeo tisular (AST ALT bilirrubina GGT FA LDH Creatinina y
aacutecido laacutectico) entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano) en el momento
antes del clampaje aoacutertico (Basal) excepto en la urea basal en el grupo
sevoflurano que fue significativamente maacutes baja (tabla 7)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en los
marcadores de dantildeo tisular (AST ALT bilirrubina GGT FA LDH Creatinina
urea y aacutecido laacutectico) entre los dos grupos (propofol y sevoflurano) en el
momento antes de iniciar la asistencia (AAs) (tabla 7)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en los
marcadores de dantildeo tisular (AST GGT FA LDH creatinina urea y aacutecido
laacutectico) entre los dos grupos (propofol y sevoflurano) en el momento tras 30
minutos en asistencia parcial (AP 30acute) Sin embargo siacute se encontroacute una
disminucioacuten estadiacutesticamente significativa en los marcadores ALT y bilirrubina
en el grupo sevoflurano respecto al grupo propofol en el momento tras 30
minutos en asistencia parcial (AP 30acute) (tabla 7)
Resultados 13 13
120
Tabla 7 Variables bioquiacutemicas de marcadores de dantildeo tisular
mediciones antes del clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras
30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el
grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
ALT (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
33 plusmn 2 29 plusmn 2 29 plusmn 2
26 plusmn 1 25 plusmn 2 23 plusmn 2
0054 0221 0048
AST (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
35 plusmn 3
50 plusmn 10 94 plusmn 46
32 plusmn 5 35 plusmn 3 44 plusmn 3
0667 0116 0358
Bilirrubina (mg(dL) Basal AAs AP 30ʹprime
032 plusmn 010 025 plusmn 006 024 plusmn 002
018 plusmn 005 013 plusmn 002
012 plusmn 004
0273 0081 0028
GGT (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
50 plusmn 6
63 plusmn 12 62 plusmn 22
43 plusmn 5 55 plusmn 8 47 plusmn 8
0398 0584 0496
FA (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
95 plusmn 7 82 plusmn 8
89 plusmn 12
76 plusmn 6 72 plusmn 8 79 plusmn 7
0073 0428 0507
LDH (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
395 plusmn 43 330 plusmn 19 374 plusmn 18
401 plusmn 41 331 plusmn 13 347 plusmn 27
0915 0943 0420
Creatinina (mgdL) Basal AAs AP 30ʹprime
051 plusmn 002 044 plusmn 003 045 plusmn 003
059 plusmn 003 057 plusmn 006 047 plusmn 003
0059 0085 0596
Urea (mgdL) Basal AAs AP 30ʹprime
282 plusmn 15 272 plusmn 22 282 plusmn 26
228 plusmn 11
222 plusmn 09 222 plusmn 12
0024 0059 0053
Aacutecido Laacutectico (mmolL) Basal AAs AP 30ʹprime
11 plusmn 01 15 plusmn 05 15 plusmn 03
1 plusmn 01 11 plusmn 02 12 plusmn 02
0550 0453 0434
ALT alanina aminotransferasa AST aspartato aminotransferasa GGT gamma-glutamil-transpeptidasa FA fosfatasa alcalina LDH lactato deshidrogenasa Los valores se expresan en media plusmn SEM ple005 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
121
44 Efecto de los anesteacutesicos sobre la respuesta inflamatoria y estreacutes
oxidativo
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en las
proteiacutenas de choque teacutermico (Hsp70) C3a TNFα y NO entre los dos grupos
(propofol y sevoflurano) en ninguno de los tres tiempos estudiados (tabla 8)
Tabla 8 Variables de la respuesta inflamatoria mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de
asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL
(n = 5) SEVOFLURANO
(n = 5) p
Hsp70 (ngml) Basal AAs AP 30ʹprime
512 plusmn 111 568 plusmn 149 510 plusmn 087
408 plusmn 027 455 plusmn 048 398 plusmn 012
0386 0489 0268
C3a (ngml) Basal AAs AP 30ʹprime
2235 plusmn 475 1892 plusmn 329 1846 plusmn 312
1311 plusmn 410 1326 plusmn 377 141 plusmn 485
0191 0301 0479
TNFα (pgml) Basal AAs AP 30ʹprime
4270 plusmn 824 2916 plusmn 092
150345 plusmn 1512
3356 plusmn 1670 3468 plusmn 1068
147154 plusmn 3253
0615 0566 0372
ON (microM) Basal AAs AP 30ʹprime
61006 plusmn 3396 41812 plusmn 6644
28081 plusmn 12108
73261 plusmn 12993 69127 plusmn 1181 47865 plusmn 5020
0514 0143 0325
Hsp70 proteiacutena de choque teacutermico de 70000 daltons C3a complemento C3 activado TNF factor de necrosis tumoral ON oacutexido niacutetrico Los valores se expresan en media plusmn SEM (error estaacutendar de la media) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
122
45 Efectos de los anesteacutesicos sobre las microesferas
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo cerebral entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano) antes
del inicio de la asistencia (tabla 9 fig 15)
Sin embargo siacute se ha encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo
cerebral estadiacutesticamente significativo tras 30 minutos de asistencia parcial en
ambos hemisferios cerebrales en el grupo sevoflurano respecto al grupo
propofol (tabla 9 fig15)
Tabla 9 Microesferas en ambos hemisferios cerebrales antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el
grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
LOacuteBULO FRONTAL DERECHO () AAs AP 30ʹprime
112 plusmn 7 91 plusmn 11
132 plusmn 10 171 plusmn 19
0152 0008
LOacuteBULO FRONTAL IZQUIERDO () AAs AP 30ʹprime
105 plusmn 5 95 plusmn 9
128 plusmn 10 176 plusmn 25
0109 0048
Los valores se expresan en media plusmn SEM ple005 vs sevoflurano (AP 30 min) ple001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
123
Figura 15 Flujo sanguiacuteneo cerebral en ambos loacutebulos frontales en los grupos
Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de
la asistencia parcial (AP 30min) loacutebulo derecho (A) y loacutebulo izquierdo (B) Los
valores se expresan como media plusmn SEM ple005 vs sevoflurano (AP 30 min)
ple001 vs sevoflurano (AP 30acute)
Resultados 13 13
124
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo derecho entre los dos grupos (propofol vs
sevoflurano) antes del inicio de la asistencia (tabla 10 fig 16A) Sin embargo
siacute se ha encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo estadiacutesticamente
significativo tras 30 minutos de asistencia parcial en el ventriacuteculo derecho (tabla
10 fig16A)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el pulmoacuten entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano)
antes del inicio de la asistencia ni tras 30 minutos de asistencia parcial (tabla
10 fig 16B)
Tabla 10 Microesferas en el ventriacuteculo derecho y pulmoacuten antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el
grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
VENTRICULO DERECHO () AAs AP 30ʹprime
152 plusmn 25 53 plusmn 4
147 plusmn 12 123 plusmn 10
0849 lt0001
PULMOacuteN () AAs AP 30ʹprime
110 plusmn 9 76 plusmn 13
160 plusmn 43 138 plusmn 41
0319 0198
Los valores se expresan en media plusmn SEM ple0001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
125
Figura 16 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo derecho (A) y en el pulmoacuten (B) en
los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30
minutos de la asistencia parcial (AP 30acute) Los valores se expresan como media
plusmn SEM ple0001 vs sevoflurano (AP 30acute)
Resultados 13 13
126
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo entre los dos grupos (propofol y
sevoflurano) antes del inicio de la asistencia (tabla 11 fig 17) Sin embargo siacute
se ha encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo
estadiacutesticamente significativo tras 30 minutos de asistencia parcial en el grupo
sevoflurano respecto al grupo propofol epicardio (tabla 11 fig 17A) y
endocardio (tabla 11 fig17B)
Tabla 11 Microesferas en el ventriacuteculo izquierdo antes de la asistencia
(AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
EPICARDIO VI () AAs AP 30ʹprime
148 plusmn 19
50 plusmn 7
130 plusmn 6
123 plusmn 13
0432 0002
ENDOCARDIO VI () AAs AP 30ʹprime
133 plusmn 17 50 plusmn 5
144 plusmn 8
115 plusmn 11
0592 0001
VI ventriacuteculo izquierdo Los valores se expresan en media plusmn SEM ple001 vs sevoflurano (AP 30 min) ple0001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
127
Figura 17 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo en los grupos Sevoflurano
(S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de la asistencia
parcial (AP 30acute) epicardio (A) y endocardio (B) Los valores se expresan como
media plusmn SEM ple001 vs sevoflurano (AP 30acute) ple0001 vs sevoflurano (AP
30acute)
Resultados 13 13
128
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en ambos rintildeones (tabla 12 fig 18) entre los dos grupos
(propofol y sevoflurano) antes del inicio de la asistencia Tampoco se han
encontrado diferencias significativas en el flujo en el rintildeoacuten tras 30 minutos de
asistencia parcial rintildeoacuten derecho (tabla 12 fig 18A) rintildeoacuten izquierdo (tabla 12
fig 18B)
Tabla 12 Microesferas en el rintildeoacuten antes de la asistencia (AAs) y tras 30
minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
RINtildeOacuteN IZQUIERDO () AAs AP 30ʹprime
114 plusmn 16 64 plusmn 12
114 plusmn 6 95 plusmn 7
0983 0067
RINtildeOacuteN DERECHO () AAs AP 30ʹprime
112 plusmn 14 67 plusmn 13
113 plusmn 4 94 plusmn 7
0960 0124
Los valores se expresan en media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
129
Figura 18 Flujo sanguiacuteneo en el rintildeoacuten en los grupos Sevoflurano (S) y Propofol
(P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP
30acute) rintildeoacuten derecho (A) y rintildeoacuten izquierdo (B) Los valores se expresan como
media plusmn SEM
Resultados 13 13
130
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano)
antes del inicio de la asistencia (tabla 13 fig 19A) Sin embargo siacute se ha
encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo estadiacutesticamente significativo en el
grupo sevoflurano tras 30 minutos de asistencia parcial en el hiacutegado (tabla 13
fig 19A)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el intestino entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano)
antes del inicio de la asistencia ni tras 30 minutos de asistencia parcial (tabla
13 fig 19B)
Tabla 13 Microesferas en el hiacutegado y en el intestino antes de la asistencia
(AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
HIacuteGADO () AAs AP 30ʹprime
107 plusmn 4
73 plusmn 4
117 plusmn 13
136 plusmn 15
0462 0004
INTESTINO () AAs AP 30ʹprime
99 plusmn 3 98 plusmn 7
129 plusmn 14 176 plusmn 43
0098 0121
Los valores se expresan en media plusmn SEM ple001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
131
Figura 19 Flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado (A) y en el intestino (B) en los grupos
Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de
la asistencia parcial (AP 30acute) Los valores se expresan como media plusmn SEM
ple001 vs sevoflurano (AP 30acute)
132
5- DISCUSIOacuteN
13 Discusioacuten13
13 13 13
133
El objetivo de este proyecto es estudiar el efecto del sevoflurano y
propofol en el flujo de los oacuterganos en un dispositivo de AMC de flujo continuo
en un modelo porcino
En un proyecto anterior realizado en nuestro laboratorio al estudiar el
flujo sanguiacuteneo cerebral en diferentes dispositivos de AMC observamos que el
dispositivo de AMC con caacutemara de complianza mostraba un aumento del flujo
cerebral con respecto al dispositivo centriacutefugo Biomeacutedicus y al dispositivo
pulsaacutetil Berlin Heart 198 Estos resultados muestran la importancia en la eleccioacuten
del dispositivo de AMC en lo referente al flujo sanguiacuteneo cerebral Sin embargo
auacuten no se ha estudiado en profundidad la importancia de la optimizacioacuten de los
faacutermacos anesteacutesicos (propofol y sevoflurano) en los dispositivos de AMC en
lo referente al flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos En el proyecto que nos ocupa
hemos convertido este problema en el objeto de estudio y hemos empleado el
mismo modelo experimental en cerdos (portadores de un dispositivo centriacutefugo
Biomeacutedicus)
La prevalencia de la insuficiencia cardiacuteaca avanzada ha aumentado en
los uacuteltimos antildeos y los dispositivos de AMC son una opcioacuten en el tratamiento
del paciente con insuficiencia cardiacuteaca terminal 204 La anestesia y el manejo
perioperatorio de los pacientes portadores de AMC requiere una extensa
monitorizacioacuten un manejo anesteacutesico adecuado con faacutermacos apropiados y
los cuidados postoperatorios de expertos 205 206 debido a las complicaciones
asociadas al uso de estos dispositivos (fallo orgaacutenico insuficiencia ventricular
derecha disfuncioacuten neuroloacutegica y arritmias) 207 208
13 Discusioacuten13
13 13 13
134
El objetivo de la AMC es mantener una adecuada perfusioacuten de los
oacuterganos 209 cuando el corazoacuten nativo no es eficaz en pacientes con
insuficiencia cardiaca terminal o en espera de un trasplante cardiaco En este
trabajo hemos tratado de dilucidar la importancia de la optimizacioacuten de los
faacutermacos anesteacutesicos (propofol versus sevoflurano) en los dispositivos de
AMC y proponer el protocolo maacutes oacuteptimo en cuanto al flujo de los oacuterganos la
respuesta inflamatoria y el estreacutes oxidativo Consideramos necesario este
estudio ya que en la praacutectica cliacutenica habitual las cirugiacuteas en las que se lleva a
cabo el implante de los dispositivos de AMC el mantenimiento anesteacutesico se
realiza con estos faacutermacos (sevoflurano propofol) y posteriormente los
pacientes pueden permanecer sedados en las unidades de cuidados
especiales a la espera de un corazoacuten o a la espera de la recuperacioacuten del
ventriacuteculo nativo 205 210-214 Estos pacientes tambieacuten pueden permanecer
sedados y necesitar ventilacioacuten mecaacutenica controlada durante largos periodos
en las unidades de cuidados especiales debido a la alta incidencia de las
complicaciones asociadas a estos dispositivos (sangrado que requiere
reintervencioacuten quiruacutergica 31 taponamiento cardiaco 28 arritmias 30-60
infeccioacuten 42 fallo del ventriacuteculo derecho 108 insuficiencia respiratoria 20-
30 complicaciones neuroloacutegicas 2-40 insuficiencia renal 3-28 e
insuficiencia hepaacutetica 2-8) 211 215 No olvidemos que el incremento en la
colocacioacuten de los dispositivos de AMC observado en los uacuteltimos antildeos va unido
al aumento de las intervenciones quiruacutergicas no cardiacas en estos pacientes
Stehlik y cols 216 muestran en su estudio de 155 pacientes con AMC la
necesidad de cirugiacutea no cardiaca en 59 pacientes Brown y cols 217 de 142
pacientes 27 y Chestovich y cols 218 de 363 pacientes 64 fueron sometidos a
13 Discusioacuten13
13 13 13
135
procedimientos no cardiacos Estos datos muestran que tanto la anestesia
general como la sedacioacuten son necesarias en los pacientes con AMC que
requieren una intervencioacuten quiruacutergica no cardiaca (realizacioacuten de
procedimientos diagnoacutesticos como endoscopias hemicolectomiacutea
colecistectomiacutea microcirugiacutea lariacutengea etc) 209
En nuestro estudio no hemos encontrado diferencias en las variables
hemodinaacutemicas entre los dos grupos (sevoflurano y propofol) en AMC sin
embargo en la literatura encontramos estudios que muestran la disminucioacuten en
la PA y en la FC asociada al propofol en la induccioacuten anesteacutesica 219 El efecto
hipotensor del propofol se ha relacionado con un descenso en la RVS 220 o en
el GC 221 causado por una combinacioacuten de vasodilatacioacuten arterial y venosa 36
220 222 deterioro de los mecanismos reguladores barorreflejos 223 224 y
depresioacuten de la contractilidad miocaacuterdica 225 Aunque una inhibicioacuten del sistema
nervioso simpaacutetico podriacutea explicar todos los cambios hemodinaacutemicos inducidos
por el propofol 222 223 parece que el sistema parasimpaacutetico cardiacuteaco se inhibe
en mayor grado que el simpaacutetico durante la induccioacuten anesteacutesica con propofol
226 Ambos faacutermacos anesteacutesicos propofol y sevoflurano disminuyen la PA de
forma BIS-dependiente durante la induccioacuten anesteacutesica sin embargo la FC
parece no cambiar 226
Durante la cirugiacutea de la columna vertebral Albertin y cols 227 explican
por queacute el propofol provoca un mayor flujo de sangre pero menos sangrado
que el sevoflurano utilizando como supuesto una vasodilatacioacuten selectiva del
propofol (poscapilar vasodilatacioacuten venosa) diferente de la del sevoflurano
13 Discusioacuten13
13 13 13
136
(precapilar vasodilatacioacuten arteriolar) por lo que seriacutea de eleccioacuten el propofol
para producir hipotensioacuten durante la anestesia 227
En la literatura hemos encontrados estudios tanto en modelos animales
47 59 61 64 228 como en humanos 62 que muestran el efecto del propofol y los
anesteacutesicos volaacutetiles sobre el flujo de los oacuterganos sin embargo no hemos
podido encontrar trabajos que relacionen dicho efecto con los dispositivos de
AMC
Por otro lado la anestesia inhalatoria (sevoflurano) ha demostrado
superioridad frente a la anestesia intravenosa (propofol) en cirugiacutea
cardiovascular 60 71 229 230 sin embargo auacuten no se ha demostrado dicha
superioridad en la implantacioacuten de dispositivos de AMC
Se han realizado diferentes estudios para evaluar los efectos de los
faacutermacos anesteacutesicos sobre el metabolismo y el flujo sanguiacuteneo en el cerebro
Los resultados son sin embargo en parte contradictorios Algunos autores han
demostrado que los anesteacutesicos volaacutetiles disminuyen el flujo sanguiacuteneo
cerebral 47 61 231 mientras otros autores describen un aumento del mismo 232
233 La comparacioacuten de diversos estudios es difiacutecil debido a la variedad de
especies animales estudiadas y la falta de grupos control adecuados en
algunos estudios Ademaacutes algunos meacutetodos estaacuten restringidos uacutenicamente a
cambios globales o a ciertas aacutereas del cerebro y algunos proporcionan datos
soacutelo relativos
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo
cerebral que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Este es el primer
13 Discusioacuten13
13 13 13
137
estudio que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten
con el propofol sobre el flujo sanguiacuteneo cerebral en una bomba centriacutefuga
Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino Este aumento del flujo sanguiacuteneo
cerebral podriacutea deberse a la vasodilatacioacuten cerebral producida por los
anesteacutesicos volaacutetiles 59 234 235 no observada con el propofol 236 237 De hecho
el propofol produce vasoconstriccioacuten cerebral indirectamente al disminuir el
metabolismo cerebral 238 y disminuye la presioacuten intracraneal (PIC) en perros 236
El sevoflurano tiene un efecto vasodilatador intriacutenseco dosis-dependiente 61 232
235 sin aumentar la PIC 239 mientras que en las craneotomiacuteas la PIC es menor
en la anestesia con propofol en comparacioacuten con el uso de sevoflurano 240 La
tomografiacutea por emisioacuten de positrones confirmoacute en seres humanos que tanto el
propofol como el sevoflurano causaban una disminucioacuten del flujo sanguiacuteneo
cerebral (FSC) sin embargo esta disminucioacuten era mayor con el propofol 61 231
Otros estudios reflejan que el descenso del FSC causado por el propofol puede
estar relacionado con el metabolismo cerebral 61 237
Bungdaard y cols 232 encontraron que el sevoflurano aumenta el FSC y
disminuye la resistencia cerebrovascular (RCV) de forma dosis-dependiente
preservando la reactividad al CO2 durante 15 (07 CAM) y 25 (13 CAM) de
sevoflurano 232 Kolbitsch y cols 233 encontraron que el sevoflurano a 04 CAM
causa vasodilatacioacuten cerebral regional la resistencia cerebrovascular regional
regional (RCVr) disminuye y el volumen sanguiacuteneo cerebral regional (VSCr)
aumenta El caacutelculo del tiempo medio de traacutensito cerebral vascular regional
(rMTT o TMTr) mostroacute que el flujo FSCr aumentoacute relativamente maacutes que el
volumen VSCr indicando asiacute que el aumento observado del flujo FSCr durante
la inhalacioacuten de sevoflurano no se puede explicar soacutelo con la vasodilatacioacuten 233
13 Discusioacuten13
13 13 13
138
Las complicaciones neuroloacutegicas en los pacientes portadores de AMC
estaacuten asociadas a una alta morbilidad y mortalidad siendo su incidencia entre
el 2 y el 48 El tromboembolismo y el accidente cerebrovascular
hemorraacutegico son las complicaciones neuroloacutegicas maacutes frecuentes siendo la
isquemia cerebral por hipoperfusioacuten y el embolismo seacuteptico y aeacutereo menos
frecuentes 241 El mayor flujo sanguiacuteneo cerebral observado en nuestro estudio
con el sevoflurano podriacutea sugerir su indicacioacuten en pacientes con AMC ya que
la isquemia cerebral causada por baja perfusioacuten es una complicacioacuten
neuroloacutegica asociada a estos dispositivos
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en
el corazoacuten que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Este es el primer
estudio que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten
con el propofol sobre el flujo sanguiacuteneo en el corazoacuten en una bomba centriacutefuga
Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino
El sevoflurano y el propofol son faacutermacos empleados en la praacutectica
cliacutenica habitual en la cirugiacutea cardiaca En la literatura encontramos trabajos que
muestran el efecto cardioprotector del sevoflurano en la cirugiacutea cardiaca en
humanos 60 229 El sevoflurano disminuye la actividad simpaacutetica y la
contractilidad miocaacuterdica en modelos animales 242 243 y sin embargo parece
tener escaso o ninguacuten efecto sobre la actividad simpaacutetica perifeacuterica en
humanos 244 y sobre el tono parasimpaacutetico cardiaco 226
13 Discusioacuten13
13 13 13
139
Los anesteacutesicos volaacutetiles han demostrado directamente o indirectamente
mejorar el precondicionamiento isqueacutemico lo que resulta en la cardioproteccioacuten
contra el infarto de miocardio y disfuncioacuten miocaacuterdica irreversible 245-249
Diferentes mecanismos estaacuten implicados en la induccioacuten del
precondicionamiento y disminucioacuten de la isquemia por reperfusioacuten del
sevoflurano viacutea caveoliacuten-3 por inhibicioacuten de la ciclooxigenasa 2 la proteiacutena
quinasa activada por AMP (adenosiacuten monofosfato) y por su efecto antioxidante
250-252
En el bypass aortocoronario tanto con circulacioacuten extracorpoacuterea como
sin ella el sevoflurano conserva la FEVI con menos evidencia de dantildeo
miocaacuterdico que el propofol 229 253 Los niveles de troponina T aumentaron en
los pacientes sometidos a cirugiacutea cardiaca con circulacioacuten extracorpoacuterea
(cirugiacutea por defecto congeacutenito cardiaco) en ambos grupos sevoflurano y
propofol 254 Sin embargo los niveles de troponina T fueron menores en el
grupo que recibioacute sevoflurano con respecto al que recibioacute propofol en cirugiacutea
coronaria sin circulacioacuten extracorpoacuterea 255 En nuestro trabajo la colocacioacuten de
la AMC se realizoacute sin circulacioacuten extracorpoacuterea por lo que los niveles de
troponina T podriacutean estar relacionados con la mejoriacutea del flujo sanguiacuteneo del
corazoacuten
El propofol tambieacuten ha demostrado cierto efecto cardioprotector en
corazones aislados de rata disminuyendo la lesioacuten por isquemia-reperfusioacuten
(mejorando la funcioacuten cardiaca y el flujo coronario) mediante un aumento de la
oacutexido niacutetrico sintasa y la produccioacuten de oacutexido niacutetrico 269 257 En nuestro trabajo
los niveles de oacutexido niacutetrico en plasma fueron similares en ambos protocolos
13 Discusioacuten13
13 13 13
140
anesteacutesicos (sevoflurano y propofol)
Es importante sentildealar que a pesar de que el propofol se utiliza en
cirugiacutea cardiaca no olvidemos que el bypass cardiopulmonar altera las
propiedades farmacocineacuteticas (altera la concentracioacuten plasmaacutetica) de este
faacutermaco debido a la hemodilucioacuten hipotensioacuten hipotermia aislamiento del
pulmoacuten de la circulacioacuten y posible secuestro del faacutermaco en el circuito de
circulacioacuten extracorpoacuterea 258 Estos cambios en la concentracioacuten plasmaacutetica del
propofol causados por el bypass cardiopulmonar podriacutean verse reflejados en su
efecto sobre los oacuterganos 259
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en
el hiacutegado que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Este es el primer
estudio que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten
con el propofol sobre el flujo sanguiacuteneo hepaacutetico en una bomba centriacutefuga
Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino
Bernard y cols 260 describen una disminucioacuten del flujo portal con una
CAM de 12 y 2 de sevoflurano y un aumento del flujo hepaacutetico con una CAM
de 2 mientras que el gasto cardiacuteaco se redujo soacutelo a la concentracioacuten maacutes alta
(2 CAM) Estos hallazgos podriacutean estar relacionados con el aumento del flujo
sanguiacuteneo hepaacutetico encontrado en el grupo del sevoflurano en nuestro trabajo
En la literatura encontramos trabajos que muestran el efecto protector
hepaacutetico del sevoflurano en cirugiacutea cardiaca Tras la cirugiacutea de arteria coronaria
con bypass cardiopulmonar los niveles de ALT AST y LDH aumentaron de
13 Discusioacuten13
13 13 13
141
forma temporal tanto con el propofol como con el sevoflurano siendo este
aumento menor en el grupo del sevoflurano 230
La liberacioacuten de enzimas intracelulares y su deteccioacuten en muestras de
sangre circulante es un meacutetodo aceptado para detectar dantildeo tisular 229 261 262
La LDH se encuentra en el citoplasma de diversos tipos de ceacutelulas y se puede
considerar un indicador no especiacutefico de dantildeo tisular 263 AST y ALT son
marcadores de dantildeo hepaacutetico y se han correlacionado con dantildeo histoloacutegico
hepaacutetico 261 Ademaacutes la AST es un enzima intestinal de la seromucosa y se
libera durante la lesioacuten de isquemia-reperfusioacuten intestinal 262 263
En nuestro trabajo no hemos encontrado diferencias entre los dos
grupos en los valores de las transaminasas AST y GGT fosfatasa alcalina
LDH creatinina y aacutecido laacutectico Sin embargo siacute hemos encontrado un
descenso del marcador de dantildeo hepaacutetico (ALT) en el grupo del sevoflurano con
respecto al del propofol Esto podriacutea estar relacionado con el aumento del flujo
hepaacutetico encontrado en el grupo del sevoflurano
Es comuacuten la hiperbilirrubinemia en los pacientes tras de la implantacioacuten
de una AMC por disfuncioacuten endotelial del sinusoide hepaacutetico 265 o por la
congestioacuten cardiaca 266 En nuestro trabajo la bilirrubina total fue mayor en los
animales anestesiados con propofol (a los 30 minutos de asistencia parcial) con
respecto al grupo del sevoflurano Este hallazgo podriacutea estar relacionado con la
reduccioacuten del flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado y el corazoacuten en el grupo del
propofol con respecto a los cerdos anestesiados con sevoflurano
13 Discusioacuten13
13 13 13
142
En nuestro trabajo no hemos encontrado diferencias significativas entre
los dos faacutermacos (sevoflurano y propofol) en el flujo sanguiacuteneo en el rintildeoacuten
pulmoacuten e intestino tras la implantacioacuten de una bomba centriacutefuga Biomeacutedicus
540 en un modelo porcino
La concentracioacuten plasmaacutetica de creatinina ha sido validada cliacutenicamente
como marcador de la funcioacuten renal 267y es maacutes fiable que la urea como
marcador rutinario de funcioacuten renal 268 Seguacuten estudios previos el sevoflurano
no produce aumentos en la creatinina tras la cirugiacutea electiva de la arteria
coronaria 269 ni tras cirugiacuteas no cardiacas 270-274 De hecho exposiciones a
altas concentraciones (3) de sevoflurano durante 8 horas no produjo cambios
cliacutenicamente significativos en los marcadores de disfuncioacuten renal 275 Siacute se ha
visto un aumento en la glucosuria albuminuria y proteinuria tras cirugiacuteas
centrales en comparacioacuten con cirugiacuteas en aacutereas perifeacutericas tanto con el
sevoflurano (05-15 MAC) como con el propofol disminuyendo la
concentracioacuten plasmaacutetica de urea pero sin aumentar la concentracioacuten
plasmaacutetica de creatinina 276 En nuestro estudio no hemos medido otros
marcadores como enzimas urinarias por la imposibilidad debido al protocolo (al
ser un experimento agudo el animal se sacrificoacute una vez terminado el
estudio)Tras la cirugiacutea de arteria coronaria con bypass cardiopulmonar los
niveles de creatinina no aumentaron en ninguno de los dos grupos (sevoflurano
y propofol) 230
En nuestro trabajo el sevoflurano fue superior en lo referente al flujo
cerebral cardiaco y hepaacutetico sin embargo no encontramos diferencias
13 Discusioacuten13
13 13 13
143
significativas en otros oacuterganos como son el rintildeoacuten el pulmoacuten y el intestino La
diferente respuesta del sevoflurano al flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos podriacutea
explicarse por su efecto dependiente de la dosis 47 64 228
En nuestra institucioacuten el Hospital General Universitario Gregorio
Marantildeoacuten se ha desarrollado un programa de AMC Como hemos sentildealado
anteriormente el manejo anesteacutesico en los pacientes a los que se les implanta
un dispositivo de AMC es fundamental durante el periodo intraoperatorio y
postoperatorio Los resultados de nuestro trabajo sugieren que la eleccioacuten de
un protocolo anesteacutesico basado en la anestesia inhalatoria con sevoflurano
podriacutea ser beneficioso en estos pacientes al aumentar el flujo sanguiacuteneo
cerebral cardiaco y hepaacutetico A pesar de que el tiempo que transcurre en la
implantacioacuten de una AMC es relativamente corto el uso de anesteacutesicos
volaacutetiles en cirugiacutea cardiaca ha demostrado una disminucioacuten de las
complicaciones cardiovasculares a largo plazo asiacute como de la mortalidad 277
Tambieacuten es importante sentildealar que la administracioacuten de sevoflurano durante el
periodo intraoperatorio y postoperatorio en pacientes sometidos a cirugiacutea de
bypass aortocoronario sin circulacioacuten extracorpoacuterea mejora el efecto
cardioprotector con respecto a la administracioacuten del mismo uacutenicamente durante
el periodo intraoperatorio 255 Por uacuteltimo no olvidemos la alta incidencia de
complicaciones asociadas a los dispositivos de AMC lo que obliga al paciente
a permanecer durante largos periodos de tiempo en las unidades de cuidados
especiales sedados La sedacioacuten con sevoflurano en estas unidades es posible
13 Discusioacuten13
13 13 13
144
gracias a la existencia de unos dispositivos especiales (AnaConDa (acroacutenimo
de ldquodispositivo dispensador de anestesiardquo) 255
Nuestro grupo de investigacioacuten desarrolla desde hace varios antildeos una
liacutenea de trabajo centrada en la optimizacioacuten de los dispositivos de AMC en
modelos experimentales animales intentando mejorar los programas de
asistencia ventricular En este trabajo hemos estudiado diferentes faacutermacos
anesteacutesicos (sevoflurano y propofol) buscando una mejor perfusioacuten de los
oacuterganos en los pacientes con asistencia circulatoria Tras los resultados de esta
tesis doctoral nuestro grupo de investigacioacuten ha iniciado el estudio de la
optimizacioacuten en lo referente a la monitorizacioacuten hemodinaacutemica en los
dispositivos de AMC en un modelo experimental animal La medicioacuten del gasto
cardiaco es esencial para proporcionar un tratamiento oacuteptimo a los pacientes
en estado criacutetico que necesitan asistencia ventricular 205 Hasta el momento
actual el cateacuteter de Swan-Ganz (cateacuteter de arteria pulmonar) es el uacutenico
meacutetodo disponible para la medicioacuten del gasto cardiaco continuo sin embargo
su uso se ve limitado por su caraacutecter altamente invasivo Nuestro grupo de
investigacioacuten busca alternativas al cateacuteter de arteria pulmonar es decir una
monitorizacioacuten menos invasiva para disminuir la morbilidad y mortalidad de los
pacientes portadores de AMC Por lo que se analizaraacute la correlacioacuten en el gasto
cardiaco entre la termodilucioacuten transpulmonar (sistema PiCCO) y la
termodilucioacuten pulmonar (cateacuteter de arteria pulmonar) en los dispositivos de
AMC
13 Discusioacuten13
13 13 13
145
Al analizar nuestro trabajo experimental hemos encontrado las
siguientes limitaciones que trataremos de corregir en futuros estudios
En primer lugar la AMC estaacute disentildeada para ser utilizada en los
pacientes con insuficiencia cardiacuteaca por lo tanto nuestros resultados no
pueden ser directamente aplicables a la praacutectica cliacutenica ya que nuestro trabajo
se ha realizado con animales sanos tal como se describe en otros trabajos
publicados 160 278 Si bien se eligieron cerdos pues su sistema cardiovascular
es parecido al de los humanos 279 la limitacioacuten del corazoacuten sano deberiacutea
abordarse en un modelo animal de shock cardiogeacutenico
En segundo lugar hemos estudiado los efectos a corto plazo de los
anesteacutesicos (propofol y sevoflurano) en animales con una AMC por lo que
seriacutea importante realizar estudios que evaluacuteen si estas diferencias se
mantienen en el tiempo
En tercer lugar tanto en los modelos animales como en la praacutectica
cliacutenica los efectos de los anesteacutesicos inhalados sobre el flujo sanguiacuteneo de los
oacuterganos pueden ser dependientes de la dosis administrada 47 64 228 La
concentracioacuten de sevoflurano utilizada en nuestro trabajo fue el 2 en volumen
espirado que representa aproximadamente 1 CAM en los seres humanos
concentracioacuten utilizada en otros estudios que muestran efectos beneficiosos en
un modelo de isquemia-reperfusioacuten tras oclusioacuten de la aorta toraacutecica en cerdos
280 Seraacuten por tanto necesarios nuevos estudios para evaluar la relacioacuten dosis-
dependencia y buscar un umbral de mejora del flujo sanguiacuteneo a nivel
orgaacutenico
13 Discusioacuten13
13 13 13
146
No podemos olvidar la necesidad de los ensayos cliacutenicos aleatorizados
que confirmen en humanos los resultados obtenidos en este trabajo y que
muestren su repercusioacuten cliacutenica
147
6- CONCLUSIONES
13 Conclusiones13
13 13 13
148
1 El sevoflurano muestra con respecto al propofol un aumento significativo
del flujo sanguiacuteneo en el cerebro corazoacuten e hiacutegado en un dispositivo de AMC
de flujo continuo en un modelo porcino Sin embargo no hemos encontrado
diferencias en el flujo sanguiacuteneo del pulmoacuten rintildeoacuten e intestino
2 No hemos encontrado diferencias significativas en las variables
hemodinaacutemicas de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas entre los dos grupos
(sevoflurano y propofol) en un dispositivo de AMC de flujo continuo
3 No hemos encontrado diferencias significativas en los marcadores
plasmaacuteticos de dantildeo tisular entre los dos grupos (sevoflurano y propofol) en un
dispositivo de AMC de flujo continuo
4 No hemos encontrado diferencias significativas en los marcadores
plasmaacuteticos de respuesta inflamatoria y estreacutes oxidativo entre los dos grupos
(sevoflurano y propofol) en un dispositivo de AMC de flujo continuo
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90
187
8- IacuteNDICE DE FIGURAS Y TABLAS
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
188
Iacutendice de Figuras
Paacuteg
Figura 1 Estructura quiacutemica de los agentes halogenados 32
Figura 2 Distribucioacuten del tipo de asistencia ventricular previa al
trasplante por periodos
48
Figura 3 Presiones en el sistema circulatorio 52
