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Tumores Neuroendocrinos
Terapia con radiofármacos
Selección de pacientes
Evaluación pre y post tratamiento
Protocolos
Dra. Pilar Orellana B.
Profesor Asociado
Unidad de Medicina Nuclear. Departamento de Radiología
Pontificia Universidad Católica de Chile
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Cronograma
• Fundamentos
• Selección de pacientes
• Evaluación pre y post tratamiento
• Protocolos actuales
• Perspectivas Futuras
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Cronograma
• Fundamentos
• Selección de pacientes
• Evaluación pre y post tratamiento
• Protocolos actuales
• Perspectivas Futuras
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Tumores Neuroendocrinos
• Relativamente raros
• 2-3/100,000 nuevos casos anuales
• Crecimiento lento : alta prevalencia
• Incluye – Tumores carcinoides
– Tumores neuroendocrinos pancreaticos (islet cell tumours: non-functional; insulinomas; gastrinomas; glucagonomas)
– Cancer medular de tiroides
– Paragangliomas
– Feocromocitomas
• Más frecuentes intestino delgado y apéndice
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Epidemiología
rising incidence & prevalence (~ 5/100000) - the majority Israel: 300 new NETs/year
Modlin I., Oberg K. et al, Lancet Oncology, 2008
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Terapia NET
o Cirugía es la única forma de curación
o Enfermedad metastásica pobre respuesta a tratamientos
oncológicos convencionales
• Cirugía
• Quimio-embolización
• Terapia con drogas
– Tratamiento sintomático
– Tratamiento antiproliferativo
• Terapia antihormonal (Sandostatin)
• Bioterapia (Sandostatin + Interferon)
• Citotóxicos
• Terapia de receptores con péptidos marcados (PRRT)
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Distribucion de Receptores- SST en NETs in vitro
• Gastrinoma, Glucagonoma 100 %
• Insulinoma 72%
• Carcinoides 88%
• Paraganglioma 92 %
• Cáncer Medular de Tiroides 38 %
• Ca. Pulmonar Células Pequeñas 57 %
• Feocromocitoma 73 %
receptor status
Reubi et al. JNM 1999 adapted from Curr Med Chem 2000
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Porque Terapia con PAS ?
• Relación background tumor alta
• Imágenes diagnósticas con PAS marcados
pueden utilizarse para eligir pacientes
suceptibles de terapia.
• Existe en la actualidad disponibilidad de
moléculas marcadas.
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Radioterapia con Péptidos Marcados
• Presencia de receptores de somatostatina (SSR) en la
membrana celular de tumores neuroendocrinos.
• Péptidos radiomarcados análogos de la SST permiten de
manera no tóxica el control tumoral.
•Radiación entregada específicamente a las
células con SSR.
• Tejido normal protegido
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Tratamiento de TNE con
radiofármacos
• 1980’s I131-MIBG gránulos secreción CA
• 1994 In111 –Pentatreotide
• Fines 90’s Y90-DOTA-TOC
• 2000’s Lu177-DOTA-TATE
Receptores
Somatostatina
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Péptidos Análogos de Somatostatina
• ¿Isótopo?
• ¿Quelante?
• ¿Péptido?
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Diseño de un Radiofármaco Específico
Antigeno
Avidina
Receptor
Somatostatina-R
Ac. Monoclonal
Biotina
Ligando
Octreotido
Unión
funcional
Ligando
quelante metálico
DOTA
Citotóxico
Radionucleidos
In-111 Y-90
Lu-177 Ga-68
Tc-99m Re-186
Cu-64 Cu-67
Ag-111 Au-199
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Receptor sst2
[DOTA0-Tyr3]-octreotide
111In
68Ga (β+)
90Y
177Lu
péptido
unión
radionucleido blanco
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Radioisótopos de uso terapéutico
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In 111
Y90
Lu177
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Péptidos Análogos de Somatostatina
Diferentes péptidos
Diferente comportamiento
Diferente afinidad por SSR
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DOTATATE DOTANOC
Kam R, et al
DOTATATE vs DOTANOC
Captación
Bazo, hígado, riñón: =
Tumoral > 4 veces
Tiempo residencia tumor > 2.1
Retención corporal total <
< toxicidad médula ósea
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¿Que radiofármaco?
Múltiples variables
• Propias del radiofármaco
• Características tumorales
• Regulaciones locales
• Recursos humanos capacitados
• Costos
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Cronograma
• Fundamentos
• Selección de pacientes
• Evaluación pre y post tratamiento
• Protocolos actuales
• Perspectivas Futuras
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Criterios para terapia con PRRT
• TNE inoperables y/o metastásicos
• Expresion de receptores
–Alta afinidad
–Alta densidad ?
–Distribución homogénea ?
