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El ensayo clínico
• Un método de trabajo básico para la Oncología
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¡PARA QUE SIRVE EL ENSAYO CLÍNICO?
¿Cómo se ha llegado al consenso de los tratamientos considerados estándar?
¿Cómo se sabe si un tratamiento es mejor que otro?
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MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA. NIVELES DE EVIDENCIA
1. Ensayo aleatorizado consistente, o meta-análísis de ensayos clínicos aleatorizados bien diseñados.
2. Al menos un estudio no aleatorizado bien diseñado o uno aleatorizado poco consistente.
3. Estudios cuasi-experimentales bien diseñados.
4. Estudios no experimentales bien diseñados.
5. Observaciones clínicas.
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Desarrollo de los fármacos: El Ensayo Clínico
• Experimento planificado que incluye pacientes y está diseñado para averiguar el tratamiento mejor para pacientes futuros, evaluando la eficacia de intervenciones médicas o quirúrgicas.
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Importancia de participar en los ensayos clínicos
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Journal of Clinical Oncology, Vol 21, No 5 (March 1), 2003: pp 765–766
Barrie R. CassilethMemorial Sloan-Kettering Cancer CenterNew York, NY
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Protocolo de ensayo clínico
• Planificación.• Elementos:
A. ObjetivosB. Antecedentes: justificación del estudio, referencias y
experiencia previa.C. Número de pacientes a tratar.D. Plan de tto: dosis, pauta, duración,...E. Criterios de evaluación: métodos para evaluar la
respuesta, parámetros de evaluación biológicos. F. Características de la población de pacientes incluidos y
excluidos.
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RequerimientosPrincipios éticos y legales de buena práctica clínica
(Helsinki-1966):
• Literatura científica• Protocolo• Protección de datos• Comité Ético• Personal cualificado
• Riesgo-beneficio• Riesgos calculados• Publicación de resultados• Consentimiento informado• Experimentación animal
Ley Investigación Biomédica de 2007
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Etapas en el desarrollo de fármacos
• Descubrimiento de principios activos.• Desarrollo preclínico: formulación galénica.
Farmacología y toxicología animal.• Ensayo clínico Fase I: Toxicidad.• Ensayo clínico Fase II: Eficacia.• Ensayo clínico Fase III: Comparativos.• Ensayo clínico Fase IV.
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Estudios fase I
• Objetivos:– Principal: determinar la dosis máxima tolerada
(DMT) e identificar la toxicidad limitante de dosis (DLT). Proponer dosis segura para el fase II.
– Secundarios: investigar el comportamiento farmacocinético en humanos y describir cualquier respuesta antitumoral observada.
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Estudios fase I
• Miden:– Toxicidad.
• Métodos: – Escalada de dosis.
• Consideraciones:– Minimizar el nº de pacientes requerido y la
duración del estudio y maximizar la seguridad del paciente.
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Estudios fase I
• Dosis de salida:– 1/3 de la dosis tóxica baja de las especies de
animales grandes.– 1/10 de la dosis letal 10% en ratones (LD10),
(dosis a la que mueren el 10%) si es tolerada por perros*.
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Estudios fase I
• Modelos:– Incremento absoluto constante.– Incremento relativo constante.– Escalada modificada de Fibonacci.– PGDE (Pharmacologically guided dose
escalation).– CRM (continual re-assessment method).
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Modelo de Fibonacci
• Al principio, aumento rápido de dosis y luego pequeños incrementos (100%-67%-50%-40%-33%). Se requieren 20-40 pacientes en general.
• Nunca se escalan dosis en el mismo paciente.• La DMT suele definirse como la dosis con la que se
observa toxicidad hematológica G4 o no hematológica G3 en al menos 2 de 6 pacientes tratados con ese nivel de dosis.
• La dosis que se aplica en las pruebas siguientes suele ser un nivel inferior a la DMT (dosis recomendada para ensayos terapéuticos).
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Escala de Fibonacci
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Estudios fase I
• Población diana: pacientes con enfermedades malignas avanzadas y/o refractarias.
• Aspectos éticos (dosis inactivas, toxicidades importantes,…).
• Criterios de elegibilidad: no opción terapéutica con eficacia probada, ausencia de embarazo/lactancia, consentimiento informado por escrito, enfermedad evaluable/medible….
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Escala OMS y RECIST para valorar respuesta
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Estudios Fase II
• Objetivos:– Determinar actividad antitumoral.– Documentar espectro y frecuencia de toxicidad,
sobre todo acumulativa.– Documentar las medidas de manejo de dicha
toxicidad.– Recomendar el desarrollo de la droga para el uso
clínico.– Estudiar, si es posible, la farmacocinética y
farmacodinámica.
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Estudios fase II
• Medidas:– Tasas de respuesta: RP, RC, EE,
Enfermedad Progresiva/población a estudio.– Toxicidad (sobre todo acumulativa).
• Principios:– minimizar la probabilidad de un resultado
falso negativo (rechazar para estudios posteriores una droga efectiva).
– Buen diseño estadístico.
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Estudios fase III
• Objetivos:– Determinar si un tratamiento es efectivo en la
historia natural de la enfermedad. Su brazo control es placebo o no tto.
– Determinar la efectividad de un tto nuevo respecto al mejor tto estándar.
– Determinar si un tto nuevo es tan eficaz como el estándar pero menos tóxico.
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Estudios fase III
• Métodos– Aleatorización.– Estratificación por factores pronósticos
conocidos.– Blindaje: simple, doble, triple (también el
estadístico).
