Download - Tratamiento Oral Diabetes
ANTIDIABÉTICOS ORALES
R1MF Enrique Ríos Guzmán
Mejoría sintomática. Prevención de complicaciones agudas.
Permitir una buena calidad de vida Uso de fármacos mínimo necesario (polimedicados)
Mantener glucemias “normales”. Evitar hipoglucemias
Tratamiento de las enfermedades metabólicas concomitantes (HTA, dialipemias, obesidad, etc.)
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
DROGASHIPOGLUCEMIANTES
TRATAMIENTO
DIETA EJERCICIO EDUCACIÓNAUTO
CONTROL
Según estado físico del paciente
Mejora intolerancia a H de C y
densidad ósea
Mejora los niveles de Lípidos
Mejora la insulino resistencia
Disminuye la pérdida de masa
muscular.
EJERCICIO
CLASES DE AGENTES CLASES DE AGENTES FARMACOLÓGICOS EN EL FARMACOLÓGICOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DM2TRATAMIENTO DE LA DM2
Glitazonas: rosiglitazona pioglitazona
Clase
Biguanidas:metformina
Inhibidor de alfa-glicosidasa:acarbosa
Insulina
Secretagogos de insulina: sulfonilureas: gliburida, gliclazida, glimepirida meglitinidas: repaglinida, nateglinida
Se unen al PPAR-gama en el músculo, tejido adiposo e hígado para disminuir la resistencia insulínica
Estimulan las células-beta del pancreas para aumentar la producción de insulina
Actúa en el hígado, disminuyendo la producción hepática de glucosa
Inhibe las enzimas intestinales que digieren los carbohidratos, retardando su absorción
Actúa sobre los tejidos insulino-sensibles, aumentando la captación de la glucosa
Acción
SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALESORALES
Retardan la absorción de Retardan la absorción de los carbohidratoslos carbohidratos
AcarbosaAcarbosaMiglitolMiglitol
Reduce HiperglucemiaReduce Hiperglucemia
Estimulan la secreción Estimulan la secreción defectuosa de insulinadefectuosa de insulina
SulfonilureasSulfonilureas
Reducen la resistencia Reducen la resistencia periférica a la insulinaperiférica a la insulina
GlitazonasGlitazonasMetforminaMetformina
RepaglinidaRepaglinida
NateglinidaNateglinida
Reducen la excesiva Reducen la excesiva producción de glucosa producción de glucosa
hepáticahepática
MetforminaMetformina
GlitazonasGlitazonas
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303
POTENCIAL DE REDUCCIÓN DE HbAPOTENCIAL DE REDUCCIÓN DE HbA1c1c DE LAS DE LAS SULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABÉTICOS ORALESSULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABÉTICOS ORALES
CLASE TERAPÉUTICA
ACCIÓN SOBRE RESISTENCIA INSULÍNICA
ACCIÓN SOBRE LA SECRECIÓN DE INSULINA
REDUCCIÓN DEL NIVEL DE HbA1c
SULFONILUREAS
• Tradicionales• Glimepirida
0/++ +
+ + + ++ + +
1% a 2%1% a 2%
GLINIDAS 0 + + 0,9% a 1,7%
METFORMINAS + + + 0 1% a 2%
GLITAZONAS + + + + 0 0,5% a 1,3%
INHIBIDORES DE
-GLUCOSIDASA0 0 0,5% a 1%
A.- FACILITADORES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA
• Sulfonilureas
• Meglitinidas
B.- FACILITADORES DE LA CAPTACION DE GLUCOSA
• Biguanidas
• Glitazonas
C.- INHIBIDORES DE LA ABSORCION DE GLUCOSA
• Inhibidores alfa-glucosidasa
ANTIDIABETICOS ORALES
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
SULFONILUREAS
Reducen la glucemia estimulando la secreción de insulina por el páncreas.
Todas son metabolizadas por el hígado y sus metabolitos son excretados por el riñón.
Pueden provocar hipoglucemias severas.
Pueden asociarse en tratamientos combinados a glitazonas, metformina e insulina.