• Tumores radiosensibles
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Criterios de Inclusión
• TNE inoperable/metastásico
• Tumor neuroendocrino metastásico con
sobreexpresión de receptores de
somatostatina
• Creatinina plasmática <1,5 mg/dL
• >100.000 plaquetas
• Sobrevida estimada > 6 meses
• Autovalente
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Criterios de Exclusión
• Mielosupresión
• Compromiso tumoral médula ósea
• Insuficiencia Renal
• Compromiso hepático extenso
• Embarazo/Lactancia
• Paciente no autovalente
• Incapacidad de dar consentimiento
informado
• Qumioterapia 6 semanas previas
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Evaluación Post-terapia
• Respuesta sintomática
– Karnofsky
– QoL
• Respuesta Hormonal
– Serotonina Plasmática
– Cromogranina A
– 5 HIAA urinario
• Respuesta Tumoral
–WHO - SWOG
–RECIST - PERCIST
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Evaluación Post-terapia
• A las 4 semanas
–Hemograma
–Recuento plaquetas
–Creatinina Plasmática
–Perfil hepático
• ¿Imágenes?
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IMÁGENES EN TNE
• RNM
• TAC
• Medicina Nuclear
– In111 Octrotide
– I131 MIBG
–Tc99m Hynictoc
–Ga68 DOTATATE
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In111 Octreotide
–Análogo somatostatina
–Alta afinidad por SSR2
y SSR5
–Sensibilidad 50-75%
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Tc99m-HYNIC-TOC
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Ga68 DOTATATE
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Problemas con el uso del criterio “RECIST“
(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) de OMS en la
evaluación de respuesta terapéutica
-1 ó 2 dimensions solamente
- ¿Cuál es la cantidad de tumor vital?
RECIST PERCIST
(PET RESPONSE CRITERIA FOR SOLID
TUMORS)
J. Nucl. Med. 2009;5 (Suppl):122S-150S
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Cronograma
• Fundamentos
• Selección de pacientes
• Evaluación pre y post tratamiento
• Protocolos actuales
• Perspectivas Futuras
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Protocolos Actuales PRRT
• Múltiples
• Similitudes
• No estandarizados
• Diferentes Isótopos, Péptidos
• Diferentes dosis
• Diferentes esquemas de administración
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Protocolo PUC
• Exámenes evaluación
– Hematológica
– Renal
– Hepática
• Evaluación Cardiológica
• Suspensión octrotide
• Consentimiento Informado
• Dos vías venosas permeables
• Pretratamiento con corticoides e.v. y antiheméticos.
• Sandostatina subcutánea SOS
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Protocolo PUC
• Protección renal
• Infusión endovenosa del RF en 30 minutos.
• Obtención de imágenes a las 24 h.
• Control hematológico, renal y hepático a las 4
semanas.
• Serotonina intraplaquetaria a las 4 semanas
• Repetir dosis a los 2 meses
• 4 dosis
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Protección Renal
Solución aminoácidos al 5% (1500 cc) + Suero Ringer
Lactato (500 cc), a pasar en 4 horas, 30 min antes de
la dosis y 3.5 hrs después.
1 ampolla de Sulfato Magnesio / 500 cc de solución de
aminoácidos.
• Gelofusine:
• 1 ml/Kg de peso a infundir en 10 minutos
inmediatamente antes de la dosis.
• 0,02 ml/Kg/min en infusión por 3 horas, a iniciar
después de terminada la administración del
radiofármaco
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•Ausencia estudios randomizados
•16 artículos; 5 péptidos
•Diferentes TNE
•Sobrevida promedio: 16 m - 46m
•Mejoría calidad de vida
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Respuesta Tumoral Observada en PRRT
Van Vliet et al. Neuroendocrinology 2012; Jan 10
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Efectos Colaterales
Kwekkeboom et al., J Nucl Med 2005; 46:62S-66S
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Efectos Colaterales
• Agudos
– Náuseas 25%
– Vómitos 10%
– Dolor abdominal 10%
• Tardíos
– Nefrotoxicidad 9%
– Depresión médula ósea 4%
• Efectos tardíos severos raros.
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Efectos Colaterales
Directamente relacionados con
Dosis
Radiofármaco
Edad > 70 años
Quimioterapia previa
Clearance creatinina < 60 mL/min
Metástasis Oseas
Enfermedades Concomitantes: HTA, DM
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Dosimetría (mGy/MBq)
Lu177 DOTATATE Y90 DOTATOC
Riñónes 0.9 + 0.3 1.06 + 10.3
Bazo 1.2 + 0.5 1.5 + 19.6
Hígado 0.3 + 1.0 0.1 + 2.6
Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31:1257
Radiopharm 2007; 22:406
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Cronograma
• Fundamentos
• Selección de pacientes
• Evaluación pre y post tratamiento
• Protocolos actuales
• Perspectivas Futuras
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Perspectivas Futuras
• Dosimetría
• Repetir ciclos
• Uso combinado (Y90/Lu177; péptidos)
• Uso de quimioterápicos radiosensibiladores
• Tratamiento intraarterial
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Conclusiones
• En tumores neuroendocrinos metastásicos y/o
inoperables, la terapia con pèptidos análogos de
somatostatina es una alternativa real, con baja toxicidad
renal, hepática y hematológica y buena tolerancia.
• La mayoría de los pacientes sintomáticos (síndrome
carcinoide) presentan remisión de sus síntomas y/o
respuesta tumoral variable.
• En un gran número de países de nuestra región existe el
recurso humano y la infraestructura para implementar
PPRT.
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Radioactive Art by Lulu ‘radiation can be your friend’
GRACIAS