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Tratamiento inmunoterápico de las metástasis cerebrales
Alfonso Berrocal Hospital General de Valencia
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Inmunidad y metástasis cerebrales
Cancer 2013;119:2737-46.
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Inactivación de linfocitos T
CPA
CTLA-4
Linfocito T
Ipilimumab
CPA
Activación de linfocitos T
Linfocito T Linfocito T
en reposo
CPA
Activación de linfocitos T
CD28
B7
TCR
ALH
• Estudios han demostrado que los linfocitos T activados pueden atravesar la BHE.
• El uso de ipilimumab en pacientes con M1 cerebrales se ha estudiado en varios
ensayos clínicos
Ipilimumab y metástasis SNC
Ipilimumab bloquea CTLA-4 potenciando la activación, proliferación e
infiltración de las células T en los tumores
Hoos A, et al. Semin Oncol 2010;37:533–546
Engelhardt B, et al. Fluids Barriers CNS 2011;8:4–12
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• 2012;13:459–465
Margolin K, et al. Lancet Oncol 2012;13:459–465
Cohort B Patients with melanoma and
symptomatic brain metastases requiring steroid control at baseline
(n=21)
Cohort A Patients with melanoma and
asymptomatic brain metastases (n=51)
Week 24→
maintenance:
ipilimumab
10 mg/kg Q12W
Weeks 1–12 induction:
ipilimumab 10 mg/kg Q3W x 4
Estudio Fase II
N=72
Objetivo: Control enfermedad semana 12 (mWHO)
Ipilimumab y metástasis SNC
primera línea
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Ipilimumab metástasis cerebrales
primera línea
Cohorte A: Asintomáticos sin corticoides: OS: 7 meses
Cohorte B:Sintomaticos precisan corticoides: OS: 3.7 meses
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Margolin K, et al. Lancet Oncol 2012;13:459–465
Ipilimumab metástasis cerebrales primera línea
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Ipilimumab metástasis
cerebrales segunda línea
Mediana de supervivencia 101 días
Supervivencia global al año 10.5%
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Ipilimumab segunda línea GEM • 29 pacientes incluidos • Mediana de edad 53.4 (24-80) • Mediana de localizaciones metastáticas 3.7 (2-7) • Mediana tratamientos previos 1.7 • Número de dosis de Ipilimumab
– 4: 15 pacientes – 3: 4 pacientes – 2: 4 pacientes – 1: 5 Pacientes
• Respuestas – RP: 3 (10.8%) (1 convencional, 2 inmunes) – EE: 2 (7.1%) – EP: 23 (82.2%)
• Mediana de supervivencia 120 días (32-208)
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Unresectable Stage III/IV melanoma
(N=86)
ipilimumab 10 mg/kg Q3W x 4 (Weeks 1–12)
+ fotemustine 100 mg/m2
QW x 3 (Weeks 1–3) Q3W (Weeks 9–24)
ipilimumab 10 mg/kg Q12W (Weeks 24–36)
+ fotemustine 100 mg/m2
Q3W (Weeks 24–36)
Estudio Fase II
N=80 (20 pac M1 cerebrales ASINTOMÁTICAS)
Objetivo: Control enfermedad semana 12 (irWHO)
Di Giacomo AM, et al. Lancet Oncol 2012;13:879–886 Di Giacomo AM, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 3740
Ipilimumab + Fotemustina
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Di Giacomo AM, et al. Lancet Oncol 2012;13:879–886 Di Giacomo AM, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 3740
mOS brain M1: 13.4m
Ipilimumab + Fotemustina
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Radioterapia e Ipilimumab
Cancer Medicine 2013; 2(6): 899–906; Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 88, No. 5, pp. 986e997, 2014;
Melanoma Res 23:191–195, 2013
N=58 Ipi+SRS=25
SRS=33
≠ 6-m OS
N=70 Ipi+RDT=33
RDT=37
mOS: 18.3 vs 5.3m
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Pembrolizumab metástasis cerebrales pulmón/melanoma
Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado
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Características de los pacientes
Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado
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Respuestas
Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado
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Cinética de las respuestas
Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado
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Supervivencia
Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado
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Toxicidad global y neurológica
Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado
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Población con melanoma (18)
HM Kluger. ASCO 2015. Abstract 9009
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Nivolumab
• En el CM 066 se incluyeron 15 pacientes con metástasis cerebrales (7 Nivolumab y 8 DTIC)
• En el CM 037 se incluyeron 53 pacientes en brazo de nivolumab y 19 en quimioterapia
– Sin datos diferenciales de respuesta o supervivencia
• Dos Fase II en melanoma reclutando en combinación con Ipilimumab
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Metástasis cerebrales múltiples de melanoma
• Paciente de 39 años. • Junio 2011 melanoma extensión superficial 2 mm Breslow GC- hombro izquierdo. • Recidiva cerebral múltiple y ganglionar axilar en Mayo 2014 • Inclusión en GEM 1202
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Evaluación Noviembre 2014
• RT holocraneal en Junio 2014, Ipilimumab 3 mg/kg x 3 ciclos. • Toxicidad hepática grado III como motivo fin tratamiento • Aparición nueva lesión Temporal derecha. Confirmación progresión en 4 semanas • Radiocirugía de las 2 lesiones de mayor tamaño y solicitud pembrolizumab • Inicio pembrolizumab 2 mg/kg en Diciembre de 2015
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Evaluación Noviembre 2015 • Desarrollo de vitíligo en Julio de 2015 • Asintomática desarrolla vida normal sin limitaciones • Estabilidad de las lesiones con reducción de la captación de contraste • 18 meses de supervivencia tras inicio tratamiento y 12 meses tras inicio
pembrolizumab
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Conclusiones • La inmunoterapia con anti CTLA-4 y anti PD1 ha
demostrado respuestas en pequeñas poblaciones de pacientes
• Los anticuerpos anti PD-1 ofrecen tasas de respuesta superiores a anti CTLA-4 y a quimioterapia
• La población con beneficio potencial presenta unas características especiales – Asintomáticos – Sin esteroides o muy bajos
• La asociación con radioterapia extereotáxica puede ser mas beneficiosa que con WBR
• No está suficientemente explorado el papel de las combinaciones de fármacos
• Es desconocido el impacto en supervivencia de estos tratamientos