SU – MECANISMO DE SECRECIÓN SU – MECANISMO DE SECRECIÓN DE INSULINADE INSULINA
SULFONILUREASSULFONILUREAS despolarizacióndespolarización
GLUCOSAGLUCOSA
AMINOÁCIDOSAMINOÁCIDOS
cierracierra
(ATP)(ATP)
(ADP)(ADP)
CaCa++++
(Ca(Ca++++ ) )
PROINSULINAPROINSULINA
META
BO
LISM
OM
ETA
BO
LISM
O
KK++
KK++
INSULINA & PEPTIDO - CINSULINA & PEPTIDO - C
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASCARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASDE LAS SUDE LAS SU
GlimepiridaGlimepirida
3030
RENAL 60%RENAL 60%
BILIAR 40%BILIAR 40%22
Dosis media Dosis media equivalente equivalente
(mg)(mg)
Dosis diaria Dosis diaria máxima (mg)máxima (mg)
Vida media Vida media (h)(h)
Duración de Duración de la acciónla acción
Vía de Vía de eliminacióneliminación
RENAL 50%RENAL 50%
BILIAR 50% BILIAR 50%
RENAL 70%RENAL 70%
BILIAR 30%BILIAR 30%
RENAL 20% RENAL 20%
BILIAR 80%BILIAR 80%
MedicamentoMedicamento
RenalRenal
RENAL 70%RENAL 70%
BILIAR 30%BILIAR 30%
ClorpropamidaClorpropamida
GlibenclamidaGlibenclamida
Gliclazida Gliclazida
GlicazidaGlicazida
GlipizidaGlipizida
250250
55
8080
55
120120
88
500500
2020
320320
4040
2020
99
3636
1010
6-126-12
2-42-4
2424
24 24
6060
18-2418-24
16-2416-24
16-2416-24
LAS GENERACIONES DE LAS GENERACIONES DE SULFONILUREASSULFONILUREAS
GENERACIÓNPRINCIPIO
ACTIVO
PRIMERA GENERACIÓN
Clorpropamida
Acetohexamida
Tolazamida
Tolbutamida
SEGUNDA GENERACIÓN
Glibenclamida (Gliburida)
Glipizida
Gliclazida
ÚLTIMAGENERACIÓN*
Glimepirida
PERFIL TERAPÉUTICO DIFERENCIAL DE LA PERFIL TERAPÉUTICO DIFERENCIAL DE LA SULFONILUREA DE ÚLTIMA GENERACIÓN (GLIMEPIRIDA)SULFONILUREA DE ÚLTIMA GENERACIÓN (GLIMEPIRIDA)
• Dosis única diaria: niveles terapéuticos adecuados por 24 Dosis única diaria: niveles terapéuticos adecuados por 24 horas.horas.
• Menor incidencia de hipoglicemia: ofrece mayor seguridadMenor incidencia de hipoglicemia: ofrece mayor seguridad
• PPatratróón de secreción de insulina más fisiológicon de secreción de insulina más fisiológico: : las las necesidades de insulina se reducen frente a un mismo grado necesidades de insulina se reducen frente a un mismo grado de control glicémico. de control glicémico. (“(“Efecto ahorrador de insulina”)Efecto ahorrador de insulina”)
• Doble mecanismo de acción: efecto pancreático y Doble mecanismo de acción: efecto pancreático y extrapancreático (acción sobre la deficiencia y la resistencia extrapancreático (acción sobre la deficiencia y la resistencia insulínicas).insulínicas).
• Neutralidad ponderal: no promueve aumento de peso, Neutralidad ponderal: no promueve aumento de peso, pudiendo llevar incluso a una reducción ponderal.pudiendo llevar incluso a una reducción ponderal.
• Menor interacción cardiovascularMenor interacción cardiovascular: conserva el : conserva el preacondicionamiento isquémico.preacondicionamiento isquémico.
•Eficacia :
- Ningún ensayo clínico ha demostrado superioridad de una sulfonilurea sobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la máxima dosis efectiva
- Reducción en la glucemia basal entre 50-60 mg/dl
- Reducción Hb1Ac: 1-1.5 %
•Seguridad:
- Hipoglucemia (más frecuente con sulfonilureas de vida media larga clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es más recomendable utilizar gliclazida o glipizida
• Si insuficiencia renal leve gliquidona• Si insuficiencia hepática leve glipizida
SULFONILUREAS
Duración (h) Dosis inicial
(mg/día)
Dosis máxima
(mg/día)
GLIBENCLAMIDA 10-16 2.5 - 5 15
GLICLACIDA 6-15
12-24
80
30
320
120
GLIPIZIDA 8-24 2.5 - 5 20
GLIQUIDONA 6-12 15 - 30 120
GLIPENTIDA 6-12 2.5 - 5 20
GLIMEPIRIDA 8-24 1 8
SULFONILUREAS
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
MEGLITINIDAS
Son drogas reguladoras de la glucosa prandial.
