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TUMORES NEUROENDOCRINOS GASTROENTERO-PANCREÁTICOS
DIAGNOSTICO Y CLASIFICACION
Felip Vilardell, Xavier Matias-GuiuHospital Universitari Arnau de Vilanova, Lleida
Societat Catalano-Balear d’Oncologia, 19 de marzo 2013
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NEOPLASIAS NEUROENDOCRINAS GASTROENTEROPANCREÁTICAS
Todos son potencialmente malignos, pero:
– Difieren considerablemente en su capacidad metastatizante .
– Difieren en su composición hormonal y síndrome hormonal asociado.
– Notable complejidad biológica, diversidad funcional.
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Neuroendocrine cells in the Gut and Pancreas
Gut ECL-cells (Histamine, CgA, gastrocalcin?)G-cells (Gastrin)S-cells (Somatostatin)P-cells (unknown secretory product)EC-cells (Serotonin, Tachykinins, CgA)“Other neuroendocrine cells” and peptidergic neurons
Common “stem-cell” in the pancreatic ductsβ-cell (Insulin)α-cell (Glucagon)D-cell (Somatostatin)PP-cell (Pancreatic polypeptide)D1 (unknown secretory product)
Pancreas
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NEOPLASIAS NEUROENDOCRINAS GASTROENTEROPANCREÁTICAS
Dificultad de clasificarlos y de predecir su comportamiento biológico:– Siegfried Oberndorfer (1907): “carcinoide” para referirse a ciertos
tumores ileales.– Clasificación de Williams & Sandler (1963)– Clasificación de C. Capella, P.U. Heitz, E. Solcia et al. (1995): Se
propone sustituir el término “carcinoide” por “neuroendocrino”:Clasificación de E. Solcia et al. de los GEP-NENs (OMS 2000)Clasificación de P.U. Heitz et al. de los NENs pancreáticos (OMS 2004)
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CRITERIOS PARA LA CLASIFICACIÓN CLINICOPATOLÓGICA DE LOS TUMORES ENDOCRINOS
PANCREÁTICOS (OMS 2004)
1. Tumor endocrino bien diferenciado– 1.1 “Benigno”: Confinado al páncreas, < 2 cm, < 2 mitosis/10
CGA, Ki67 < 2%, no angioinvasivo, no invasión perineural.– 1.2 Comportamiento incierto: Confinado al páncreas y una o más
de las siguientes características: ≥ 2 cm, 2-10 mitosis/10 CGA,Ki67 > 2%, invasión angiolinfática o perineural.
2. Carcinoma endocrino bien diferenciado (bajo grado de malignidad): Infiltración local y/o metástasis.
3. Carcinoma endocrino pobremente diferenciado/carcinoma de célula pequeña: Alto grado de malignidad, > 10 mitosis/10 CGA.
4. Carcinoma mixto exocrino-endocrino (MEEC)
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PROCEDIMIENTO DIAGNÓSTICO ESTANDARIZADO SOBRE BIOPSIA O PIEZA
QUIRÚRGICA
Una vez reconocida una morfología con característicasneuroendocrinas en H&E:
– 1º Demostración de los marcadores neuroendocrinos:SinaptofisinaCromogranina A
– 2º Establecer el grado de diferenciación y proliferación:Grado de diferenciación: Bien diferenciado o pobremente diferenciado.Actividad proliferativa:
– Número de mitosis en 40 CGAs con la mayor actividad y seleccionando10 campos (mitosis por 10 CGAs)
– % Ki67 (MIB1) de 2000 células en áreas de máxima inmunotinción (i.e.contar 20 grupos de 100 células)
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GRADACIÓN DE LOS GEP-NETs(basado en el nº de mitosis y/o Ki67 )
Grado Mitosis / 10 CGA Índice Ki67 (%)
G1 1 ≤ 2%
G2 2 - 20 3 – 20%
G3 > 20 > 20%
CGA = Campo de gran aumento; al menos 40 campos en áreas de máxima densidad mitóticaKi67 (anticuerpo MIB-1), % de 2000 células en áreas de máxima tinción nuclear.
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NUEVA CLASIFICACIÓN DE LOS TUMORES NEUROENDOCRINOS GASTROENTEROPANCREÁTICOS
(GEP-NENs)(OMS 2010)
1. Tumor neuroendocrino (NET) G1 (Ki67 ≤ 2%)(carcinoide) y NET G2 (Ki67 3 -20%).Nota: NET G1 y NET G2 se consideran tumores
bien diferenciados
2. Carcinoma neuroendocrino (NEC) G3 de célulagrande (Ki67 > 20%) o de célula pequeña.
3. Carcinoma mixto adenoneuroendocrino (MANEC)
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1. Tumor endocrino bien diferenciado– 1.1 Benigno (Ki67 < 2%)– 1.2 Incierto (Ki67 > 2%)
2. Carcinoma endocrino bien diferenciado3. Carcinoma endocrino pobremente diferenciado / célula pequeña4. Carcinoma mixto exocrino-endocrino
OMS 2000 OMS 2010
1. NET G1 (Ki67 ≤ 2%)
NET G2 (Ki67 3-20%)
2. NEC G3 (Ki67 >20%)
3. MANEC
y
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Marcadores Opcionales
- Cromogranina B, CD-56, CD-57- Hormonas- Marcadores específicos de origen: TTF1, CK7, ASH1 en pulmón, PDX1, CDX2, CDH17 en pancreas o intestino-Marcadores pronósticos o predictivos
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Más en NET G1-G2– Ki67– CD117– Rprogesterona– PTEN– HEME OX– E-Cadherina– Angiopoyetina 2– CK19– AKT– CD166– PAX8– ERCC1– P53
Más en NEC G3– Ki67– P63– Survivina– GLUT1?