Figura 4 Tipos de bombas seguacuten el flujo que producen 53
Figura 5 Fotografiacutea de la bomba Biomeacutedicus 59
Figura 6 Vista panoraacutemica del quiroacutefano de la Unidad de Cirugiacutea
Experimental del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten
80
Figura 7 Respirador Draumlger SA 1 82
Figura 8 Capnoacutegrafo Ohmeda 82
Figura 9 Analizador de gases en sangre GEMregPremiere 82
Figura 10 Fotografiacutea y esquema de la bomba Biomeacutedicus 83
Figura 11 Motor de la consola una vez implantada la bomba
Biomeacutedicus
84
Figura 12 Consola Biomeacutedicus 85
Figura 13 Separacioacuten de la aorta y la arteria pulmonar 94
Figura 14 Clampaje lateral aorta toraacutecica ascendente (A)
Exposicioacuten aacutepex ventriacuteculo y colocacioacuten suturas circulares (B)
Caacutenula de drenaje ventriacuteculo izquierdo (aferente) y Caacutenula aoacutertica
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
189
(eferente) (C) 96
Figura 15 Flujo sanguiacuteneo cerebral en ambos loacutebulos frontales en
los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia
(AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30acute) loacutebulo
derecho (A) y loacutebulo izquierdo (B)
123
Figura 16 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo derecho (A) y en el
pulmoacuten (B) en los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de
asistencia (AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP
30acute)
125
Figura 17 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo en los grupos
Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30
minutos de la asistencia parcial (AP 30acute) epicardio (A) y
endocardio (B)
127
Figura 18 Flujo sanguiacuteneo en el rintildeoacuten en los grupos Sevoflurano
(S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de
la asistencia parcial (AP 30acute) rintildeoacuten derecho (A) y rintildeoacuten izquierdo
(B)
129
Figura 19 Flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado (A) y en el intestino (B) en
los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia
(AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30acute)
131
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
190
Iacutendice de Tablas
Paacuteg
Tabla 1 Distribucioacuten de la edad peso y talla en los dos grupos
experimentales grupo Propofol y grupo Sevoflurano 112
Tabla 2 Variables Hemodinaacutemicas I mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
114
Tabla 3 Variables Hemodinaacutemicas II mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
115
Tabla 4 Variables Hemodinaacutemicas III mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
116
Tabla 5 Variables de la gasometriacutea arterial mediciones antes
del clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30
minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol (n=5)
y en el grupo Sevoflurano (n=5)
117
Tabla 6 Variables hematoloacutegicas mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
118
Tabla 7 Variables bioquiacutemicas de marcadores de dantildeo tisular
mediciones antes del clampaje (Basal) antes de la asistencia
(AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
191
Propofol y en el grupo Sevoflurano 120
Tabla 8 Variables de la respuesta inflamatoria mediciones antes
del clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30
minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en
el grupo Sevoflurano
121
Tabla 9 Microesferas en ambos hemisferios cerebrales antes
de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial
(AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
122
Tabla 10 Microesferas en el ventriacuteculo derecho y pulmoacuten antes
de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP
30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
124
Tabla 11 Microesferas en el ventriacuteculo izquierdo antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute)
en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
126
Tabla 12 Microesferas en el rintildeoacuten antes de la asistencia (AAs) y
tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
Propofol y en el grupo Sevoflurano
128
Tabla 13 Microesferas en el hiacutegado y en el intestino antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute)
en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
130
192
9- ANEXO
Research ArticleEffects of Sevoflurane and Propofol on Organ Blood Flow inLeft Ventricular Assist Devices in Pigs
Paloma Morillas-Sendiacuten1 Emilio Delgado-Baeza2
Mariacutea Jesuacutes Delgado-Martos2 Moacutenica Barranco1 Juan Francisco del Cantildeizo2
Manuel Ruiacutez3 and Begontildea Quintana-Villamandos14
1Department of Anesthesiology and Intensive Care Gregorio Maranon University General Hospital 28007 Madrid Spain2Department of Experimental Medicine and Surgery Gregorio Maranon University General Hospital 28007 Madrid Spain3Department of Cardiac Surgery Gregorio Maranon University General Hospital 28007 Madrid Spain4Department of Pharmacology Faculty of Medicine Complutense University 28040 Madrid Spain
Correspondence should be addressed to Begona Quintana-Villamandos begoquintigmailcom
Received 26 March 2015Revised 16June 2015Accepted 29 June 2015
Academic Editor Giulio Agnetti
Copyright copy 2015Paloma Morillas-Sendın et alThis is an open access article distributed under the Creative Commons AttributionLicense which permits unrestricted use distribution and reproduction in any medium provided the original work is properly cited
The aim of this study was to assess the effect of sevofl rane and propofol on organ blood flow in a porcine model with a leftventricular assist device (LVAD) Ten healthy minipigs were divided into 2 groups (5 per group) according to the anestheticreceived (sevoflurane or propofol) A Biomedicus centrifugal pump was implanted Organ blood fl w (measured using coloredmicrospheres) markers of tissue injury and hemodynamic parameters were assessed at baseline (pump off) and after 30 minutesof partial support Blood fl w was signific ntly higher in the brain (both frontal lobes) heart (both ventricles) and liver after30 minutes in the sevoflurane group although no signific nt differences were recorded for the lung kidney or ileum Serumlevels of alanine aminotransferase and total bilirubin were signific ntly higher after 30 minutes in the propofol group althoughno signific nt differences were detected between the groups for other parameters of liver function kidney function or lactic acidlevels The hemodynamic parameters were similar in both groups We demonstrated that compared with propofol sevofl raneincreases blood fl w in the brain liver and heart after implantation of an LVAD under conditions of partial support
1 Introduction
Ventricular assist devices (VADs) are a promising therapeuticoption for patients with advanced heart failure VADs canact as a bridge to transplantation as a destination therapyfor patients with contraindications to transplantation or asa bridge to a future recovery [1ndash3] In the last few decadesVADs have been increasingly used in patients with end-stageheart failure because heart transplantation is limited by amarked lack of donors [4]
The main purpose of a VAD is to maintain perfusion ofvital organs To improve the clinical output of the VAD it isnecessary to optimize perioperative conditions (continuous-fl w VAD hemodynamic monitors and anesthetic drugs)[5 6] Although several studies show the effects of the VAD
on organ blood flow (heart brain liver and kidney) [7ndash9]the eff ct of anesthetics on organ blood flow in patients witha VAD has not been analyzed to date Several studies havereported data on the response of organ blood flow to theadministration of various anesthetics [10ndash13] although thiseffect remains unclear for VADs
Given the benefici l effects of volatile anesthetics (sevo-flurane) compared with intravenous anesthesia (propofol)on organ blood fl w during cardiovascular surgery [14ndash17]we hypothesized that compared with propofol sevofluranewould increase organ blood flow in patients with a lef t AD(LVAD) The aim of this study was to investigate differencesbetween the effect of sevoflurane-based volatile anestheticand that of propofol-based intravenous anesthetics on organblood flow (brain liver heart kidney lung and intestine)
Hindawi Publishing CorporationBioMed Research InternationalArticle ID 898373
2 BioMed Research International
(a) (b)
(c)
Figur e 1LVAD placement Aortic partial cross-clamp (a) Implant of the input cannula through the apex of the left ventricle (b and c)
and to assess markers of tissue injury aft r implantation ofan LVAD (continuous centrifugal pump) under conditions ofpartial support in a porcine model
2 Methods
Th animals used in our experiment were from the farmof the Technological Institute of Agrarian Development(EX 013-C) (Community of Madrid Spain) Th pigs weremoved from this farm to the Experimental Medicine andSurgery Unit Gregorio Maranon University General Hospital(ES280790000087) where they remained under a controlledenvironment until the intervention (20ndash22∘C and relativehumidity of 55) The study was performed in accordancewith European Union guidelines on the protection of ani-mals used for experimental and other scientifi purposes(Directive 201063EU and Spanish Royal Decree RD 532013BOE) and was approved by the Ethics Committee GregorioMaranon University General Hospital Madrid Spain
21 Experimental Design Th study was conducted withten healthy minipigs Animals were block-randomized(Microsoft Excel 2003) to receive either propofol in contin-uous perfusion as anesthetic maintenance (propofol group119899 = 5) or sevoflurane (sevoflurane group 119899 = 5)
211Anesthesia Protocol Th animals were simultaneouslypremedicated with intramuscular ketamine 20 mgkg (Keto-lar Parke-Davis Madrid Spain) and atropine 004 mgkg(Atropina Braun Serra-Pamies Reus Spain) Pulse oximetryand electrocardiographic monitoring were performed in
the operating room The pigs were provided with oxygen100 via a face mask a 20 G cannula was inserted intoan ear vein and anesthesia was induced with intravenousfentanyl 25120583gkg (Fentanest Kern Pharma BarcelonaSpain) and propofol 4 mgkg (Diprivan 1 AstraZenecaMadrid Spain) After intubation the animal was con-nected to a volume-controlled ventilator (Drager SA1Drager Medical AG Lubeck Germany) with FIO
2of 1
an inspiratory expiratory ratio of 1 2 a tidal volume of12ndash15mLkg and the respiratory rate adjusted to main-tain normocapnia as previously described [18] Anesthesiawas maintained with intravenous fentanyl (25120583gkg30 min)in all animals and propofol in continuous infusion (11-12mgkgh) (propofol group) or 2 sevoflurane (sevofluranegroup) All animals received an infusion of saline solution(8 mLkgh) A 9 F arterial catheter was inserted into the rightfemoral artery and a pulmonary artery catheter (75 F Swan-Ganz CCOmbo catheter Edwards Lifesciences Irvine CAUSA) connected to an oximetry monitor (Vigilance EdwardsCritical-Care Division Irvine CA USA) was inserted intothe right internal jugular vein
212Surgical Protocol A Biomedicus 540 centrifugal pumpwas implanted in the minipigs undergoing continuous-fl wsupport After median sternotomy the animal was hep-arinized at a dose of 4 mgkg An aortic partial cross-clampwas applied (just for anastomosing the output cannula ofthe LVAD to the aorta) and a 2 cm aortotomy performed(Figure 1(a)) Th output cannula of the LVAD was anas-tomosed to the ascending aorta and the input cannula
BioMed Research International 3
(23 F Medtronic Ultraflex Metdtronic Inc MinneapolisUSA) was placed through the apex of the left ventricleTh implant of the input cannula is practiced by placingtwo circular sutures (Figure 1(b)) and then the cannula wasplaced with two turnstiles around the cannula (Figure 1(c))Finally both cannulas were connected to the device LVADplacement was without cardiopulmonary bypass and withoutcardioplegia Console parameters were adjusted to obtain apump fl w of 50 (partial support) of the baseline cardiacoutput (cardiac output before LVAD is initiated) using thepulmonary artery catheter for 30 minutes Input flow wasmeasured using an ultrasound transducer (EMTEC Ger-many) attached to the input cannula of the device
22 Organ Blood FlowMeasurements Colored microspheres(Dye-Trak Triton Technology Inc San Diego CA USA)were used to measure organ blood flow Once the LVAD wasimplanted (before the start of LVAD baseline) yellow micro-spheres (diameter of 12 microns) were injected into the leftatrium (15 million microspheres per injection) The LVADwas then initiated and violet microspheres were injectedafter 30 minutes of partial support After each experimentthe animal was sacrific d using potassium chloride andtissue samples of both brain hemispheres (right and leftfrontal lobe) heart (right and left ventricles) liver lung(middle lobe of right lung) kidney and ileum were obtainedto measure organ blood fl w Th basic principle of alldeposition techniques for regional fl w measurement is thatthe deposition is proportional to the flow (per unit volume ormass of tissue) Due to the movement of microspheres out ofthe capillaries into the interstitium retention of microspheresis excellent Th idea is that deposited markers give a measureof flow per unit volume of tissue at the level of the capillariesTh microspheres were isolated from tissue by digestionwith potassium hydroxide they were centrifugated the dyeswere extracted from the colored microspheres and theseparation of colors and measurement of their concentrationwas performed by spectrometry [19 20]
23 Markers of Tissue Injury Serum levels of total biliru-bin alanine aminotransferase aspartate aminotransferasegamma-glutamyl transpeptidase and alkaline phosphatasewere evaluated as parameters of hepatobiliary functionCreatinine and urea were studied as parameters of renalfunction Lactate dehydrogenase and lactate were measuredas nonspecifi indicators of tissue injury All previouslydescribed markers of tissue injury and nitric oxide (NO) werestudied at baseline (after implantation before turning it on)and 30 minutes aft r implantation of the LVAD
24 Hemodynamic Measurements Th hemodynamic dataincluded heart rate mean arterial pressure mean pulmonaryarterial pressure central venous pressure pulmonary cap-illary wedge pressure systemic vascular resistance indexpulmonary vascular resistance index continuous cardiacoutput and mixed venous oxygen saturation all of whichwere recorded at baseline and 30 minutes after implantationof the LVAD Body temperature was also studied
25 Hematologic Parameters and Arterial Blood Gas Mea-surements A femoral arterial catheter was used to performthe hematologic and blood gas analyses at baseline and 30minutes after implantation of the LVAD
26 Data Analysis and Statistics Th primary endpoint wasorgan blood fl w in the LVAD which was compared betweenthe two groups The variable was expressed as mean plusmnSEM We used the Kolmogorov-Smirnov test to analyze thedistribution of quantitative variables between-group com-parisons were based on the 119905-test for independent samplesStatistical signific nce was set at a 119875 value of lt005 Thestatistical analysis was performed using IBM SPSS Statisticsfor Windows version 200 (IBM Corp Armonk NY USA)and S-PLUS 61
3 Results
31 Physiological Parameters No differences were detectedbetween the groups (sevoflurane versus propofol) in terms ofage (143 plusmn 7 versus 126 plusmn 10 days 119875 = 028) weight (34 plusmn 1versus 25plusmn3 kg119875 = 0052) or height (93plusmn2 versus 87plusmn1 cm119875 = 007)
32 Effect of Anesthetics on Organ Blood Flow Blood flowwas significantly higher in the brain (both frontal lobes)(Figures 2(a) and 2(b)) heart (both ventricles) (Figures 3(a)and 3(b)) and liver (Figure 4(a)) after 30 minutes of partialsupport in the sevofl rane group than in the propofol groupalthough no significant diff rences were recorded for the lung(Figure 4(b)) kidney (Figure 5(a)) or ileum (Figure 5(b))
33 Effe t of Anesthetics onMarkers of Tissue Injury and NitricOxide Serum levels of alanine aminotransferase and totalbilirubin were signific ntly higher after 30 minutes of partialsupport in the group that received propofol However therewere no significant diff rences between the groups in otherparameters of liver function and kidney function or in lacticacid levels (Table 1) There were no diff rences between thegroups in nitric oxide in plasma (Table 1)
34 Hemodynamic Parameters No differences were foundbetween the groups in pump fl w of LVAD (propofolgroup 094 plusmn 009 Lmin versus sevoflurane group 101 plusmn009 Lmin)
The hemodynamic parameters showed marked stabilityin both groups there were no significant diff rences ineither the sevofl rane group or the propofol group beforeimplantation of the LVAD and aft r 30 minutes of partialsupport (Table 2)
35 Hematologic Parameters and Blood Gas Analysis Nostatistically signific nt differences were found between thegroups for hemoglobin and hematocrit after 30 minutes(Table 3) Arterial oxygenation systemic arterial PCO
2
bicarbonate and pH were similar in both groups beforeimplantation and aft r 30 minutes of partial support(Table 3)
4 BioMed Research International
P(lowast)
S
P
S
0
50
100
150
200
250M
icro
sphe
res (
)
Baseline
Right cerebral hemisphere
PS 30min
(a)
P(lowast)
Baseline
SP
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Left cerebral hemisphere
PS 30min
(b)
Figur e 2 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Cerebral blood fl w in the right frontal lobe (a) and left frontal lobe(b) of pigs with a ventricular assist device in both groups sevofl rane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial supportStatistically signific nt differences are shown lowast119875 lt 005 versus sevofl rane
P(lowast)
Baseline
SP
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Right ventricle
PS 30min
(a)
P(lowast)
S
P
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Baseline
Left entricle
PS 30min
(b)
Figur e 3 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Blood fl w in the right ventricle (a) and left ventricle (b) of pigs witha ventricular assist device in both groups sevofl rane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial support Statisticallysignific nt differences are shown lowast119875 lt 005 versus sevofl rane
P(lowast)
SP
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Baseline
Liver
PS 30min
(a)
Baseline
S
P
S
P
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Lung
PS 30min
(b)
Figur e 4 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Blood flow in the liver (a) and lung (b) of pigs with a ventricular assistdevice in both groups sevoflurane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial support Statistically signific nt differencesare shown lowast119875 lt 005 versus sevofl rane
BioMed Research International 5
S P
SP
0
50
100
150
200
250M
icro
sphe
res (
)
Baseline
Kidney
PS 30min
(a)
Baseline
S
P
S
P
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Ileum
PS 30min
(b)
Figur e 5 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Blood fl w in the kidney (a) and ileum (b) of pigs with a ventricularassist device in both groups sevofl rane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial support
4 Discussion
Th results obtained show that compared with propofolanesthesia with sevoflurane increases blood fl w in thebrain liver and heart tissue aft r implantation of an LVADunder conditions of partial support in a porcine model Inaddition increased levels of serum markers of cellular injuryin LVAD were observed with propofol To our knowledgethis is the first study to demonstrate a benefici l effect ofsevofl rane compared with propofol on organ blood flow in aBiomedicus 540 centrifugal pump in a porcine model The efindi gs justify further investigation to determine whethersevoflurane modifie organ blood fl w in clinical settings
Th number of patients diagnosed with advanced heartfailure is increasing worldwide and LVAD is a pivotaltreatment option for end-stage heart failure [21] Becausecomplications in the use of LVAD (multiple organ fail-ure right ventricular failure neurological dysfunction andarrhythmias) have been reported [22 23] anesthesia andperioperative management of these critically compromisedpatients requires extensive monitoring special anestheticmanagement with appropriate drugs and expert postopera-tive care [24 25]
41Effect of Anesthetics on Organ Blood Flow Several studieshave reported changes in organ blood flow in responseto the administration of volatile anesthetics and propofol[11ndash13 26ndash28] although this effect has not been analyzedduring implantation of an LVAD Sevofl rane and propo-fol are frequently used as maintenance anesthetics duringplacement of an LVAD [29] Some authors have associatedreduced cerebral blood fl w with both drugs [12] howeverwe only found greater cerebral blood flow in sevofl rane-anesthetized animals with an LVAD Patients with LVADare associated with neurologic events Th most commoncauses are thromboembolism and hemorrhagic stroke andless frequent causes are ischemia due to low perfusion andair embolism [30] However we are not sure that a higherfl w reduces the occurrence of ischemia due to air embolismAccording to our results sevoflurane could be a good option
to lower the incidence of ischemia due to low perfusion inLVAD-supported patients
Th results of some studies support cardiac and hepaticprotective effects of sevoflurane with respect to propofolaft r coronary artery surgery in humans [14 16] Our resultsalso support the beneficial effect of sevofl rane comparedwith propofol on the heart and liver in LVAD However nodifferences were observed with sevoflurane compared withpropofol for blood fl w in other organs (lung kidney andintestine) The different blood fl w response to sevofluranecould be explained by its dose-dependent effect [26ndash28]
Propofol and sevofl rane are used during cardiac surgeryPropofol exerts cardioprotective effects by different mecha-nisms in the isolated heart it attenuates metabolic changesinduced by exogenously applied hydrogen peroxide [31]reduces infarct size by inhibition of GSK-3120573 activity (propo-fol induces cardiac preconditioning) [32] and attenuatesischemia-reperfusion injury mediated through increase innitric oxide synthase activity and NO production (cardiacfunction and coronary flow are improved with propofol)[33 34] In our study there were no differences in NObetween both groups sevofl rane and propofol Propofolattenuates the changes in myocardial tissue levels of adeninenucleotides and lactate during ischemia reduces troponinI release on reperfusion after cardioplegic arrest in car-diopulmonary bypass in a model porcine [35] and showsantiarrhythmic effect during myocardial ischemia in rats[36] However cardiopulmonary bypass (CPB) is knownto alter the plasma propofol concentrations (hemodilutionhypotension hypothermia isolation of the lungs from thecirculation and possible sequestration of drugs in the bypasscircuit affect drugs plasma concentrations) [37]
Sevoflurane also induces preconditioning and attenu-ates myocardial ischemiareperfusion injury via caveolin-3-dependent cyclooxygenase-2 inhibition AMP-activated pro-tein kinase and antioxidative effects in experimental studies[38ndash40] Clinical studies show that sevoflurane providescardioprotection in patients undergoing coronary arterybypass graft (CABG) [41] and there is some data that showsthat troponin T levels after off- ump CABG were lower in
6 BioMed Research International
Ta ble 1 Markers of tissue injury and nitric oxide in both groups(propofol and sevoflurane) at baseline and 30 minutes after implan-tation of a left ventricular assist device
Propofol119899 = 5
Sevofl rane119899 = 5
119875 values
ALT (UL)Baseline 29 plusmn 2 25 plusmn 2 0221PS 301015840 29 plusmn 2 23 plusmn 2 0048lowast
AST (UL)Baseline 50 plusmn 10 35plusmn 3 0116PS 301015840 94 plusmn 46 44 plusmn 3 0358
Bilirubin (mgdL)Baseline 025 plusmn 006 013plusmn 002 0081PS 301015840 024 plusmn 002 012plusmn 004 0028lowast
GGT (UL)Baseline 63 plusmn 12 55 plusmn 8 0584PS 301015840 62 plusmn 22 47 plusmn 8 0496
AP (UL)Baseline 82 plusmn 8 72 plusmn 8 0428PS 301015840 89 plusmn 12 79 plusmn 7 0507
LDH (UL)Baseline 330 plusmn 19 331plusmn 13 0943PS 301015840 374 plusmn 18 347 plusmn 27 0420
Creatinine (mgdL)Baseline 044 plusmn 003 057 plusmn 006 0085PS 301015840 045 plusmn 003 047 plusmn 003 0596
Urea (mgdL)Baseline 272 plusmn 22 222 plusmn 09 0059PS 301015840 282 plusmn 26 222 plusmn 12 0053
Lactic acidBaseline 15 plusmn 05 11plusmn 02 0453PS 301015840 15plusmn 03 12plusmn 02 0434
NO (120583M)Baseline 418 plusmn 47 691plusmn 47 0056PS 301015840 280 plusmn 92 478 plusmn 92 0270
Data are expressed as the mean plusmn standard error of the mean ALT alaninetransaminase AST aspartate aminotransferase GGT gamma-glutamyltranspeptidase AP alkaline phosphatase (AP) LDH lactate dehydrogenaseNO nitric oxide PS partial support Statistically signific nt differences areshown lowast119875 lt 005 propofol versus sevofl rane
patients receiving sevofl rane compared to propofol [42]In this context cardioprotection by sevoflurane comparedto propofol could also be superior in patients undergoingnoncardiac surgery [43] However troponin T increasedin patients undergoing repair of congenital heart defectwith cardiopulmonary bypass anesthetized with propofol andsevoflurane [44] In our study we did not use cardiopul-monary bypass (there was no ischemiareperfusion) in LVADimplantation
It is known that sevoflurane tends to cause vasodilatationcerebral increases cerebral blood flow (CBF) and decreasescerebrovascular resistance [45] However propofol produces
Ta ble 2 Hemodynamic parameters in both groups (propofol andsevofl rane) at baseline and 30 minutes after implantation of a leftventricular assist device
Propofol119899 = 5
Sevofl rane119899 = 5
119875 values
HR (beatsmin)Baseline 95 plusmn 4 89 plusmn 9 0546PS 301015840 101plusmn 6 101plusmn 6 0964
APm (mmHg)Baseline 70 plusmn 3 65 plusmn 5 0384PS 301015840 65 plusmn 8 74 plusmn 7 0404
PAPm (mmHg)Baseline 23 plusmn 2 25 plusmn 2 0506PS 301015840 27 plusmn 1 33 plusmn 3 0083
CVP (mmHg)Baseline 15 plusmn 1 15 plusmn 1 0856PS 301015840 14plusmn 3 16 plusmn 2 0584
CPP (mmHg)Baseline 18 plusmn 1 18 plusmn 1 0471PS 301015840 15plusmn 05 19 plusmn 1 0052
SVRIBaseline 1583 plusmn 199 1368 plusmn 143 0450PS 301015840 1128 plusmn 173 1433 plusmn 234 0351
PVRIBaseline 171plusmn 65 159 plusmn 32 0877PS 301015840 217 plusmn 37 339 plusmn 85 0269
CO (Lmin)Baseline 24 plusmn 03 3 plusmn 03 0185PS 301015840 25 plusmn 04 31plusmn 04 0347
SvO2 ()Baseline 77 plusmn 4 82 plusmn 3 0429PS 301015840 82 plusmn 1 89 plusmn 3 0150119879 (∘C)
Baseline 351plusmn 02 359 plusmn 03 0080PS 301015840 339 plusmn 04 346 plusmn 04 0332
Data are expressed as the mean plusmn standard error of the mean HRheart rate APm mean arterial blood pressure PAPm pulmonary arterymean pressure CVP central venous pressure CPP pulmonary capillarywedge pressure SVRI systemic vascular resistance index PVRI pulmonaryvascular resistance index CO continuous cardiac output SvO2 mixedvenous oxygen saturation 119879 temperature PS partial support
cerebral vasoconstriction indirectly by reducing cerebralmetabolism and causes a decrease in CBF that is well matchedto cerebral metabolism [46] Regarding why in our studysevoflurane increases CBF Kaisti et al [12] confirmed thatCBF is lower with propofol than with sevoflurane
42 Effe t of Anesthetics on Markers of Tissue Injury Thobjective of a VAD is to maintain adequate organ perfusion[2] However liver dysfunction has been observed despiteadequate hemodynamic support with an LVAD [47] Some
BioMed Research International 7
Ta ble 3 Hematologic parameters and blood gas analysis in bothgroups (propofol and sevoflurane) at baseline and 30 minutes afterimplantation of a left ventricular assist device
Propofol119899 = 5
Sevofl rane119899 = 5
119875 values
pHBaseline 74 plusmn 003 74 plusmn 002 0314PS 301015840 73 plusmn 003 74 plusmn 002 0583
PO2 (mmHg)Baseline 503 plusmn 24 425 plusmn 42 0147PS 301015840 492 plusmn 43 483 plusmn 25 0867
PCO2 (mmHg)Baseline 35 plusmn 2 38 plusmn 2 0428PS 301015840 38 plusmn 3 42 plusmn 3 0322
HCO3minus (mmolL)
Baseline 22 plusmn 1 26 plusmn 1 0073PS 301015840 21plusmn 1 24 plusmn 1 0052
Hb (gdL)Baseline 70 plusmn 01 74 plusmn 04 0337PS 301015840 80 plusmn 05 83 plusmn 07 0730
Hct ()Baseline 197 plusmn 03 219plusmn 12 0148PS 301015840 225plusmn 14 245 plusmn 20 0452
Data are expressed as the mean plusmn standard error of the mean PO2 partialpressure of oxygen PCO2 partial pressure of carbon dioxide HCO3
minusbicarbonate Hb hemoglobin Hcto hematocrit PS partial support
authors have reported hyperbilirubinemia in patients follow-ing implantation of an LVAD by hepatic sinusoid endothelialdysfunction [48] or cardiac congestion [49] In our studytotal bilirubin was higher in propofol-anesthetized animalsthan in sevoflurane-anesthetized animals this finding wasconsistent with reduced blood fl w in the liver and heart withrespect to sevoflurane-anesthetized pigs
Bernard et al [50] found a portal blood fl w decreasedat both 12 and 2 MAC sevoflurane whereas an increase inhepatic arterial blood flow was recorded at 2 MAC Thesefindi gs could explain why sevoflurane increases hepaticblood fl w in our study
43 Benefit of the Results for the Clinics In our study theuse of sevoflurane leads to better outcomes after LVADimplantation by optimizing blood flow in the heart brainand liver Although the necessary time to place an LVADis short the use of volatile anesthetic in cardiac surgerypotentially reduces long-term cardiovascular complicationsand mortality [51] Furthermore intraoperative and post-operative sevoflurane administration in patients undergo-ing off-pump CABG could improve the cardioprotectiveeffect compared with patients who received sevofl rane onlyin the intraoperative period [42] It is possible becausethere is a disposable delivery system (AnaConDa) that isdesigned for halogenated sedation of patients in ICU [42]LVAD biventricular assist device (BIVAD) and extracor-poreal membrane oxygenation (ECMO) are associated with
a high incidence of complications (bleeding and tamponaderequiring reexploration right ventricular failure respiratoryfailure acute respiratory distress syndrome and pulmonaryedema neurologic complications renal and hepatic failureand infection) [5] and patients with complications are likelyto require sedation and mechanical ventilation for a longertime period in ICU [52] The e patients could benefit fromthe sevofl rane eff ct over organs flow not only during theintraoperative but also during the postoperative recoveryperiod in the ICU
44 Study Limitations Th present study is subject to a seriesof limitations First the LVAD is designed to be used inpatients with heart failure therefore our results may notbe directly applicable in clinical practice because we used ahealthy heart as described elsewhere [53 54] Thi limitationshould be addressed in an animal cardiogenic shock modelSecond since we studied the short-term effects of anesthetics(propofol and sevoflurane) in animals with an LVAD thelong-term eff cts of these drugs on organ blood flow warrantfurther investigation Third the effects of inhaled anesthetics[26ndash28 55] and the intravenous anesthesia (propofol opi-oids) [56 57] may be dose-dependent Th concentration ofsevoflurane we used represents approximately 1 minimumalveolar concentration which is similar to the concentrationused in other studies that show benefici l effects in a model ofischemia-reperfusion aft r thoracic-aortic occlusion in pigs[58]
We found that sevofl rane could be superior to propofolwith respect to blood fl w in the brain liver and hearttissue in a porcine model with LVAD These findings mayhave signific nt clinical implications for anesthesiologistsregarding the choice of sevoflurane in patients with an LVAD
Conflict of Interests
The authors declare that there is no conflict of interestsregarding the publication of this paper
Acknowledgment
This work was supported by FIS (PI081480)
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[57] Y Zhang M G Irwin and T M Wong ldquoRemifentanil pre-conditioning protects against ischemic injury in the intact ratheartrdquo Anesthesiology vol 101 no 4 pp 918ndash923 2004
[58] T Annecke J C Kubitz S Kahr et al ldquoEffects of sevofluraneand propofol on ischaemia-reperfusion injury after thoracic-aortic occlusion in pigsrdquo British Journal of Anaesthesia vol 98no 5 pp 581ndash590 2007
- Tesis Paloma Morillas Sendiacuten
-
- Portada
- AGRADECIMIENTOS
- LISTA DE ABREVIATURAS
- IacuteNDICE
- Resumen y Abstract
-
- Abstract
-
- 1 Introduccioacuten
- 2 Hipoacutetesis y Objetivos
- 3 Material y Meacutetodo
- 4 Resultados
- 5 Discusioacuten
- 6 Conclusiones
- Bibliografiacutea
- Iacutendice de Figuras y Tablas
- ANEXO
-
13 Agradecimientos13
13 13 13
5
AGRADECIMIENTOS
Deseo expresar mi maacutes carintildeoso agradecimiento
A la Prof Begontildea Quintana Villamandos por ser el alma del proyecto por su
confianza en miacute para realizar este trabajo junto con su permanente e inmensa
dedicacioacuten
A la Prof Mariacutea Jesuacutes Delgado Martos por su inestimable ayuda teacutecnica y
soporte
Al Prof Emilio Delgado Baeza por una vida dedicada a la investigacioacuten y por
su intenso afaacuten por transmitir sus conocimientos
Al Prof Juan Francisco del Cantildeizo investigador docente e inventor de
dispositivos de asistencia mecaacutenica circulatoria por transmitir motivacioacuten e
ilusioacuten en esta liacutenea de investigacioacuten
A mis compantildeeros de investigacioacuten adjuntos y residentes del Servicio de
Anestesiologiacutea y del de Cirugiacutea Cardiacuteaca a los miembros del Departamento de
Cirugiacutea Experimental del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten sin
los cuales este trabajo no hubiera sido posible
A mis amigos que han estado apoyaacutendome en los momentos maacutes difiacuteciles y
decisivos
13 Agradecimientos13
13 13 13
6
A mis padres por su constante estiacutemulo y fuerza para enfrentarme a los
proyectos a mis abuelos por sus buenos consejos y a mis hermanos Ignacio y
Cristina
A Luciano por su paciencia y apoyo por el tiempo que me ha concedido Sin
su apoyo este trabajo nunca se hubiera escrito
A todos muchas gracias
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
7
LISTA DE ABREVIATURAS
AAs Momento antes de iniciar la asistencia
Abs Absorbancia
ACCAHA Colegio Americano de Cardiologiacutea y Asociacioacuten de Cardiologiacutea
Americana
ALT Alanina aminotransferasa
AST Aspartato aminotrasnferasa
AMC Asistencia mecaacutenica circulatoria
AP 30acute Momento transcurridos 30 minutos de asistencia parcial de AMC
AVM Asistencia ventricular mecaacutenica
C3a Complemento C3 activado
CAM Concentracioacuten alveolar miacutenima
CAP Cateacuteter de arteria pulmonar o Swan-Ganz
CO Monoacutexido de carbono
DAV Dispositivo de asistencia ventricular
ECMO Oxigenador de membrana extracorpoacuterea
eNOS Oacutexido niacutetrico sintasa endotelial
FA Fraccioacuten alveolar
FA Fosfatasa alcalina
FC Frecuencia cardiaca
FEVI Fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo
FI Fraccioacuten inspiratoria
Fig Figura
FSC Flujo sanguiacuteneo cerebral
FSCr Flujo sanguiacuteneo cerebral regional
GC Gasto cardiaco
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
8
GGT gamma-guamil-transpeptidasa
Hb Hemoglobina
Hcto Hematocrito
Hsp Heat shock protein (proteiacutena de choque teacutermico)
HGUGM Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten
IC Insuficiencia cardiaca
Ic Iacutendice cardiaco