Actúan sobre la célula b, en un sitio diferente a las sulfonilureas.
Su rápida y corta acción intenta semejar el 1º pico de secreción insulínica.
Similar a las SU a traves de los canales de K+ Absorción Rápida: 15 min post administración Pico de Acción: 0.5-2.0 h Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h Restaura primera fase de secreción de Insulina
MEGLITINIDASMEGLITINIDAS
ClasificaciónClasificación
Mecanismo de Mecanismo de AcciónAcción
DefiniciónDefinición
MetabolismoMetabolismo
Vía de EliminaciónVía de Eliminación
Nuevos insulinotrópicos, no SUNuevos insulinotrópicos, no SU
Repaglinida: Derivado del Ácido BenzoicoRepaglinida: Derivado del Ácido BenzoicoNateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina Nateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina
80 % renal80 % renal
Vía sistema de oxidasas de función mixtaVía sistema de oxidasas de función mixta
Repaglinida 0,5 mg 16 mg 0,5 - 4 mg 3 - 4 h
Nateglinida 120 mg 720 mg 120 mg 3 - 4 h
DOSIS Y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DOSIS Y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LAS MEGLITINIDASDE LAS MEGLITINIDAS
• MedicamentoDosis Media Equivalente
Dosis Diaria Dosis Diaria Mx (mg)Mx (mg)
Dosis Diaria Dosis Diaria recomendada recomendada en c/comidaen c/comida
Duración de la Duración de la AcciónAcción
- Comienzo de acción rápido (30 min)
- Corta duración acción, circunscrito al periodo postprandial (4 horas)
facilita el horario de las ingestas.
MEGLITINIDAS
Repaglinida y Nateglinida
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
REPAGLINIDA 0,5-1 (1) 16
NATIGLINIDA 30-60 360
(1) 1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabético, recomendándose comenzar a las 24 horas de haber administrado el antidiabético que se suprime
Las meglitinidas, se pueden emplear en IR leve- moderado
EFICACIA EN MONOTERAPIA:
• Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina
en las cifras de glucemia y HbA1c (reducción de 0,5-1,5%), con un mejor
control de las glucemias postprandiales.
• “No ha demostrado beneficio en las complicaciones clínicas de la diabetes, por
lo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares de
comidas que no hayan alcanzado un buen control glucémico con la terapia
convencional”
MEGLITINIDAS
EN COMBINACIÓN:
“Nateglinida no aprobada para uso en monoterapia”
Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina:
• Niveles más bajos y reducciones mayores respecto a nivel basal de HbA1c
• Efectos secundarios similares
MEGLITINIDAS
Nateglinida, no debería recomendarse hasta que la combinación nateglinida y
metformina se compare en un ensayo clínico frente a la combinación
metformina y sulfonilurea, que es la más evaluada.
EN COMBINACIÓN:
SECRETAGOGOS DE INSULINA (SULFONILUREAS Y GLINIDAS)
• Mejores candidatos en• Duración de la enfermedad < 5
años
• No recomendados en • Insuficiencia renal y hepática
• Dosis inicial
• Glimepirida: 1-2 mg QD
• Gliclazida: 40-80 mg QD o BID
• Glibenclamida: 1,25-5 mg QD o BID
• Nateglinida: 60 mg TID
• Repaglinida 1 mg TID
• Ajuste de dosis • Semanal, si es necesario
• Método de monitorización
• Automonitorización glucémico
Muy rarasMuy rarasMuy rarasMuy raras
EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS SU Y EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS SU Y LAS GLINIDASLAS GLINIDAS
• Hipoglucemia Hipoglucemia
• Aumento de pesoAumento de peso
Reacciones AlérgicasReacciones Alérgicas
Manifestaciones GastrointestinalesManifestaciones Gastrointestinales
Trastornos hematológicosTrastornos hematológicos
Efecto de tipo antabuse e hiponatremia Efecto de tipo antabuse e hiponatremia (clorpropamida) (clorpropamida)
RarasRarasRarasRaras
Embarazo
Alergia o Hipersensibilidad al fármaco
Insuficiencia Hepática
Insuficiencia Renal
CONTRAINDICACIONES A LAS SU CONTRAINDICACIONES A LAS SU Y LAS MEGLITINIDASY LAS MEGLITINIDAS
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
METFORMINA
Reduce la producción hepática de glucosa y aumenta su consumo periférico.
