Tratamiento del Virus de la Hepatitis C en pacientes renales: tratamiento con
Interferon alfa 2A Pegilado
Josep M Cruzado
Servei de Nefrologia
Hospital Universitari de Bellvitge
Respuesta inmune específica frente al VHC por linfocitos citotóxicos y helper
Manifestaciones extrahepáticas: El VHC se replica en células linfoides.
Crioglobulinemia-GNMP Linfomas no Hodgkin
Nefrología HepatologíaVHC
Trasplante combinado hepático y renal
Insuficiencia renal crónicaHepatitis no A no B
Circuitos extracorpóreosTransfusiones:
Ausencia EPOInducción hiporrespuesta para tx
Cambio radicalIdentificación VHCEPOAislamiento de monitorTratamiento antiviral
27.736.5
14.2
HD TR DP
1995
16.225.8
9.9
HD TR DP
2002
PREVALENCIA VHC
Fuente RMRC
¿Es el VHC importante todavía en Nefrología ?
El VHC es un factor de riesgo para desarrollar GN
Es la causa más frecuente de hepatopatía crónica en IRC
Un 25% de los trasplantados renales están infectados
¿ La IRC modifica el curso de la hepatopatía crónica por VHC ?
En pacientes en HD infectados por VHC hay menor viremia y daño hepático estimado mediante biopsia (2 años de infección)
Papel HGFPérdida carga viral por UF (alta permeabilidad)Liberación citoquinas (Th1>Th2)
Rampino et al KI, 1999
¿ Hay que aceptar donantes VHC + para trasplante renal ?
Aumenta mortalidad CV en el receptor, Bucci et al, JASN 2002
Riesgo de PTDM, Abbott et al, JASN 2004
Sin embargo, mejora la supervivencia respecto a continuar en diálisis, Abbott el al, AJT 2004
D- > D+ > diálisis
Bloom et al JASN 2002
Asociación de VHC con PTDM en pacientes trasplantados renales tratados con tacrolimus
¿ Qué le ocurre al receptor de un trasplante renal VHC+ ?
Peor supervivencia del paciente y del injertoInfecciones post-TRRiesgo de PTDM, especialmente relacionado con FK506
Mayor riesgo de proteinuria. Hestin et al, Transplantation
Lesiones glomerulares-crioglobulinemia, Cruzado et al, JASN 1996, AJT
2001
A B
C D
HCV +N = 44
HCV –N = 52
P
CAN
TxGP
De novo MPGN
De novo MGN
Recurrent PRD
9 (20.5%)
5 (11.4%)
20 (45.4%)16 (I), 4 (III)
8 (18.2%)
2 (4.5%)
31 (59.6%)
6 (11.5%)
3 (5.8%)2 (I); 1 (III)
4 (7.7%)
8 (15.4%) < .0001
P= 0.001
Cumulative Percent of graft survival
Survival Time (months)
NEGCANNEGGNPOSCANPOSGN
100806040200
1
.8
.6
.4
.2
0
28
7
9
31RR 4.89, CI 1.15-
20.69 en POSGN vs NEGGN
Tener lesiones glomerulares implica peor pronóstico
Cruzado, et al AJT, 2001
Tratamiento RTX
Bestard, et al 2006
¿ Cómo y cuándo hay que tratar a los pacientes renales VHC+ ?
IFN vs IFN-ribavirinaGN asociadas IRC pre-diálisisIRC en diálisisCandidatos a trasplante renal Trasplantados renalesRespuesta mantenida post-TR, Kamar et al, JASN 2003
NoI FN/RNA –
n = 15
NoI FN/RNA +
n = 39
I FN/RNA –
n = 10
I FN/RNA +
n = 5
P
GN (yes/no) 0 / 15 12 / 27 0 / 10 1 / 4 <0.0001
Cruzado, et al AJT, 2003
¿ Qué es mejor recibir el trasplante lo más rápido posible o bien tratar primero la infección
por VHC ?