IL Interleukinas
im Intramuscular
iNOS Oacutexido niacutetrico sintasa inducible
IRVS Iacutendice de resistencias vasculares sisteacutemicas
ITSVD Iacutendice de trabajo sistoacutelico del ventriacuteculo derecho
ITSVI Iacutendice de trabajo sistoacutelico del ventriacuteculo izquierdo
iv intravenoso
IVS Iacutendice de volumen sistoacutelico
LDH lactato deshidrogenasa
LPO Lipoperoxidasa
LVAD Dispositivo de asistencia mecaacutenica de ventriacuteculo izquierdo
MDA Malondihaldeiacutedo
ME Microesferas
MPO Mieloperoxidasa
NADPH Nicotinamida adenina dinucleoacutetido fosfato
nNOS Oacutexido niacutetrico sintasa neuronal
NO Oacutexido niacutetrico
NOS Oacutexido niacutetrico sintasa o sintetasa
PA Presioacuten arterial
PaCO2 Presioacuten arterial de dioacutexido de carbono
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
9
PAD Presioacuten arterial diastoacutelica
PAm Presioacuten arterial media
PaO2 Presioacuten arterial de oxiacutegeno
PAP Presioacuten arteria pulmonar
PAPD Presioacuten arterial pulmonar diastoacutelica
PAPm Presioacuten arterial pulmonar media
PAPS Presioacuten arterial pulmonar sistoacutelica
PAS Presioacuten arterial sistoacutelica
PCP Presioacuten capilar pulmonar
PCR Proteiacutena C-reactiva
PIC Presioacuten intracraneal
PNC Peacuteptido natriureacutetico cerebral
PROP Grupo propofol
PVC Presioacuten venosa central
Qp Flujo sanguiacuteneo pulmonar
Qs Flujo sanguiacuteneo sisteacutemico
RCV Resistencia cerebrovascular
RCV Resistencia cerebrovascular
RCVr Resistencia cerebrovascular regional
RD Real Decreto
RLO Radicales libres de oxiacutegeno
rMTT o TMTr Traacutensito cerebral vascular regional
RNS Especies reactivas de nitroacutegeno
ROS Especies reactivas de oxiacutegeno
RVP Resistencias vasculares pulmonares
RVS Resistencias vasculares sisteacutemicas
SEM Error estaacutendar de la media
13 Lista13 de13 Abreviaturas13
13 13 13
10
SEVO Grupo Sevoflurano
SvO2 Saturacioacuten venosa de oxiacutegeno
Tordf Temperatura
TMTr o rMTT Traacutensito cerebral vascular regional
TNF Factor de necrosis tumoral
UCI Unidad cuidados intensivos
VI Ventriacuteculo izquierdo
VS Volumen sistoacutelico
VSC Volumen sistoacutelico cerebral
VSCr Volumen sistoacutelico cerebral regional
13 Iacutendice13
13 13 13
11
IacuteNDICE
Paacuteg
RESUMEN Y ABSTRACT
1- INTRODUCCIOacuteN
14
28
11 FAacuteRMACOS ANESTEacuteSICOS PROPOFOL Y SEVOFLURANO 29
111 Propiedades 29
112 Faacutermacos hipnoacuteticos y cirugiacutea cardiovascular 37
113 Efecto de los anesteacutesicos sobre el flujo de los oacuterganos 41
114 Efecto de los anesteacutesicos sobre los biomarcadores de
respuesta inflamatoria y oacutexido niacutetrico
41
12 ASISTENCIA MECAacuteNICA CIRCULATORIA 44
121 Concepto de asistencia mecaacutenica circulatoria 44
122 Clasificacioacuten y principales dispositivos 51
123 Asistencia mecaacutenica circulatoria parcial y total 60
124 Asistencia mecaacutenica circulatoria y flujo de los oacuterganos 61
125 Asistencia mecaacutenica circulatoria y respuesta inflamatoria 62
13 JUSTIFICACIOacuteN 71
2- HIPOacuteTESIS Y OBJETIVOS 73
21 HIPOacuteTESIS 74
22 OBJETIVOS 74
23 PLANTEAMIENTO 75
13 Iacutendice13
13 13 13
12
3- MATERIAL Y MEacuteTODO 77
31 MATERIAL
78
311- Animal de experimentacioacuten 78
312- Quiroacutefano e instalaciones 79
313- Material anesteacutesico 80
314- Dispositivo de asistencia ventricular Bomba Biomeacutedicus 82
315- Marcadores del flujo de los oacuterganos 87
316- Marcadores de respuesta inflamatoria 90
317- Marcador de estreacutes oxidativo 90
32 MEacuteTODO
91
321- Tipo de estudio 91
322- Meacutetodo anesteacutesico 91
323- Meacutetodo quiruacutergico 93
324- Meacutetodo del estudio del flujo de los oacuterganos 97
325- Meacutetodo del estudio de marcadores de dantildeo tisular 103
326- Meacutetodo del estudio de respuesta inflamatoria 104
327- Meacutetodo del estudio de estreacutes oxidativo 106
328- Desarrollo de las experiencias 107
329- Meacutetodo estadiacutestico 108
13 Iacutendice13
13 13 13
13
4- RESULTADOS 111
41 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las variables
hemodinaacutemicas
113
42 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las variables de la
gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas
117
43 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las variables
bioquiacutemicas marcadores de dantildeo tisular
119
44 Efecto del propofol y sevoflurano sobre la respuesta
inflamatoria y estreacutes oxidativo
121
45 Efecto del propofol y sevoflurano sobre las microesferas 122
5- DISCUSIOacuteN 132
6- CONCLUSIONES 147
7- BIBLIOGRAFIacuteA 149
8- IacuteNDICE DE FIGURAS Y TABLAS 187
9- ANEXO 192
14
RESUMEN y ABSTRACT
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
15
Introduccioacuten Los dispositivos de asistencia mecaacutenica circulatoria
(AMC) son una opcioacuten terapeacuteutica prometedora para los pacientes con
insuficiencia cardiacuteaca avanzada Pueden actuar como puente al trasplante
como terapia de destino para los pacientes con contraindicaciones para el
trasplante o como un puente hacia un futuro de recuperacioacuten En las uacuteltimas
deacutecadas las AMC se han utilizado cada vez maacutes en los pacientes con
insuficiencia cardiacuteaca terminal ya que el trasplante cardiaco estaacute limitado por
una falta de donantes El principal objetivo de una AMC es mantener la
perfusioacuten de los oacuterganos vitales Para mejorar la salida cliacutenica de la AMC es
necesario optimizar las condiciones perioperatorias (AMC de flujo continuo
monitores hemodinaacutemicos y los faacutermacos anesteacutesicos) en la implantacioacuten de
estos dispositivos Aunque varios estudios muestran los efectos de la AMC en
el flujo de los oacuterganos (corazoacuten cerebro hiacutegado y rintildeoacuten) el efecto de los
anesteacutesicos en el flujo de los oacuterganos en pacientes con una AMC no ha sido
analizado hasta la fecha
Hipoacutetesis y Objetivos Dados los efectos beneficiosos de los
anesteacutesicos volaacutetiles (sevoflurano) en comparacioacuten con la anestesia
intravenosa (propofol) sobre el flujo de los oacuterganos durante la cirugiacutea
cardiovascular la hipoacutetesis que planteamos en este trabajo es que el
sevoflurano en comparacioacuten con el propofol podriacutea aumentar el flujo
sanguiacuteneo de los oacuterganos en pacientes con una AMC izquierda El objetivo
principal de este estudio fue evaluar el efecto del sevoflurano y propofol en el
flujo de los oacuterganos en un dispositivo de AMC de flujo continuo Los objetivos
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
16
secundarios fueron el estudio de los efectos del sevoflurano y del propofol en
los paraacutemetros hemodinaacutemicos gasomeacutetricos y hematoloacutegicos en los
marcadores plasmaacuteticos de dantildeo tisular y en los marcadores plasmaacuteticos de
respuesta inflamatoria y estreacutes oxidativo en un dispositivo de AMC de flujo
continuo
Material y Meacutetodo Diez cerdos fueron divididos en 2 grupos (5 por
grupo) de acuerdo con la anestesia recibida (sevoflurano o propofol) Se
implantoacute una bomba centriacutefuga Biomeacutedicus El flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos
(medido mediante el meacutetodo de microesferas de colores)los marcadores de
lesioacuten tisular respuesta inflamatoria y la regulacioacuten redox las variables de la
gasometriacutea arterial hematoloacutegicas y hemodinaacutemicas fueron evaluados al inicio
del estudio (antes del clampaje lateral de la aorta) antes de asistencia (bomba
AMC apagada) y tras 30 minutos de la asistencia parcial
Resultados El flujo sanguiacuteneo fue significativamente mayor en el
cerebro corazoacuten e hiacutegado despueacutes de 30 minutos de asistencia parcial en el
grupo sevoflurano aunque no se registraron diferencias significativas en los
pulmones los rintildeones o el intestino Los niveles seacutericos de alanina
aminotransferasa y bilirrubina total fueron significativamente maacutes altos despueacutes
de 30 minutos de asistencia parcial en el grupo propofol aunque no se
detectaron diferencias significativas entre los grupos en otros paraacutemetros de la
funcioacuten hepaacutetica ni renal Los paraacutemetros hemodinaacutemicos fueron similares en
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
17
ambos grupos No se encontraron diferencias significativas en los paraacutemetros
hematoloacutegicos y anaacutelisis de gases en sangre en las variables de regulacioacuten
inflamatorias y redox (proteiacutena de choque teacutermico 70 C3a factor de necrosis
tumoral oacutexido niacutetrico)
Discusioacuten En este trabajo hemos tratado de dilucidar la importancia de
la optimizacioacuten de los faacutermacos anesteacutesicos (propofol versus sevoflurano) en
los dispositivos de AMC y proponer el protocolo maacutes oacuteptimo en cuanto al flujo
de los oacuterganos la respuesta inflamatoria y el estreacutes oxidativo Consideramos
necesario este estudio ya que en la praacutectica cliacutenica habitual durante las cirugiacuteas
en las que se lleva a cabo el implante de los dispositivos de AMC el
mantenimiento anesteacutesico se realiza con estos faacutermacos (sevoflurano propofol)
y posteriormente los pacientes pueden permanecer sedados en las unidades
de cuidados especiales a la espera de un corazoacuten o a la espera de la
recuperacioacuten del ventriacuteculo nativo
En nuestro estudio no hemos encontrado diferencias en las variables
hemodinaacutemicas entre los dos grupos (sevoflurano y propofol) en AMC sin
embargo en la literatura encontramos estudios que muestran la disminucioacuten en
la presioacuten arterial y en la frecuencia cardiaca asociada al propofol en la
induccioacuten anesteacutesica
Se han realizado diferentes estudios para evaluar los efectos de los
faacutermacos anesteacutesicos sobre el metabolismo y el flujo sanguiacuteneo en el cerebro
Los resultados son sin embargo en parte contradictorios En nuestro trabajo el
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
18
sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo cerebral que el propofol tras la
implantacioacuten de una AMC Este aumento podriacutea deberse a la vasodilatacioacuten
cerebral producida por los anesteacutesicos volaacutetiles no observada con el propofol
De hecho el propofol produce vasoconstriccioacuten cerebral indirectamente al
disminuir el metabolismo cerebral y disminuye la presioacuten intracraneal en
modelos animales El sevoflurano tiene un efecto vasodilatador intriacutenseco
dosis-dependiente sin aumentar la presioacuten intracraneal Las complicaciones
neuroloacutegicas en los pacientes portadores de AMC estaacuten asociadas a una alta
morbilidad y mortalidad siendo su incidencia entre el 2 y el 48 El
tromboembolismo y el accidente cerebro vascular hemorraacutegico son las
complicaciones neuroloacutegicas maacutes frecuentes siendo la isquemia cerebral por
hipoperfusioacuten y el embolismo seacuteptico y aeacutereo menos frecuentes El mayor flujo
sanguiacuteneo cerebral con el sevoflurano observado en nuestro estudio podriacutea
sugerir su indicacioacuten en pacientes con AMC ya que la isquemia cerebral
causada por baja perfusioacuten es una complicacioacuten neuroloacutegica asociada a estos
dispositivos
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en el
corazoacuten que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC El sevoflurano y el
propofol son faacutermacos empleados en la praacutectica cliacutenica habitual en la cirugiacutea
cardiaca En la literatura encontramos trabajos que muestran el efecto
cardioprotector del sevoflurano en la cirugiacutea cardiaca en humanos Los
anesteacutesicos volaacutetiles han demostrado directa o indirectamente mejorar el
precondicionamiento isqueacutemico lo que resulta en la cardioproteccioacuten frente al
infarto de miocardio y disfuncioacuten miocaacuterdica irreversible El propofol tambieacuten ha
demostrado cierto efecto cardioprotector en corazones aislados de rata
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
19
disminuyendo la lesioacuten por isquemia-reperfusioacuten (mejorando la funcioacuten cardiaca
y el flujo coronario) mediante un aumento de la oacutexido niacutetrico sintasa y la
produccioacuten de oacutexido niacutetrico En nuestro trabajo los niveles de oacutexido niacutetrico en
plasma fueron similares en ambos protocolos anesteacutesicos (sevoflurano y
propofol)
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en el
hiacutegado que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Estos hallazgos
podriacutean estar relacionados con el aumento del flujo sanguiacuteneo hepaacutetico
encontrado en el grupo del sevoflurano en nuestro trabajo En la literatura
encontramos trabajos que muestran el efecto protector hepaacutetico del
sevoflurano La liberacioacuten de enzimas intracelulares y su deteccioacuten en
muestras de sangre circulante es un meacutetodo aceptado para detectar dantildeo
tisular La lactato deshidrogenasa se encuentra en el citoplasma de diversos
tipos de ceacutelulas y se puede considerar un indicador no especiacutefico de dantildeo
tisular La alanina y la aspartato aminotransferasas son marcadores de dantildeo
hepaacutetico y se han correlacionado con dantildeo histoloacutegico hepaacutetico Ademaacutes la
aspartato aminotransferasa es un enzima intestinal de la seromucosa y se
libera durante la lesioacuten de isquemia-reperfusioacuten intestinal En nuestro trabajo no
hemos encontrado diferencias entre los dos grupos en los valores de las
transaminasas aspartato aminotransferasa y gamma-glutamil-transpeptidasa
fosfatasa alcalina lactato deshidrogenasa creatinina y aacutecido laacutectico Sin
embargo siacute hemos encontrado un descenso del marcador de dantildeo hepaacutetico
(alanina aminotransferasa) en el grupo del sevoflurano con respecto al del
propofol Esto podriacutea estar relacionado con el aumento del flujo hepaacutetico
encontrado en el grupo del sevoflurano
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
20
Es comuacuten la hiperbilirrubinemia en los pacientes tras de la implantacioacuten
de una AMC por disfuncioacuten endotelial del sinusoide hepaacutetico o por la
congestioacuten cardiaca En nuestro trabajo la bilirrubina total fue mayor en los
animales anestesiados con propofol (a los 30minutos de asistencia parcial) con
respecto al grupo del sevoflurano Este hallazgo podriacutea estar relacionado con la
reduccioacuten del flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado y el corazoacuten en el grupo del
propofol con respecto a los cerdos anestesiados con sevoflurano
Limitaciones Al analizar nuestro trabajo experimental hemos
encontrado una serie de limitaciones En primer lugar la AMC estaacute disentildeada
para ser utilizada en los pacientes con insuficiencia cardiacuteaca por lo tanto
nuestros resultados no pueden ser directamente aplicables a la praacutectica cliacutenica
ya que nuestro trabajo se ha realizado con animales sanos En segundo lugar
hemos estudiado los efectos a corto plazo de los anesteacutesicos (propofol y
sevoflurano) en animales con una AMC por lo que seriacutea importante realizar
estudios que evaluacuteen si estas diferencias se mantienen en el tiempo En tercer
lugar tanto en los modelos animales como en la praacutectica cliacutenica los efectos de
los anesteacutesicos inhalados sobre el flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos pueden ser
dependientes de la dosis administrada Seraacuten por tanto necesarios nuevos
estudios para evaluar la relacioacuten dosis-dependencia y buscar un umbral de
mejora del flujo sanguiacuteneo a nivel orgaacutenico No podemos olvidar la necesidad
de los ensayos cliacutenicos aleatorizados que confirmen en humanos los resultados
obtenidos en este trabajo y que muestren su repercusioacuten cliacutenica
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
21
Conclusiones El sevoflurano muestra con respecto al propofol un
aumento del flujo sanguiacuteneo en el cerebro corazoacuten e hiacutegado en un dispositivo
de AMC de flujo continuo en un modelo porcino Sin embargo no hemos
encontrado diferencias en el flujo sanguiacuteneo del pulmoacuten rintildeoacuten e intestino No
hemos encontrado diferencias significativas en las variables hemodinaacutemicas
de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas entre los dos grupos en los marcadores
plasmaacuteticos de respuesta inflamatoria y estreacutes oxidativo y en los marcadores
plasmaacuteticos de dantildeo tisular en un dispositivo de AMC Este es el primer estudio
que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten con el
propofol sobre el flujo sanguiacuteneo en el corazoacuten hiacutegado y cerebro en una
bomba centriacutefuga Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
22
Introduction Ventricular assist devices (VAD) are a promising
therapeutic option for patients with advanced heart failure VAD can act as a
bridge to transplantation as a destination therapy for patients with
contraindications to transplantation or as a bridge to a future recovery In the
last few decades VADs have been increasingly used in patients with end-stage
heart failure because heart transplantation is limited by a marked lack of
donors The main purpose of a VAD is to maintain perfusion of vital organs To
improve the clinical output of the VAD it is necessary to optimize perioperative
conditions (continuous-flow VAD hemodynamic monitors and anesthetic
drugs) Although several studies show the effects of the VAD on organ blood
flow (heart brain liver and kidney) the effect of anesthetics on organ blood
flow in patients with a VAD has not been analyzed to date Several studies have
reported data on the response of organ blood flow to the administration of
various anesthetics although this effect remains unclear for VAD
Hypothesis and Objectives Given the beneficial effects of volatile
anesthetics (sevoflurane) compared with intravenous anesthesia (propofol) on
organ blood flow during cardiovascular surgery we hypothesized that
compared with propofol sevoflurane would increase organ blood flow in
patients with a VAD The main objective of this study was to assess the effect of
sevoflurane and propofol in on organ blood flow in a porcine model with a VAD
Other objectives were to study the effects of sevoflurane and propofol on
hemodynamic parameters blood gas and hematologic on plasma markers of
tissue damage and on plasma markers of inflammatory response and oxidative
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
23
stress in a porcine model with a VAD
Matherial and Methods Ten healthy minipigs were divided into 2
groups (5 per group) according to the anesthetic received (sevoflurane or
propofol) A Biomedicus centrifugal pump was implanted Organ blood flow
(measured using colored microspheres) markers of tissue injury inflammatory
response and redox regulation gasometric hematologic and hemodynamic
parameters were assessed at baseline (before lateral clamping of the aorta)
before assistance (pump off) and after 30 minutes of partial support
Results Blood flow was significantly higher in the brain heart and liver
after 30 minutes in the sevoflurane group although no significant differences
were recorded for the lung kidneys or gut Serum levels of alanine
aminotransferase and total bilirubin were significantly higher after 30 minutes in
the propofol group although no significant differences were detected between
the groups for other parameters of liver and kidney function The hemodynamic
parameters were similar in both groups No significant differences were found in
hematologic and blood gas analysis parameters neither in inflammatory and
redox regulation parameters (Heat Shock Protein 70 C3a tumour necrosis
factor nitric oxide)
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
24
Discussion In this study we have tried to elucidate the importance of
optimization of anesthetic drugs (propofol versus sevoflurane) in VAD and
propose the best protocol for organ flow inflammatory response and oxidative
stress We consider this study necessary since in routine clinical practice
surgeries with a VAD implant the anesthetic maintenance is performed with
these drugs (sevoflurane propofol) and afterwards sedated patients can
remain in special units for heart care or waiting for recovery of the native
ventricle
In our study we found no differences in hemodynamic variables between
the two groups (sevoflurane and propofol) in VAD however in the literature
there are studies showing a decrease in blood pressure and heart rate
associated with propofol anesthetic induction
Several studies have been made to evaluate the effects of anesthetic
drugs on metabolism and cerebral blood flow The results are however
partially contradictory In our study sevoflurane showed increased cerebral
blood flow compared to propofol after implantation of a VAD This increase of
cerebral blood flow may be due to cerebral vasodilation produced by volatile
anesthetics but not with propofol In fact propofol produces cerebral
vasocronstriction indirectly by decreasing cerebral metabolism and lowers
intracranial pressure in dogs Sevoflurane has intrinsic vasodilatory dose-
dependent effect without increasing intracranial pressure Neurological
complications in patients with VAD are associated with high morbidity and
mortality with an incidence between 2 and 48 Thromboembolism and
hemorrhagic stroke are the most common neurological complications while
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
25
cerebral ischemia hypoperfusion and septic and air embolism are less frequent
The increased cerebral blood flow with sevoflurane we observed in our study
may suggest its indication in patients with VAD since cerebral ischemia caused
by low perfusion is a neurological complication associated with these devices
In our study sevoflurane showed higher blood flow in the heart that
propofol after implantation of VAD Sevoflurane and propofol are drugs used in
clinical practice in cardiac surgery We find papers in the literature showing the
cardioprotective effect of sevoflurane in cardiac surgery in humans Volatile
anesthetics have proven to enhance directly or indirectly ischemic
preconditioning resulting in cardioprotection against irreversible myocardial
infarction and myocardial dysfunction Propofol has also demonstrated a
cardioprotective effect in isolated rat hearts reducing ischemia-reperfusion
(cardiac function and improving coronary flow) by increasing nitric oxide
synthase and nitric oxide production In our study nitric oxide levels in plasma
were similar in both protocols anesthetics (sevoflurane and propofol)
In our study sevoflurane showed higher blood flow in the liver that
propofol after implantation of VAD These findings may be related to increased
hepatic blood flow found in the group of sevoflurane in our work We find
studies in the literature showing the liver protective effect of sevoflurane The
release of intracellular enzymes and its detection in samples of circulating blood
is an accepted method for detecting tissue damage Lactate deshydrogenase is
found in the cytoplasm of many types of cells and can be considered a non-
specific indicator of tissue damage Aspartate and alanine aminotransferases
are markers of liver damage and have been correlated with histological liver
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
26
damage In addition the aspartate aminotransferase is an intestinal enzyme
effusion and is released during ischemia-reperfusion intestinal In our study we
found no differences between the two groups in the values of transaminases
aspartate aminotransferase and gamma-glutamyl transpeptidase alkaline
phosphatase lactate deshydrogenase creatinine and lactic acid However we
did find a decrease in the marker of liver damage (alanine aminotransferase) in
the group of sevoflurane as compared to propofol This could be related to
increased hepatic blood flow found in sevoflurane group
Hyperbilirubinemia is common in patients after implantation of VAD due
to liver sinusoidal endothelial dysfunction or heart congestion In our study total
bilirubin was higher in the anesthetized propofol group (after 30 minutes of
partial assistance) compared to sevoflurane group animals This finding could
have a relationship with reduced liver and heart blood flow in the propofol
group when compared to pigs anesthetized with sevoflurane
Limitations When analyzing our experimental study we have found a
number of limitations First the VAD is designed to be used in patients with
heart failure therefore our results may not be directly applicable to clinical
practice since we used healthy animals Secondly we studied the short-term
effects of anesthetic (propofol and sevoflurane) in animals with VAD so it would
be important to perform studies to assess whether these differences persist
over time Third both in animal models and in clinical practice the effects of
inhaled anesthetics on organ blood flow may be dependent on the administered
dose Further studies will therefore be needed to evaluate the dose-dependent
13 Resumen13 y13 Abstract13
13 13 13
27
relationship and look for a threshold of improved organ blood flow There is also
a need for randomized clinical trials to confirm the results in humans and to
show their clinical impact
Conclusions We have demonstrated that as compared to propofol
sevoflurane increases blood flow in the brain liver and heart after implantation
of a continuous-flow VAD in a porcine model However we found no differences
in blood flow in the lung kidney and gut We did not find significant differences
in hemodynamic variables blood and hematologic gases between the two
groups neither on plasma markers of inflammatory response and oxidative
stress nor on plasma markers of tissue injury in a VAD To our knowledge this
is the first study to demonstrate a beneficial effect of sevoflurane as compared
to propofol on organ blood flow in a Biomedicus 540 centrifugal pump in a
porcine model
28
1- INTRODUCCIOacuteN
13 Introduccioacuten13
13 13 13
29
11 FAacuteRMACOS ANESTEacuteSICOS PROPOFOL Y SEVOFLURANO
111 Propiedades
PROPOFOL
Historia
El propofol es el resultado de las investigaciones llevadas a cabo a
principios de los antildeos setenta en torno a los derivados alquilos del grupo fenol
que habiacutean demostrado una actividad hipnoacutetica en animales 1 Posteriormente
se descubrioacute el 26 di-isopropil-fenol La primera publicacioacuten que muestra la
utilizacioacuten del propofol como agente de induccioacuten en los humanos data de
19772 Sin embargo fueron descritas reacciones anafilactoides debidas al
disolvente (Cremophor EL) por lo que fue necesario adecuar de nuevo la
moleacutecula en una emulsioacuten lipiacutedica (1983) 1
Caracteriacutesticas farmacocineacuteticas y farmacodinamias
El propofol es el 26-di-isopropil-fenol su peso molecular es de 178 El
propofol puro se presenta bajo la forma de un liacutequido claro o discretamente
amarillo pajizo muy poco soluble en agua (coeficiente octanolagua de 15 para
un pH=74) y con un pKa en el agua de 11 Su disolvente es una emulsioacuten
lipiacutedica a base de aceite de soja de fosfaacutetidos de huevo y de glicerol (aceite de
soja al 10) El propofol es ioacutenico posee un pH neutro debe ser almacenado
13 Introduccioacuten13
13 13 13
30
entre 2 y 25ordmC y estaacute estrechamente ligado a proteiacutenas humanas (97-98) Su
metabolismo es raacutepido por glucuronoconjugacioacuten y sulfoconjugacioacuten hepaacuteticas
Los productos de degradacioacuten son solubles en agua y excretados por el rintildeoacuten
(maacutes del 88 de la dosis inyectada) siendo menos del 1 de la dosis
eliminado sin metabolizar en la orina y el 2 en las heces El volumen del
compartimento central (V1) es del orden de 15 a 20 litros y el volumen de
distribucioacuten entre 150 y 170 El aclaramiento metaboacutelico es muy elevado (25-35
mLKgmin)
La farmacocineacutetica del propofol obedece a un modelo tri-
compartimental 3 Administrado en perfusioacuten continua y con las dosis
habitualmente utilizadas es lineal la meseta de concentracioacuten media es
proporcional al flujo de la perfusioacuten La concentracioacuten media tras dos horas de
perfusioacuten continua es alrededor del 85 del valor de equilibrio Existe un
intervalo para obtener un equilibrio entre las concentraciones sanguiacuteneas y las
cerebrales denominaacutendose histeacuteresis y se resume mediante el paraacutemetro
farmacocineacutetico T12ke0 (29 min) Asiacute tras una inyeccioacuten mediante bolo
intravenoso el pico de la curva del efecto cerebral se observa entre el segundo
y el tercer minuto 1
La edad es el principal factor de variacioacuten de la farmacocineacutetica del
propofol 4 sin embargo los paraacutemetros farmacodinaacutemicos no parecen
diferentes de los del adulto joven 5
13 Introduccioacuten13
13 13 13
31
SEVOFLURANO
Anesteacutesicos inhalatorios
Inicialmente los anesteacutesicos volaacutetiles se componiacutean de gases
inflamables entre los cuales se incluiacutea el dietil-eacuteter y el ciclopropano 6 sin
embargo los avances en la quiacutemica del fluacuteor y las sustituciones posteriores de
eacuteste por otros halogenados en la moleacutecula del eacuteter redujeron su punto de
ebullicioacuten incrementaron la estabilidad redujeron la inflamabilidad y en
general disminuyeron la toxicidad 6
Los agentes halogenados son hidrocarburos cuyas moleacuteculas se han
sustituido en parte y en grados diversos por un aacutetomo haloacutegeno (bromo cloro y
fluacuteor) La naturaleza el nuacutemero y la posicioacuten de este haloacutegeno condicionan las
propiedades farmacocineacuteticas los efectos y la toxicidad de dichos agentes
(figura (fig) 1) En su globalidad los agentes halogenados y sobre todo los
maacutes recientes se caracterizan por un alto iacutendice terapeacuteutico asociado a una
toxicidad baja La inyeccioacuten directa de estos agentes en ciertos circuitos de
anestesia permite ademaacutes de medir de forma continuada sus concentraciones
alveolares realizar una anestesia por inhalacioacuten con un objetivo de
concentracioacuten medida como en el caso de los agentes intravenosos Su raacutepida
eliminacioacuten por viacutea respiratoria y la baja solubilidad de los agentes maacutes
recientes permite una adaptacioacuten raacutepida del nivel de anestesia durante el
mantenimiento anesteacutesico asiacute como una recuperacioacuten raacutepida y predecible con
independencia de la duracioacuten 7
13 Introduccioacuten13
13 13 13
32
En la praacutectica cliacutenica las propiedades fisicoquiacutemicas vienen
determinadas por el agente anesteacutesico mientras que el anestesioacutelogo controla
la concentracioacuten inspirada del gas y la ventilacioacuten alveolar 8
A Halotano
B Enflurano
C Isoflurano
D Sevoflurano
E Desflurano
Figura 1 Estructura quiacutemica de los agentes halogenados
Historia del Sevoflurano
El sevoflurano fue descrito por primera vez en 1972 9 10 pero su uso
cliacutenico en Japoacuten no fue hasta 1990 1995 en Alemania y 1996 en EEUU
Quiacutemicamente es un compuesto metil-isopropil-eacuteter polifluorado compuesto
por siete aacutetomos de fluacuteor Es estable a temperatura ambiente tiene un punto de
ebullicioacuten de 586 ordmC y su presioacuten vapor es de 157 mmHg por lo que se puede
administrar con vaporizadores convencionales 11
Caracteriacutesticas
El sevoflurano es un liacutequido volaacutetil incoloro y no inflamable con un leve
olor caracteriacutestico semejante al del eacuteter 12 A diferencia del desflurano no es
irritativo de las viacuteas aeacutereas y su induccioacuten inhalatoria se realiza de forma raacutepida
y sencilla 13
13 Introduccioacuten13
13 13 13
33
Concentracioacuten fraccional de anesteacutesico alveolar
La captacioacuten de anesteacutesico se evaluacutea mediante la relacioacuten entre la
concentracioacuten fraccional de anesteacutesico alveolar (FA) y anesteacutesico inspirado (FI)
seguida en el tiempo El factor maacutes importante en la velocidad de incremento
FAFI es FA debido a la gran captacioacuten de anesteacutesico de los alveolos hacia el
torrente circulatorio 6 Los anesteacutesicos inhalados con menores solubilidades en
sangre muestran un incremento maacutes raacutepido de FAFI y se eliminan con mayor
rapidez Cuanto mayor es la ventilacioacuten minuto maacutes raacutepido es el incremento
FAFI Al inicio de la induccioacuten el gradiente de la presioacuten parcial pulmonar
respecto a la sangre venosa es cero pero aumenta raacutepidamente y FAFI crece
con rapidez Posteriormente durante la induccioacuten y el mantenimiento la
presioacuten parcial de la sangre venosa pulmonar aumenta de forma maacutes lenta por
lo que FAFI se incrementa maacutes lentamente En casos de reduccioacuten de la
capacidad vital residual como en el caso de los pacientes obesos y de las
pacientes embarazadas estaacute asociado a una disminucioacuten en el espacio para la
distribucioacuten intrapulmonar por lo que aceleraraacute el equilibrio FAFI Por otro
lado una alteracioacuten en la ventilacioacuten-perfusioacuten como en el caso de las
atelectasias ventilacioacuten unipulmonar o patologiacuteas valvulares puede disminuir
la concentracioacuten arterial y prolongar la induccioacuten Aumentos en el gasto
cardiacuteaco aceleraraacuten la captacioacuten del gas anesteacutesico y su transporte al cerebro
mientras que la ratio FAFI disminuiraacute y el tiempo de induccioacuten aumentaraacute
Durante estados de bajo flujo sanguiacuteneo la ratio FAFI aumentaraacute maacutes
raacutepidamente pero la distribucioacuten a los tejidos se veraacute enlentecida
13 Introduccioacuten13
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34
Un caso especial del efecto de concentracioacuten consiste en la
administracioacuten de dos gases de forma simultaacutenea (oacutexido nitroso y sevoflurano
por ej) en el cual la captacioacuten de alto volumen de oacutexido nitroso incrementa la
FA del anesteacutesico volaacutetil
Coeficientes de particioacuten sangre-gas 8
La solubilidad se define como la afinidad relativa entre dos fases al
equilibrio (por ejemplo gas sangre o tejido) en lo referente a los anesteacutesicos
inhalatorios En el equilibrio no hay transferencia entre las fases y las
presiones parciales se igualan Los coeficientes de particioacuten tejidogas variacutean
considerablemente entre los gases anesteacutesicos y son responsables del tiempo
necesario para equilibrar las concentraciones anesteacutesicas inspiratoria y
alveolar El desflurano presenta el coeficiente maacutes bajo (042) seguido del
sevoflurano (069) isoflurano (14) enflurano (19) y halotano (23) Cuanto
maacutes bajo sea el coeficiente de particioacuten maacutes corto seraacute el tiempo de equilibrio
Una alta solubilidad estaacute asociada con una alto depoacutesito del anesteacutesico en la
sangre por lo que es escasa la cantidad de gas que llega al cerebro durante la
fase de induccioacuten estando la rapidez del comienzo de la accioacuten muy reducida
Cuanto mayor sea el coeficiente de particioacuten mayor seraacute la induccioacuten y la
recuperacioacuten de la anestesia general
La distribucioacuten del gas en diferentes tejidos depende de la solubilidad del
anesteacutesico del flujo sanguiacuteneo y del gradiente entre la sangre arterial y la
concentracioacuten de tejido La solubilidad del sevoflurano no se modifica con la
13 Introduccioacuten13
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35
edad Al igual que los demaacutes anesteacutesicos inhalatorios es muy poco soluble en
agua muy soluble en grasa y muy poco soluble en sangre 12 Debido a su
escasa solubilidad en sangre la relacioacuten de la concentracioacuten alveolar inspirada
aumenta raacutepidamente con la induccioacuten (captacioacuten) y tambieacuten disminuye