Util en diabéticos obesos.
Esta contraindicada en: Insuficiencia Renal, Insuficiencia Hepática y en diabéticos con antecedentes de acidosis láctica.
Puede asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, glitazonas, sulfonilureas e insulina.
METFORMINAMETFORMINA
• Mejores candidatos• Todos los pacientes con
hiperglucemia leve
• No recomendada en
• Creatinina seriada elevada
1,5 mg/dl (hombres)
1,4 mg/dl (mujeres)
• ICC
• Enfermedad hepática
• Dosis inicial • 500 mg 2/ día
• Ajuste de la dosis • Semanal, si es necesaria y tolerada
• Método de monitorización
• Automonitorización glucémico
BIGUANIDAS: CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DE LA METFORMINA
• Mecanismo de acción
• Disminuye la producción de glucosa hepática
• Dependiente de • Presencia de insulina
• Potencia • Disminuye HbA1c 1% a 2%
• Dosis • 1 a 3 grs/día
• Efectos adversos • Nauseas, epigastralgia, diarrea
• Riesgo principal • Acidosis láctica (rara)
• Contra-indicaciones • Falla renal, hepática, hipoxia
Nota: En monoterapia no se produce hipoglucemiaNota: En monoterapia no se produce hipoglucemia
BIGUANIDAS
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
METFORMINA 850 3000
MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS
• Antihiperglucemiante (reduce hiperglucemia basal y posprandrial)
• Disminuye la gluconeogénesis hepática
• Mejora la captación de glucosa por tejidos periféricos
• No afecta la secreción pancreática
• No causa hipoglucemia
• Mejora el perfil lipídico
• Disminuye el apetito y el peso corporal
Condición de riesgo
Hipertensión Dislipemias Obesidad Central Homeostasia glucosa
Presión arterial LDL
TG
Peso
Índice cintura-cadera
Resistencia insulina
Insulina
Niveles glucosa
Resistencia a la insulina
Progresión DM tipo 2
Complicaciones macrovasculares
BIGUANIDAS
Efectos de la metformina en individuos obesos
con riesgo de Diabetes Tipo 2
GLITAZONASGLITAZONAS
Son agonistas selectivos del PPAR-Son agonistas selectivos del PPAR-.. Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel de Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel de los tejidos periféricoslos tejidos periféricos (músculo, tejido adiposo)(músculo, tejido adiposo).. Disminuyen la producción hepática de glucosaDisminuyen la producción hepática de glucosa y y nnormalizan la secreción de insulina por el ormalizan la secreción de insulina por el páncreaspáncreas.. Están contraindicadas en la insuficiencia Están contraindicadas en la insuficiencia cardíaca y hepática. cardíaca y hepática. Pueden asociarse en tratamientos combinados a Pueden asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, metformina, sulfonilureas e insulina. meglitinidas, metformina, sulfonilureas e insulina.
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
GLITAZONASCARACTERÍSTICAS BÁSICAS
• Mecanismo de acción
• Aumenta la respuesta tisular a la insulina (músculo y grasa)
• Depende de• Presencia de insulina y resistencia a su
acción
• Potencia • Disminuye HbA1c 0,5% a 1,3%
• Dosis • 1 vez al día
• Efectos adversos • Edema, aumento de peso, anemia, ICC
• Riesgo principal • Falla hepática
GLITAZONAS
• Mejores candidatos
• Obesidad, resistencia a la insulina
• No recomendado• Si ALT > 1,5 valor superior del normal
(?)• Si ICC presente
• Dosis inicial• Como monoterapia: rosiglitazona 2 mg
1/ día pioglitazona 30 mg 1/ día, con alimentos
• Ajuste de dosis
• Si es necesario, aumentar rosiglitazona 8 mg
• Pioglitazona 60 1/ día en 4-8 semanas• Parar si no hay mejoría en 8-12
semanas
• Método de monitorización
• ALT mensual por 8 meses y después bimensual por 4 meses
• Automonitorización glucémica
• Parar tratamiento • ALT 3 x valor superior del normal
ROSIGLITAZONA:
- Monoterapia
- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea
- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea
PIOGLITAZONA:
- Monoterapia
- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea o insulina
- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea
GLITAZONAS
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
ROSIGLITAZONA 4 8
PIOGLITAZONA 15 45
EFICACIA:
La disminución de HbA1c (1-1,5%) alcanzada en los ensayos clínicos
monoterapia y biterapia con pioglitazona y rosiglitazona es similar al
conseguido con los fármacos comparadores metformina y
sulfonilureas.