MARCADORES PRONÓSTICOS EN NETsBIOMARCADORES
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MARCADORES PREDICTIVOS EN NETs
1. Receptores de Somatostatina
2. Moléculas de la vía AKT-mTOR
3. Timidilato sintasa
4. P-Akt activada
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Tanto los Pan NETs (gastrinomas, glucagonomas, vipomas) como losNETs intestinales expresan SR en el 80 – 100% de casos, de formabastante homogénea.Los insulinomas muestran menor incidencia de expresión (50-70%).En general, los NET G1 y G2 expresan SSTR, mientras los NET G3pueden no expresarlos.SST2 es el más expresado, seguido de SST1 y SST5.Actualmente hay disponibles buenos anticuerpos para IHQ anti-SST2.
RECEPTORES DE SOMATOSTATINA (SSTR)
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Expresión de mTOR activado (p-mTOR) en GEP NETs
Expresión IHQ de p-mTOR en:– 3 / 11 (27%) NET G1-G2– 6 / 9 (67%) NEC G3
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TIMIDILATO SINTASA es predictiva de respuesta a drogas anti-folatos (5-FU)
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CARACTERÍSTICAS DE LOS GEP-NETs PANCREÁTICOS(PanNENs)
La mayoría son solitarios, bien delimitados y biendiferenciados, de 1-5 cm.
Los NENs múltiples son raros (sospechar MEN1 o VHL)
Factores pronósticos: >2 cm, infiltración, angioinvasión,actividad proliferativa y metástasis.
PanNETs (PanNENs bien diferenciados) pueden serFuncionantes (insulinomas, gastrinomas, glucagonomas,VIPomas, etc), o No funcionantes
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CARACTERÍSTICAS ESPECÍFICAS DE LOS GEP-NETs PANCREÁTICOS (PanNENs)
Insulinomas:– Pequeños. Suelen tener un comportamiento benigno.– 8-10% son >2 cm y entonces suelen ser malignos.– 4-7% de pacientes con insulinomas son MEN1 o NF1.
Gastrinomas:– Solitarios, cabeza del páncreas, (descartar origen duodenal)– Zollinger-Ellison esporádico y MEN1.– Metástasis ganglionares y hepáticas en 30%. El riesgo aumenta
con el tamaño.– Supervivencia del 65% a 5 años, incluso con metástasis hepáticas
es del 40% a 10 años. En pacientes con resección completa deltumor, supervivencia del 90-100% a 10 años.
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CARACTERÍSTICAS ESPECÍFICAS DE LOS GEP-NETs PANCREÁTICOS (PanNENs)
Glucagonomas: – Solitarios, grandes (3-7 cm) en la cola del páncreas.– Eritema necrolítico migratorio– Metástasis ganglionares y hepáticas en el 60-70% de casos en el
momento del diagnóstico, pero los pacientes pueden sobrevivirmuchos años.
Vipomas:– Solitarios, grandes, en cola del páncreas.– Diarrea acuosa– Metástasis ganglionares y hepáticas en el 60-70% de casos en el
momento del diagnóstico.– 94% de supervivencia a 5 años sin metástasis; supervivencia del
60% con metástasis.
Somatostatinomas:– Más frecuentes en duodeno, suelen ser malignos (NF).
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CARACTERÍSTICAS ESPECÍFICAS DE LOS GEP-NETs PANCREÁTICOS (PanNENs)
PanNETs no funcionantes:
– Se detectan incidentalmente (cada vez con un menor tamaño) o biencuando producen síntomas debido al tamaño, invasión de otros órganos ometástasis.
– Normalmente >2 cm en el momento del diagnóstico (habitualmente 5-6cm), en cabeza del páncreas y malignos.
– La supervivencia global a 5 años es del 65%, del 45% a 10 años.
– Los que se diagnostican midiendo <2 cm se suelen curar con cirugía.
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PAAF en el diagnóstico de TNEPsLa PAAF, bien de masa pancreática o de metástasishepática suele ser el primer procedimiento diagnóstico enlos TNEPs no funcionantes, hallados de manera incidentalen exploraciones mediante técnicas de imagen.
Una PAAF adecuada, permitirá:– Reconocer una morfología sospechosa:
Células de aspecto plasmocitoide, aisladas y/o en grupos cohesivos,con ocasionales estructuras rosetoides, y con las característicasnucleares típicas: núcleos redondos u ovalados, “cromatina en sal ypimienta”.Con la ayuda de técnicas IHQ sobre el bloque celular, permitiráconfirmar la naturaleza neuroendocrina así como orientar el grado deltumor.
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Estadiaje de TNEPs
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PROBLEMAS EN EL MANEJO DE LOS TNEPs CON LA CLASIFICACION ACTUAL
– 1º Valoración de mitosis y Ki 67 en biopsias, especialmente demetástasis. El índice Ki 67 o las mitosis pueden no sernecesariamente representativos de lo que ocurre en la globalidaddel tumor
– 2º Probablemente no es lo mismo un Tumor Neuroendocrino,microscópicamente bien diferenciado, pero con mitosis y Ki 67 en elrango de G3, que un carcinoma neuroendocrino de célula pequeñao grande.
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