raacutepidamente al cesar la administracioacuten del agente (eliminacioacuten) Tiene un
cociente de particioacuten aceitegas de 472 12
Ciertas situaciones pueden alterar el coeficiente de particioacuten eacuteste
disminuye cuando la temperatura corporal aumenta y con la hemodilucioacuten 14 15
Estas circunstancias pueden tener su importancia durante la circulacioacuten
extracorpoacuterea
Eger y cols 16 sugirieron que la presioacuten parcial del anesteacutesico al final de
la espiracioacuten (end-tidal) refleja la presioacuten parcial arterial del anesteacutesico cuando
las diferencias entre las concentraciones inspirada y al final de la espiracioacuten
son pequentildeas
Concentracioacuten alveolar miacutenima
La concentracioacuten alveolar miacutenima (CAM) es la FA de un anesteacutesico a 1
atmoacutesfera y 37ordmC que impide el movimiento en respuesta a un estiacutemulo
quiruacutergico en el 50 de los pacientes En la praacutectica cliacutenica se acepta que una
concentracioacuten de 12 a 13 veces la CAM suele impedir que el paciente se
mueva durante la estimulacioacuten quiruacutergica 6 La CAM desciende con la edad 17
siendo la CAM del 33 en neonatos 18 2 a 25 en nintildeos entre 1 y 9 antildeos de
edad 19 20 y 26 en adultos joacutevenes entre 18 y 35 antildeos de edad 21 La CAM
13 Introduccioacuten13
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36
variacutea en adultos sanos de mediana edad entre el 171 22 y el 204 23 Y en
mayores de 70 antildeos la CAM seriacutea de 145 24 25 Sin embargo antildeadiendo un
635 end-tidal de oacutexido nitroso la CAM disminuye del 171 al 066 22 Es
decir el oacutexido nitroso antildeadido al 65 del volumen (dosis de anesteacutesico
vaporgas medido en teacuterminos de concentracioacuten) a la mezcla del gas inspirado
la CAM del sevoflurano disminuye alrededor del 50 21
El teacutermino CAM-despierto define la CAM con la que los pacientes abren
los ojos cuando se les ordena 25 La CAM-despierto descrita en la literatura es
el 33 de la CAM ajustada a la edad 26
Metabolismo y eliminacioacuten
El sevoflurano se degrada con los absorbentes de dioacutexido de carbono
altamente alcalinos y la cal sodada dependiendo de la temperatura en cinco
productos denominados compuestos A B C D y E A temperatura normal soacutelo
se produce el compuesto A y B siendo B un compuesto de degradacioacuten del A
Aunque el compuesto A es nefrotoacutexico en experimentacioacuten animal (ratas)
ocasionando lesioacuten del tuacutebulo proximal en humanos no se han comprobado
ninguacuten tipo de lesioacuten 11 Se elimina a traveacutes del pulmoacuten y el rintildeoacuten en forma de
metabolitos en un 2-3 y se metaboliza en el hiacutegado a traveacutes del citocromo p-
4502E1 siendo los productos metaboacutelicos maacutes importantes el ion fluacuteor y el
hexafluoroisopropanolol 11
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37
112 Faacutermacos hipnoacuteticos y cirugiacutea cardiovascular
PROPOFOL
Efectos hemodinaacutemicos
En la literatura encontramos la asociacioacuten del propofol con la hipotensioacuten
arterial 27 Eacuteste disminuye en un 20-40 la presioacuten arterial (PA) sisteacutemica 28 - 31
sobre todo por el efecto vasodilatador sisteacutemico 30 32 33 y pulmonar 34 y la
depresioacuten de la actividad del componente cardiovascular del sistema nervioso
simpaacutetico 35 36 La velocidad de inyeccioacuten del propofol tambieacuten estaacute relacionada
con el descenso de la PA 37 La caiacuteda del gasto cardiacuteaco (GC) (-15) y del
volumen de eyeccioacuten sistoacutelico (-20) es moderada observaacutendose una
disminucioacuten de las resistencias vasculares sisteacutemicas (RVS) (-15 a -25) y del
iacutendice de trabajo del ventriacuteculo izquierdo (-30) 1 Los factores de riesgo de la
hipotensioacuten arterial son la edad superior a los 65 antildeos la administracioacuten
concomitante de derivados morfiacutenicos la cirugiacutea abdominal y ortopeacutedica el
sexo femenino la toma de benzodiacepinas y de betabloqueantes y los
pacientes ASA III 38 La frecuencia cardiaca (FC) sin embargo generalmente
no se ve afectada 39
Efectos a nivel miocaacuterdico
La administracioacuten de propofol conlleva una depresioacuten miocaacuterdica 40 con
disminucioacuten de la contractilidad 41 42 43 y disminucioacuten de consumo de oxiacutegeno
miocaacuterdico 44 45
13 Introduccioacuten13
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38
Efectos en pacientes con cardiopatiacuteas congeacutenitas
Williams y cols 46 realizaron un estudio sobre los efectos hemodinaacutemicos
del propofol en los nintildeos con cardiopatiacuteas congeacutenitas que se sometiacutean a un
cateterismo cardiacuteaco electivo Clasificaron los pacientes en tres grupos
pacientes sin shunt cardiacuteaco pacientes con shunt izquierdo-derecho
(QpQsge1) y pacientes con shunt derecho-izquierdo (QpQslt1) [Qp= flujo
sanguiacuteneo pulmonar Qs=flujo sanguiacuteneo sisteacutemico] Tras la administracioacuten de
propofol la PA sisteacutemica y la RVS descendieron de forma significativa en todos
los grupos y la Qs aumentoacute la FC la presioacuten arterial pulmonar (PAP) media la
resistencia vascular pulmonar y la Qp no se modificaron el ratio de la
resistencias pulmonar a sisteacutemica aumentoacute en los tres grupos y QpQs
disminuyoacute en los pacientes con shunt intracardiaco con consecuentes
desaturaciones en pacientes con cardiopatiacutea cianoacutetica (QpQslt1) 46
SEVOFLURANO
Efectos hemodinaacutemicos
El sevoflurano produce una reduccioacuten dosis-dependiente del GC de la
PA media y del trabajo del ventriacuteculo izquierdo sin cambios en la FC en un
modelo experimental porcino 47
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39
Efectos a nivel miocaacuterdico
En los antildeos 80 el isoflurano era el anesteacutesico volaacutetil que habiacutea
demostrado tener las menores propiedades depresoras cardiacas 48 debido en
parte por sus propiedades vasodilatadoras 49 Sin embargo en un estudio
publicado en el antildeo 1990 50 se demuestra que el sevoflurano comparado con
el isoflurano tiene los mismos efectos sobre la funcioacuten cardiaca y el flujo
coronario en perros pero no en la FC En estudios experimentales 51 los
anesteacutesicos volaacutetiles han demostrado mejorar la recuperacioacuten post-isqueacutemica a
nivel celular en corazones aislados y en animales
El Colegio Americano de Cardiologiacutea junto con la Asociacioacuten Cardiacuteaca
Americana (ACCAHA) en sus directrices de 2007 sobre la evaluacioacuten
cardiovascular perioperatoria y el manejo para la cirugiacutea no cardiaca 52 53
recomendaba el uso de los anesteacutesicos volaacutetiles como primera opcioacuten en la
anestesia general en pacientes hemodinamicamente estables con riesgo de
isquemia miocaacuterdica (Clase IIa) con un nivel de evidencia B Esta
recomendacioacuten se basaba en los resultados obtenidos en pacientes sometidos
a un bypass coronario por lo que fue objeto de criacutetica 52 53
Landoni y cols 54 publicaron un meta-anaacutelisis en el que mostraron que el
desflurano y el sevoflurano podriacutean reducir la mortalidad postoperatoria y la
incidencia de infarto de miocardio tras cirugiacutea cardiacuteaca con disminucioacuten de los
niveles de troponina cardiacuteaca postoperatoria menor necesidad de soporte
inotroacutepico menor tiempo de ventilacioacuten mecaacutenica menor estancia en unidad de
cuidados intensivos (UCI) y hospitalaria en general 54
13 Introduccioacuten13
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40
Dos antildeos despueacutes Landoni y cols55 realizan otro meta-anaacutelisis en busca
de las propiedades cardioprotectoras de los anesteacutesicos volaacutetiles en pacientes
de alto riesgo sometidos a cirugiacuteas no cardiacas Concluyen que las
propiedades cardioprotectoras del desflurano y sevoflurano no se han
estudiado en la cirugiacutea no cardiaca ya que ninguacuten estudio aleatorizado
comparando desflurano o sevoflurano con los anesteacutesicos intravenosos habiacutea
abordado la incidencia de complicaciones tales como el infarto de miocardio o
la mortalidad 55
En los pacientes sometidos a cirugiacutea de bypass coronario existe una
creciente evidencia en el efecto protector cardiaco de los anesteacutesicos volaacutetiles
y de los opioides 56 La ACCAHA en 2011 57 persiste en su recomendacioacuten de
la anestesia inhalatoria para estos procedimientos (clase IIa) con un nivel de
evidencia A (en 2007 era nivel de evidencia B 52 53) Es muy probable que los
anesteacutesicos volaacutetiles y los opioides tambieacuten protejan a los corazones de los
pacientes quiruacutergicos no cardiacuteacos Sin embargo la edad la diabetes y el
remodelado miocaacuterdico disminuyen los beneficios cardioprotectores de los
anesteacutesicos 56
En resumen muchos anesteacutesicos modifican las variables
hemodinaacutemicas incluyendo la funcioacuten sistoacutelica la resistencia vascular y las
condiciones de precarga Estas alteraciones pueden tener efectos nocivos en
los pacientes con insuficiencia cardiaca produciendo inestabilidad
hemodinaacutemica Por lo tanto es fundamental tener en cuenta el efecto de los
faacutermacos anesteacutesicos en el paciente que se encuentra en tratamiento por su
insuficiencia cardiaca 58
13 Introduccioacuten13
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41
113 Efecto de los anesteacutesicos sobre el flujo de los oacuterganos
Se ha demostrado que los faacutermacos anesteacutesicos tienen efecto sobre el
flujo de los oacuterganos asiacute Holmstroumlm y cols59 demostraron un mayor efecto
vasodilatador cerebral del desflurano con respecto al sevoflurano en un modelo
porcino De Hert y cols60describen un efecto cardioprotector del sevoflurano en
el intraoperatorio de cirugiacutea cardiacuteaca pero no encuentran diferencias con
respecto al propofol durante el postoperatorio Kaisti y cols61comparan
sevoflurano y propofol ambos disminuyen el flujo cerebral regional siendo esta
disminucioacuten mayor con el propofol sin embargo Conti y cols62 muestran un
efecto beneficioso del propofol con respecto a altas dosis de sevoflurano sobre
el flujo cerebral Incluso la dosis de los anesteacutesicos influye en la perfusioacuten de
los oacuterganos asiacute Kerbaul y cols63 describen una mayor perfusioacuten miocaacuterdica
con sevoflurano 26 (1 CAM) que con 39 (15 CAM) en un modelo
porcino y Crawford y cols64 describen alteraciones en el flujo hepaacutetico
espleacutenico y cerebral dependiendo de la dosis de sevoflurano empleada (05
CAM hasta 15 CAM) en ratas
114 Efecto de los anesteacutesicos sobre los biomarcadores de respuesta
inflamatoria y oacutexido niacutetrico
Efectos del propofol
El propofol posee efecto antioxidante e inmunomodulador 65 al eliminar
radicales libres de oxiacutegeno y disminuir la peroxidacioacuten lipiacutedica principalmente
en el hiacutegado pulmoacuten corazoacuten y rintildeoacuten 66 El propofol disminuye los niveles de
13 Introduccioacuten13
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42
citoquinas plasmaacuteticas en el tejido pulmonar sin embargo en un estudio
reciente parece que no presenta efecto sobre la interleukina (IL) IL-1β en el
pulmoacuten 67 El propofol inhibe la produccioacuten inducida de oacutexido niacutetrico 68 69
Propofol frente a Sevoflurano
El propofol con respecto al sevoflurano produce una disminucioacuten de la
infiltracioacuten de neutroacutefilos de los niveles de citoquinas proinflamatorias en
plasma de la produccioacuten de radicales libres de oxiacutegeno y de la actividad de la
oacutexido niacutetrico sintasa (iNOS) 70
En la literatura encontramos estudios comparativos de la anestesia con
propofol y sevoflurano en diferentes cirugiacuteas entre ellas la cirugiacutea vascular 71
En este trabajo 71 la respuesta inflamatoria y el estreacutes oxidativo producido por
el clampaje aoacutertico es menor en el grupo anestesiado con propofol con
respecto al grupo del sevoflurano aunque ambos faacutermacos han demostrado
cierta modulacioacuten de la isquemia-reperfusioacuten sugiriendo un efecto protector de
los oacuterganos durante el clampaje aoacutertico abdominal 72
Estudios recientes muestran un efecto neuroprotector del sevoflurano en
la isquemia cerebral mediado por un mecanismo antiinflamatorio 73 asiacute como
un efecto protector del endotelio en humanos componente vital de los
oacuterganos 74
Otros autores comparando el efecto del desflurano sevoflurano y
propofol sobre el estreacutes oxidativo comprobaron que el desflurano produciacutea
13 Introduccioacuten13
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43
mayor aumento de malondihaldeiacutedo (MDA) y el propofol lo disminuiacutea sin
embargo el sevoflurano no modificaba los niveles de este marcador de estreacutes
oxidativo 75 76
Kotani y cols demostraron que los efectos del isoflurano en el pulmoacuten
sano eran perjudiciales 77 Tambieacuten observaron que los niveles de expresioacuten
geacutenica de una serie de factores pro-inflamatorios aumentaban de manera
significativa en pulmones sanos 2 horas despueacutes de la inhalacioacuten de 15 CAM
de sevoflurano 78
Los anesteacutesicos volaacutetiles podriacutean alterar la respuesta inflamatoria
pulmonar modulando la secrecioacuten de citoquinas pro-inflamatorias por las
ceacutelulas pulmonares 79 Otros estudios muestran que los anesteacutesicos volaacutetiles
inhiben la liberacioacuten de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) reduciendo asiacute
la inflamacioacuten 80
En los pacientes sometidos a ventilacioacuten unipulmonar Jin y cols 81
afirman que el sevoflurano en comparacioacuten con el propofol aumenta la lesioacuten
de la funcioacuten pulmonar durante la fase perioperatoria mediante factores
inflamatorios (TNL-α e IL-6 e IL-10) el empeoramiento del edema pulmonar y
la inhibicioacuten de la vasoconstriccioacuten pulmonar hipoacutexica 81
13 Introduccioacuten13
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44
12 ASISTENCIA MECAacuteNICA CIRCULATORIA
121 Concepto de asistencia mecaacutenica circulatoria (AMC)
Epidemiologiacutea de la Insuficiencia Cardiaca
La Insuficiencia Cardiacuteaca (IC) es un siacutendrome complejo con una alta
prevalencia situaacutendose en torno al 10 en mayores de 70 antildeos 82 Su
incidencia es del 1 en mayores de 65 y del 9 entre los 80 y 89 antildeos de
edad 82 Es la primera causa de hospitalizacioacuten en los paiacuteses desarrollados en
los mayores de 65 antildeos siendo el 5 del total de los ingresos 82 Su
prevalencia estaacute aumentando en los uacuteltimos antildeos ya que el manejo
cardiovascular de los pacientes estaacute mejorando y la poblacioacuten envejeciendo
Aunque la supervivencia en estos pacientes ha ido aumentando la IC
continuacutea teniendo un mal pronoacutestico con una mortalidad aproximada del 50 a
los 5 antildeos del diagnoacutestico Debido a su elevada prevalencia y a su alta tasa de
ingresos-reingresos supone un problema de salud puacuteblica por su elevada carga
asistencial En conjunto se estima que los costes directos de la IC suponen el
1-2 del presupuesto sanitario de los paiacuteses desarrollados 83
En 1993 el estudio Framingham 84 publicoacute una incidencia anual
ajustada por edad de la insuficiencia cardiaca congestiva en personas de ge45
antildeos del 72 casos1000 en los hombres y 47 casos1000 en las mujeres
mientras que la prevalencia ajustada por edad de la insuficiencia cardiacuteaca fue
de 241000 en los hombres y el 251000 en mujeres durante la deacutecada de los
13 Introduccioacuten13
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45
80 y una tasa de supervivencia a los 5 antildeos del 25 en hombres y el 38 en
mujeres 84 Por lo tanto la insuficiencia cardiaca se presenta como un
importante y creciente problema de salud puacuteblica a veces considerado incluso
como una nueva epidemia 83 85
Shock cardiogeacutenico
El shock cardiogeacutenico es un estado de inadecuada perfusioacuten tisular
debida a una disfuncioacuten cardiaca Es una complicacioacuten del infarto agudo de
miocardio con una incidencia que variacutea del 5 al 15 y de muy alta
mortalidad 86
Por otro lado los pacientes sometidos a cirugiacutea cardiacuteaca
(revascularizaciones miocaacuterdicas y recambios valvulares) pueden desarrollar
un shock cardiogeacutenico postcardiotomiacutea situacioacuten en la que no se puede retirar
la circulacioacuten extracorpoacuterea Presenta una incidencia que variacutea entre el 02 87
1 88 llegando hasta el 6 89 seguacuten las series publicadas
Tratamientos de la insuficiencia cardiaca la asistencia mecaacutenica circulatoria
(AMC)
Durante los uacuteltimos 20 antildeos el tratamiento de la IC ha mejorado de
manera significativa gracias no soacutelo a las nuevas terapias farmacoloacutegicas
(inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina beta-bloqueantes)
sino tambieacuten a los tratamientos invasivos y dispositivos de asistencia De
13 Introduccioacuten13
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46
hecho los avances en el soporte mecaacutenico es decir el desarrollo de
dispositivos de AMC maacutes eficientes han permitido reducir la morbimortalidad
en pacientes con insuficiencia cardiacuteaca terminal en lista de espera para un
trasplante Sin embargo el trasplante no puede ser la uacutenica solucioacuten debido no
soacutelo a un nuacutemero insuficiente de donantes disponibles sino tambieacuten al elevado
nuacutemero de pacientes no candidatos por presentar comorbilidades graves yo
edad avanzada La AMC ya no se concibe soacutelo como un puente al trasplante
sino como un tratamiento en siacute 90 ya que han demostrado ser dispositivos
eficaces capaces de reemplazar la funcioacuten cardiaca y de mantener la
estabilidad hemodinaacutemica del paciente hasta la llegada de un trasplante 91-93
Trasplante cardiaco
El trasplante cardiaco puede ser la uacutenica alternativa cuando todas las
opciones terapeacuteuticas han fracasado 94 Maacutes de la mitad de los pacientes
trasplantados urgentes en los uacuteltimos 5 antildeos llevaban implantado alguacuten tipo de
AMC 95 Estos dispositivos son cruciales para el mantenimiento y la
estabilizacioacuten previa al trasplante de los pacientes con IC aguda Permiten
mantener a los receptores en unas condiciones adecuadas hasta la aparicioacuten
de un oacutergano compatible No obstante debido a que en ocasiones el tiempo de
espera del oacutergano puede ser de semanas se hace necesario disponer de
dispositivos de asistencia ventricular de media y larga duracioacuten para evitar el
deterioro del paciente y que eacuteste se mantenga en buenas condiciones hasta el
trasplante cardiaco 95
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47
La supervivencia obtenida con el trasplante cardiaco en Espantildea sobre
todo en los uacuteltimos antildeos lo situacutea como el tratamiento de eleccioacuten en las
cardiopatiacuteas irreversibles en situacioacuten funcional avanzada y sin otras opciones
meacutedicas o quiruacutergicas establecidas 95 Seguacuten los datos publicados en 2012 por
la Sociedad Espantildeola de Cardiologiacutea 95 el perfil cliacutenico medio del paciente que
se trasplantoacute en Espantildea en 2011 fue el de un varoacuten de 53 antildeos diagnosticado
de cardiopatiacutea isqueacutemica no revascularizable con disfuncioacuten ventricular grave y
clase funcional avanzada al que se implantoacute un corazoacuten de 38 antildeos
procedente de un donante fallecido por hemorragia cerebral y con un tiempo en
lista de espera de 122 diacuteas En los uacuteltimos antildeos se ha incrementado el nuacutemero
de trasplantes urgentes (el 38 en 2011 frente al 34 en 2010) El tiempo
medio de supervivencia se ha incrementado con los antildeos Asiacute mientras en la
serie total la probabilidad de supervivencia tras 1 5 10 y 15 antildeos es del 77 el
66 el 53 y el 39 respectivamente en los uacuteltimos 5 antildeos la probabilidad de
supervivencia tras 1 y 5 antildeos es del 80 y el 73 respectivamente La causa
maacutes frecuente de fallecimiento es el fallo agudo del injerto (16) seguido de
infeccioacuten (156) combinado de enfermedad vascular del injerto y muerte
suacutebita (14) tumores (123) y rechazo agudo (77) 95
Trasplante y Dispositivos de Asistencia Mecaacutenica
La proporcioacuten de pacientes trasplantados con asistencia se ha ido
incrementando con el tiempo En los uacuteltimos 7 antildeos ha alcanzado el 24 95 El
baloacuten de contrapulsacioacuten intraaoacutertico sigue siendo el maacutes utilizado aunque no
se ha incrementado su uso en los uacuteltimos 5 antildeos en cambio el oxigenador de
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membrana extracorpoacutereo (ECMO) y los dispositivos pulsaacutetiles siacute han visto
significativamente incrementada su utilizacioacuten (fig 2)
Figura 2 Distribucioacuten del tipo de asistencia ventricular previa al trasplante por
periodos 95 (DAV dispositivo de asistencia ventricular ECMO oxigenador de
membrana extracorpoacutereo)
Historia de la AMC
El primer implante de AMC exitoso 96 fue realizado por los Dr Michael
DeBakey y Dr Domingo Liotta en 1966 en un paciente con shock
postcardiotomiacutea como puente al trasplante Hubo que esperar 20 antildeos despueacutes
para que las sistemas implantables y portaacutetiles de AMC se usaran de forma
terapeacuteutica como puente al trasplante 96 De hecho en la actualidad el uso de
asistencias ventriculares como puente al trasplante se considera una buena
opcioacuten para pacientes en shock cardiogeacutenico refractario 97 98
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Epidemiologiacutea de la AMC
Reyes y cols 99 presentaron en 2006 un estudio observacional
descriptivo sobre la experiencia en el uso de AMC como puente al trasplante
cardiaco en el Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten y analizaron la
supervivencia y el pronoacutestico de dichos pacientes tras el trasplante Estudiaron
los pacientes portadores de AMC que fueron trasplantados entre los antildeos 1988
y 2005 (n=23) La edad media fue de 525plusmn84 antildeos Los motivos de inclusioacuten
en la lista de trasplante fueron postcardiotomiacutea (n=10) infarto de miocardio
(n=5) disfuncioacuten primaria del injerto (n=7) y miocardiopatiacutea dilatada (n=1) Los
modelos de AMC empleados fueron BioMed Comunidad de Madrid (n=9)
Abiomed BVS 5000 (n=13) y Biomeacutedicus (n=1) El tiempo en alerta cero del
paciente fue de 3 plusmn 24 diacuteas Las complicaciones intrahospitalarias fueron
neuroloacutegicas (n=7) infecciosas (n=12) renales (n=3) hemorraacutegicas (n=3) y
respiratorias (n=2) La mortalidad intrahospitalaria fue del 391 (n=9) la
supervivencia al antildeo del 552 y a los 5 antildeos del 322 La supervivencia al
antildeo fue del 923 en los pacientes que recibieron el alta domiciliaria Una
adecuada seleccioacuten de los pacientes y del tipo de asistencia son esenciales
para la obtencioacuten de buenos resultados 99
Ademaacutes de conocer las caracteriacutesticas de los sistemas de AMC es
importante conocer la situacioacuten que cada paiacutes presenta en cuanto a la
incidencia de trasplantes cardiacos Espantildea es uno de los paiacuteses con un mayor
nuacutemero de donantes 96 100 lo que permite que el nuacutemero de diacuteas que deben
esperar los pacientes hasta la llegada de un corazoacuten donante sea menor que el
13 Introduccioacuten13
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50
de otros paiacuteses especialmente en los pacientes que se situacutean dentro de la
categoriacutea de alerta cero situacioacuten que les otorga prioridad nacional ante un
posible donante Si el tiempo de espera aumenta como en otros paiacuteses seriacutea
preciso replantearse el uso de dispositivos de AMC de mayor duracioacuten
Es preciso una experiencia continuada por parte del personal sanitario
asiacute como una adecuada seleccioacuten de los pacientes 101 102 para obtener
resultados satisfactorios 103 ademaacutes de las mejoras tecnoloacutegicas
Navia y cols 91 presentaron una supervivencia global en el paciente con
trasplante cardiaco (desde la implantacioacuten de la AMC como puente al
trasplante) del 69 El grupo alemaacuten de El-Banayosy y cols 104 utiliza el
sistema Abiomed soacutelo cuando se preveacute una asistencia durante un corto periacuteodo
de tiempo Samuels y cols 105 describen la experiencia de 45 pacientes
asistidos con el sistema Abiomed BVS 5000 con un porcentaje de pacientes
dados de alta del 31El sistema Abiomed BVS 5000 es un sistema disentildeado
para asistir al corazoacuten en espera de una recuperacioacuten del miocardio o como
puente al trasplante durante un corto periacuteodo de tiempo y cuyas principales
ventajas son su sencilla utilizacioacuten y su bajo coste 105 - 108
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122 Clasificacioacuten y principales dispositivos
Asistencia mecaacutenicas circulatorias de FLUJO PULSAacuteTIL O CONTINUO
Existen tres generaciones de AMC 109 110
La primera generacioacuten de las AMC la constituye una bomba pulsaacutetil
imitando la accioacuten fisioloacutegica del corazoacuten proporcionando un excelente soporte
circulatorio y dando como resultado una larga supervivencia y mejor calidad de
vida 111-113 Entre estos dispositivos se encuentran el HeartMate I (XVE)
(Thoratec Inc Pleasanton California USA) Thoratec PVAD y Novacor N100
(WorldHeart Inc Salt Lake City Utah USA) y Abiomed BVS5000 y AB5000
En el antildeo 2009 el doctor Del Cantildeizo y cols 114 publicaron la descripcioacuten
de un nuevo dispositivo pulsaacutetil de bajo coste para soporte circulatorio a corto
plazo que incorpora una caacutemara de complianza Esta caacutemara funciona como
una auriacutecula y demostroacute en estudios experimentales in vivo mejorar la descarga
ventricular al llenarse principalmente durante la siacutestole mientras que en otros
dispositivos el llenado del dispositivo ocurre uacutenicamente durante la diaacutestole 114
Seguacuten la sangre avanza por el sistema circulatorio el flujo pulsaacutetil inicial
en la aorta es progresivamente amortiguado transformaacutendose en flujo continuo
a nivel de los capilares 115 (fig 3)
13 Introduccioacuten13
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Figura 3 Presiones en el sistema circulatorio [Smith JJ Kampine JP
Circulatory physiology The essentials 3rd Edition Baltimore MD Williams amp
Wilkins 1990]
La segunda generacioacuten de AMC son bombas rotatorias (centriacutefugas o
axiales) que producen un flujo continuo (fig 4) y presentan un funcionamiento
sencillo Son silenciosas y mucho maacutes compactas que las de flujo pulsaacutetil
Tienen una superficie de contacto de la bomba con la sangre maacutes pequentildea y
menos trombogeacutenica sin zonas de estancamiento y sin vaacutelvulas artificiales Se
incluyen dispositivos como las bombas de flujo axial HeartMate II (Thoratec
Inc Pleasanton California USA) Jarvik 2000 el MicroMed DeBakey
(MicroMed Technology Inc Houston Texas USA) la Impella Recover y de
flujo centriacutefugo la TandemHeart La bomba centriacutefuga Biomeacutedicus es un
dispositivo de segunda generacioacuten relativamente barato en comparacioacuten con
otros dispositivos maacutes sofisticados Estos dispositivos se presentaron como
una solucioacuten para los pacientes con shock cardiogeacutenico post-infarto agudo de
miocardio y postcardiotomiacutea ya que presentaban una funcioacuten ventricular
izquierda (fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo o FEVI) comprometida
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que necesitaba un apoyo mecaacutenico a corto plazo como puente a la
recuperacioacuten
En la uacuteltima deacutecada el objetivo de los disentildeos de las AMC ha sido el
aumentar su tiempo de uso evolucionando desde la primera generacioacuten de
las bombas pulsaacutetiles a las bombas de ahora maacutes pequentildeas ligeras y de flujo
continuo Seguacuten la configuracioacuten del propulsor o rotor de la bomba (ldquospinning
impellerrdquo) los dispositivos de AMC de flujo continuo pueden ser de flujo radial
o axial116
Figura 4 Tipos de bombas seguacuten el flujo que producen Las flechas indican la
direccioacuten del flujo sanguiacuteneo que accede a la bomba de entrada (CE) y sale por
la caacutenula de salida (CS) [Garciacutea-Cosiacuteo Carmena MD Indicaciones de
asistencias ventriculares iquestalternativa o puente a trasplante Tipos de
asistencias ventriculares En Cardio Agudos Ed Grupo CTO 2015]
Los dispositivos de tercera generacioacuten son bombas centriacutefugas de flujo
continuo sin rodamientos Minimizan el contacto entre la bomba y el rotor axial
o centriacutefugo mediante el uso de la tecnologiacutea de levitacioacuten magneacutetica
reduciendo asiacute la friccioacuten y el desgaste del dispositivo 117 DuraHeart (Terumo
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Heart Inc Ann Arbor Michigan EEUU) HeartWare HVAD (HeartWare
International Inc Framingham Massachussets EEUU) el Levacor
recientemente suspendido (WorldHeart Inc Salt Lake City Utah EEUU) 117
la bomba maglev Levitronix CentriMag Incor de flujo axial suspendido
magneacuteticamente (Berlin Heart AG Berliacuten Alemania) HeartWare HeartMate III
DuraHeart (Terumo Somerset EEUU) y Novacor II son los dispositivos
disponibles de tercera generacioacuten 118
Registro Interinstitucional INTERMACS para la AMC
El Registro Interinstitucional para la Asistencia Mecaacutenica Circulatoria
(INTERMACS) 119 es el mayor registro de la utilizacioacuten de dispositivos de AMC
con 145 hospitales participantes El Vordm informe anual INTERMACS publicado
en 2013 (el uacuteltimo presentado) incluye los datos de AMC de 23 de junio de
2006 a 30 de junio de 2012 utilizados en 6885 pacientes de los cuales 243
teniacutean previamente un dispositivo AMC siendo 72 pacientes pediaacutetricos y 9
con AMC de ventriacuteculo derecho De los 6561 pacientes con implante primario
de AMC de ventriacuteculo izquierdo (LVAD) 136 recibieron un trasplante 910
recibieron una asistencia ventricular izquierda de flujo pulsaacutetil (681 soacutelo
LVAD) y los restantes 5515 recibieron una asistencia ventricular izquierda de
flujo continuo (973 soacutelo LVAD) como puente al trasplante o como terapia de
destino La supervivencia para los LVAD de flujo continuo fue de 80 a 1 antildeo y
de 70 a los 2 antildeos 119
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55
Dispositivo de AMC de eleccioacuten
Sigue existiendo controversia sobre queacute dispositivo de AMC tiene
mejores resultados Algunos estudios demuestran mejor flujo sanguiacuteneo con
las bombas pulsaacutetiles 120 121 otros describen menor tasa de infeccioacuten y de
fallos mecaacutenicos con las no-pulsaacutetiles 113 y otros estudios no encuentran
diferencias significativas entre ambos dispositivos 122 123 Otros estudios han
centrado sus objetivos en las diferencias existentes entre los dispositivos de
AMC (bombas de flujo pulsaacutetil versus bombas de flujo continuo) en lo que se
refiere a las alteraciones hemodinaacutemicas 123 124 perfusioacuten de los oacuterganos 122
125 asiacute como a la respuesta inflamatoria sisteacutemica 126
En un estudio previo al Vordm informe anual INTERMACS de 2013 119 (de un
antildeo menos de duracioacuten) con datos recogidos de 23 de junio de 2006 hasta el
31 de marzo de 2011 Holman y cols 127 hallaron una mayor durabilidad de las
bombas de AMC de flujo continuo frente a las de flujo pulsaacutetil Entendiendo por
problemas de durabilidad los episodios de reemplazo de la bomba en casos de
infeccioacuten trombosis-hemoacutelisis fallo de las caacutenulas fallo de la unidad central y
muerte debida a fallo de la bombacaacutenulas Un total de 3302 AMC fueron
implantadas (484 pulsaacutetiles y 2816 continuas) y 98 fueron intercambiadas o
causaron la muerte por problemas de durabilidad (46 pulsaacutetiles 52 continuas
el 3 de las implantadas) El intervalo para la aparicioacuten de un problema del
dispositivo fue mayor en el caso de las bombas de flujo continuo que en el de
las de flujo pulsaacutetil El estudio de las causas del intercambio de bomba o de
muerte relacionada con la bomba mostroacute (1) menor posibilidad de fallo de la
bomba de flujo continuo (2) similar intercambio y muerte relacionada con fallo
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de las caacutenulas (3) similar intercambio y muerte relacionada con trombosis-
hemoacutelisis y (4) escasos intercambios o muertes relacionadas con infecciones
en las AVM de flujo continuo Los resultados en cuanto a la supervivencia
corroboran estos hallazgos pues el 54 de los pacientes con AVM de flujo
continuo frente al 23 de los pacientes con AVM de flujo pulsaacutetil seguiacutean vivos
y continuando con el soporte de la AVM tras 12 meses de implantacioacuten 127
En otro estudio recientemente publicado (2014) Sabashnikov y cols 128
analizan los resultados a corto plazo y predictores de mortalidad a los 90 diacuteas
de la implantacioacuten de una AMC de flujo continuo Entre Julio 2006 y Mayo 2012
se implantaron 117 AMC de flujo continuo como puente al trasplante La tasa
de mortalidad a los 90 diacuteas fue de 171 La optimizacioacuten de la situacioacuten pre-
operatoria del estado de la volemia de la precarga y de la funcioacuten del corazoacuten
derecho asiacute como la seleccioacuten basada en la edad de los pacientes candidatos
a un dispositivo de AMC izquierda son los factores criacuteticos que influyen en la
supervivencia tras la implantacioacuten de una AMC de flujo continuo 128
BIOMEacuteDICUS Bomba centriacutefuga de flujo continuo
Las bombas centriacutefugas pueden ser implantadas de forma raacutepida y
sencilla son faacuteciles de usar y son relativamente baratas 129 Su principal
caracteriacutestica es ser menos destructivas para las ceacutelulas sanguiacuteneas en
comparacioacuten con las bombas de rodillos 130
La bomba Biomeacutedicus BioPump modelo BPX-80 (Medtronic Inc
Minneapolis MN) es una bomba centriacutefuga magneacutetica Se encuentra disponible
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en la mayoriacutea de centros de cirugiacutea cardiovascular y puede ser usada como
bypass feacutemoro-femoral bypass cardiopulmonar AMC y oxigenacioacuten de
membrana extracorpoacuterea (ECMO) 131 El modelo original fue el Modelo 600
producto de una investigacioacuten en el Instituto Nacional de Salud formando parte
de un programa de corazoacuten artificial desarrollado en 1970 Las caracteriacutesticas
en el tamantildeo y la forma del disentildeo se traducen en un flujo de sangre suave y
atraumaacutetico que disminuye los niveles de hemoacutelisis y la formacioacuten de trombos
En 1985 con la experiencia adquirida con el uso de el Modelo 600 salen al
mercado los modelos BP-80 y BP-50 La BioPump es una bomba centriacutefuga
basada en el principio del voacutertice
Componentes de la bomba Biomeacutedicus
Un voacutertice es un flujo turbulento en rotacioacuten espiral con trayectorias de
corriente cerradas Como voacutertice puede considerarse cualquier tipo de flujo
circular o rotatorio que posee vorticidad La vorticidad es un concepto
matemaacutetico usado en dinaacutemica de fluidos que se puede relacionar con la
cantidad de circulacioacuten o rotacioacuten de un fluido se define como la circulacioacuten por
unidad de aacuterea en un punto del flujo Si nosotros hacemos girar un fluido dentro
de un vaso de precipitado lleno estamos impartiendo energiacutea rotacional al
fluido y estamos creando otra forma de energiacutea movimiento Esta energiacutea hace
que el fluido sea impulsado hacia arriba al lado de las paredes del vaso de
precipitado Las caracteriacutesticas de todos los voacutertices son baja presioacuten en centro