SEGURIDAD:
GLITAZONAS
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
ROSIGLITAZONA 4 8
PIOGLITAZONA 15 45
¿PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES MACROVASCULARES?
Variable combinada: muerte por todas las causas, infarto de miocardio no fatal, ACV, síndrome coronario agudo, intervención endovascular o quirúrgica de arterias coronarias o de extremidades inferiores y amputación por encima del tobillo:
No disminuye las complicaciones macrovasculares de los pacientes DM 2 en prevención secundaria
Incrementa los casos de insuficiencia cardiaca.
GLITAZONAS
La rosiglitazona rosiglitazona en pacientes con alto riesgo de desarrollar DM 2 disminuye la incidencia de diabetes, pero no disminuye la mortalidad total y además incrementa el riesgo de insuficiencia cardiaca.
En pacientes con riesgo de ser diabéticos: no utilizar la rosiglitazona, al menos hasta confirmar que hay algún tipo de beneficio adicional sobre las modificaciones del estilo de vida, en resultados en salud y descartar que no se incrementan los episodios de Insuficiencia cardiaca.
Variable combinada: muerte por cualquier causa o diagnóstico de diabetes.
GLITAZONAS
SEGURIDAD
Estudio ADOPT Estudio PROactive
Grupos tratamiento
% Fracturas Grupos de tratamiento
% Fracturas
Rosiglitazona 9,3% Pioglitazona 5,1%
Metformina 5,09% Placebo 2,5%
Glibenclamida 3,47%
RIESGO DE FRACTURAS ÓSEAS en mujeres, procedente del análisis de los datos del estudio ADOPT y PROactive, de rosiglitazona y pioglitazona respectivamente.
2,47 fracturas por cada 100 mujeres año tratados con rosiglitazona y 1,9 con pioglitazona
GLITAZONAS
SEGURIDAD
RIESGO CARDIOVASCILAR DE ROSIGLITAZONA
GLITAZONAS
SEGURIDAD
RIESGO CARDIOVASCILAR DE ROSIGLITAZONA
GLITAZONAS
May, 2010May, 2010
GLITAZONAS
GLITAZONAS
INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: EFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIALEFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIAL
Absorción normal de carbohidratos
Sin acarbosa
Con acarbosa
Acarbosa bloquea la absorción proximal
Duodeno Yeyuno Ileón
Tiempo (min)
140
–30 0 60 120 180 240
120
100
80
*
*
AlimentaciónPlaceboAcarbosa
* P<.05
Glu
cem
ia
pla
smáti
ca(m
g/d
l)
INHIBIDORES DE ALFA-GLUCOSIDASA (ACARBOSA Y MIGLITOL)
• Mejores candidatos• Hiperglucemia post-prandial
importante
• No recomendados en • Enfermedad hepática o intestinal
• Dosis inicial
• 25 mg 1x por 2 a 4 semanas
• 25 mg 2x por 2 a 4 semanas
• 25 mg 3x por 2 a 4 semanas
• 50 mg ó 100 mg x 3, si es necesario
• Ajuste de dosis• Semanal, si es necesario o
tolerado
• Método de monitorización
• Automonitorización, incluyendo post-prandial
• Efectos adversos: • Alteraciones gastrointestinales
INHIBIDORES - GLUCOSIDASA
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
ACARBOSA 150 600
MIGLITOL 150 300
EFICACIA:
- Menor que sulfonilureas y metformina:
reducción
- Posible utilidad clínica en corrección de hiperglucemias posprandiales
glucemia basal: 25-30 mg/dl
glucemia postprandial: 40-50 mg/dl
HbA1c: 0,5 – 1%
SEGURIDAD:
- Problemas GI (30% de los pacientes tratados)
- Elevación transaminasas cuando se utilizan a dosis máxima.