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Estudios fase III• Número de pacientes
1º se deben especificar los errores: – Tipo I: alfa (FP). Debe ser < 0.05 = 5%.– Tipo II: beta (FN). 1-beta =poder del estudio. Beta suele ser < 0.2.
n = p1 x (100-p1 ) + p2 x (100-p2) x f(α,β)(p2-p1)2
p1 y p2: probabilidad de eficacia en el grupo de tto control y experimental respectivamente.
f(α,β): función de los errores tipo I y II. Su valor se consulta en tablas confeccionadas a tal efecto.
A menor beneficio esperado, mayor número de pacientes requerido
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Estudios fase IIIEstudios adyuvantes
• Miden:
• ILE.• SLE.• Supervivencia.
Necesitan muchos pacientes y largos periodos de seguimiento
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Estudios fase III Estudios en enfermedad avanzada
• Enfermedad localmente avanzada: supervivencia.• Enfermedad metastásica:
• Tiempo a la progresión.• Supervivencia.• Tasa de respuesta (RC + RP/ pacientes elegibles).• Duración de la R y RC.
El tiempo de partida de cualquier análisis tiempo hasta acontecimiento es la fecha de la aleatorización
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Estudios fase IV
• Estudios sobre eficacia y tolerabilidad en contextos nuevos y diferentes.
Ej. Estudiar un fármaco con una indicación ya aprobada en una determinada comunidad
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Medición de respuesta con nuevos fármacos. Comparación
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RECIST: rigth time to renovate?Burton A.: Lancet Oncology 2007,6:464-65
Criterios CHOISarcomas blandosSarcomas óseosGIST
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GIST e imanitib
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GIST e Imatinib:descenso SUV >10
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GIST e Imatinib:aumento tamaño/descenso de densidad >15%
![Page 32: Un método de trabajo básico para la Oncologíafundaciongasparcasal.org/aeets/ficheros/AEETS8_Alejandro_Tres.pdfImportancia de participar en los ensayos clínicos. Journal of Clinical](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022042000/5e6d6b2dc3a3b07b312dea85/html5/thumbnails/32.jpg)
Comparación supervivencia según criterio RECIST y nuevos
![Page 33: Un método de trabajo básico para la Oncologíafundaciongasparcasal.org/aeets/ficheros/AEETS8_Alejandro_Tres.pdfImportancia de participar en los ensayos clínicos. Journal of Clinical](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022042000/5e6d6b2dc3a3b07b312dea85/html5/thumbnails/33.jpg)
liposarcoma:aumento tamaño/descenso de densidad >15%
![Page 34: Un método de trabajo básico para la Oncologíafundaciongasparcasal.org/aeets/ficheros/AEETS8_Alejandro_Tres.pdfImportancia de participar en los ensayos clínicos. Journal of Clinical](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022042000/5e6d6b2dc3a3b07b312dea85/html5/thumbnails/34.jpg)
GIST e Imatinib:cambios histológicos : necrosis o/y degeneración mixoide
![Page 35: Un método de trabajo básico para la Oncologíafundaciongasparcasal.org/aeets/ficheros/AEETS8_Alejandro_Tres.pdfImportancia de participar en los ensayos clínicos. Journal of Clinical](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022042000/5e6d6b2dc3a3b07b312dea85/html5/thumbnails/35.jpg)
Seguridad y monitorización
• Investigador autorizado y competente
• Cuaderno de recogida de datos
• Efectos adversos• “Data manager”• Monitorización y
monitores
• Auditoria • Inspecciones (obligatorias
EMEA y delegadas en inspectores autonómicos con capacidad de sancionar)
• Póliza de Seguro• Archivo de la
documentación
![Page 36: Un método de trabajo básico para la Oncologíafundaciongasparcasal.org/aeets/ficheros/AEETS8_Alejandro_Tres.pdfImportancia de participar en los ensayos clínicos. Journal of Clinical](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022042000/5e6d6b2dc3a3b07b312dea85/html5/thumbnails/36.jpg)
Control de la Medicación
• Temperatura de conservación• Trazabilidad de los movimientos de la medicación
(registros)• Devolución obligatoria por el paciente- documentada• Acceso controlado y Destrucción controlada• Identificar la medicación de otro tipo recibida• Identificar la persona que dispensa o reciba la medicación• Documentar el proceso de preparación de los fármacos
![Page 37: Un método de trabajo básico para la Oncologíafundaciongasparcasal.org/aeets/ficheros/AEETS8_Alejandro_Tres.pdfImportancia de participar en los ensayos clínicos. Journal of Clinical](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022042000/5e6d6b2dc3a3b07b312dea85/html5/thumbnails/37.jpg)
Obtención de Consentimiento Informado de todos y cada uno de los pacientes
• Usar CI aprobado:– Revisado– Comprensible
• Tiempo para decidir• Sin coerción!
• Dar toda la información relevante
• Dar una copia al paciente• Firmado y fechado por el
paciente y el investigador
¡En cualquier momento puede ser revocado!
![Page 38: Un método de trabajo básico para la Oncologíafundaciongasparcasal.org/aeets/ficheros/AEETS8_Alejandro_Tres.pdfImportancia de participar en los ensayos clínicos. Journal of Clinical](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022042000/5e6d6b2dc3a3b07b312dea85/html5/thumbnails/38.jpg)
Seguimiento de los pacientes
• Debe quedar registrado en el cuaderno de recogida de datos y establecido en el protocolo
• En enfermedad avanzada criterios clínicos deben predominar
• En adyuvancia depende?• ¡No siempre más es mejor!• Guías clínicas: ESMO, ASCO