del voacutertice y alta presioacuten hacia fuera del voacutertice
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Las bombas centriacutefugas magneacuteticas estaacuten constituidas por una carcasa
riacutegida externa en forma de cono por cuyo veacutertice se efectuacutea la entrada de
fluido Dentro de este cono se disponen otros conos apilados (3 en el caso de
la BioPump) que al girar sobre su propio eje producen una presioacuten negativa
sobre el punto de entrada y empujan el fluido del circuito dentro de la bomba
(fig 5) Una vez que la sangre entra en la cabeza arterial la energiacutea cineacutetica es
transmitida a la sangre por los conos rotatorios generando presioacuten en la bomba
y permitiendo que la sangre se dirija hacia el punto de salida En la entrada y
salida del cabezal de la bomba no existen dispositivos oclusivos Si los conos
estaacuten parados y no rotan la sangre puede pasar Se utilizan caacutenulas de
derivacioacuten para conectar el ventriacuteculo a la bomba
El flujo que proporcionan las bombas centriacutefugas es de tipo continuo no
pulsaacutetil La cabeza de la bomba se instala en una consola portaacutetil que dispone
de un imaacuten rotatorio y transmite el movimiento a los conos internos El sistema
electroacutenico de la consola nos permite conocer la velocidad de los conos
(revoluciones por minuto) El gasto se calcula a traveacutes de un medidor de flujo
situado en la salida del cabezal
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Figura 5 Fotografiacutea de la bomba Biomeacutedicus Recipiente de policarbonato con
tres conos en su interior encajados uno sobre otro con los dos conectores de
entrada y salida
La marca comercial de la consola es 550 Bio-Consola Medtronic
Biomeacutedicus Esta consola genera una fuera electromotriz transmitida a traveacutes
de un imaacuten a otro imaacuten en la bomba centriacutefuga (Bio-Pump BP-80 Meacutedicus
Biomeacutedicus) En su cara posterior presenta dos conexiones una para el flujo
de la bomba (Tx 50 Bio-Probe flow Transducer (transductor del flujo de la
sonda Medtronic Biomeacutedicus) y otra para la unidad motora externa (540 T
External drive Mototr Medtronic Biomeacutedicus) La bomba centriacutefuga puede
acoplarse directamente en la parte posterior de la consola o bien en la unidad
motora externa
Las bombas Biomeacutedicus tienen escasas complicaciones debidas a su
uso y el coste es relativamente bajo si lo comparamos con otros sistemas de
asistencia
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En una revisioacuten de 129 casos Noon y cols 132 muestran que un nuacutemero
importante de pacientes con dantildeo reversible miocaacuterdico postcardiotomiacutea se
beneficiaron de un soporte temporal mediante una bomba centriacutefuga En esta
serie los pacientes presentaron varias complicaciones que incluyen
coagulopatiacutea insuficiencia o incluso fallo renal sepsis deacuteficits neuroloacutegicos
fallo ventricular arritmias y muerte el 563 de los pacientes fueron
destetados del soporte mecaacutenico y el 21 fue dado de alta vivo Las causas de
la muerte incluyeron fallo ventricular (624) arritmias (129) triage (cese de
medidas de soporte vital) (69) infarto de miocardio perioperatorio o paro
cardiacuteaco (05) coagulopatiacutea (40) sepsis (40) fallo del injerto (30) y
las relacionadas con el dispositivo (10) La uacutenica muerte relacionada con el
dispositivo se debioacute a un desplazamiento de la caacutenula venosa en la unidad de
cuidados intensivos que ocasionoacute una exanguinacioacuten Complicaciones
relacionadas con el dispositivo fueron vistas en el 16 de los pacientes 132
123 Asistencia mecaacutenica circulatoria parcial y total
Durante la siacutestole de la AMC la vaacutelvula de la caacutenula de entrada se
encuentra cerrada y la vaacutelvula de la caacutenula de salida abierta de modo que la
sangre mantiene un flujo direccionado hacia la aorta y no regresa al ventriacuteculo
izquierdo Durante la diaacutestole de la AMC se abre la caacutenula de entrada
(permitiendo la entrada de sangre a la maacutequina desde el ventriacuteculo izquierdo) y
se cierra la vaacutelvula de salida
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La AMC puede producir una descarga total del ventriacuteculo (AMC total)
tratando de dar el mayor gasto cardiaco descargando de forma completa el
ventriacuteculo nativo o bien pueden realizar una descarga parcial (AMC parcial)
dando suficiente asistencia al ventriacuteculo nativo para mantener un correcto flujo
circulatorio y asiacute el ventriacuteculo nativo puede ayudar con su propio gasto Esto
uacuteltimo es importante cuando usamos una AMC como puente a la recuperacioacuten
del ventriacuteculo nativo
En la literatura se discute acerca de queacute tipo de asistencia es la mejor
Algunos autores 133 134 defienden el soporte total otros 135 136 opinan que el
soporte parcial puede presentar maacutes beneficios porque la asistencia total
puede producir atrofia de los miocitos
124 Asistencia mecaacutenica circulatoria y flujo de oacuterganos
En la actualidad la evidencia cliacutenica indica que la perfusioacuten y la funcioacuten
de los oacuterganos diana estaacuten bien mantenidos durante periacuteodos prolongados de
apoyo con un dispositivo de AMC 122 137 La perfusioacuten de los oacuterganos no parece
verse afectada por los tipos de flujo (pulsaacutetil frente no-pulsaacutetil) de AMC en un
modelo de fracaso cardiacuteaco croacutenico 138
Bajo circunstancias de circulacioacuten croacutenica sin pulso Saiacuteto y cols 139 no
encontraron diferencias en la histologiacutea de los oacuterganos diana (cerebro rintildeones
hiacutegado y corazoacuten) en asistencia pulsaacutetil y continua en un modelo experimental
en ovejas Tampoco encontraron diferencias en la presioacuten arterial media
aunque siacute en los niveles de renina en plasma (siendo maacutes elevados en los
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animales con dispositivo de flujo continuo) esto podriacutea ser debido a una
respuesta de adaptacioacuten a la falta de presioacuten sanguiacutenea Tambieacuten hallaron un
adelgazamiento de la capa media de la aorta ascendente en ovejas con AMC
no-pulsaacutetil frente a las ovejas control 139 De hecho las resistencias vasculares
sisteacutemicas se elevan durante el uso de AVM de flujo continuo frente a las de
flujo pulsaacutetil 140
125 Asistencia mecaacutenica circulatoria y respuesta inflamatoria
Interleukinas y Factor de necrosis tumoral
La inflamacioacuten juega un papel importante en la patogeacutenesis del fracaso
cardiacuteaco 141 142 El TNF-α y las interleukinas IL-1β IL-1α e IL-6 son
clasificadas como citoquinas proinflamatorias en las respuestas primarias del
hueacutesped y la reparacioacuten de los tejidos 143 Las fuentes productoras de
citoquinas en el fracaso cardiacuteaco son muacuteltiples e incluyen el sistema inmune
los tejidos perifeacutericos y el fallo cardiacuteaco por si mismo 144 La hipoacutetesis de la
produccioacuten extramiocaacuterdica de citoquinas por endotoxinas bacterianas
causantes de dantildeo en la perfusioacuten tisular y de una hipoxia tisular 145 parece
maacutes probable Anker y cols 146 desarrollaron esta hipoacutetesis de la activacioacuten
inmunoloacutegica secundaria a una exposicioacuten de endotoxinas bacterianas debido
a episodios repetidos de edema intestinal hipoperfusioacuten intestinal y la
consecuente translocacioacuten bacteriana 146 De hecho son maacutes altos los niveles
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seacutericos de endotoxinas en los pacientes con fracaso cardiacuteaco y edema y
disminuyen con tratamiento diureacutetico 147
Estudios cliacutenicos demuestran que los pacientes con fracaso cardiacuteaco
presentan un aumento del TNF-α y de las IL-6 IL-1β e IL-2 142 148 149 En
descompensaciones agudas de pacientes con disfuncioacuten sistoacutelica del ventriacuteculo
izquierdo se han encontrado aumentos de la IL-6 y de la proteiacutena C reactiva
(PCR) comparados con pacientes con FEVI conservada 150
La manera en que las citoquinas proinflamatorias afectan a la funcioacuten
mecaacutenica cardiacuteaca se diferencia en dos fases La fase temprana se caracteriza
por una raacutepida activacioacuten de los mecanismos de sentildealizacioacuten celular
interrelacionados entre siacute incluyendo respuestas celulares mediadas por
esfingoliacutepidos fosfoliacutepidos oacutexido-niacutetrico sintetasa (NOS) y oacutexido-niacutetrico (NO)
La respuesta puede ser estimuladora o depresora cardiaca dependiendo del
estado redox y metaboacutelico de la magnitud de la adaptacioacuten cardiaca y
respuestas reflejas y del efecto sineacutergico o antagoacutenico de las citoquinas
mediadoras Esta primera fase temprana va seguida de una fase tardiacutea maacutes
prolongada de depresioacuten uniforme de la contractilidad basal y estimulada151
En estudios experimentales las citoquinas estimulan el remodelado del
ventriacuteculo izquierdo 152 y la reversioacuten aguda de la disfuncioacuten contraacutectil 153 154 El
fracaso multiorgaacutenico tras cirugiacuteas mayores incluida la cirugiacutea cardiacuteaca se
atribuye a las citoquinas proinflamatorias TNF-α IL-1 IL-6 e IL-8 155 156
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Pacientes portadores de AMC
El contacto de la sangre con las superficies artificiales de las AMC estaacute
asociado a alteraciones del sistema inmunoloacutegico y de la coagulacioacuten 157 158
Los pacientes portadores de estos dispositivos presentan alteraciones de
mediadores de respuesta inflamatoria y de estreacutes oxidativo 126 155 159 160 TNF
C3a C5a IL-6 IL-10 PCR y por ello riesgo de dantildeo orgaacutenico (dantildeo
neuroloacutegico pulmonar renal hepaacutetico etc) Sin embargo los niveles seacutericos
de estas citoquinas pro-inflamatorias no tienen un papel bien definido Lo que siacute
estaacute establecido es que la optimizacioacuten perioperatoria de los pacientes a los
que se les va a implantar estos dispositivos es fundamental para disminuir la
morbi-mortalidad Un aumento en las citoquinas seacutericas induce interacciones
entre los neutroacutefilos y el endotelio hipercoagulopatiacutea intravascular y conlleva
un fracaso microcirculatorio 161 Para una exitosa implantacioacuten de una AMC
eacutesta debe hacerse antes de que se produzca una hiper-citoquinemia en el
paciente con fracaso cardiacuteaco es decir es fundamental realizar una seleccioacuten
adecuada de los pacientes y definir el momento adecuado de la implantacioacuten
160 162
El uso de la AMC estaacute asociado a un mejor pronoacutestico cuando se
producen cambios favorables en los niveles seacutericos de estos mediadores 156
163 siendo los niveles seacutericos de IL-6 e IL-8 predictores de pronoacutestico en los
pacientes con AMC que se encuentran en espera de trasplante cardiaco 164 La
implantacioacuten de la AMC da como resultado a corto plazo un descenso en los
niveles del TNF-α y de la IL-6 sin embargo no se producen cambios en el
CD14 ni en el receptor de TNF sugiriendo que el proceso fisiopatoloacutegico
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resultante en la respuesta inflamatoria no es alterado por la implantacioacuten de
una AMC 165
El TNF-α juega un papel importante en la inflamacioacuten celular pulmonar
mediada por los macroacutefagos Su produccioacuten inicia una cascada de respuestas
involucrando la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten y citoquinas expresadas
tanto en ceacutelulas inmunoloacutegicas como no-inmunoloacutegicas (ej ceacutelulas epiteliales
fibroblastos) dando como resultado la infiltracioacuten del tejido pulmonar dantildeado o
infectado por ceacutelulas inflamatorias 166 El TNF-α es un potente inotroacutepico
negativo El miocardio normal no expresa el TNF-α pero siacute expresa los dos
receptores de eacuteste Sin embargo en el corazoacuten disfuncionante hay un
aumento en la expresioacuten de TNF-α 167 Tambieacuten parece estimular junto con la
IL-1β la produccioacuten de oacutexido niacutetrico (NO) a traveacutes del estiacutemulo de la oacutexido-
niacutetrico sintetasa (iNOS) independiente del calcio 168 169 Concentraciones
ldquofisioloacutegicasrdquo bajas de NO pueden proteger a los miocitos frente al estreacutes
mecaacutenico y a la noradrenalina mientras que concentraciones ldquofisioloacutegicasrdquo maacutes
altas parecen causar un descenso en el nuacutemero de miocitos y deprimen asiacute la
contractilidad miocaacuterdica 169 La NO de origen cardiacuteaco inhibe la respuesta
inotroacutepico positiva a la estimulacioacuten beta-adreneacutergica en humanos con
disfuncioacuten del ventriacuteculo izquierdo El TNF-α induce apoptosis en los miocitos y
ceacutelulas endoteliales contribuyendo al fracaso cardiacuteaco 154
La IL-6 es una citoquina con un amplio espectro de efecto inmunoloacutegico
tanto humoral como celular 142 Se produce en respuesta a una infeccioacuten a la
IL-1 al interferoacuten gamma y al TNF-α y tiene una vida media plasmaacutetica menor
de 6 horas 170 La IL-1 es un mediador involucrado en la reaccioacuten inflamatoria
13 Introduccioacuten13
13 13 13
66
post-infarto que media en el remodelado del corazoacuten dilatado a traveacutes de la
activacioacuten de acciones especiacuteficas de leucocitos y fibroblastos 171
Peacuteptido natriureacutetico cerebral
Los peacuteptidos natriureacuteticos comprenden una familia de hormonas
vasoactivas que juegan un papel importante en la regulacioacuten de la homeostasis
cardiovascular y renal 172 Una forma de evaluar la respuesta neurohumoral se
basa en la determinacioacuten de los niveles de peacuteptido natriureacutetico cerebral
(PNC oacute BNP= brain natriuretic peptide) Aunque la determinacioacuten del peacuteptido
natriureacutetico auricular parece un mejor predictor de la disfuncioacuten del ventriacuteculo
izquierdo el PNC plasmaacutetico parece que complementa a los factores
pronoacutesticos tras un infarto agudo de miocardio al ser independiente de la
supervivencia a largo plazo 173 Los niveles de PNC reflejan una
descompensacioacuten en el estado hemodinaacutemico ya que su liberacioacuten al torrente
sanguiacuteneo es proporcional a la distensioacuten ventricular causada por una
sobrecarga volumeacutetrica 159 174 La implantacioacuten de una asistencia ventricular
conlleva la descarga de los ventriacuteculos nativos revirtiendo la situacioacuten de
desequilibrio de la volemia entre los ventriacuteculos lo que podriacutea normalizar el
estado neurohumoral La determinacioacuten de los niveles seacutericos de PNC podriacutea
ser un marcador para decidir el momento ideal de la implantacioacuten de la AMC
pero tambieacuten para hacer un seguimiento de la eficacia terapeacuteutica y de la
recuperacioacuten cliacutenica 175
13 Introduccioacuten13
13 13 13
67
Sistema del complemento
El sistema del complemento es un mecanismo de defensa proteoliacutetico
humoral basado en una cascada que comprende alrededor de 35 diferentes
proteiacutenas solubles y unidas a la membrana 176 El sistema del complemento
forma parte del sistema inmune innato y actuacutea a traveacutes de una controlada y
limitada proteoacutelisis de proteiacutenas mediante la activacioacuten de tres viacuteas la ldquoviacutea
claacutesicardquo la ldquoviacutea alternativardquo y la ldquoviacutea de la lectinardquo Las tres viacuteas convergen en la
formacioacuten de complemento C3 y C5 y en la viacutea final que activa la formacioacuten del
complejo de ataque de membrana 176 A nivel cardiaco el C3 activado (C3a)
causa taquicardia alteraciones en la conduccioacuten auriculo-ventricular fallo de la
contractilidad del ventriacuteculo izquierdo vasoconstriccioacuten coronaria y liberacioacuten
de histamina tras inyecciones en ceacutelulas cardiacas aisladas de cerdo 177
Niveles elevados de C3c (un producto de conversioacuten estable de C3) se han
relacionado con menor nivel de remodelado adverso y mejor supervivencia en
pacientes con fracaso cardiaco sistoacutelico estable 178
Proteiacutenas de choque teacutermico
Las citoquinas aumentan los niveles seacutericos de proteiacutenas protectoras en
el corazoacuten incluyendo las proteiacutenas de choque teacutermico (Hsp del ingleacutes Heat
Shock Proteins) 179 180 Descubiertas en 1962 en la mosca Drosophila en
respuesta a aumentos de temperatura Estas proteiacutenas se encuentran en
praacutecticamente todos los tejidos animales 181 Se ha visto que su expresioacuten estaacute
regulada por situaciones de estreacutes incluyendo aumentos de temperatura e
13 Introduccioacuten13
13 13 13
68
isquemia 182 En modelos animales la sobre-expresioacuten de Hsp70 (proteiacutena de
choque teacutermico de 70000 daltons) 183 ejerce un efecto protector sobre las
ceacutelulas cardiacuteacas frente a las lesiones de isquemia 184 185 Los niveles seacutericos
de Hsp70 aumentan de forma gradual a medida que avanza el fallo cardiacuteaco
pudiendo tener implicaciones en detecciones precoces del estadio B de la
ACCAHA (anomaliacuteas estructurales sin cliacutenica) y permitiendo asiacute monitorizar a
los pacientes de alto riego 186
Marcadores de estreacutes oxidativo
El sistema redox es esencial para el mantenimiento de la homeostasis
celular ya que mantiene un balance de oacutexido-reduccioacuten preservando el
equilibrio entre la produccioacuten de pro-oxidantes generados como resultado del
metabolismo celular y los sistemas de defensa anti-oxidantes La peacuterdida en
este balance lleva a un estado de estreacutes oxidativo 187 que no es maacutes que un
desequilibrio entre la produccioacuten de especies reactivas del oxiacutegeno y la
capacidad del sistema bioloacutegico de detoxificar raacutepidamente los reactivos
intermedios o reparar el dantildeo resultante Este dantildeo consiste en la formacioacuten de
radicales libres de oxiacutegeno (RLO) como son el anioacuten superoacutexido (O2-) el
peroacutexido de hidroacutegeno (H2O2) y el radical hidroxilo (OH-)durante el periodo de
reperfusioacuten 188
Los radicales libres son moleacuteculas que contienen un electroacuten no
apareado que los hace sumamente reactivos y capaces de dantildear a otras
moleacuteculas transformaacutendolas a su vez en moleacuteculas muy reactivas una reaccioacuten
13 Introduccioacuten13
13 13 13
69
en cadena que causa dantildeo oxidativo Las especies reactivas se forman como
productos del metabolismo de los radicales libres y aunque no todas son
radicales libres son moleacuteculas oxidantes que se transforman faacutecilmente en
radicales libres lo que les confiere la caracteriacutestica de ser compuestos muy
dantildeinos para las ceacutelulas Estas especies reactivas dantildean tanto al ADN como a
las proteiacutenas transportadoras 189
Las especies reactivas del oxiacutegeno (ROS) y las especies reactivas de
nitroacutegeno (RNS) juegan un importante papel en la regulacioacuten de la
supervivencia celular En general niveles moderados de ROSRNS pueden
funcionar como sentildeales promotoras de proliferacioacuten celular sin embargo
grandes aumentos de ROSRNS pueden conducir a la muerte celular Bajo
condiciones fisioloacutegicas el equilibrio entre la formacioacuten y la eliminacioacuten de
ROSRNS mantiene la funcioacuten apropiada de las proteiacutenas sensibles al redox
asegurando la homeostasis redox en la que las ceacutelulas responden de manera
adecuada a los estiacutemulos endoacutegenos y exoacutegenos Alteraciones de la
homeostasis redox conducen al estreacutes oxidativo 190 Los ROS incluyen iones de
oxiacutegeno radicales libres y peroacutexidos 191 Los RNS con mayor significacioacuten
fisioloacutegica el oacutexido niacutetrico (NO) y el peroxinitrito (ONOO-)
El NO es un radical libre descubierto como mediador intracelular en
1980 cuando se estudiaban los mecanismos de accioacuten de los nitratos como
faacutermacos vasodilatadores 192 Es un radical pequentildeo y gaseoso con una alta
afinidad para la interaccioacuten con hemoproteiacutenas ferrosas como la guanilato
ciclasa soluble y la hemoglobina 193 El NO se produce por la oxidacioacuten de L-
arginina en L-citrulina proceso catalizado por las oacutexido niacutetrico sintasas (NOS)
13 Introduccioacuten13
13 13 13
70
que utilizan nicotinamida adenina dinucleoacutetido fosfato (NADPH) y oxiacutegeno
como sustratos 194
La enzima NOS presenta tres isoformas la NOS neuronal (nNOS tipo I)
la NOS inducible (iNOS tipo II) y la NOS endotelial (eNOS tipo III) Muchos
tejidos expresan una o dos de estas tres isoformas Las nNOS y eNOS son
expresadas en respuesta a incrementos de la concentracioacuten del calcio
intracelular 187 La isoforma iNOS o tipo II se expresa de forma inducible en
macroacutefagos en respuesta a mediadores inflamatorios (citoquinas
lipopolisacaacuteridos etc) y su actividad es independiente del calcio 195
El NO media numerosos procesos fisioloacutegicos relajacioacuten del musculo
liso vascular y no vascular neurotransmisioacuten perifeacuterica y central activacioacuten
plaquetaria y fototransduccioacuten 196 A nivel vascular el NO actuacutea como un
potente modulador local del tono vascular y de la hemostasis El NO producido
por el endotelio de los vasos actuacutea sobre las ceacutelulas musculares lisas
vasculares o sobre las del mismo endotelio produciendo un efecto final de
relajacioacuten celular que se traduce en vasorelajacioacuten y alteracioacuten de la
permeabilidad del endotelio vascular
Hay poca evidencia de que la produccioacuten endoacutegena de NO en el corazoacuten
sano juegue un papel importante en la modulacioacuten directa de la funcioacuten
cardiacuteaca sistoacutelica En estados patoloacutegicos (cardiopatiacutea dilatada sepsis rechazo
de injerto) se piensa que el aumento en las concentraciones de NO a nivel
miocaacuterdico puede ser debido a la induccioacuten de iNOS dentro de los miocitos asiacute
como a la infiltracioacuten de ceacutelulas inflamatorias pero la situacioacuten en el corazoacuten
del ser humano sigue estando poco clara 197
13 Introduccioacuten13
13 13 13
71
13 JUSTIFICACIOacuteN
Tras el anaacutelisis previo realizado encontramos
bull Que los dispositivos de AMC son una opcioacuten terapeacuteutica en los
pacientes que se encuentran en lista de espera de trasplante cardiaco
Estos dispositivos son la solucioacuten a la escasez de donantes
bull Que los dispositivos de AMC tienen como misioacuten mantener la perfusioacuten
de los oacuterganos sin embargo se asocian a complicaciones que pueden
llevar al fracaso multiorgaacutenico
bull Que es fundamental la optimizacioacuten perioperatoria (tipo de dispositivo de
AMC monitorizacioacuten y faacutermacos) en la implantacioacuten del dispositivo de
AMC Nuestro grupo de investigacioacuten ha desarrollado una liacutenea de
investigacioacuten en el afaacuten de contribuir a dicha optimizacioacuten en la que se
ha estudiado cuaacutel es el dispositivo de AMC maacutes adecuado en lo que se
refiere al flujo de los oacuterganos 198
bull Que los faacutermacos anesteacutesicos volaacutetiles (sevoflurano) tienen un efecto
beneficioso sobre el flujo de los oacuterganos frente a los anesteacutesicos
intravenosos (propofol) en cirugiacutea cardiovascular
bull Que no existen o al menos no hemos sido capaces de encontrar
trabajos en la literatura que comparen ambos anesteacutesicos (sevoflurano y
propofol) en los dispositivos de AMC
13 Introduccioacuten13
13 13 13
72
En este trabajo trataremos de dilucidar la importancia de la
optimizacioacuten de los faacutermacos anesteacutesicos (propofol versus sevoflurano) en los
dispositivos de AMC y proponer el protocolo maacutes oacuteptimo en cuanto al flujo de
los oacuterganos
73
2- HIPOacuteTESIS Y OBJETIVOS
13 Hipoacutetesis13 y13 Objetivos13
13 13 13
74
La anestesia inhalatoria con agentes halogenados (sevoflurano) ha
demostrado una superioridad frente a la anestesia intravenosa (propofol) en lo
que se refiere al flujo de los oacuterganos en cirugiacutea cardiovascular Sin embargo en
los pacientes con AMC auacuten no hay evidencia de cuaacutel de las dos es superior en
lo que se refiere al flujo de los oacuterganos la respuesta inflamatoria y el estreacutes
oxidativo en los pacientes portadores de estos dispositivos
21- HIPOacuteTESIS
Como hipoacutetesis de trabajo sugerimos que el sevoflurano produce un
efecto protector sobre el flujo de los oacuterganos frente al propofol en los
dispositivos de AMC (H1) asumiendo como hipoacutetesis nula (H0) el hecho de que
el sevoflurano no produce este efecto
22- OBJETIVOS
1 Objetivo principal estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en el
flujo de los oacuterganos en un dispositivo de AMC de flujo continuo
13 Hipoacutetesis13 y13 Objetivos13
13 13 13
75
2 Objetivos secundarios
21 Estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en las variables
hemodinaacutemicas de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas en un dispositivo
de AMC de flujo continuo
22 Estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en los
marcadores plasmaacuteticos de dantildeo tisular en un dispositivo de AMC de
flujo continuo
23 Estudiar el efecto del sevoflurano y propofol en los
marcadores plasmaacuteticos de respuesta inflamatoria y de estreacutes oxidativo
en un dispositivo de AMC de flujo continuo
23- PLANTEAMIENTO
En este trabajo para el cumplimiento de los objetivos se ha planteado el
siguiente disentildeo
- Se ha seleccionado como animal de experimentacioacuten al cerdo minipig
macho
- Estudio experimental comparativo randomizado de dos grupos
(sevoflurano versus propofol) seguacuten el hipnoacutetico utilizado en el
mantenimiento anesteacutesico en la AMC
PROPOFOL (Grupo PROP n=5)
SEVOFLURANO (Grupo SEVO n=5)
13 Hipoacutetesis13 y13 Objetivos13
13 13 13
76
- Meacutetodo utilizado
1 Medicioacuten del flujo de los oacuterganos mediante la teacutecnica de microesferas
de colores 199 200
2 Estudio de las variables hemodinaacutemicas mediante el cateacuteter de
arteria pulmonar
3 Estudio de las variables de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas y
medicioacuten de los marcadores de dantildeo tisular de respuesta
inflamatoria y de estreacutes oxidativo mediante la extraccioacuten de muestras
de sangre arterial
- Variables del estudio
1 Variable principal microesferas de colores
2 Variables secundarias paraacutemetros hemodinaacutemicos y de gasometriacutea
arterial marcadores de dantildeo tisular respuesta inflamatoria y estreacutes
oxidativo
- Las variables anteriormente descritas se estudiaron en tres momentos
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
77
3- MATERIAL Y MEacuteTODO
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
78
31 Material
311- Animal de experimentacioacuten
El animal utilizado en este estudio fue el cerdo minipig macho Estos
animales pertenecen a una liacutenea desarrollada por Sachs en el Instituto
Nacional de la Salud en Bethesda (Maryland Estados Unidos) 201 como modelo
animal para la investigacioacuten en el trasplante de oacuterganos mediante la seleccioacuten
de tres genotipos homocigotos independientes en relacioacuten con el complejo
mayor de histocompatibilidad
Los animales proceden de la granja que el Instituto Tecnoloacutegico de
Desarrollo Agrario (ITDA) de la Consejeriacutea de Medio Ambiente de la
Comunidad de Madrid posee en el Complejo Agropecuario de Aranjuez El
ITDA es un establecimiento autorizado inscrito con el nuacutemero EX 013-C en el
Registro Oficial de Establecimientos de criacutea suministradores y usuarios de
animales para la experimentacioacuten y otros fines cientiacuteficos de la Comunidad de
Madrid seguacuten la Orden de 4 de agosto de 1989 (BOCM de 24 de agosto) En
este centro los cerdos se encuentran en instalaciones construidas
especiacuteficamente para ganado porcino similares a las de una granja
convencional que garantizan su bienestar El traslado del cerdo desde la
granja hasta las instalaciones de la Unidad de Medicina y Cirugiacutea Experimental
del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten se realiza 24 horas antes
del procedimiento quiruacutergico en una jaula individualizada en la que permanece
hasta el momento de la intervencioacuten El animalario dispone de un ambiente
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
79
controlado con temperatura de 20-22degC y humedad relativa del 55
Toda manipulacioacuten de los animales se llevoacute a cabo seguacuten las normas
recogidas en la Directiva 201063UE y RD 532013 sobre proteccioacuten de los
animales utilizados para experimentacioacuten y otros fines cientiacuteficos Fue
concedida la aprobacioacuten del Comiteacute de Eacutetica de Experimentacioacuten animal y del
Comiteacute de Investigacioacuten del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten
312- Quiroacutefano e instalaciones
El estudio se realizoacute en la Unidad de Medicina y Cirugiacutea Experimental
del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten de Madrid con nuacutemero de
registro ES280790000087
Las experiencias fueron realizadas en el quiroacutefano (fig 6) Eacuteste incluye
dos mesas quiruacutergicas que permiten buena movilidad en todos los planos del
espacio cuatro laacutemparas quiruacutergicas de alta intensidad y equipo de
instrumental quiruacutergico estaacutendar asiacute como material de microcirugiacutea material
especiacutefico de cirugiacutea cardiaca y material anesteacutesico
El procesamiento de las muestras se realizoacute en el laboratorio de biologiacutea
molecular de la Unidad de Medicina y Cirugiacutea Experimental
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
80
Figura 6 Vista panoraacutemica del quiroacutefano de la Unidad de Cirugiacutea Experimental
del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten (HGUGM)
313- Material anesteacutesico
3131- Faacutermacos anesteacutesicos
Los faacutermacos anesteacutesicos empleados en el estudio fueron
- Ketamina (Ketolarreg 50mgmL Parke-Davis Madrid Espantildea)
- Sulfato de Atropina (Atropinareg1mgmL Braun Medical Tarragona
Espantildea)
- Propofol (Diprivanreg 1 Astra Zeneca Madrid Espantildea)
- Sevoflurano (Sevoranereg Abbot Laboratories SA Espantildea)
- Fentanilo (Fentanestreg015 mg3 mL Kern Pharma Barcelona Espantildea)
- Besilato de atracurio (Tracriumreg25 mg25 mL GlaxoSmithKline Espantildea)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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3132- Material fungible
- Abbocath nordm20G para canalizacioacuten de vena perifeacuterica en oreja izquierda
- Tubo endotraqueal Para la intubacioacuten orotraqueal se utilizoacute un tubo
estaacutendar del nordm 55 o del 6 dependiendo del peso del espeacutecimen
modelo Murphy con baloacuten
- Cateacuteteres vasculares colocados mediante la teacutecnica de Seldinger para
canalizar la arteria y vena femorales (9 y 75 F respectivamente)
- Cateacuteter de Swan-Ganz (S-G) o cateacuteter de arteria pulmonar (75 F Swan-
Ganz CCOmbo catheter Edwards Lifesciences Irvine California
Estados Unidos)
3133- Sistemas de monitorizacioacuten hemodinaacutemica y ventilatoria
Monitorizacioacuten Hemodinaacutemica
- Monitor con electrocardiograma continuo y presioacuten arterial invasiva
(Siemens SC 9000 Siemens Medical Systems MA Estados Unidos)
- Monitor de gasto cardiaco continuo y oximetriacutea (Vigilance Edwards Critical-
Care Division Irvine California Estados Unidos)
- Desfibrilador con palas externas e internas (HVE Miami Estados Unidos)
Monitorizacioacuten Ventilatoria
- Respirador Draumlger SA 1 (Draumlger Medical AG Luumlbeck Alemania) (fig 7)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
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- Capnoacutegrafo Ohmeda 5250 RGM con pulsioximetriacutea (General Electric
Health Care Estados Unidos) (fig 8)
- Analizador de gases en sangre (GEMregPremiere 3000 Virginia Estados
Unidos) (fig 9)
Figura 7 Respirador
Draumlger SA 1
Figura 8Capnoacutegrafo
Ohmeda
Figura 9Analizador de
gases en sangre
GEMregPremiere
314- Dispositivo de asistencia mecaacutenica circulatoria
El dispositivo de asistencia mecaacutenica circulatoria empleado en el estudio
fue la bomba Biomeacutedicus 540 (Medtronicreg Minneapolis Estados Unidos)
La bomba Biomeacutedicus es un dispositivo de flujo continuo de localizacioacuten
extracorpoacuterea siendo posible la asistencia univentricular o biventricular La
bomba Biomeacutedicus estaacute compuesta de una estructura acriacutelica riacutegida no moacutevil
con una entrada y salida dispuestas entre ellas en aacutengulo recto El mecanismo
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
83
moacutevil o impulsor estaacute compuesto de varios conos paralelos que son impulsados
magneacuteticamente mediante un motor externo dispuesto en la consola de control
Dicho motor impulsa el disco metaacutelico localizado en la base del dispositivo
mediante fuerzas magneacuteticas por lo que no existe una continuidad entre el
motor y el disco metaacutelico de la bomba (fig 10)
Figura 10Fotografiacutea y esquema de la bomba Biomeacutedicus Entrada del flujo (A)
Salida del flujo (B) Conos (rotor) (C) Disco metaacutelico impulsor (D)
Tras el purgado de la bomba y la conexioacuten con las caacutenulas de entrada y
salida eacutesta es acoplada al motor de la consola (fig 11)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
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(A) (B)
Figura 11 Motor de la consola una vez implantada la bomba Biomeacutedicus
Caacutenula entrada del flujo sanguiacuteneo desde el ventriacuteculo (izquierda) (A) Caacutenula
de salida del flujo sanguiacuteneo hacia la aorta (derecha) (B)
Consola de control
La consola empleada en el estudio fue la Consola Biomeacutedicus
(Medtronic Biomedicusreg Inc Eden Prairie Minn) de la bomba centrifuga
Biomeacutedicus (fig 12) Esta consola incluye el motor donde se adapta la bomba
centrifuga en su parte frontal El panel de mandos presenta una gran
simplicidad ya que este tipo de bomba modifica el flujo dependiendo de las
revoluciones del motor Tambieacuten dispone de un sistema de alarmas para evitar
una elevada presioacuten negativa en el circuito asiacute como un sistema de parada si
se detecta aire en interior del circuito lo cual conllevariacutea un elevado riesgo de
embolismos aeacutereos
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
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Figura 12 Consola Biomeacutedicus dos consolas independientes entre siacute
controlan los flujos y las revoluciones por minuto de la bomba
Caacutenulas
La caacutenula arterial empleada en el estudio fabricada por nuestro grupo
de investigacioacuten estaacute compuesta por una proacutetesis de PTFE (Goretexreg) de 10
mm de diaacutemetro unida a un conector de policarbonato Jostra 38-12 (MAQUET
GmbH ampCo KG) Para el drenaje del ventriacuteculo izquierdo se utilizoacute una caacutenula
Medtronic ultraflex de 23 F (Medtronic Inc Minneapolis Estados Unidos) Esta
caacutenula estaacute disentildeada originalmente para el drenaje venoso de la auriacutecula
derecha durante la circulacioacuten extracorpoacuterea Estaacute perforada en una sola etapa
con pared fina anillada resistente al acodamiento La punta es multiperforada
y ofrece un buen perfil de succioacuten si se posiciona adecuadamente (para ello se
realizoacute una marca para calcular la profundidad de colocacioacuten de la misma)
Para su conexioacuten a la asistencia se utilizoacute un conector de policarbonato Jostra
38-12 (Maquet GmbH amp Co KG)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
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Sistema de registro
- Transductores de presioacuten (Edwards Lifesciences Irving California
Estados Unidos) para monitorizar la presioacuten en la caacutenula de entrada y en
la de salida del dispositivo