Bruchfeld et al, Transplantation 2004
•Aumento de la mortalidad CV
Relación entre hepatitis crónica y evolución post-TR en pacientes VHC+
Death-censored GS > ALT+
Patient survival > ALT-
Bestard et al, TP 2005
Guía Clínica S.E.N.
http://www.senefro.org/modules/subsection/files/guiasvirusb.pdf?check_idfile=816
Guía Clínica S.E.N.
•Respuesta sostenida 20-62%
•Fuera de LE durante el tto + 6 m
•Tratar a todos los candidatos a TR VHC-RNA+
http://www.senefro.org/modules/subsection/files/guiasvirusb.pdf?check_idfile=816
Guía Clínica S.E.N.
http://www.senefro.org/modules/subsection/files/guiasvirusb.pdf?check_idfile=816
Guía Clínica S.E.N.
http://www.senefro.org/modules/subsection/files/guiasvirusb.pdf?check_idfile=816
Guía Clínica S.E.N.
http://www.senefro.org/modules/subsection/files/guiasvirusb.pdf?check_idfile=816
Guía Clínica S.E.N. Bx hepática
http://www.senefro.org/modules/subsection/files/guiasvirusb.pdf?check_idfile=816
•Interferon treatment: lymphoblastoid -nl interferon (GSK, Madrid, Spain) for 1 yr.
•Doses were as follows:
•3 million units (MU) administered subcutaneously (s.c.) after hemodialysis sessions 3 times per week for 6 months, followed by 1.5 MU to 12 months.
Pauta clásica
Casanovas et al, AJG 2001
Pauta clásica
Casanovas et al, AJG 2001
Pauta clásica
Casanovas et al, AJG 2001
Pauta clásica
Casanovas et al, AJG 2001
Guía S.E.N.
Los efectos secundarios del IFN son frecuentes e importantes. Los más frecuentes son:
•síndrome pseudo-gripal,
•molestias gastrointestinales,
•anemia, leucopenia, trombopenia,
•trastornos depresivos.
El síndrome pseudogripal mejora con paracetamol. Casi todos los pacientes necesitan incrementar las dosis de EPO para mejorar la anemia. Cuando los efectos secundarios son importantes se debe reducir o suspender el IFN
La farmacocinética del Peg-IFN- varía en hemodiálisis
Percentage residual IFN α Clearance rates of PEG-IFN-a2a (PEGASYS) ( ), IFN-a2a (Roferon-A ) and PEG-IFN-a2b (PegIntron) ( ) during the experimental HD with the three types of polymethylmetacrylate dialysers (from the left to the right): B3A (low UF-flux/pore size: 25 A° );BKP (high UF-flux/pore size: 60 A° ); and, BKF (intermediate permeability/pore size: 100 A
•Pegasys es el INF que menos se afecta durante la sesión de diálisis.
•El tamaño del poro de la membrana es determinante
• 43 A/AN69ST; se aclara el PegIntron y no el Pegasys
Barril et al. Aliment Pharmacol Ther 2004
La farmacocinética del Peg-IFN- varía en hemodiálisis
•Pegasys se elimina fundamentalmente por vía hepática
•Se añade un polietilenglicol de 40 kDa (PEG) al INF- 2a
•Experiencia en población general en monoterapia o asociado a ribavirina.
•Efectividad superior al convencional (70%)
•Escasa experiencia en hemodiálisis
La farmacocinética del Peg-IFN- varía en hemodiálisis
Teta et al. NDT 2005
Experiencia Hospital Universitari de Bellvitge
•Se han tratado 13 pacientes (inicio febrero 2004)
•Dosis de 135 g semanales durante un año en monoterapia
•Reducción a 90 g semanales si AE
•Respuesta inicial 10/13
•Respuesta sotenida: 5/13
•Recidiva: 5/13
•No respuesta: 3/13
Resumen
•Hay que tratar a los pacientes infectados por el VHC, en especial a los candidatos a trasplante renal
•El tratamiento de elección por sus características farmacocinéticas es el PEG-IFN-a2a.
• Dosis de 135 g semanales durante un año en monoterapia. Reducción a 90 g semanales si AE
• La asociación con ribavirina es discutible en enfermos renales
•Aumentar la dosis de EPO, administrar post-HD, tratamiento con paracetamol.
•Controles semanales durante el primer mes.