Problemas asociados al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
Problema Evitar (o valorar)
Ganancia de peso
Efectos adversos GI
Hipoglucemia
Insuficiencia renal
Insuficiencia hepática
Insuficiencia cardiaca
Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulina
Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasas
Sulfonilureas, meglitinidas, insulina
Biguanidas, sulfonilureas (gliquidona ok)
Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasas
Glitazonas, biguanidas
Limitaciones de los actuales tratamientos
Hipoglucemia
Efectos adversos GI
Acidosis láctica
Aumento de peso
Edema
transaminasas
Contraindicaciones poblacionales
Eficacia monoterapia
Baja tasa respuesta
Sulfonil-ureas
Insulina MetforminaInh.- glu-cosidasas
Glitazonas
Limitaciones de los actuales tratamientos
Política sugerida para la selección de un antidiabético oral
Estado glucometabólico Fármaco
Hiperglucemia postprandial Inhibidores alfa-glucosidasas, sulfonilureas de acción corta, meglitinidas, insulina regular o análogos de insulina
Hiperglucemia en ayunas Biguanidas, sulfonilureas de acción prolongada, glitazonas, insulina de acción prolongada o análogos
Resistencia a la insulina Biguanidas, glitazonas, inhibidores alfa-glucosidasas
Secreción insuficiente de insulina Sulfonilureas, meglitinidas, insulina
Selección del fármaco más adecuado...
Iniciar tratamiento con 1 ADO
Combinar 2 ADOs
Añadir
insulina
Combinar
3 ADOs
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
HbA1c<7%
OK
HbA1c≥7%
HbA1c<7%
OK
HbA1c≥7%
CAMBIO ESTILO DE CAMBIO ESTILO DE VIDA + METFORMINAVIDA + METFORMINA
SULFONILUREA GLITAZONA
HbA1c≥7%
GLITAZONA SULFONILUREA INSULINA BASAL Y PRANDIAL
+ METFORMINA
+ GLITAZONA (mantener o retirar ??)
HbA1C>7%
Se pasará al nuevo escalón
terapeútico si HbA>1c7% durante 6 meses.
HbA1c<7%
OK
HbA1C>7% HbA1c≥7%
++ ++++
++
EASD- ADA DM 2 (2006)
++
INSULINA BASAL (NPH) + FARMACO ORAL
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
BiterapiaMETFORMINA +SULFONILUREA METFORMINA +GLITAZONA
- Los estudios ADO + NPH al acostarse muestran control glucémico equivalente a la monoterapia con insulina (administrada dos veces al día, o inyecciones diarias múltiples).
- Es la asociación con mayor experiencia de uso.
- Reducción adicional HbA1c de 1- 2 puntos.
- Pacientes delgados y sin datos clínicos que sugieran insulino-resistencia.
- Experiencia de uso más limitada.
- Reducción adicional de HbA1c de 1 a 2 puntos.
- Pacientes: pacientes con síndrome metabólico. Obesidad, sobrepeso o perímetro abdominal > 102 cm en varón y 88 cm en mujeres; HTA, dislipemia (aumento TGC, descenso de HDL)Presencia de acantosis nigricans o poliquistosis ovárica. Esteatosis hepática o esteatohepatitis
METFORMINA +INSULINA
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Biguanidas 1 – 1,5%
Glinidas 0,5 –1,5%
Glitazonas 1 – 1,5%
Sulfonilureas 1 – 1,5%
Insulina 1 – 2%
Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Sulfonilureas + metformina 1 – 2%
Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5%
Meglitinida + metformina 0,5 –1,5%
Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5%
Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Metformina + glitazonas 1 – 1,5%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Insulina + secretagogos 1-2%
Insulina + metformina 1-2%
Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1%
Insulina + glitazonas 1–1,5%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Biguanidas 1 – 1,5%
Glinidas 0,5 –1,5%
Glitazonas 1 – 1,5%
Sulfonilureas 1 – 1,5%
Insulina 1 –2%
Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Sulfonilureas + metformina 1 – 2%
Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5%
Meglitinida + metformina 0,5 –1,5%
Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5%
Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Metformina + glitazonas 1 –1,5%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Insulina + secretagogos 1-2%
Insulina + metformina 1-2%
Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1%
Insulina + glitazonas 1–1,5%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales
INCRETIN MIMÉTICOS
Incretinas
Son hormonas enteroendócrinas producidas en el intestino en respuesta
a una comida ( es decir, en presencia de glucosa):
GLP-1 (Glucagon like peptide 1)
GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide)
Mantienen el control glucémico aumentando la producción de insulina y
disminuyendo la producción de glucagon en respuesta a una elevación de
la glucemia.
Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinas
tienen un papel importante en la replicación de las células beta y en el
descenso de la apoptosis, aunque la relevancia clínica de esto en
pacientes con diabetes tipo 2 es desconocido.
GLP-1 y GIP
La glucosa oral estimula en mayor medida la secreción de insulina ( en
comparación con la vía IV)
El “efecto incretina” es responsable de 50-70% de la insulina secretada
dependiente de glucosa
La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las
incretinas biológicamente activa (en menos de dos minutos).
En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido de
manera significativa
Incretinas
Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2010
Fisiología de las incretinas
Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2010
Fisiología de las incretinas: GLP-1
Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2
Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagón se ha visto que
dependen de la glucosa
*p<0,05 GLP-1 frente al placeboNauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744.
Con hiperglucemia, el GLP-1 estimuló la insulina y suprimió el glucagón.
PlaceboInfusión de GLP-1
Cuando los niveles de glucosa eran casi normales, los niveles de insulina bajaron y el glucagón dejó de estar suprimido.
Glu
cosa
(mm
ol/L
)G
luca
gó
n(p
mo
l/L)
Tiempo (minutos)
25020015010050
15,012,510,07,55,0
2015105
0 60 120 180 240
Insu
lina
(pm
ol/L
)
*
*
* * *
** *
* *
* * **
* * * *
*
Infusión
GLP-1 (Glucagon-like peptide) GIP (glucose dependent insulinotropic peptide)
• Secretado por las células L en el intestino distal (íleon y colon)
• Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa
• Secretado por las células K en el intestino proximal (duodeno)
• Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa
• Inhibe la secreción de glucagón de forma dependiente de glucosa
• Suprime la producción hepática de glucosa
• Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en modelos animales e islotes humanos aislados
• Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en las líneas celulares de los islotes
Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.
Fisiología de las incretinas
Fisiología de las incretinas
Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV
Degradación rápida (minutos)
Fisiología de las incretinas
Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV
LIMITA SU UTILIDAD CLÍNICALIMITA SU UTILIDAD CLÍNICA
Degradación rápida (minutos)
Fármacos incretin miméticos
A) Análogos GLP-1 resistentes a DPP-IV
– Exenatida
– Liraglutida
B) Inhibidores de la DPP- IV
– Sitagliptina
– Vildagliptina
– Saxagliptina
Fármacos incretin miméticos
Inactivación de GLP-1 por la DPP-IV
La corta semivida del GLP-1 endógeno ( < 2 min), limita su
utilidad clínica (degradado por la DPP- IV)
Fármacos incretin-miméticos: indicaciones
Fármaco Indicaciones FDA Indicaciones EMEA
Análogos incretinas
Exenatide (Byetta ®, Lilly)
- Terapia combinada con metformina, o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea o metformina+glitazona
- Terapia combinada con metformina ó sulfonilurea ó metformina+sulfonilurea
Liraglutide (Novo Nordisk)
EECC Fase III
Inhibidores DDP-IV
Sitagliptina (Januvia ®, MSD)
- Monoterapia
- Terapia combinada con metformina o glitazonas
- Terapia combinada con metformina o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea
Vildagliptina (Galvus ®, Novartis)
Pendiente comercialización - Terapia combinada con metformina ó sulfonilurea ó glitazona
Saxagliptina (Bristol-Myers)
EECC Fase III
Análogos GLP-1: eficacia
- Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)
GLUCEMIA. Comparación con insulina (glargina o NPH):
a) reducción HbA1c similar ( 0,8 – 1%)
b) reducción glucemia ayunas similar
c) reducción glucemia posprandrial mayor con exenatide
PESO: pérdida de peso dosis dependiente
PERFIL LIPIDICO: no cambios significativos. Ligera disminución LDL
Análogos GLP-1: efectos adversos
- Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)
HIPOGLUCEMIA: rara. Los casos descritos el paciente estaba recibiendo
también una sulfonilurea
GASTROINTESTINALES. nauseas ( 57%)
vómitos ( 17%)
- Disminuyen con el tiempo ( > 8ª semana de tratamiento)
- Liraglutida no parece causar nauseas y vómitos
PANCREATITIS AGUDA
Análogos GLP-1: efectos adversos
- Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)
DESARROLLO ANTICUERPOS:
67% con exenatide !!!!