- Medidores ultrasoacutenicos del flujo sanguiacuteneo desarrollados en el
Laboratorio de Circulacioacuten Artificial de la Unidad de Cirugiacutea Experimental
del Hospital General universitario Gregorio Marantildeoacuten Basados en placas
electroacutenicas DIGIFLOW EXT1 (EMTECreg Alemania) que se montan en
soportes metaacutelicos y se les antildeaden interfases con la electroacutenica
apropiada para visualizar la medida de flujo Las placas estaacuten provistas
de una salida analoacutegica que es la que utiliza el sistema de registro para
monitorizar el flujo instantaacuteneo Colocamos un sensor de flujo en la
caacutenula de salida del dispositivo de modo que pudimos monitorizar y
registrar de forma continua el flujo de la AMC
- Ordenador portaacutetil convencional (Para el control del dispositivo de
asistencia) conectado a un registrador que integra las sentildeales de
entrada y las incorpora al software (presiones flujos) El software de
registro y control de la asistencia fue disentildeado en el Laboratorio de
Circulacioacuten Artificial de la Unidad de Cirugiacutea Experimental del HGUGM
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
87
315- Marcadores del flujo de los oacuterganos
En nuestro estudio se utilizaron microesferas coloreadas para determinar
la distribucioacuten del flujo de los oacuterganos (Dye-Trak Triton Technology Inc San
Diego California Estados Unidos) Las microesferas tienen un diaacutemetro de 12
micras inyectaacutendose 15 millones de microesferas en cada momento del
estudio
3151-REACTIVOS
- Alcohol Etiacutelico (ETOH) (Sigma-Aldrich 27074-1)
- Tween 80 (Sigma-Aldrich 27436-4)
- Triton X-100 (Sigma-Aldrich 27074-1)
- Hidroacutexido Potaacutesico pellets (FW 5611) (Sigma-Aldrich 22147-3)
- Aacutecido Clorhiacutedrico 37 (Sigma-Aldrich 25814-8)
- Azida soacutedica (FW 6501) (Sigma-Aldrich 19993-1)
- Dimetil Formamida (DMF) (Sigma-Aldrich 15481-4)
- Etanol Acidificado (1l Etanol + 2 ml Aacutecido Clorhiacutedrico)
3152- SOLUCIONES
1 Solucioacuten para la digestioacuten alcalina (1M SDA)
1- Poner 2000 ml de agua destilada en un vaso de precipitado de 2 L
2- Colocarlo sobre un agitador magneacutetico con calefactor (a unos 50ordmC)
3- Poner en el vaso un imaacuten de agitacioacuten y comenzar a agitar a alta
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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velocidad
4- Antildeadir 11222 gramos de pellets de hidroacutexido potaacutesico al agua y agitar
hasta que la solucioacuten esteacute clara
5- Desconectar el calefactor y continuar agitando hasta que se alcance
la temperatura ambiente
6- Guardar la solucioacuten en botellas de plaacutestico
2 Solucioacuten acidificada de etanol
1- En un vaso de precipitado poner 1 litro de Etanol
2- Antildeadir 2 mL de Aacutecido Clorhiacutedrico (HCL al 37) y agitar
3- Guardar en botella de plaacutestico
4- Solucioacuten de HCL al 37 en Etanol al 02 volumenvolumen
3 Solucioacuten Tritonreg X-100 al 10
1- Poner 1800 mL de agua destilada en un vaso de precipitado de 2 L
2- Colocarlo en un agitador magneacutetico con calefactor ajustado a unos
50ordmC
3- Colocar un imaacuten agitador y agitar a alta velocidad
4- Antildeadir 020 gramos de Azida Soacutedica al agua destilada
5- Antildeadir 200 mL de Tritonreg X-100 y agitar hasta que la solucioacuten esteacute
clara
6- Desconectar el calefactor y dejar enfriar agitando hasta que la
solucioacuten alcance la temperatura ambiente
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
89
7- Guardar en botella de plaacutestico
4 Solucioacuten Tweenreg 80 al 10
En un tubo de polipropileno de 15 ml antildeadir 45 ml de agua destilada y
05 ml de Tweenreg 80 Poner en un agitador rotatorio durante 15 minutos
5 Solucioacuten Tweenreg 80 al 005 Solucioacuten Salina (solucioacuten transportadora de
microesferas STM)
Mezcla de 995 mL de suero salino con 05 mL de la Solucioacuten Tweenreg
80 al 10 Esta solucioacuten se utiliza para disolver las microesferas antes de
inyectarlas
3153- MATERIAL
- 50 mL de STM
- 4 tubos de polipropileno de 15 mL
- Jeringas de 2 5 y 10 mL (BD Plastipakreg Becton Dickinson SA
Madrid Espantildea)
- Agujas intravenosas 21 G de 082 mm x 254 mm (Monojet Magellanreg
Tyco Healthcare Group LP Estados Unidos)
- Espectrofotoacutemetro (Jenwayreg 6305 Reino Unido)
- Centriacutefuga refrigerada (Heraeusreg Espantildea)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
90
3154- PREPARACIOacuteN DE LOS TUBOS DE MICROESFERAS (ME)
1 Marcar los tubos con los colores de las ME que van a llevar
2 Antildeadir a cada tubo 5 mL de STM
3 Antildeadir 15 mL de microesferas amarillas al tubo de amarillas
4 Antildeadir 15 mL de microesferas naranjas al tubo de naranjas
5 Antildeadir 15 mL de microesferas violetas al tubo de violetas
6 Enrasar todos los tubos a 10 mL con STM
7 Tapar los tubos y agitar
8 Dejar en nevera hasta su utilizacioacuten
316- Marcadores de respuesta inflamatoria
1 Cuantificacioacuten de HSPA1A (Hsp72Hsp70) 180
- Kit de ELISA EKS-715 (Assay-Designs-Stressgen Ann Arbor Michigan
USA)
2 Factor Necrosis Tumoral-alfa (TNF-α)
- Teacutecnica de ELISA comercial final (Quantikinereg Porcine TNF-α RampD
Systems Abingdon UK)
3 Complemento 3 (C3)
- Teacutecnica de ELISA saacutendwich comercial utilizando el Porcine Complement
3 (C3) ELISA Kit (Cat Nordm CSB-E06920p Cusabio Wuhan Hubei
Province 430223 PR China)
317- Marcador de estreacutes oxidativo Oxido Niacutetrico (NO)
- Kit Nitric Oxide ColorimetriC Assay Kit (Oxford Biomedical Research
Oxford MI 48371 USA)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
91
32 Meacutetodo
321- Tipo de estudio
Estudio experimental comparativo randomizado (Microsoft Excel 2003)
de dos grupos seguacuten el hipnoacutetico utilizado en el mantenimiento anesteacutesico de la
experiencia
- PROPOFOL (Grupo PROP n=5)
- SEVOFLURANO (Grupo SEVO n=5)
322- Meacutetodo anesteacutesico
Inicialmente se premedicoacute al animal con ketamina (20 mgKg)
intramuscular (im) y atropina (004 mgKg) im Posteriormente se procedioacute a la
realizacioacuten de la anestesia general aplicando el siguiente protocolo
1- Monitorizacioacuten electrocardiograacutefica continua para la obtencioacuten de la
variable - FC frecuencia cardiaca
2- Colocacioacuten del pulsioxiacutemetro en la oreja del animal para la obtencioacuten
de la saturacioacuten arterial de oxiacutegeno
3- Canalizacioacuten de la vena marginal de la oreja
4- Induccioacuten anesteacutesica con propofol 4mgKg intravenoso (iv) y fentanilo
25 microgKg iv
5- Intubacioacuten orotraqueal y conexioacuten al respirador en modo ventilacioacuten
mecaacutenica controlada por volumen con fraccioacuten inspirada de oxiacutegeno
de 1 y volumen corriente de 6-12 mLKg para mantener normocapnia
6- Mantenimiento anesteacutesico con propofol 11-12 mgkgh (grupo
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
92
PROPOFOL) o con sevoflurano entorno 1 CAM (2) (grupo
SEVOFLURANO) junto con fentanilo 25 microgKg30 min y besilato de
atracurio 03 mgKg30 min
7- Canalizacioacuten de la arteria femoral derecha mediante teacutecnica de
Seldinger para el estudio de la variable
- PAm presioacuten arterial media sisteacutemica
8- Canalizacioacuten de la yugular interna derecha mediante teacutecnica de
Seldinger y colocacioacuten del cateacuteter de arteria pulmonar para la
obtencioacuten de las variables hemodinaacutemicas
- PAPm presioacuten arterial pulmonar media
- PVC presioacuten venosa central
- PCP presioacuten capilar pulmonar
- GC gasto cardiaco continuo
- Ic iacutendice cardiaco
- SvO2 saturacioacuten venosa mixta
- RVS resistencia vascular sisteacutemica
- IRVS iacutendice de resistencia vascular sisteacutemica
- RVP resistencia vascular pulmonar
- IRVP iacutendice de resistencia vascular pulmonar
- VS volumen sistoacutelico
- IVS iacutendice volumen sistoacutelico
- ITSVI iacutendice de trabajo del ventriacuteculo izquierdo
- ITSVD iacutendice de trabajo del ventriacuteculo derecho
- Ta temperatura
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
93
9Mediante gasometriacuteas arteriales hemos obtenido los paraacutemetros
- PaO2 presioacuten arterial de oxiacutegeno
- PaCO2 presioacuten arterial de dioacutexido de carbono
- HCO3- bicarbonato
- pH
10Hemograma para el estudio de los paraacutemetros hematoloacutegicos
- Hb hemoglobina
- Hcto hematocrito
- Plaquetas
- Hematiacutees
El estudio de las variables hemodinaacutemicas de gasometriacutea arterial y
hematoloacutegicas se realizaron en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
323 Meacutetodo quiruacutergico
En todas las experiencias se aplicoacute el siguiente protocolo quiruacutergico
1 Realizacioacuten de esternotomiacutea media (con sierra portaacutetil Stryker) con
diseccioacuten por planos hasta el esternoacuten realizaacutendose hemostasia del muacutesculo y
del plano celular subcutaacuteneo con electrocauterio (Valleylab)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
94
2 Una vez expuesto el mediastino anterior se colocoacute un separador (de
Finocchieto) y se realizoacute reseccioacuten del timo En este punto de la intervencioacuten
las dos venas mamarias internas se disecaron y ligaron para evitar
laceraciones accidentales y peacuterdida de sangre permitiendo una mayor
separacioacuten de las tablas esternales sin riesgo de lesioacuten de la vena innominada
Posteriormente se realizoacute la apertura del pericardio en T invertida colocando
puntos firmes de traccioacuten consiguiendo una adecuada exposicioacuten del corazoacuten
3 Colocacioacuten de un Abbocath 14G en la orejuela izquierda para
administrar la solucioacuten de las microesferas de colores viacutea idoacutenea para una
adecuada homogenizacioacuten y distribucioacuten posterior por los tejidos 202
4 Separacioacuten de la arteria pulmonar y aorta para realizar posteriormente
un clampaje lateral de la aorta (fig 13)
Figura 13 Separacioacuten aorta y arteria pulmonar
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
95
5 Administracioacuten de heparina soacutedica iv al animal (4 mgKg)
6 Cinco minutos despueacutes de la administracioacuten de la heparina se realizoacute
el clampaje lateral de la aorta toraacutecica ascendente (clampaje parcial clamp de
Derra) (fig 14A) Posteriormente se realizoacute una aortotomiacutea longitudinal de 15
cm y la anastomosis de la caacutenula eferente a la aorta (mediante sutura de
polipropileno de 50 Prolene) (fig 14B)
7 Tras completar la anastomosis se colocoacute un ldquoclamprdquo de tubos en la
caacutenula y se procedioacute al desclampaje lateral aoacutertico
8 Se implantoacute la caacutenula aferente o del aacutepex ventricular izquierdo Para
ello se realizaron dos suturas circulares o en ldquobolsa de tabacordquo en la punta del
ventriacuteculo izquierdo (usando una sutura de polipropileno de 30 Prolene) para
posteriormente pasar cada una por sendos torniquetes desechables Despueacutes
se realizoacute una incisioacuten en cruz en el centro de ambas bolsas (bisturiacute nordm 14) y se
dilatoacute con una pinza de Crile Finalmente se insertoacute la caacutenula aferente por este
orificio mediante movimientos rotacionales Se anudaron 2 ligaduras uniendo
los torniquetes y la caacutenula (fig 14C)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
96
Figura 14 Clampaje lateral de la aorta toraacutecica ascendente (A) Exposicioacuten
aacutepex ventriacuteculo y colocacioacuten suturas circulares (B) Caacutenula de drenaje
ventriacuteculo izquierdo (aferente) y Caacutenula aoacutertica (eferente) (C)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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97
324 Meacutetodo del estudio del flujo de los oacuterganos
En este estudio se utilizaron microesferas de colores para medir el flujo
sanguiacuteneo en los distintos tejidos meacutetodo ya descrito en la literatura 199 200 203 y
utilizado por nuestro grupo de investigacioacuten en estudios previos 198 El principio
baacutesico de las teacutecnicas de depoacutesito para la medida de flujos regionales consiste
en que el depoacutesito es proporcional al flujo (por unidad de volumen o masa de
tejido) es decir que la fraccioacuten de gasto cardiacuteaco que irriga una regioacuten en
particular estaacute definida por el depoacutesito fraccionado del marcador depositado en
dicha zona 200 La idea es que los marcadores depositados dan una medida por
unidad de volumen de tejido a nivel de los capilares En principio es mejor
medir el flujo por unidad de tejido extravascular puesto que la fraccioacuten de
sangre de un oacutergano no es la fraccioacuten metabolizante del oacutergano La medida
estaacutendar es ldquoflujo por gramo de tejido totalrdquo 200 Y es asiacute como el uso de
diferentes microesferas coloreadas en diferentes momentos nos permite
comparar el flujo en diferentes momentos analizando el nuacutemero de
microesferas coloreadas depositadas en cada oacutergano
VIacuteA DE ADMINISTRACIOacuteN
La inyeccioacuten de microesferas de colores se realizoacute a traveacutes de la
auriacutecula izquierda del animal
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
98
MOMENTOS ADMINISTRACIOacuteN MICROESFERAS
Las microesferas se administraron en 3 momentos del estudio
bull Antes del clampaje aoacutertico (Basal) microesferas BLANCAS
bull Momento Basal (una vez colocada la asistencia antes de su
puesta en marcha) (AAs) microesferas AMARILLAS
bull Asistencia Parcial (despueacutes de 30 minutos de asistencia parcial)
(AP 30) microesferas VIOLETAS
OacuteRGANO A ESTUDIAR
Se estudiaron los siguientes oacuterganos cerebro (loacutebulo frontal derecho e
izquierdo) corazoacuten (ventriacuteculos derecho e izquierdo) rintildeoacuten (polo inferior de
ambos rintildeones) pulmoacuten (loacutebulo medio del pulmoacuten derecho) hiacutegado (loacutebulo
izquierdo) e intestino delgado (iacuteleon terminal)
PROCESAMIENTO DE LAS MUESTRAS DE TEJIDO
Una vez obtenidas las muestras de los oacuterganos se aplicoacute el siguiente
protocolo
Obtencioacuten y almacenamiento
Obtener una muestra de tejido de unos 3 gramos (de cada oacutergano a
estudiar) y colocarla en un tubo de polipropileno de 15 mL Las muestras
pueden permanecer en nevera (0-40ordmC) durante 2-3 diacuteas o pueden permanecer
a temperatura ambiente durante cortos periodos de tiempo
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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99
Procedimiento de control
Antildeadir 10000 microesferas azules de control (100 microL) de una solucioacuten
control de microesferas azules agitadas constantemente a cada tubo
Protocolo Digestioacuten Alcalina
1 Se antildeaden 6 mL de SDA a los tubos de 15 mL Posteriormente se
colocan los tubos en una estufa a 50ordmC durante toda la noche Por la mantildeana
se abren los tubos para dejar escapar el gas acumulado y despueacutes se agitan
en voacutertice durante 15-30 segundos La mezcla de tejido deberaacute estar
completamente homogeneizada y los tubos se colocaraacuten de nuevo en la estufa
durante 1 hora maacutes
2 Despueacutes de la hora adicional repetir la agitacioacuten con voacutertice
Inspeccionar los tubos y si aparecen partiacuteculas de tejido sin digerir repetir el
procedimiento con la estufa a 60 ordmC hasta la digestioacuten total
3 Cuando haya finalizado el proceso de digestioacuten retirar los tubos de la
estufa y rellenarlos con agua destilada a 50 ordmC hasta la marca superior del
tubo Tapar los tubos y mezclarlos bien con agitacioacuten manual e inversioacuten
4 Centrifugar los tubos 15 minutos a 1500 g (2500 rpm) y aspirar el
sobrenadante verde-marroacuten de cada tubo sin aspirar el pellet
5 Resuspender el pellet con 10 Tritoacuten X-100 Usar 12 mL en los tubos
de 15 mL Los pasos siguientes requeriraacuten sonicacioacuten o agitacioacuten con voacutertice
para ayudar al proceso de digestioacuten Como se procesa cerebro se sustituye el
Tritoacuten al 10 por Tritoacuten al 15 y se repiten los pasos 5 y 6 dos veces
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100
6 Centrifugar otra vez los tubos 5 minutos a 1500 g y aspirar el
sobrenadante de cada tubo sin aspirar el pellet
7 Resuspender el pellet con Etanol acidificado Usar 12 mL en los tubos
de 15 mL Mezclar con el voacutertice o el sonicador para deshacer el pellet Limpiar
el sonicador con alcohol despueacutes de cada utilizacioacuten
8 Centrifugar los tubos 5 minutos a 1500 g y aspirar el sobrenadante de
cada tubo sin aspirar el pellet
9 Resuspender el pellet con alcohol etiacutelico Usar 12 mL en los tubos de
15 mL Mezclar con el voacutertice o el sonicador para deshacer el pellet Limpiar el
sonicador con alcohol despueacutes de cada utilizacioacuten
10 Centrifugar otra vez los tubos 5 minutos a 1500 g y aspirar el
sobrenadante de cada tubo sin aspirar el pellet
Recuperacioacuten de las microesferas y anaacutelisis del colorante
Antes de realizar el anaacutelisis de los colorantes de microesferas se realizoacute
la calibracioacuten de la liacutenea base del espectrofotoacutemetro Esta calibracioacuten se realizoacute
con un ldquoscanrdquo con solo disolvente en la cubeta El ldquoscanrdquo se realizoacute sobre las
longitudes de onda de 350 a 700 nm
Protocolo de Recuperacioacuten de microesferas y colorante por evaporacioacuten
1 Dejar evaporar el pellet y la pequentildea cantidad de Alcohol Etiacutelico a
temperatura ambiente durante la noche La evaporacioacuten se puede acelerar con
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
101
una estufa a 50ordmC pero si se superan los 50ordmC el tubo de plaacutestico puede
absorber algo del colorante
2 Antildeadir 250 microL del disolvente (DMF) a las microesferas secas en cada
tubo y agitar con voacutertice
3 Dejar reposar los tubos durante 15 minutos como miacutenimo para permitir
que el disolvente extraiga el colorante de todas las microesferas Agitar los
tubos con voacutertice otra vez y centrifugarlos a 1500 g durante 5 minutos para
formar un pellet con las microesferas vaciacuteas y cualquier resto remanente
Aspirar el sobrenadante con una pipeta Pasteur cuidadosamente para no
aspirar nada del pellet del fondo
4 Colocar el sobrenadante en la cubeta del espectrofotoacutemetro para
medir la absorbancia
- Blanco 370 nm
- Amarillo 448 nm
- Violeta 594 nm
- Azul 670 nm
CAacuteLCULO DEL NUacuteMERO DE MICROESFERAS
El caacutelculo del nuacutemero de microesferas se basa en la absorbancia de una
solucioacuten control de 5000 microesferas (ME) para cada color utilizado
1- El nuacutemero absoluto de microesferas de una muestra se obtiene
dividiendo su absorbancia (Abs) por la absorbancia de 5000
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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102
microesferas del mismo color multiplicado por 5000
Nordm ME (muestra) = [Abs (muestra) Abs (5000 ME)] x 5000
2- Una vez calculado ese nuacutemero hay que corregirlo por el nuacutemero de
microesferas azules de control A cada tubo con la muestra de tejido se
le antildeaden 10000 microesferas azules de control para estimar las
microesferas que se pueden perder durante el procesado de las
muestras
Nordm ME (corregidas por azules) = [Nordm ME (muestra) Nordm ME (azules)] x 105
3- La siguiente correccioacuten la efectuamos por el nuacutemero de microesferas
que se inyectan al animal Se han inyectado 15 millones de
microesferas en cada inyeccioacuten
Nordm ME (por milloacuten) = Nordm ME (corregidas por azules)
millones de ME inyectadas
4- Por uacuteltimo debemos corregir el nuacutemero de microesferas por gramo
(g) de tejido analizado
Nordm ME (por milloacuten y g) = Nordm ME (por milloacuten) peso (g) de la muestra de tejido
Se obtiene al final el nuacutemero de microesferas por milloacuten y gramo de
tejido Para el estudio de los flujos tisulares se han calculado los porcentajes de
variacioacuten de las microesferas antes de asistencia respecto al momento basal
(antes de clampaje aoacutertico) y a los 30 minutos de asistencia parcial respecto al
momento antes de iniciar la asistencia 198
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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103
325- Meacutetodo del estudio de marcadores de dantildeo tisular
La muestra de sangre se obtiene de la arteria femoral derecha del
animal Esta es trasladada al laboratorio central del HGUGM donde se analizan
las siguientes determinaciones bioquiacutemicas
- ALT alanina aminotransferasa
- AST aspartato aminotransferasa
- GGT gamma-glutamil-transpeptidasa
- Bilirrubina
- FA fosfatasa alcalina
- LDH lactato deshidrogenasa
- Creatinina
- Urea
- Aacutecido Laacutectico
Las determinaciones bioquiacutemicas anteriormente descritas se realizaron
en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
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104
326- Meacutetodo del estudio de la respuesta inflamatoria
La sangre se obtiene de la arteria femoral derecha del animal en un
volumen aproximado de 10 mL por muestra que se recogen en dos tubos con
aacutecido etilendiaminotetraaceacutetico (EDTA) como anticoagulante
Se centrifugan a 3600 rpm durante 15 min a 4ordmC y el sobrenadante se
aliacutecuota en tubos eppendorf de 15 mL Se conservan a -80ordmC hasta su
procesamiento
1 Cuantificacioacuten de HSPA1A (Hsp72Hsp70)
Se cuantificoacute HSPA1A en muestras de plasma diluidas 15 mediante el
kit de ELISA EKS-715 siguiendo las instrucciones del fabricante El test EKS-
715 reconoce la HSPA1A recombinante y la forma nativa en plasma y suero y
no tiene reactividad cruzada con HSPA8 (Hsp70 constitutiva)
Se prepara una curva de calibracioacuten con 6 puntos partiendo de un
estaacutendar de [Hsp70] = 10 microgmL obteniendo un intervalo de 125 -020 ngmL
asiacute como un blanco de reaccioacuten Se pipetean por duplicado 100 microl de los
estaacutendares y las muestras de plasma (diluidas 15) La Hsp70 circulante se une
al anticuerpo monoclonal formando un complejo que queda fijado a la
microplaca La adicioacuten de anticuerpos policlonales de conejo especiacuteficos contra
estas proteiacutenas y un sustrato de tetrametilbenzidina genera un color azul de
intensidad proporcional a la cantidad de Hsp70 de cada muestra La reaccioacuten
se para antildeadiendo 2HSO4 2N La intensidad de color producido se lee a una
longitud de onda de 450 nm (referencia 540-570 nm) La concentracioacuten de
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
105
Hsp70 de las muestras expresada en ngmL se obtiene por interpolacioacuten en la
curva estaacutendar bilogariacutetmica de las absorbancias obtenidas en las muestras
desconocidas Los coeficientes de variacioacuten intra- e inter-ensayos fueron
lt10 La linealidad fue de 034-625 ngmL y la sensibilidad de 030 ngmL
2 Factor de Necrosis Tumoral alfa
EL TNF-α se cuantifica por duplicado en muestras de plasma no diluidas
mediante teacutecnica de ELISA comercial final de acuerdo con las instrucciones
del fabricante La concentracioacuten de TNFα se obtiene por interpolacioacuten sobre
curva patroacuten de regresioacuten lineal y rango de 375 pgmL-117 pgmL
La miacutenima dosis detectable de TNF-α porcino es de 28-50 pgmL con
una sensibilidad media de 37 pgmL No se ha detectado reactividad cruzada o
interferencias con otras interleuquinas porcinas
3 Complemento 3
El C3 se cuantifica en muestras de plasma porcino sin diluir mediante
teacutecnica de ELISA saacutendwich comercial utilizando el Porcine Complement 3 (C3)
ELISA Kit Para aumentar la sensibilidad del kit las muestras se incubaron en
la placa durante 20h a 4ordmC y posteriormente se siguieron las instrucciones del
fabricante La curva patroacuten se elaboroacute a partir de estaacutendares de 300 pgmL-94
pgmL
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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Las determinaciones de los biomarcadores de respuesta inflamatoria
anteriormente descritos se realizaron en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
327- Meacutetodo del estudio del estreacutes oxidativo medicioacuten del NO
El plasma de los cerdos se diluyoacute 125 tras optimizar el desarrollo del kit
con el que se cuantificoacute Nitric Oxide ColorimetriC Assay Kit
A partir de una solucioacuten stock de 500 microM de NO y por diluciones seriadas
se elabora una curva patroacuten de entre 50 y 05 microM
El kit permite cuantificar con exactitud hasta 1pmolmicroL asymp1 microM de NO
La absorbancia final de las muestras se lee en un espectrofotoacutemetro
dotado con un filtro para una λ= 540 nm
La determinacioacuten de oacutexido niacutetrico se realizoacute en 3 momentos del estudio
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
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107
328- Desarrollo de las experiencias
Los animales fueron asignados a uno de los 2 grupos de estudio (grupo
PROP y grupo SEVO) Una vez anestesiado el animal y colocado el dispositivo
de AMC se comenzoacute la experiencia propiamente dicha
El cateacuteter de arteria pulmonar nos permitioacute medir el gasto cardiaco
(previo al funcionamiento de la AMC) valor que nos sirvioacute como referencia del
gasto cardiaco basal que utilizamos para estimar el flujo en asistencia parcial
Para entrar en asistencia parcial ajustamos el flujo de la asistencia para
conseguir el 50 del gasto cardiaco basal El dispositivo de AMC permanecioacute
en fase de asistencia parcial durante 30 minutos Estos ajustes fueron
controlados principalmente por el sensor de flujo colocado en la caacutenula eferente
del dispositivo de AMC
Mediciones
Para estudiar el flujo de los oacuterganos se administraron microesferas de
colores en 3 momentos de la experiencia
- Antes del clampaje aoacutertico (Basal)
- Antes de iniciar la asistencia ventricular (AAs)
- Transcurridos 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30rsquo)
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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Se realizaron en los 3 momentos del estudio anteriormente descritos
1 Estudios hemodinaacutemicos
2 Gasometriacuteas arteriales
3 Determinaciones hematoloacutegicas
4 Determinaciones de marcadores de dantildeo tisular
5 Determinaciones de biomarcadores de respuesta inflamatoria
6 Determinaciones de oacutexido niacutetrico
Finalizado el estudio el animal fue sacrificado con cloruro potaacutesico y se
obtuvieron biopsias del cerebro (loacutebulo frontal derecho e izquierdo) ventriacuteculo
izquierdo (endocardio y epicardio) ventriacuteculo derecho hiacutegado (loacutebulo
izquierdo) pulmoacuten (loacutebulo medio del pulmoacuten derecho) rintildeoacuten (polo inferior de
ambos rintildeones) e intestino delgado (iacuteleon terminal) para la realizacioacuten del
estudio del flujo sanguiacuteneo tisular
329- Meacutetodo estadiacutestico
Como se ha indicado en apartados anteriores la hipoacutetesis del estudio se
centra en la demostracioacuten objetiva de la superioridad de un protocolo
anesteacutesico (sevoflurano) en el flujo de los oacuterganos en los dispositivos de AMC
Por lo tanto el objetivo principal del estudio desde un punto de vista numeacuterico
se centra en la demostracioacuten de un aumento significativo en el valor medio de
los paraacutemetros que nos informan sobre la existencia de dicha superioridad
13 Material13 y13 Meacutetodo13
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109
(medicioacuten del flujo de los oacuterganos mediante la teacutecnica de microesferas de
colores)
Tamantildeo muestral
Teniendo en cuenta la variable principal de estudio flujo de los oacuterganos
hemos calculado el tamantildeo muestral con el programa GRANMO
El tamantildeo muestral se ha prefijado en funcioacuten de otros estudios similares
59 Con 5 cerdos en cada grupo se obtiene una potencia del 90 para detectar
diferencias entre las medias de PROPOFOL y SEVOFLURANO de 50 o
maacutes Se asume un riesgo alfa del 5 y una desviacioacuten tiacutepica de 25
Este tamantildeo muestral ha permitido detectar como estadiacutesticamente
significativas la mayoriacutea de las comparaciones realizadas entre los 2 grupos en
el flujo de los diferentes oacuterganos
Estadiacutestica descriptiva
Para las variables cuantitativas continuas se calculoacute la media como
medida de tendencia central y el error estaacutendar de la media (SEM) como
medida de dispersioacuten
13 Material13 y13 Meacutetodo13
13 13 13
110
Estadiacutestica Inferencial
En el caso de las variables continuas en primer lugar se analizoacute si la
variable seguiacutea una distribucioacuten normal (Kolmogorov-Smirnov) En caso de
asumir normalidad se aplicoacute la t de Student para muestras independientes
Significacioacuten estadiacutestica P lt 005
Todos los datos obtenidos fueron introducidos y analizados con el
paquete estadiacutestico SPSS 200 para Windows (IBM Corp Armonk New York
USA) y S-PLUS 61
111
4- RESULTADOS
Resultados 13 13
112
Distribucioacuten de la edad peso y talla en los dos grupos experimentales
Los dos grupos de estudio el grupo sevoflurano y el grupo propofol no
mostraron diferencias significativas en la edad peso y talla de los animales
(Tabla 1)
Tabla 1 Distribucioacuten de la edad peso y talla en los dos grupos
experimentales grupo Propofol y grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
Edad (diacuteas) 126 plusmn 10 143 plusmn 7
028
Peso (Kg) 25 plusmn 3 34 plusmn 1
0052
Talla (cm) 87 plusmn 1 97 plusmn 2
007
Los valores se expresan en media plusmn SEM (error estaacutendar de la media) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
113
41 Efecto de los anesteacutesicos sobre las variables hemodinaacutemicas
Para estudiar el comportamiento hemodinaacutemico en los dos grupos
propofol y sevoflurano se han obtenido las mediciones realizadas con el
electrocardiograma el cateacuteter de presioacuten arterial invasiva (insertado en la
arteria femoral) y el cateacuteter de arteria pulmonar (cateacuteter de Swan-Ganz)
Se han comparado las mediciones realizadas en los dos grupos en los 3
tiempos estudiados antes de realizar el clampaje (Basal) antes de iniciar la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas entre
los dos grupos en ninguno de los 3 tiempos estudiados en la frecuencia
cardiaca en la presioacuten arterial sisteacutemica (sistoacutelica diastoacutelica y media) en la
presioacuten de la arteria pulmonar (sistoacutelica diastoacutelica y media) en la presioacuten
venosa central ni en la presioacuten capilar pulmonar (tabla 2)
Resultados 13 13
114
Tabla 2 Variables Hemodinaacutemicas I mediciones antes del clampaje
(Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia
parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
FC (latidosmin) Basal AAs AP 30ʹprime
107 plusmn 4 95 plusmn 4 101 plusmn 6
96 plusmn 9 89 plusmn 9 101 plusmn 6
0289 0546 0964
PAS (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
109 plusmn 5 100 plusmn 3 85 plusmn 11
97 plusmn 6 105 plusmn 6 103 plusmn 8
0203 0632 0227
PAD (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
63 plusmn 4 52 plusmn 3 53 plusmn 6
56 plusmn 7 50 plusmn 4 59 plusmn 6
0435 0677 0530
PAm (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
80 plusmn 5 70 plusmn 3 65 plusmn 8
70 plusmn 7 65 plusmn 5 74 plusmn 7
0260 0384 0404
PAPS (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
24 plusmn 2
29 plusmn 3 34 plusmn 2
30 plusmn 2
31 plusmn 2 40 plusmn 3
0066
0632 0081
PAPD (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
17 plusmn 2 18 plusmn 1 20 plusmn 2
20 plusmn 1 18 plusmn 1 26 plusmn 3
0105 0543 0145
PAPm (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
19 plusmn 2 23 plusmn 2 27 plusmn 1
24 plusmn 1 25 plusmn 2 33 plusmn 3
0064 0506 0083
PVC (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
13 plusmn 2 15 plusmn 1 14 plusmn 3
17 plusmn 1 15 plusmn 1 16 plusmn 2
0189 0856 0584
PCP (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
16 plusmn 1 18 plusmn 1
15 plusmn 05
20 plusmn 1 18 plusmn 1 19 plusmn 1
0056 0471 0052
FC frecuencia cardiaca PAS presioacuten arterial sistoacutelica PAD presioacuten arterial diastoacutelica PAm presioacuten arterial media PAPS presioacuten arterial pulmonar sistoacutelica PAPD presioacuten arterial pulmonar diastoacutelica PAPm presioacuten arterial pulmonar media PVC presioacuten venosa central PCP presioacuten capilar pulmonar Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
115
La saturacioacuten venosa mixta el gasto cardiaco el iacutendice cardiaco el
volumen sistoacutelico y el iacutendice de volumen sistoacutelico fueron similares en ambos
grupos (propofol y sevoflurano) en los 3 momentos de estudio (Tabla 3)
Tampoco se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo administrado por la asistencia (propofol vs sevoflurano 095plusmn009 vs
1plusmn009 p=0639)
Tabla 3 Variables Hemodinaacutemicas II mediciones antes del clampaje
(Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia
parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
SvO2 () Basal AAs AP 30ʹprime
82 plusmn 4 77 plusmn 4
82 plusmn 1
81 plusmn 3 82 plusmn 3 89 plusmn 3
0837 0429 0150
GC (lmin) Basal AAs AP 30ʹprime
26 plusmn 03 24 plusmn 03 25 plusmn 04
31 plusmn 05 3 plusmn 03
31 plusmn 04
0373 0185 0347
Ic(lminm2) Basal AAs AP 30ʹprime
36 plusmn 04 33 plusmn 05 36 plusmn 07
34 plusmn 05 34 plusmn 03 35 plusmn 04
0766 0921 0825
VS (ml) Basal AAs AP 30ʹprime
24 plusmn 2 25 plusmn 4 26 plusmn 5
34 plusmn 6 35 plusmn 6 31 plusmn 5
0133
0168 0469
IVS (mlm2) Basal AAs AP 30ʹprime
33 plusmn 3 35 plusmn 5 37 plusmn 8
37 plusmn 6 40 plusmn 6 36 plusmn 6
0537 0521 0878
SvO2saturacioacuten de oxiacutegeno venosa mixta GC gasto cardiaco IC iacutendice cardiaco VS volumen sistoacutelico IVS iacutendice de volumen sistoacutelico Los valores se expresan como media plusmn error tiacutepico de la media n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
116
Las resistencias vasculares sisteacutemicas las resistencias vasculares
pulmonares y ambos iacutendices de resistencias vasculares sisteacutemicas y
pulmonares fueron similares en ambos grupos (propofol y sevoflurano) en los 3
momentos de estudio Tampoco se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en la temperatura (tabla 4)
Tabla 4 Variables Hemodinaacutemicas III mediciones antes del clampaje
(Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia
parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano Se han
reflejado las mediciones de la temperatura en los diferentes tiempos en
los dos grupos
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
RVS (dinsegcm5) Basal AAs AP 30ʹprime
2270 plusmn 299 2213 plusmn 379 1526 plusmn 195
1971 plusmn 991 1488 plusmn 162 1633 plusmn 308
0796 0183 0792
RVP (dinsegcm5) Basal AAs AP 30ʹprime
118 plusmn 16
246 plusmn 103 323 plusmn 56
139 plusmn 34 175 plusmn 31 376 plusmn 86
0921 0528 0637
IRVS (dinsegcm5m2) Basal AAs AP 30ʹprime
1641 plusmn 203 1583 plusmn 199 1128 plusmn 173
1701 plusmn 756 1368 plusmn 143 1433 plusmn 234
0945
0450 0351
IRVP (dinsegcm5m2) Basal AAs AP 30ʹprime
118 plusmn 16 171 plusmn 65 217 plusmn 37
139 plusmn 34 159 plusmn 32 339 plusmn 85
0587 0877 0269
Tordf (ordmC) Basal AAs AP 30ʹprime
363 plusmn 03 351 plusmn 02
339 plusmn 04
367 plusmn 02 359 plusmn 03
346 plusmn 04
0587
0080 0332
RVS resistencias vasculares sisteacutemicas RVP resistencias vasculares pulmonares IRVS iacutendice de resistencias vasculares sisteacutemicas IRVP iacutendice de resistencias vasculares pulmonares Tordf temperatura Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
117
42 Efecto de los anesteacutesicos sobre las variables de la gasometriacutea arterial
y hematoloacutegicas
421 Variables de la gasometriacutea arterial
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en la
oxigenacioacuten arterial los valores arteriales de pH bicarbonato y de PaCO2 entre
los dos grupos (propofol vs sevoflurano) en ninguno de los tres tiempos
estudiados (tabla 5)
Tabla 5 Variables de la gasometriacutea arterial mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de
asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
pH Basal AAs AP 30ʹprime
749 plusmn 003 740 plusmn 003 735 plusmn 003
749 plusmn 002 745 plusmn 002 737 plusmn 002
0957 0314 0583
PaO2 (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
513 plusmn 27 503 plusmn 24 492 plusmn 43
407 plusmn 64 425 plusmn 42 483 plusmn 25
0182 0147 0867
PaCO2 (mmHg) Basal AAs AP 30ʹprime
34 plusmn 3 35 plusmn 2 38 plusmn 3
37 plusmn 3 38 plusmn 2 42 plusmn 3
0501 0428 0322
HCO3- (mEqL)
Basal AAs AP 30ʹprime
26 plusmn 1 22 plusmn 1 21 plusmn 1
28 plusmn 1 26 plusmn 1 24 plusmn 1
0195 0073 0052
PaO2 presioacuten arterial de oxiacutegeno PaCO2 presioacuten arterial de dioacutexido de carbono HCO3- bicarbonato Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
118
422 Variables hematoloacutegicas
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en la
glucemia en la hemoglobina en el hematocrito y en el recuento de hematiacutees y
plaquetas entre los dos grupos (propofol y sevoflurano) en ninguno de los tres
tiempos estudiados (tabla 6)
Tabla 6 Variables hematoloacutegicas mediciones antes del clampaje (Basal)
antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP
30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
Glucemia (mgdL) Basal AAs AP 30ʹprime
71 plusmn 5 67 plusmn 4
146 plusmn 71
68 plusmn 5 77 plusmn 12
71 plusmn 14
0635 0477
0377 Hb (gdL) Basal AAs AP 30ʹprime
74 plusmn 06 7 plusmn 01
8 plusmn 05
88 plusmn 05 74 plusmn 04
83 plusmn 07
0144 0337
0730 Hcto () Basal AAs AP 30ʹprime
207plusmn 18 197 plusmn 03 225 plusmn 14
257 plusmn 16 219 plusmn 12 245 plusmn 20
0079 0148 0452
Hematiacutees (10E6microLplusmn10E3) Basal AAs AP 30ʹprime
410 plusmn 322 367 plusmn 182
410 plusmn 468
495 plusmn 269 465 plusmn 389
525 plusmn 437
0079 0053
0110 Plaquetas (10E3microL) Basal AAs AP 30ʹprime
369 plusmn 49 331plusmn 50
447 plusmn 92
359 plusmn 67 340 plusmn 60
243 plusmn 42
0910 0911
0096 Hb hemoglobina Hcto hematocrito Los valores se expresan como media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
119
43 Efecto de los anesteacutesicos sobre las variables bioquiacutemicas
marcadores de dantildeo tisular
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en los
marcadores de dantildeo tisular (AST ALT bilirrubina GGT FA LDH Creatinina y
aacutecido laacutectico) entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano) en el momento
antes del clampaje aoacutertico (Basal) excepto en la urea basal en el grupo
sevoflurano que fue significativamente maacutes baja (tabla 7)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en los
marcadores de dantildeo tisular (AST ALT bilirrubina GGT FA LDH Creatinina
urea y aacutecido laacutectico) entre los dos grupos (propofol y sevoflurano) en el
momento antes de iniciar la asistencia (AAs) (tabla 7)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en los
marcadores de dantildeo tisular (AST GGT FA LDH creatinina urea y aacutecido
laacutectico) entre los dos grupos (propofol y sevoflurano) en el momento tras 30
minutos en asistencia parcial (AP 30acute) Sin embargo siacute se encontroacute una
disminucioacuten estadiacutesticamente significativa en los marcadores ALT y bilirrubina
en el grupo sevoflurano respecto al grupo propofol en el momento tras 30
minutos en asistencia parcial (AP 30acute) (tabla 7)
Resultados 13 13
120
Tabla 7 Variables bioquiacutemicas de marcadores de dantildeo tisular
mediciones antes del clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras
30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el
grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
ALT (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
33 plusmn 2 29 plusmn 2 29 plusmn 2
26 plusmn 1 25 plusmn 2 23 plusmn 2
0054 0221 0048
AST (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
35 plusmn 3
50 plusmn 10 94 plusmn 46
32 plusmn 5 35 plusmn 3 44 plusmn 3
0667 0116 0358
Bilirrubina (mg(dL) Basal AAs AP 30ʹprime
032 plusmn 010 025 plusmn 006 024 plusmn 002
018 plusmn 005 013 plusmn 002
012 plusmn 004
0273 0081 0028
GGT (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
50 plusmn 6
63 plusmn 12 62 plusmn 22
43 plusmn 5 55 plusmn 8 47 plusmn 8
0398 0584 0496
FA (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
95 plusmn 7 82 plusmn 8
89 plusmn 12
76 plusmn 6 72 plusmn 8 79 plusmn 7
0073 0428 0507
LDH (UL) Basal AAs AP 30ʹprime
395 plusmn 43 330 plusmn 19 374 plusmn 18
401 plusmn 41 331 plusmn 13 347 plusmn 27
0915 0943 0420
Creatinina (mgdL) Basal AAs AP 30ʹprime
051 plusmn 002 044 plusmn 003 045 plusmn 003
059 plusmn 003 057 plusmn 006 047 plusmn 003
0059 0085 0596
Urea (mgdL) Basal AAs AP 30ʹprime
282 plusmn 15 272 plusmn 22 282 plusmn 26
228 plusmn 11
222 plusmn 09 222 plusmn 12
0024 0059 0053
Aacutecido Laacutectico (mmolL) Basal AAs AP 30ʹprime
11 plusmn 01 15 plusmn 05 15 plusmn 03
1 plusmn 01 11 plusmn 02 12 plusmn 02
0550 0453 0434
ALT alanina aminotransferasa AST aspartato aminotransferasa GGT gamma-glutamil-transpeptidasa FA fosfatasa alcalina LDH lactato deshidrogenasa Los valores se expresan en media plusmn SEM ple005 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
121
44 Efecto de los anesteacutesicos sobre la respuesta inflamatoria y estreacutes
oxidativo
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en las
proteiacutenas de choque teacutermico (Hsp70) C3a TNFα y NO entre los dos grupos
(propofol y sevoflurano) en ninguno de los tres tiempos estudiados (tabla 8)
Tabla 8 Variables de la respuesta inflamatoria mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de
asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL
(n = 5) SEVOFLURANO
(n = 5) p
Hsp70 (ngml) Basal AAs AP 30ʹprime
512 plusmn 111 568 plusmn 149 510 plusmn 087
408 plusmn 027 455 plusmn 048 398 plusmn 012
0386 0489 0268
C3a (ngml) Basal AAs AP 30ʹprime
2235 plusmn 475 1892 plusmn 329 1846 plusmn 312
1311 plusmn 410 1326 plusmn 377 141 plusmn 485
0191 0301 0479
TNFα (pgml) Basal AAs AP 30ʹprime
4270 plusmn 824 2916 plusmn 092
150345 plusmn 1512
3356 plusmn 1670 3468 plusmn 1068
147154 plusmn 3253
0615 0566 0372
ON (microM) Basal AAs AP 30ʹprime
61006 plusmn 3396 41812 plusmn 6644
28081 plusmn 12108
73261 plusmn 12993 69127 plusmn 1181 47865 plusmn 5020
0514 0143 0325
Hsp70 proteiacutena de choque teacutermico de 70000 daltons C3a complemento C3 activado TNF factor de necrosis tumoral ON oacutexido niacutetrico Los valores se expresan en media plusmn SEM (error estaacutendar de la media) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
122
45 Efectos de los anesteacutesicos sobre las microesferas
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo cerebral entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano) antes
del inicio de la asistencia (tabla 9 fig 15)
Sin embargo siacute se ha encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo
cerebral estadiacutesticamente significativo tras 30 minutos de asistencia parcial en
ambos hemisferios cerebrales en el grupo sevoflurano respecto al grupo
propofol (tabla 9 fig15)
Tabla 9 Microesferas en ambos hemisferios cerebrales antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el
grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
LOacuteBULO FRONTAL DERECHO () AAs AP 30ʹprime
112 plusmn 7 91 plusmn 11
132 plusmn 10 171 plusmn 19
0152 0008
LOacuteBULO FRONTAL IZQUIERDO () AAs AP 30ʹprime
105 plusmn 5 95 plusmn 9
128 plusmn 10 176 plusmn 25
0109 0048
Los valores se expresan en media plusmn SEM ple005 vs sevoflurano (AP 30 min) ple001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
123
Figura 15 Flujo sanguiacuteneo cerebral en ambos loacutebulos frontales en los grupos
Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de
la asistencia parcial (AP 30min) loacutebulo derecho (A) y loacutebulo izquierdo (B) Los
valores se expresan como media plusmn SEM ple005 vs sevoflurano (AP 30 min)
ple001 vs sevoflurano (AP 30acute)
Resultados 13 13
124
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo derecho entre los dos grupos (propofol vs
sevoflurano) antes del inicio de la asistencia (tabla 10 fig 16A) Sin embargo
siacute se ha encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo estadiacutesticamente
significativo tras 30 minutos de asistencia parcial en el ventriacuteculo derecho (tabla
10 fig16A)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el pulmoacuten entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano)
antes del inicio de la asistencia ni tras 30 minutos de asistencia parcial (tabla
10 fig 16B)
Tabla 10 Microesferas en el ventriacuteculo derecho y pulmoacuten antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el
grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
VENTRICULO DERECHO () AAs AP 30ʹprime
152 plusmn 25 53 plusmn 4
147 plusmn 12 123 plusmn 10
0849 lt0001
PULMOacuteN () AAs AP 30ʹprime
110 plusmn 9 76 plusmn 13
160 plusmn 43 138 plusmn 41
0319 0198
Los valores se expresan en media plusmn SEM ple0001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
125
Figura 16 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo derecho (A) y en el pulmoacuten (B) en
los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30
minutos de la asistencia parcial (AP 30acute) Los valores se expresan como media
plusmn SEM ple0001 vs sevoflurano (AP 30acute)
Resultados 13 13
126
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo entre los dos grupos (propofol y
sevoflurano) antes del inicio de la asistencia (tabla 11 fig 17) Sin embargo siacute
se ha encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo
estadiacutesticamente significativo tras 30 minutos de asistencia parcial en el grupo
sevoflurano respecto al grupo propofol epicardio (tabla 11 fig 17A) y
endocardio (tabla 11 fig17B)
Tabla 11 Microesferas en el ventriacuteculo izquierdo antes de la asistencia
(AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
EPICARDIO VI () AAs AP 30ʹprime
148 plusmn 19
50 plusmn 7
130 plusmn 6
123 plusmn 13
0432 0002
ENDOCARDIO VI () AAs AP 30ʹprime
133 plusmn 17 50 plusmn 5
144 plusmn 8
115 plusmn 11
0592 0001
VI ventriacuteculo izquierdo Los valores se expresan en media plusmn SEM ple001 vs sevoflurano (AP 30 min) ple0001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
127
Figura 17 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo en los grupos Sevoflurano
(S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de la asistencia
parcial (AP 30acute) epicardio (A) y endocardio (B) Los valores se expresan como
media plusmn SEM ple001 vs sevoflurano (AP 30acute) ple0001 vs sevoflurano (AP
30acute)
Resultados 13 13
128
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en ambos rintildeones (tabla 12 fig 18) entre los dos grupos
(propofol y sevoflurano) antes del inicio de la asistencia Tampoco se han
encontrado diferencias significativas en el flujo en el rintildeoacuten tras 30 minutos de
asistencia parcial rintildeoacuten derecho (tabla 12 fig 18A) rintildeoacuten izquierdo (tabla 12
fig 18B)
Tabla 12 Microesferas en el rintildeoacuten antes de la asistencia (AAs) y tras 30
minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
RINtildeOacuteN IZQUIERDO () AAs AP 30ʹprime
114 plusmn 16 64 plusmn 12
114 plusmn 6 95 plusmn 7
0983 0067
RINtildeOacuteN DERECHO () AAs AP 30ʹprime
112 plusmn 14 67 plusmn 13
113 plusmn 4 94 plusmn 7
0960 0124
Los valores se expresan en media plusmn SEM n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
129
Figura 18 Flujo sanguiacuteneo en el rintildeoacuten en los grupos Sevoflurano (S) y Propofol
(P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP
30acute) rintildeoacuten derecho (A) y rintildeoacuten izquierdo (B) Los valores se expresan como
media plusmn SEM
Resultados 13 13
130
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano)
antes del inicio de la asistencia (tabla 13 fig 19A) Sin embargo siacute se ha
encontrado un aumento del flujo sanguiacuteneo estadiacutesticamente significativo en el
grupo sevoflurano tras 30 minutos de asistencia parcial en el hiacutegado (tabla 13
fig 19A)
No se han encontrado diferencias estadiacutesticamente significativas en el
flujo sanguiacuteneo en el intestino entre los dos grupos (propofol vs sevoflurano)
antes del inicio de la asistencia ni tras 30 minutos de asistencia parcial (tabla
13 fig 19B)
Tabla 13 Microesferas en el hiacutegado y en el intestino antes de la asistencia
(AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
Propofol y en el grupo Sevoflurano
PROPOFOL (n = 5)
SEVOFLURANO (n = 5)
p
HIacuteGADO () AAs AP 30ʹprime
107 plusmn 4
73 plusmn 4
117 plusmn 13
136 plusmn 15
0462 0004
INTESTINO () AAs AP 30ʹprime
99 plusmn 3 98 plusmn 7
129 plusmn 14 176 plusmn 43
0098 0121
Los valores se expresan en media plusmn SEM ple001 vs sevoflurano (AP 30 min) n = nuacutemero de cerdos
Resultados 13 13
131
Figura 19 Flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado (A) y en el intestino (B) en los grupos
Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de
la asistencia parcial (AP 30acute) Los valores se expresan como media plusmn SEM
ple001 vs sevoflurano (AP 30acute)
132
5- DISCUSIOacuteN
13 Discusioacuten13
13 13 13
133
El objetivo de este proyecto es estudiar el efecto del sevoflurano y
propofol en el flujo de los oacuterganos en un dispositivo de AMC de flujo continuo
en un modelo porcino
En un proyecto anterior realizado en nuestro laboratorio al estudiar el
flujo sanguiacuteneo cerebral en diferentes dispositivos de AMC observamos que el
dispositivo de AMC con caacutemara de complianza mostraba un aumento del flujo
cerebral con respecto al dispositivo centriacutefugo Biomeacutedicus y al dispositivo
pulsaacutetil Berlin Heart 198 Estos resultados muestran la importancia en la eleccioacuten
del dispositivo de AMC en lo referente al flujo sanguiacuteneo cerebral Sin embargo
auacuten no se ha estudiado en profundidad la importancia de la optimizacioacuten de los
faacutermacos anesteacutesicos (propofol y sevoflurano) en los dispositivos de AMC en
lo referente al flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos En el proyecto que nos ocupa
hemos convertido este problema en el objeto de estudio y hemos empleado el
mismo modelo experimental en cerdos (portadores de un dispositivo centriacutefugo
Biomeacutedicus)
La prevalencia de la insuficiencia cardiacuteaca avanzada ha aumentado en
los uacuteltimos antildeos y los dispositivos de AMC son una opcioacuten en el tratamiento
del paciente con insuficiencia cardiacuteaca terminal 204 La anestesia y el manejo
perioperatorio de los pacientes portadores de AMC requiere una extensa
monitorizacioacuten un manejo anesteacutesico adecuado con faacutermacos apropiados y
los cuidados postoperatorios de expertos 205 206 debido a las complicaciones
asociadas al uso de estos dispositivos (fallo orgaacutenico insuficiencia ventricular
derecha disfuncioacuten neuroloacutegica y arritmias) 207 208
13 Discusioacuten13
13 13 13
134
El objetivo de la AMC es mantener una adecuada perfusioacuten de los
oacuterganos 209 cuando el corazoacuten nativo no es eficaz en pacientes con
insuficiencia cardiaca terminal o en espera de un trasplante cardiaco En este
trabajo hemos tratado de dilucidar la importancia de la optimizacioacuten de los
faacutermacos anesteacutesicos (propofol versus sevoflurano) en los dispositivos de
AMC y proponer el protocolo maacutes oacuteptimo en cuanto al flujo de los oacuterganos la
respuesta inflamatoria y el estreacutes oxidativo Consideramos necesario este
estudio ya que en la praacutectica cliacutenica habitual las cirugiacuteas en las que se lleva a
cabo el implante de los dispositivos de AMC el mantenimiento anesteacutesico se
realiza con estos faacutermacos (sevoflurano propofol) y posteriormente los
pacientes pueden permanecer sedados en las unidades de cuidados
especiales a la espera de un corazoacuten o a la espera de la recuperacioacuten del
ventriacuteculo nativo 205 210-214 Estos pacientes tambieacuten pueden permanecer
sedados y necesitar ventilacioacuten mecaacutenica controlada durante largos periodos
en las unidades de cuidados especiales debido a la alta incidencia de las
complicaciones asociadas a estos dispositivos (sangrado que requiere
reintervencioacuten quiruacutergica 31 taponamiento cardiaco 28 arritmias 30-60
infeccioacuten 42 fallo del ventriacuteculo derecho 108 insuficiencia respiratoria 20-
30 complicaciones neuroloacutegicas 2-40 insuficiencia renal 3-28 e
insuficiencia hepaacutetica 2-8) 211 215 No olvidemos que el incremento en la
colocacioacuten de los dispositivos de AMC observado en los uacuteltimos antildeos va unido
al aumento de las intervenciones quiruacutergicas no cardiacas en estos pacientes
Stehlik y cols 216 muestran en su estudio de 155 pacientes con AMC la
necesidad de cirugiacutea no cardiaca en 59 pacientes Brown y cols 217 de 142
pacientes 27 y Chestovich y cols 218 de 363 pacientes 64 fueron sometidos a
13 Discusioacuten13
13 13 13
135
procedimientos no cardiacos Estos datos muestran que tanto la anestesia
general como la sedacioacuten son necesarias en los pacientes con AMC que
requieren una intervencioacuten quiruacutergica no cardiaca (realizacioacuten de
procedimientos diagnoacutesticos como endoscopias hemicolectomiacutea
colecistectomiacutea microcirugiacutea lariacutengea etc) 209
En nuestro estudio no hemos encontrado diferencias en las variables
hemodinaacutemicas entre los dos grupos (sevoflurano y propofol) en AMC sin
embargo en la literatura encontramos estudios que muestran la disminucioacuten en
la PA y en la FC asociada al propofol en la induccioacuten anesteacutesica 219 El efecto
hipotensor del propofol se ha relacionado con un descenso en la RVS 220 o en
el GC 221 causado por una combinacioacuten de vasodilatacioacuten arterial y venosa 36
220 222 deterioro de los mecanismos reguladores barorreflejos 223 224 y
depresioacuten de la contractilidad miocaacuterdica 225 Aunque una inhibicioacuten del sistema
nervioso simpaacutetico podriacutea explicar todos los cambios hemodinaacutemicos inducidos
por el propofol 222 223 parece que el sistema parasimpaacutetico cardiacuteaco se inhibe
en mayor grado que el simpaacutetico durante la induccioacuten anesteacutesica con propofol
226 Ambos faacutermacos anesteacutesicos propofol y sevoflurano disminuyen la PA de
forma BIS-dependiente durante la induccioacuten anesteacutesica sin embargo la FC
parece no cambiar 226
Durante la cirugiacutea de la columna vertebral Albertin y cols 227 explican
por queacute el propofol provoca un mayor flujo de sangre pero menos sangrado
que el sevoflurano utilizando como supuesto una vasodilatacioacuten selectiva del
propofol (poscapilar vasodilatacioacuten venosa) diferente de la del sevoflurano
13 Discusioacuten13
13 13 13
136
(precapilar vasodilatacioacuten arteriolar) por lo que seriacutea de eleccioacuten el propofol
para producir hipotensioacuten durante la anestesia 227
En la literatura hemos encontrados estudios tanto en modelos animales
47 59 61 64 228 como en humanos 62 que muestran el efecto del propofol y los
anesteacutesicos volaacutetiles sobre el flujo de los oacuterganos sin embargo no hemos
podido encontrar trabajos que relacionen dicho efecto con los dispositivos de
AMC
Por otro lado la anestesia inhalatoria (sevoflurano) ha demostrado
superioridad frente a la anestesia intravenosa (propofol) en cirugiacutea
cardiovascular 60 71 229 230 sin embargo auacuten no se ha demostrado dicha
superioridad en la implantacioacuten de dispositivos de AMC
Se han realizado diferentes estudios para evaluar los efectos de los
faacutermacos anesteacutesicos sobre el metabolismo y el flujo sanguiacuteneo en el cerebro
Los resultados son sin embargo en parte contradictorios Algunos autores han
demostrado que los anesteacutesicos volaacutetiles disminuyen el flujo sanguiacuteneo
cerebral 47 61 231 mientras otros autores describen un aumento del mismo 232
233 La comparacioacuten de diversos estudios es difiacutecil debido a la variedad de
especies animales estudiadas y la falta de grupos control adecuados en
algunos estudios Ademaacutes algunos meacutetodos estaacuten restringidos uacutenicamente a
cambios globales o a ciertas aacutereas del cerebro y algunos proporcionan datos
soacutelo relativos
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo
cerebral que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Este es el primer
13 Discusioacuten13
13 13 13
137
estudio que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten
con el propofol sobre el flujo sanguiacuteneo cerebral en una bomba centriacutefuga
Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino Este aumento del flujo sanguiacuteneo
cerebral podriacutea deberse a la vasodilatacioacuten cerebral producida por los
anesteacutesicos volaacutetiles 59 234 235 no observada con el propofol 236 237 De hecho
el propofol produce vasoconstriccioacuten cerebral indirectamente al disminuir el
metabolismo cerebral 238 y disminuye la presioacuten intracraneal (PIC) en perros 236
El sevoflurano tiene un efecto vasodilatador intriacutenseco dosis-dependiente 61 232
235 sin aumentar la PIC 239 mientras que en las craneotomiacuteas la PIC es menor
en la anestesia con propofol en comparacioacuten con el uso de sevoflurano 240 La
tomografiacutea por emisioacuten de positrones confirmoacute en seres humanos que tanto el
propofol como el sevoflurano causaban una disminucioacuten del flujo sanguiacuteneo
cerebral (FSC) sin embargo esta disminucioacuten era mayor con el propofol 61 231
Otros estudios reflejan que el descenso del FSC causado por el propofol puede
estar relacionado con el metabolismo cerebral 61 237
Bungdaard y cols 232 encontraron que el sevoflurano aumenta el FSC y
disminuye la resistencia cerebrovascular (RCV) de forma dosis-dependiente
preservando la reactividad al CO2 durante 15 (07 CAM) y 25 (13 CAM) de
sevoflurano 232 Kolbitsch y cols 233 encontraron que el sevoflurano a 04 CAM
causa vasodilatacioacuten cerebral regional la resistencia cerebrovascular regional
regional (RCVr) disminuye y el volumen sanguiacuteneo cerebral regional (VSCr)
aumenta El caacutelculo del tiempo medio de traacutensito cerebral vascular regional
(rMTT o TMTr) mostroacute que el flujo FSCr aumentoacute relativamente maacutes que el
volumen VSCr indicando asiacute que el aumento observado del flujo FSCr durante
la inhalacioacuten de sevoflurano no se puede explicar soacutelo con la vasodilatacioacuten 233
13 Discusioacuten13
13 13 13
138
Las complicaciones neuroloacutegicas en los pacientes portadores de AMC
estaacuten asociadas a una alta morbilidad y mortalidad siendo su incidencia entre
el 2 y el 48 El tromboembolismo y el accidente cerebrovascular
hemorraacutegico son las complicaciones neuroloacutegicas maacutes frecuentes siendo la
isquemia cerebral por hipoperfusioacuten y el embolismo seacuteptico y aeacutereo menos
frecuentes 241 El mayor flujo sanguiacuteneo cerebral observado en nuestro estudio
con el sevoflurano podriacutea sugerir su indicacioacuten en pacientes con AMC ya que
la isquemia cerebral causada por baja perfusioacuten es una complicacioacuten
neuroloacutegica asociada a estos dispositivos
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en
el corazoacuten que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Este es el primer
estudio que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten
con el propofol sobre el flujo sanguiacuteneo en el corazoacuten en una bomba centriacutefuga
Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino
El sevoflurano y el propofol son faacutermacos empleados en la praacutectica
cliacutenica habitual en la cirugiacutea cardiaca En la literatura encontramos trabajos que
muestran el efecto cardioprotector del sevoflurano en la cirugiacutea cardiaca en
humanos 60 229 El sevoflurano disminuye la actividad simpaacutetica y la
contractilidad miocaacuterdica en modelos animales 242 243 y sin embargo parece
tener escaso o ninguacuten efecto sobre la actividad simpaacutetica perifeacuterica en
humanos 244 y sobre el tono parasimpaacutetico cardiaco 226
13 Discusioacuten13
13 13 13
139
Los anesteacutesicos volaacutetiles han demostrado directamente o indirectamente
mejorar el precondicionamiento isqueacutemico lo que resulta en la cardioproteccioacuten
contra el infarto de miocardio y disfuncioacuten miocaacuterdica irreversible 245-249
Diferentes mecanismos estaacuten implicados en la induccioacuten del
precondicionamiento y disminucioacuten de la isquemia por reperfusioacuten del
sevoflurano viacutea caveoliacuten-3 por inhibicioacuten de la ciclooxigenasa 2 la proteiacutena
quinasa activada por AMP (adenosiacuten monofosfato) y por su efecto antioxidante
250-252
En el bypass aortocoronario tanto con circulacioacuten extracorpoacuterea como
sin ella el sevoflurano conserva la FEVI con menos evidencia de dantildeo
miocaacuterdico que el propofol 229 253 Los niveles de troponina T aumentaron en
los pacientes sometidos a cirugiacutea cardiaca con circulacioacuten extracorpoacuterea
(cirugiacutea por defecto congeacutenito cardiaco) en ambos grupos sevoflurano y
propofol 254 Sin embargo los niveles de troponina T fueron menores en el
grupo que recibioacute sevoflurano con respecto al que recibioacute propofol en cirugiacutea
coronaria sin circulacioacuten extracorpoacuterea 255 En nuestro trabajo la colocacioacuten de
la AMC se realizoacute sin circulacioacuten extracorpoacuterea por lo que los niveles de
troponina T podriacutean estar relacionados con la mejoriacutea del flujo sanguiacuteneo del
corazoacuten
El propofol tambieacuten ha demostrado cierto efecto cardioprotector en
corazones aislados de rata disminuyendo la lesioacuten por isquemia-reperfusioacuten
(mejorando la funcioacuten cardiaca y el flujo coronario) mediante un aumento de la
oacutexido niacutetrico sintasa y la produccioacuten de oacutexido niacutetrico 269 257 En nuestro trabajo
los niveles de oacutexido niacutetrico en plasma fueron similares en ambos protocolos
13 Discusioacuten13
13 13 13
140
anesteacutesicos (sevoflurano y propofol)
Es importante sentildealar que a pesar de que el propofol se utiliza en
cirugiacutea cardiaca no olvidemos que el bypass cardiopulmonar altera las
propiedades farmacocineacuteticas (altera la concentracioacuten plasmaacutetica) de este
faacutermaco debido a la hemodilucioacuten hipotensioacuten hipotermia aislamiento del
pulmoacuten de la circulacioacuten y posible secuestro del faacutermaco en el circuito de
circulacioacuten extracorpoacuterea 258 Estos cambios en la concentracioacuten plasmaacutetica del
propofol causados por el bypass cardiopulmonar podriacutean verse reflejados en su
efecto sobre los oacuterganos 259
En nuestro trabajo el sevoflurano mostroacute un mayor flujo sanguiacuteneo en
el hiacutegado que el propofol tras la implantacioacuten de una AMC Este es el primer
estudio que demuestra un efecto beneficioso del sevoflurano en comparacioacuten
con el propofol sobre el flujo sanguiacuteneo hepaacutetico en una bomba centriacutefuga
Biomeacutedicus 540 en un modelo porcino
Bernard y cols 260 describen una disminucioacuten del flujo portal con una
CAM de 12 y 2 de sevoflurano y un aumento del flujo hepaacutetico con una CAM
de 2 mientras que el gasto cardiacuteaco se redujo soacutelo a la concentracioacuten maacutes alta
(2 CAM) Estos hallazgos podriacutean estar relacionados con el aumento del flujo
sanguiacuteneo hepaacutetico encontrado en el grupo del sevoflurano en nuestro trabajo
En la literatura encontramos trabajos que muestran el efecto protector
hepaacutetico del sevoflurano en cirugiacutea cardiaca Tras la cirugiacutea de arteria coronaria
con bypass cardiopulmonar los niveles de ALT AST y LDH aumentaron de
13 Discusioacuten13
13 13 13
141
forma temporal tanto con el propofol como con el sevoflurano siendo este
aumento menor en el grupo del sevoflurano 230
La liberacioacuten de enzimas intracelulares y su deteccioacuten en muestras de
sangre circulante es un meacutetodo aceptado para detectar dantildeo tisular 229 261 262
La LDH se encuentra en el citoplasma de diversos tipos de ceacutelulas y se puede
considerar un indicador no especiacutefico de dantildeo tisular 263 AST y ALT son
marcadores de dantildeo hepaacutetico y se han correlacionado con dantildeo histoloacutegico
hepaacutetico 261 Ademaacutes la AST es un enzima intestinal de la seromucosa y se
libera durante la lesioacuten de isquemia-reperfusioacuten intestinal 262 263
En nuestro trabajo no hemos encontrado diferencias entre los dos
grupos en los valores de las transaminasas AST y GGT fosfatasa alcalina
LDH creatinina y aacutecido laacutectico Sin embargo siacute hemos encontrado un
descenso del marcador de dantildeo hepaacutetico (ALT) en el grupo del sevoflurano con
respecto al del propofol Esto podriacutea estar relacionado con el aumento del flujo
hepaacutetico encontrado en el grupo del sevoflurano
Es comuacuten la hiperbilirrubinemia en los pacientes tras de la implantacioacuten
de una AMC por disfuncioacuten endotelial del sinusoide hepaacutetico 265 o por la
congestioacuten cardiaca 266 En nuestro trabajo la bilirrubina total fue mayor en los
animales anestesiados con propofol (a los 30 minutos de asistencia parcial) con
respecto al grupo del sevoflurano Este hallazgo podriacutea estar relacionado con la
reduccioacuten del flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado y el corazoacuten en el grupo del
propofol con respecto a los cerdos anestesiados con sevoflurano
13 Discusioacuten13
13 13 13
142
En nuestro trabajo no hemos encontrado diferencias significativas entre
los dos faacutermacos (sevoflurano y propofol) en el flujo sanguiacuteneo en el rintildeoacuten
pulmoacuten e intestino tras la implantacioacuten de una bomba centriacutefuga Biomeacutedicus
540 en un modelo porcino
La concentracioacuten plasmaacutetica de creatinina ha sido validada cliacutenicamente
como marcador de la funcioacuten renal 267y es maacutes fiable que la urea como
marcador rutinario de funcioacuten renal 268 Seguacuten estudios previos el sevoflurano
no produce aumentos en la creatinina tras la cirugiacutea electiva de la arteria
coronaria 269 ni tras cirugiacuteas no cardiacas 270-274 De hecho exposiciones a
altas concentraciones (3) de sevoflurano durante 8 horas no produjo cambios
cliacutenicamente significativos en los marcadores de disfuncioacuten renal 275 Siacute se ha
visto un aumento en la glucosuria albuminuria y proteinuria tras cirugiacuteas
centrales en comparacioacuten con cirugiacuteas en aacutereas perifeacutericas tanto con el
sevoflurano (05-15 MAC) como con el propofol disminuyendo la
concentracioacuten plasmaacutetica de urea pero sin aumentar la concentracioacuten
plasmaacutetica de creatinina 276 En nuestro estudio no hemos medido otros
marcadores como enzimas urinarias por la imposibilidad debido al protocolo (al
ser un experimento agudo el animal se sacrificoacute una vez terminado el
estudio)Tras la cirugiacutea de arteria coronaria con bypass cardiopulmonar los
niveles de creatinina no aumentaron en ninguno de los dos grupos (sevoflurano
y propofol) 230
En nuestro trabajo el sevoflurano fue superior en lo referente al flujo
cerebral cardiaco y hepaacutetico sin embargo no encontramos diferencias
13 Discusioacuten13
13 13 13
143
significativas en otros oacuterganos como son el rintildeoacuten el pulmoacuten y el intestino La
diferente respuesta del sevoflurano al flujo sanguiacuteneo de los oacuterganos podriacutea
explicarse por su efecto dependiente de la dosis 47 64 228
En nuestra institucioacuten el Hospital General Universitario Gregorio
Marantildeoacuten se ha desarrollado un programa de AMC Como hemos sentildealado
anteriormente el manejo anesteacutesico en los pacientes a los que se les implanta
un dispositivo de AMC es fundamental durante el periodo intraoperatorio y
postoperatorio Los resultados de nuestro trabajo sugieren que la eleccioacuten de
un protocolo anesteacutesico basado en la anestesia inhalatoria con sevoflurano
podriacutea ser beneficioso en estos pacientes al aumentar el flujo sanguiacuteneo
cerebral cardiaco y hepaacutetico A pesar de que el tiempo que transcurre en la
implantacioacuten de una AMC es relativamente corto el uso de anesteacutesicos
volaacutetiles en cirugiacutea cardiaca ha demostrado una disminucioacuten de las
complicaciones cardiovasculares a largo plazo asiacute como de la mortalidad 277
Tambieacuten es importante sentildealar que la administracioacuten de sevoflurano durante el
periodo intraoperatorio y postoperatorio en pacientes sometidos a cirugiacutea de
bypass aortocoronario sin circulacioacuten extracorpoacuterea mejora el efecto
cardioprotector con respecto a la administracioacuten del mismo uacutenicamente durante
el periodo intraoperatorio 255 Por uacuteltimo no olvidemos la alta incidencia de
complicaciones asociadas a los dispositivos de AMC lo que obliga al paciente
a permanecer durante largos periodos de tiempo en las unidades de cuidados
especiales sedados La sedacioacuten con sevoflurano en estas unidades es posible
13 Discusioacuten13
13 13 13
144
gracias a la existencia de unos dispositivos especiales (AnaConDa (acroacutenimo
de ldquodispositivo dispensador de anestesiardquo) 255
Nuestro grupo de investigacioacuten desarrolla desde hace varios antildeos una
liacutenea de trabajo centrada en la optimizacioacuten de los dispositivos de AMC en
modelos experimentales animales intentando mejorar los programas de
asistencia ventricular En este trabajo hemos estudiado diferentes faacutermacos
anesteacutesicos (sevoflurano y propofol) buscando una mejor perfusioacuten de los
oacuterganos en los pacientes con asistencia circulatoria Tras los resultados de esta
tesis doctoral nuestro grupo de investigacioacuten ha iniciado el estudio de la
optimizacioacuten en lo referente a la monitorizacioacuten hemodinaacutemica en los
dispositivos de AMC en un modelo experimental animal La medicioacuten del gasto
cardiaco es esencial para proporcionar un tratamiento oacuteptimo a los pacientes
en estado criacutetico que necesitan asistencia ventricular 205 Hasta el momento
actual el cateacuteter de Swan-Ganz (cateacuteter de arteria pulmonar) es el uacutenico
meacutetodo disponible para la medicioacuten del gasto cardiaco continuo sin embargo
su uso se ve limitado por su caraacutecter altamente invasivo Nuestro grupo de
investigacioacuten busca alternativas al cateacuteter de arteria pulmonar es decir una
monitorizacioacuten menos invasiva para disminuir la morbilidad y mortalidad de los
pacientes portadores de AMC Por lo que se analizaraacute la correlacioacuten en el gasto
cardiaco entre la termodilucioacuten transpulmonar (sistema PiCCO) y la
termodilucioacuten pulmonar (cateacuteter de arteria pulmonar) en los dispositivos de
AMC
13 Discusioacuten13
13 13 13
145
Al analizar nuestro trabajo experimental hemos encontrado las
siguientes limitaciones que trataremos de corregir en futuros estudios
En primer lugar la AMC estaacute disentildeada para ser utilizada en los
pacientes con insuficiencia cardiacuteaca por lo tanto nuestros resultados no
pueden ser directamente aplicables a la praacutectica cliacutenica ya que nuestro trabajo
se ha realizado con animales sanos tal como se describe en otros trabajos
publicados 160 278 Si bien se eligieron cerdos pues su sistema cardiovascular
es parecido al de los humanos 279 la limitacioacuten del corazoacuten sano deberiacutea
abordarse en un modelo animal de shock cardiogeacutenico
En segundo lugar hemos estudiado los efectos a corto plazo de los
anesteacutesicos (propofol y sevoflurano) en animales con una AMC por lo que