- Parece no tener importancia clínica
- No asociados a efectos adversos
- No detectados con liraglutida
Exenatide (Byetta©, Lilly)
Se une a los receptores del GLP-1
Semivida: 2,5 horas
Dosis: 5 mcg dos veces / día (1 hora antes de las comidas). Al mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos veces / día
Administración subcutánea
Reducción de HbA1c: 0,8 – 1%
Induce pérdida de peso
Efectos secundarios:
Nausea
Pancreatitis
Desarrollo de anticuerpos
Contraindicado en IR severa
Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)
Pérdida de peso
Motivos:
a) GLP-1 sensacion saciedad disminuye ingesta
b) Nauseas (sin embargo, también se produce pérdida de peso
en subgrupo de pacientes sin nauseas)
Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)
Inhibidores DPP-IV: eficacia
- Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina
- Saxagliptina
GLUCEMIA
a) reducción HbA1c 0,8 %
b) reducción glucemia ayunas 18 mg/dL ( sita>vilta)
PESO: ligero incremento de peso ( 0.5 kg)
- menor que con sulfonilureas
- mayor que con metformina
PERFIL LIPIDICO: resultados no consistentes.
- ligera reducción TG
HIPOGLUCEMIA: rara.
GASTROINTESTINALES.
- No nauseas, vómitos o diarrea
Inhibidores DPP-IV: efectos adversos
En general, parecen ser fármacos bien tolerados, con pocos
efectos adversos. El descrito con mayor frecuencia:
CEFALEA ( 5%)
- Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina
- Saxagliptina
Sitagliptina (Januvia©, MSD) Dosis: 100 mg /día Via oral Terapia combinada Efecto neutro sobre el peso Reducción adicional de HbA1c 0,6 – 1% Efectos secundarios
Nausea, dolor abdominal, diarrea Cefalea, artritis, úlceras cutáneas (raras)
Contraindicado en IR severa
Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina
Descenso HbA1c con Sitagliptina, metformina y ambos
Fuente: Goldstein et al, 2010
s = sitagliptina (mg); m =metformina (mg)
La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 o
como un escalon previo al inicio de insulina.
Fármacos incretin-miméticos: conclusiones
Iniciar tratamiento con 1 ADO
Combinar 2 ADOs
Añadir
insulina
Combinar
3 ADOs
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
HbA1c<7%
OK
HbA1c≥7%
HbA1c<7%
OK
HbA1c≥7%
Añadir
incretina
La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tipo 2 o
como un escalon previo al inicio de insulina.
Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, un
metanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of incretin
therapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA
2007:2982): 194-206 ) muestra riesgo aumentado de infecciones.
Poca experiencia en la practica clínica.
Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad.
Fármacos incretin-miméticos: conclusiones
RESPUESTA INADECUADA AL TRATAMIENTO ORAL (FALLA SECUNDARIA)
• Señales•Glucemia de ayuno > 140 mg/dl
•HbA1c > 8%
• Causas
•Disminución de la función de la célula beta
•No adhesión al tratamiento
•Obesidad
•Ejercicio insuficiente
•Enfermedad intercurrente
• Incidencia•5% a 10% anualmente (UKPDS: 7%)
PROBLEMAS DE ADHERENCIA CON TERAPIA DE
COMBINACIONES LIBRES
Hallazgos
1. 87% de pacientes no siguieron las recomendaciones prescriptas
2. 2 días de 7 fueron tomados como “vacaciones de medicación”
N=2920 diabéticos tipo 2
Intervención en comunidad• Adherencia a la terapia• Días cubiertos por droga