seriacutea importante realizar estudios que evaluacuteen si estas diferencias se
mantienen en el tiempo
En tercer lugar tanto en los modelos animales como en la praacutectica
cliacutenica los efectos de los anesteacutesicos inhalados sobre el flujo sanguiacuteneo de los
oacuterganos pueden ser dependientes de la dosis administrada 47 64 228 La
concentracioacuten de sevoflurano utilizada en nuestro trabajo fue el 2 en volumen
espirado que representa aproximadamente 1 CAM en los seres humanos
concentracioacuten utilizada en otros estudios que muestran efectos beneficiosos en
un modelo de isquemia-reperfusioacuten tras oclusioacuten de la aorta toraacutecica en cerdos
280 Seraacuten por tanto necesarios nuevos estudios para evaluar la relacioacuten dosis-
dependencia y buscar un umbral de mejora del flujo sanguiacuteneo a nivel
orgaacutenico
13 Discusioacuten13
13 13 13
146
No podemos olvidar la necesidad de los ensayos cliacutenicos aleatorizados
que confirmen en humanos los resultados obtenidos en este trabajo y que
muestren su repercusioacuten cliacutenica
147
6- CONCLUSIONES
13 Conclusiones13
13 13 13
148
1 El sevoflurano muestra con respecto al propofol un aumento significativo
del flujo sanguiacuteneo en el cerebro corazoacuten e hiacutegado en un dispositivo de AMC
de flujo continuo en un modelo porcino Sin embargo no hemos encontrado
diferencias en el flujo sanguiacuteneo del pulmoacuten rintildeoacuten e intestino
2 No hemos encontrado diferencias significativas en las variables
hemodinaacutemicas de gasometriacutea arterial y hematoloacutegicas entre los dos grupos
(sevoflurano y propofol) en un dispositivo de AMC de flujo continuo
3 No hemos encontrado diferencias significativas en los marcadores
plasmaacuteticos de dantildeo tisular entre los dos grupos (sevoflurano y propofol) en un
dispositivo de AMC de flujo continuo
4 No hemos encontrado diferencias significativas en los marcadores
plasmaacuteticos de respuesta inflamatoria y estreacutes oxidativo entre los dos grupos
(sevoflurano y propofol) en un dispositivo de AMC de flujo continuo
149
7- BIBLIOGRAFIacuteA
13 Bibliografiacutea13
13 13 13
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90
187
8- IacuteNDICE DE FIGURAS Y TABLAS
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
188
Iacutendice de Figuras
Paacuteg
Figura 1 Estructura quiacutemica de los agentes halogenados 32
Figura 2 Distribucioacuten del tipo de asistencia ventricular previa al
trasplante por periodos
48
Figura 3 Presiones en el sistema circulatorio 52
Figura 4 Tipos de bombas seguacuten el flujo que producen 53
Figura 5 Fotografiacutea de la bomba Biomeacutedicus 59
Figura 6 Vista panoraacutemica del quiroacutefano de la Unidad de Cirugiacutea
Experimental del Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten
80
Figura 7 Respirador Draumlger SA 1 82
Figura 8 Capnoacutegrafo Ohmeda 82
Figura 9 Analizador de gases en sangre GEMregPremiere 82
Figura 10 Fotografiacutea y esquema de la bomba Biomeacutedicus 83
Figura 11 Motor de la consola una vez implantada la bomba
Biomeacutedicus
84
Figura 12 Consola Biomeacutedicus 85
Figura 13 Separacioacuten de la aorta y la arteria pulmonar 94
Figura 14 Clampaje lateral aorta toraacutecica ascendente (A)
Exposicioacuten aacutepex ventriacuteculo y colocacioacuten suturas circulares (B)
Caacutenula de drenaje ventriacuteculo izquierdo (aferente) y Caacutenula aoacutertica
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
189
(eferente) (C) 96
Figura 15 Flujo sanguiacuteneo cerebral en ambos loacutebulos frontales en
los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia
(AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30acute) loacutebulo
derecho (A) y loacutebulo izquierdo (B)
123
Figura 16 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo derecho (A) y en el
pulmoacuten (B) en los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de
asistencia (AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP
30acute)
125
Figura 17 Flujo sanguiacuteneo en el ventriacuteculo izquierdo en los grupos
Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30
minutos de la asistencia parcial (AP 30acute) epicardio (A) y
endocardio (B)
127
Figura 18 Flujo sanguiacuteneo en el rintildeoacuten en los grupos Sevoflurano
(S) y Propofol (P) antes de asistencia (AAs) y a los 30 minutos de
la asistencia parcial (AP 30acute) rintildeoacuten derecho (A) y rintildeoacuten izquierdo
(B)
129
Figura 19 Flujo sanguiacuteneo en el hiacutegado (A) y en el intestino (B) en
los grupos Sevoflurano (S) y Propofol (P) antes de asistencia
(AAs) y a los 30 minutos de la asistencia parcial (AP 30acute)
131
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
190
Iacutendice de Tablas
Paacuteg
Tabla 1 Distribucioacuten de la edad peso y talla en los dos grupos
experimentales grupo Propofol y grupo Sevoflurano 112
Tabla 2 Variables Hemodinaacutemicas I mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
114
Tabla 3 Variables Hemodinaacutemicas II mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
115
Tabla 4 Variables Hemodinaacutemicas III mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
116
Tabla 5 Variables de la gasometriacutea arterial mediciones antes
del clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30
minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol (n=5)
y en el grupo Sevoflurano (n=5)
117
Tabla 6 Variables hematoloacutegicas mediciones antes del
clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos
de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo
Sevoflurano
118
Tabla 7 Variables bioquiacutemicas de marcadores de dantildeo tisular
mediciones antes del clampaje (Basal) antes de la asistencia
(AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
13 Iacutendice13 de13 Figuras13 y13 Tablas13
13 13 13
191
Propofol y en el grupo Sevoflurano 120
Tabla 8 Variables de la respuesta inflamatoria mediciones antes
del clampaje (Basal) antes de la asistencia (AAs) y tras 30
minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo Propofol y en
el grupo Sevoflurano
121
Tabla 9 Microesferas en ambos hemisferios cerebrales antes
de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial
(AP 30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
122
Tabla 10 Microesferas en el ventriacuteculo derecho y pulmoacuten antes
de la asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP
30acute) en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
124
Tabla 11 Microesferas en el ventriacuteculo izquierdo antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute)
en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
126
Tabla 12 Microesferas en el rintildeoacuten antes de la asistencia (AAs) y
tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute) en el grupo
Propofol y en el grupo Sevoflurano
128
Tabla 13 Microesferas en el hiacutegado y en el intestino antes de la
asistencia (AAs) y tras 30 minutos de asistencia parcial (AP 30acute)
en el grupo Propofol y en el grupo Sevoflurano
130
192
9- ANEXO
Research ArticleEffects of Sevoflurane and Propofol on Organ Blood Flow inLeft Ventricular Assist Devices in Pigs
Paloma Morillas-Sendiacuten1 Emilio Delgado-Baeza2
Mariacutea Jesuacutes Delgado-Martos2 Moacutenica Barranco1 Juan Francisco del Cantildeizo2
Manuel Ruiacutez3 and Begontildea Quintana-Villamandos14
1Department of Anesthesiology and Intensive Care Gregorio Maranon University General Hospital 28007 Madrid Spain2Department of Experimental Medicine and Surgery Gregorio Maranon University General Hospital 28007 Madrid Spain3Department of Cardiac Surgery Gregorio Maranon University General Hospital 28007 Madrid Spain4Department of Pharmacology Faculty of Medicine Complutense University 28040 Madrid Spain
Correspondence should be addressed to Begona Quintana-Villamandos begoquintigmailcom
Received 26 March 2015Revised 16June 2015Accepted 29 June 2015
Academic Editor Giulio Agnetti
Copyright copy 2015Paloma Morillas-Sendın et alThis is an open access article distributed under the Creative Commons AttributionLicense which permits unrestricted use distribution and reproduction in any medium provided the original work is properly cited
The aim of this study was to assess the effect of sevofl rane and propofol on organ blood flow in a porcine model with a leftventricular assist device (LVAD) Ten healthy minipigs were divided into 2 groups (5 per group) according to the anestheticreceived (sevoflurane or propofol) A Biomedicus centrifugal pump was implanted Organ blood fl w (measured using coloredmicrospheres) markers of tissue injury and hemodynamic parameters were assessed at baseline (pump off) and after 30 minutesof partial support Blood fl w was signific ntly higher in the brain (both frontal lobes) heart (both ventricles) and liver after30 minutes in the sevoflurane group although no signific nt differences were recorded for the lung kidney or ileum Serumlevels of alanine aminotransferase and total bilirubin were signific ntly higher after 30 minutes in the propofol group althoughno signific nt differences were detected between the groups for other parameters of liver function kidney function or lactic acidlevels The hemodynamic parameters were similar in both groups We demonstrated that compared with propofol sevofl raneincreases blood fl w in the brain liver and heart after implantation of an LVAD under conditions of partial support
1 Introduction
Ventricular assist devices (VADs) are a promising therapeuticoption for patients with advanced heart failure VADs canact as a bridge to transplantation as a destination therapyfor patients with contraindications to transplantation or asa bridge to a future recovery [1ndash3] In the last few decadesVADs have been increasingly used in patients with end-stageheart failure because heart transplantation is limited by amarked lack of donors [4]
The main purpose of a VAD is to maintain perfusion ofvital organs To improve the clinical output of the VAD it isnecessary to optimize perioperative conditions (continuous-fl w VAD hemodynamic monitors and anesthetic drugs)[5 6] Although several studies show the effects of the VAD
on organ blood flow (heart brain liver and kidney) [7ndash9]the eff ct of anesthetics on organ blood flow in patients witha VAD has not been analyzed to date Several studies havereported data on the response of organ blood flow to theadministration of various anesthetics [10ndash13] although thiseffect remains unclear for VADs
Given the benefici l effects of volatile anesthetics (sevo-flurane) compared with intravenous anesthesia (propofol)on organ blood fl w during cardiovascular surgery [14ndash17]we hypothesized that compared with propofol sevofluranewould increase organ blood flow in patients with a lef t AD(LVAD) The aim of this study was to investigate differencesbetween the effect of sevoflurane-based volatile anestheticand that of propofol-based intravenous anesthetics on organblood flow (brain liver heart kidney lung and intestine)
Hindawi Publishing CorporationBioMed Research InternationalArticle ID 898373
2 BioMed Research International
(a) (b)
(c)
Figur e 1LVAD placement Aortic partial cross-clamp (a) Implant of the input cannula through the apex of the left ventricle (b and c)
and to assess markers of tissue injury aft r implantation ofan LVAD (continuous centrifugal pump) under conditions ofpartial support in a porcine model
2 Methods
Th animals used in our experiment were from the farmof the Technological Institute of Agrarian Development(EX 013-C) (Community of Madrid Spain) Th pigs weremoved from this farm to the Experimental Medicine andSurgery Unit Gregorio Maranon University General Hospital(ES280790000087) where they remained under a controlledenvironment until the intervention (20ndash22∘C and relativehumidity of 55) The study was performed in accordancewith European Union guidelines on the protection of ani-mals used for experimental and other scientifi purposes(Directive 201063EU and Spanish Royal Decree RD 532013BOE) and was approved by the Ethics Committee GregorioMaranon University General Hospital Madrid Spain
21 Experimental Design Th study was conducted withten healthy minipigs Animals were block-randomized(Microsoft Excel 2003) to receive either propofol in contin-uous perfusion as anesthetic maintenance (propofol group119899 = 5) or sevoflurane (sevoflurane group 119899 = 5)
211Anesthesia Protocol Th animals were simultaneouslypremedicated with intramuscular ketamine 20 mgkg (Keto-lar Parke-Davis Madrid Spain) and atropine 004 mgkg(Atropina Braun Serra-Pamies Reus Spain) Pulse oximetryand electrocardiographic monitoring were performed in
the operating room The pigs were provided with oxygen100 via a face mask a 20 G cannula was inserted intoan ear vein and anesthesia was induced with intravenousfentanyl 25120583gkg (Fentanest Kern Pharma BarcelonaSpain) and propofol 4 mgkg (Diprivan 1 AstraZenecaMadrid Spain) After intubation the animal was con-nected to a volume-controlled ventilator (Drager SA1Drager Medical AG Lubeck Germany) with FIO
2of 1
an inspiratory expiratory ratio of 1 2 a tidal volume of12ndash15mLkg and the respiratory rate adjusted to main-tain normocapnia as previously described [18] Anesthesiawas maintained with intravenous fentanyl (25120583gkg30 min)in all animals and propofol in continuous infusion (11-12mgkgh) (propofol group) or 2 sevoflurane (sevofluranegroup) All animals received an infusion of saline solution(8 mLkgh) A 9 F arterial catheter was inserted into the rightfemoral artery and a pulmonary artery catheter (75 F Swan-Ganz CCOmbo catheter Edwards Lifesciences Irvine CAUSA) connected to an oximetry monitor (Vigilance EdwardsCritical-Care Division Irvine CA USA) was inserted intothe right internal jugular vein
212Surgical Protocol A Biomedicus 540 centrifugal pumpwas implanted in the minipigs undergoing continuous-fl wsupport After median sternotomy the animal was hep-arinized at a dose of 4 mgkg An aortic partial cross-clampwas applied (just for anastomosing the output cannula ofthe LVAD to the aorta) and a 2 cm aortotomy performed(Figure 1(a)) Th output cannula of the LVAD was anas-tomosed to the ascending aorta and the input cannula
BioMed Research International 3
(23 F Medtronic Ultraflex Metdtronic Inc MinneapolisUSA) was placed through the apex of the left ventricleTh implant of the input cannula is practiced by placingtwo circular sutures (Figure 1(b)) and then the cannula wasplaced with two turnstiles around the cannula (Figure 1(c))Finally both cannulas were connected to the device LVADplacement was without cardiopulmonary bypass and withoutcardioplegia Console parameters were adjusted to obtain apump fl w of 50 (partial support) of the baseline cardiacoutput (cardiac output before LVAD is initiated) using thepulmonary artery catheter for 30 minutes Input flow wasmeasured using an ultrasound transducer (EMTEC Ger-many) attached to the input cannula of the device
22 Organ Blood FlowMeasurements Colored microspheres(Dye-Trak Triton Technology Inc San Diego CA USA)were used to measure organ blood flow Once the LVAD wasimplanted (before the start of LVAD baseline) yellow micro-spheres (diameter of 12 microns) were injected into the leftatrium (15 million microspheres per injection) The LVADwas then initiated and violet microspheres were injectedafter 30 minutes of partial support After each experimentthe animal was sacrific d using potassium chloride andtissue samples of both brain hemispheres (right and leftfrontal lobe) heart (right and left ventricles) liver lung(middle lobe of right lung) kidney and ileum were obtainedto measure organ blood fl w Th basic principle of alldeposition techniques for regional fl w measurement is thatthe deposition is proportional to the flow (per unit volume ormass of tissue) Due to the movement of microspheres out ofthe capillaries into the interstitium retention of microspheresis excellent Th idea is that deposited markers give a measureof flow per unit volume of tissue at the level of the capillariesTh microspheres were isolated from tissue by digestionwith potassium hydroxide they were centrifugated the dyeswere extracted from the colored microspheres and theseparation of colors and measurement of their concentrationwas performed by spectrometry [19 20]
23 Markers of Tissue Injury Serum levels of total biliru-bin alanine aminotransferase aspartate aminotransferasegamma-glutamyl transpeptidase and alkaline phosphatasewere evaluated as parameters of hepatobiliary functionCreatinine and urea were studied as parameters of renalfunction Lactate dehydrogenase and lactate were measuredas nonspecifi indicators of tissue injury All previouslydescribed markers of tissue injury and nitric oxide (NO) werestudied at baseline (after implantation before turning it on)and 30 minutes aft r implantation of the LVAD
24 Hemodynamic Measurements Th hemodynamic dataincluded heart rate mean arterial pressure mean pulmonaryarterial pressure central venous pressure pulmonary cap-illary wedge pressure systemic vascular resistance indexpulmonary vascular resistance index continuous cardiacoutput and mixed venous oxygen saturation all of whichwere recorded at baseline and 30 minutes after implantationof the LVAD Body temperature was also studied
25 Hematologic Parameters and Arterial Blood Gas Mea-surements A femoral arterial catheter was used to performthe hematologic and blood gas analyses at baseline and 30minutes after implantation of the LVAD
26 Data Analysis and Statistics Th primary endpoint wasorgan blood fl w in the LVAD which was compared betweenthe two groups The variable was expressed as mean plusmnSEM We used the Kolmogorov-Smirnov test to analyze thedistribution of quantitative variables between-group com-parisons were based on the 119905-test for independent samplesStatistical signific nce was set at a 119875 value of lt005 Thestatistical analysis was performed using IBM SPSS Statisticsfor Windows version 200 (IBM Corp Armonk NY USA)and S-PLUS 61
3 Results
31 Physiological Parameters No differences were detectedbetween the groups (sevoflurane versus propofol) in terms ofage (143 plusmn 7 versus 126 plusmn 10 days 119875 = 028) weight (34 plusmn 1versus 25plusmn3 kg119875 = 0052) or height (93plusmn2 versus 87plusmn1 cm119875 = 007)
32 Effect of Anesthetics on Organ Blood Flow Blood flowwas significantly higher in the brain (both frontal lobes)(Figures 2(a) and 2(b)) heart (both ventricles) (Figures 3(a)and 3(b)) and liver (Figure 4(a)) after 30 minutes of partialsupport in the sevofl rane group than in the propofol groupalthough no significant diff rences were recorded for the lung(Figure 4(b)) kidney (Figure 5(a)) or ileum (Figure 5(b))
33 Effe t of Anesthetics onMarkers of Tissue Injury and NitricOxide Serum levels of alanine aminotransferase and totalbilirubin were signific ntly higher after 30 minutes of partialsupport in the group that received propofol However therewere no significant diff rences between the groups in otherparameters of liver function and kidney function or in lacticacid levels (Table 1) There were no diff rences between thegroups in nitric oxide in plasma (Table 1)
34 Hemodynamic Parameters No differences were foundbetween the groups in pump fl w of LVAD (propofolgroup 094 plusmn 009 Lmin versus sevoflurane group 101 plusmn009 Lmin)
The hemodynamic parameters showed marked stabilityin both groups there were no significant diff rences ineither the sevofl rane group or the propofol group beforeimplantation of the LVAD and aft r 30 minutes of partialsupport (Table 2)
35 Hematologic Parameters and Blood Gas Analysis Nostatistically signific nt differences were found between thegroups for hemoglobin and hematocrit after 30 minutes(Table 3) Arterial oxygenation systemic arterial PCO
2
bicarbonate and pH were similar in both groups beforeimplantation and aft r 30 minutes of partial support(Table 3)
4 BioMed Research International
P(lowast)
S
P
S
0
50
100
150
200
250M
icro
sphe
res (
)
Baseline
Right cerebral hemisphere
PS 30min
(a)
P(lowast)
Baseline
SP
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Left cerebral hemisphere
PS 30min
(b)
Figur e 2 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Cerebral blood fl w in the right frontal lobe (a) and left frontal lobe(b) of pigs with a ventricular assist device in both groups sevofl rane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial supportStatistically signific nt differences are shown lowast119875 lt 005 versus sevofl rane
P(lowast)
Baseline
SP
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Right ventricle
PS 30min
(a)
P(lowast)
S
P
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Baseline
Left entricle
PS 30min
(b)
Figur e 3 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Blood fl w in the right ventricle (a) and left ventricle (b) of pigs witha ventricular assist device in both groups sevofl rane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial support Statisticallysignific nt differences are shown lowast119875 lt 005 versus sevofl rane
P(lowast)
SP
S
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Baseline
Liver
PS 30min
(a)
Baseline
S
P
S
P
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Lung
PS 30min
(b)
Figur e 4 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Blood flow in the liver (a) and lung (b) of pigs with a ventricular assistdevice in both groups sevoflurane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial support Statistically signific nt differencesare shown lowast119875 lt 005 versus sevofl rane
BioMed Research International 5
S P
SP
0
50
100
150
200
250M
icro
sphe
res (
)
Baseline
Kidney
PS 30min
(a)
Baseline
S
P
S
P
0
50
100
150
200
250
Mic
rosp
here
s (
)
Ileum
PS 30min
(b)
Figur e 5 Date are expressed as the mean plusmn standard error of the mean Blood fl w in the kidney (a) and ileum (b) of pigs with a ventricularassist device in both groups sevofl rane (S) and propofol (P) at baseline and after 30 minutes of partial support
4 Discussion
Th results obtained show that compared with propofolanesthesia with sevoflurane increases blood fl w in thebrain liver and heart tissue aft r implantation of an LVADunder conditions of partial support in a porcine model Inaddition increased levels of serum markers of cellular injuryin LVAD were observed with propofol To our knowledgethis is the first study to demonstrate a benefici l effect ofsevofl rane compared with propofol on organ blood flow in aBiomedicus 540 centrifugal pump in a porcine model The efindi gs justify further investigation to determine whethersevoflurane modifie organ blood fl w in clinical settings
Th number of patients diagnosed with advanced heartfailure is increasing worldwide and LVAD is a pivotaltreatment option for end-stage heart failure [21] Becausecomplications in the use of LVAD (multiple organ fail-ure right ventricular failure neurological dysfunction andarrhythmias) have been reported [22 23] anesthesia andperioperative management of these critically compromisedpatients requires extensive monitoring special anestheticmanagement with appropriate drugs and expert postopera-tive care [24 25]
41Effect of Anesthetics on Organ Blood Flow Several studieshave reported changes in organ blood flow in responseto the administration of volatile anesthetics and propofol[11ndash13 26ndash28] although this effect has not been analyzedduring implantation of an LVAD Sevofl rane and propo-fol are frequently used as maintenance anesthetics duringplacement of an LVAD [29] Some authors have associatedreduced cerebral blood fl w with both drugs [12] howeverwe only found greater cerebral blood flow in sevofl rane-anesthetized animals with an LVAD Patients with LVADare associated with neurologic events Th most commoncauses are thromboembolism and hemorrhagic stroke andless frequent causes are ischemia due to low perfusion andair embolism [30] However we are not sure that a higherfl w reduces the occurrence of ischemia due to air embolismAccording to our results sevoflurane could be a good option
to lower the incidence of ischemia due to low perfusion inLVAD-supported patients
Th results of some studies support cardiac and hepaticprotective effects of sevoflurane with respect to propofolaft r coronary artery surgery in humans [14 16] Our resultsalso support the beneficial effect of sevofl rane comparedwith propofol on the heart and liver in LVAD However nodifferences were observed with sevoflurane compared withpropofol for blood fl w in other organs (lung kidney andintestine) The different blood fl w response to sevofluranecould be explained by its dose-dependent effect [26ndash28]
Propofol and sevofl rane are used during cardiac surgeryPropofol exerts cardioprotective effects by different mecha-nisms in the isolated heart it attenuates metabolic changesinduced by exogenously applied hydrogen peroxide [31]reduces infarct size by inhibition of GSK-3120573 activity (propo-fol induces cardiac preconditioning) [32] and attenuatesischemia-reperfusion injury mediated through increase innitric oxide synthase activity and NO production (cardiacfunction and coronary flow are improved with propofol)[33 34] In our study there were no differences in NObetween both groups sevofl rane and propofol Propofolattenuates the changes in myocardial tissue levels of adeninenucleotides and lactate during ischemia reduces troponinI release on reperfusion after cardioplegic arrest in car-diopulmonary bypass in a model porcine [35] and showsantiarrhythmic effect during myocardial ischemia in rats[36] However cardiopulmonary bypass (CPB) is knownto alter the plasma propofol concentrations (hemodilutionhypotension hypothermia isolation of the lungs from thecirculation and possible sequestration of drugs in the bypasscircuit affect drugs plasma concentrations) [37]
Sevoflurane also induces preconditioning and attenu-ates myocardial ischemiareperfusion injury via caveolin-3-dependent cyclooxygenase-2 inhibition AMP-activated pro-tein kinase and antioxidative effects in experimental studies[38ndash40] Clinical studies show that sevoflurane providescardioprotection in patients undergoing coronary arterybypass graft (CABG) [41] and there is some data that showsthat troponin T levels after off- ump CABG were lower in
6 BioMed Research International
Ta ble 1 Markers of tissue injury and nitric oxide in both groups(propofol and sevoflurane) at baseline and 30 minutes after implan-tation of a left ventricular assist device
Propofol119899 = 5
Sevofl rane119899 = 5
119875 values
ALT (UL)Baseline 29 plusmn 2 25 plusmn 2 0221PS 301015840 29 plusmn 2 23 plusmn 2 0048lowast
AST (UL)Baseline 50 plusmn 10 35plusmn 3 0116PS 301015840 94 plusmn 46 44 plusmn 3 0358
Bilirubin (mgdL)Baseline 025 plusmn 006 013plusmn 002 0081PS 301015840 024 plusmn 002 012plusmn 004 0028lowast
GGT (UL)Baseline 63 plusmn 12 55 plusmn 8 0584PS 301015840 62 plusmn 22 47 plusmn 8 0496
AP (UL)Baseline 82 plusmn 8 72 plusmn 8 0428PS 301015840 89 plusmn 12 79 plusmn 7 0507
LDH (UL)Baseline 330 plusmn 19 331plusmn 13 0943PS 301015840 374 plusmn 18 347 plusmn 27 0420
Creatinine (mgdL)Baseline 044 plusmn 003 057 plusmn 006 0085PS 301015840 045 plusmn 003 047 plusmn 003 0596
Urea (mgdL)Baseline 272 plusmn 22 222 plusmn 09 0059PS 301015840 282 plusmn 26 222 plusmn 12 0053
Lactic acidBaseline 15 plusmn 05 11plusmn 02 0453PS 301015840 15plusmn 03 12plusmn 02 0434
NO (120583M)Baseline 418 plusmn 47 691plusmn 47 0056PS 301015840 280 plusmn 92 478 plusmn 92 0270
Data are expressed as the mean plusmn standard error of the mean ALT alaninetransaminase AST aspartate aminotransferase GGT gamma-glutamyltranspeptidase AP alkaline phosphatase (AP) LDH lactate dehydrogenaseNO nitric oxide PS partial support Statistically signific nt differences areshown lowast119875 lt 005 propofol versus sevofl rane
patients receiving sevofl rane compared to propofol [42]In this context cardioprotection by sevoflurane comparedto propofol could also be superior in patients undergoingnoncardiac surgery [43] However troponin T increasedin patients undergoing repair of congenital heart defectwith cardiopulmonary bypass anesthetized with propofol andsevoflurane [44] In our study we did not use cardiopul-monary bypass (there was no ischemiareperfusion) in LVADimplantation
It is known that sevoflurane tends to cause vasodilatationcerebral increases cerebral blood flow (CBF) and decreasescerebrovascular resistance [45] However propofol produces
Ta ble 2 Hemodynamic parameters in both groups (propofol andsevofl rane) at baseline and 30 minutes after implantation of a leftventricular assist device
Propofol119899 = 5
Sevofl rane119899 = 5
119875 values
HR (beatsmin)Baseline 95 plusmn 4 89 plusmn 9 0546PS 301015840 101plusmn 6 101plusmn 6 0964
APm (mmHg)Baseline 70 plusmn 3 65 plusmn 5 0384PS 301015840 65 plusmn 8 74 plusmn 7 0404
PAPm (mmHg)Baseline 23 plusmn 2 25 plusmn 2 0506PS 301015840 27 plusmn 1 33 plusmn 3 0083
CVP (mmHg)Baseline 15 plusmn 1 15 plusmn 1 0856PS 301015840 14plusmn 3 16 plusmn 2 0584
CPP (mmHg)Baseline 18 plusmn 1 18 plusmn 1 0471PS 301015840 15plusmn 05 19 plusmn 1 0052
SVRIBaseline 1583 plusmn 199 1368 plusmn 143 0450PS 301015840 1128 plusmn 173 1433 plusmn 234 0351
PVRIBaseline 171plusmn 65 159 plusmn 32 0877PS 301015840 217 plusmn 37 339 plusmn 85 0269
CO (Lmin)Baseline 24 plusmn 03 3 plusmn 03 0185PS 301015840 25 plusmn 04 31plusmn 04 0347
SvO2 ()Baseline 77 plusmn 4 82 plusmn 3 0429PS 301015840 82 plusmn 1 89 plusmn 3 0150119879 (∘C)
Baseline 351plusmn 02 359 plusmn 03 0080PS 301015840 339 plusmn 04 346 plusmn 04 0332
Data are expressed as the mean plusmn standard error of the mean HRheart rate APm mean arterial blood pressure PAPm pulmonary arterymean pressure CVP central venous pressure CPP pulmonary capillarywedge pressure SVRI systemic vascular resistance index PVRI pulmonaryvascular resistance index CO continuous cardiac output SvO2 mixedvenous oxygen saturation 119879 temperature PS partial support
cerebral vasoconstriction indirectly by reducing cerebralmetabolism and causes a decrease in CBF that is well matchedto cerebral metabolism [46] Regarding why in our studysevoflurane increases CBF Kaisti et al [12] confirmed thatCBF is lower with propofol than with sevoflurane
42 Effe t of Anesthetics on Markers of Tissue Injury Thobjective of a VAD is to maintain adequate organ perfusion[2] However liver dysfunction has been observed despiteadequate hemodynamic support with an LVAD [47] Some
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Ta ble 3 Hematologic parameters and blood gas analysis in bothgroups (propofol and sevoflurane) at baseline and 30 minutes afterimplantation of a left ventricular assist device
Propofol119899 = 5
Sevofl rane119899 = 5
119875 values
pHBaseline 74 plusmn 003 74 plusmn 002 0314PS 301015840 73 plusmn 003 74 plusmn 002 0583
PO2 (mmHg)Baseline 503 plusmn 24 425 plusmn 42 0147PS 301015840 492 plusmn 43 483 plusmn 25 0867
PCO2 (mmHg)Baseline 35 plusmn 2 38 plusmn 2 0428PS 301015840 38 plusmn 3 42 plusmn 3 0322
HCO3minus (mmolL)
Baseline 22 plusmn 1 26 plusmn 1 0073PS 301015840 21plusmn 1 24 plusmn 1 0052
Hb (gdL)Baseline 70 plusmn 01 74 plusmn 04 0337PS 301015840 80 plusmn 05 83 plusmn 07 0730
Hct ()Baseline 197 plusmn 03 219plusmn 12 0148PS 301015840 225plusmn 14 245 plusmn 20 0452
Data are expressed as the mean plusmn standard error of the mean PO2 partialpressure of oxygen PCO2 partial pressure of carbon dioxide HCO3
minusbicarbonate Hb hemoglobin Hcto hematocrit PS partial support
authors have reported hyperbilirubinemia in patients follow-ing implantation of an LVAD by hepatic sinusoid endothelialdysfunction [48] or cardiac congestion [49] In our studytotal bilirubin was higher in propofol-anesthetized animalsthan in sevoflurane-anesthetized animals this finding wasconsistent with reduced blood fl w in the liver and heart withrespect to sevoflurane-anesthetized pigs
Bernard et al [50] found a portal blood fl w decreasedat both 12 and 2 MAC sevoflurane whereas an increase inhepatic arterial blood flow was recorded at 2 MAC Thesefindi gs could explain why sevoflurane increases hepaticblood fl w in our study
43 Benefit of the Results for the Clinics In our study theuse of sevoflurane leads to better outcomes after LVADimplantation by optimizing blood flow in the heart brainand liver Although the necessary time to place an LVADis short the use of volatile anesthetic in cardiac surgerypotentially reduces long-term cardiovascular complicationsand mortality [51] Furthermore intraoperative and post-operative sevoflurane administration in patients undergo-ing off-pump CABG could improve the cardioprotectiveeffect compared with patients who received sevofl rane onlyin the intraoperative period [42] It is possible becausethere is a disposable delivery system (AnaConDa) that isdesigned for halogenated sedation of patients in ICU [42]LVAD biventricular assist device (BIVAD) and extracor-poreal membrane oxygenation (ECMO) are associated with
a high incidence of complications (bleeding and tamponaderequiring reexploration right ventricular failure respiratoryfailure acute respiratory distress syndrome and pulmonaryedema neurologic complications renal and hepatic failureand infection) [5] and patients with complications are likelyto require sedation and mechanical ventilation for a longertime period in ICU [52] The e patients could benefit fromthe sevofl rane eff ct over organs flow not only during theintraoperative but also during the postoperative recoveryperiod in the ICU
44 Study Limitations Th present study is subject to a seriesof limitations First the LVAD is designed to be used inpatients with heart failure therefore our results may notbe directly applicable in clinical practice because we used ahealthy heart as described elsewhere [53 54] Thi limitationshould be addressed in an animal cardiogenic shock modelSecond since we studied the short-term effects of anesthetics(propofol and sevoflurane) in animals with an LVAD thelong-term eff cts of these drugs on organ blood flow warrantfurther investigation Third the effects of inhaled anesthetics[26ndash28 55] and the intravenous anesthesia (propofol opi-oids) [56 57] may be dose-dependent Th concentration ofsevoflurane we used represents approximately 1 minimumalveolar concentration which is similar to the concentrationused in other studies that show benefici l effects in a model ofischemia-reperfusion aft r thoracic-aortic occlusion in pigs[58]
We found that sevofl rane could be superior to propofolwith respect to blood fl w in the brain liver and hearttissue in a porcine model with LVAD These findings mayhave signific nt clinical implications for anesthesiologistsregarding the choice of sevoflurane in patients with an LVAD
Conflict of Interests
The authors declare that there is no conflict of interestsregarding the publication of this paper
Acknowledgment
This work was supported by FIS (PI081480)
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[58] T Annecke J C Kubitz S Kahr et al ldquoEffects of sevofluraneand propofol on ischaemia-reperfusion injury after thoracic-aortic occlusion in pigsrdquo British Journal of Anaesthesia vol 98no 5 pp 581ndash590 2007
- Tesis Paloma Morillas Sendiacuten
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- Portada
- AGRADECIMIENTOS
- LISTA DE ABREVIATURAS
- IacuteNDICE
- Resumen y Abstract
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- Abstract
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- 1 Introduccioacuten
- 2 Hipoacutetesis y Objetivos
- 3 Material y Meacutetodo
- 4 Resultados
- 5 Discusioacuten
- 6 Conclusiones
- Bibliografiacutea
- Iacutendice de Figuras y Tablas
- ANEXO
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