Tratamiento de pacientes naïve Presente y Futuro
Dr. José R Arribas
Unidad VIHServicio de Medicina Interna
PRESENTE
clinicaloptions.com/hivEnferm Infecc Microbiol Clin. 2007;25:32-53.
GESIDA 2007
clinicaloptions.com/hiv
GS934: Resultados Semana 144, ZDV/3TC vs TDF + FTC (junto a EFV)
Pacientes naïve con HIV-1 RNA > 10,000 copias/mL sin restricciones de CD4+
(N = 517 randomizados)
TDF 300 mg/day + FTC 200 mg/day + EFV 600 mg/day(n = 227*)
ZDV/3TC 300/150 mg dos veces al día + EFV 600 mg/day(n = 229*)
Estratificiación por recuento de CD4+ (< 200 vs ≥ 200 cels/mm3) Sem 144
Arribas JR, et al. J of AIDS (en prensa)
*Pacientes con mutaciones basales a NNRTI mutations y aquellos que no consintieron continuar después de la semana 48 y 96 son excluídos del análisis de semana 144.
clinicaloptions.com/hiv
P = .09
P = .08
GS934: Resultados inmunológicos y virológicos en semana 144 (TLOVR)
20
40
60
80
100
Pac
ien
tes
(%
)
0< 50 copias/mL< 400 copias/mL
TDF + FTC ZDV/3TC
71
5864
56
P = .004
Arribas JR, et al. J of AIDS (en prensa)
150
250
300
350
50
Recuento de CD4+
312
271
200
100
0
Cam
bio
med
io d
esde B
L (cels/m
m3)
clinicaloptions.com/hiv
100
80
60
40
20
ABC/3TC vs ZDV/3TC
Incrementeo de CD4+
– ABC = 209 vs ZDV = 155 (P = .005)
DC por EAs
– ABC = 14% vs ZDV = 18%
EAs
– ABC: RHS
– ZDV: anemia, astenia, síntomas GI
DeJesus E, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1038-1046.
HIV
-1 R
NA
< 5
0 co
pia
s/m
L (
%)
0Semana 48
ABC (n = 324)ZDV (n = 325)
70 69
Análisis ITT (expuestos)
clinicaloptions.com/hivRiddler S, et al. IAC 2006. Abstract THLB0204.
Enpoints primarios– Tiempo hasta el fracaso virológico– Finalización regimen: fracaso virológico o discontinuación por toxicidad de culaquier
componente del regimen
ACTG 5142: LPV/RTV vs EFV vs LPV/RTV + EFV
*Lamivudina más ZDV, d4T XR, or TDF, seleccionados por el investigador antes de la randomización.
Pacientes naïve conHIV-1 RNA > 2000 copias/mL y cualqierrecuento de CD4+
(N = 753)
LPV/RTV SGC 400/100 mg BID + 2 NRTIs*(n = 253)
EFV 600 mg QD + 2 NRTIs*(n = 250)
LPV/RTV SGC 533/133 mg BID + EFV 600 mg QD (n = 250)
Sem 96Estratificado por HIV-1 RNA ≤ or > 100,000 copias/mL, coinfección por hepatitis, y selección de nucleósidos
clinicaloptions.com/hiv
CD4 + Cambio desde basal:+239 vs +285 vs +268 (P = .01)
Pac
ien
tes,
%
LPV/RTV + EFV (n = 250)
EFV + 2 NRTI (n = 250)LPV/RTV + 2 NRTI (n = 253)
0
20
50
70
100
Sin FV
75
< 50 c/mL
*Diferencia en el análisis de Kaplan-Meier
Riddler SA, et al. IAC 2006. Abstract THLB0204.
ACTG 5142: Resultados a semana 96 (ITT)
90
80
60
4030
10
67 73
89
7783P = .006*P = .006*
P = .003*P = .003*
clinicaloptions.com/hivEron JJ Jr, et al. Lancet. 2006;368:476-482.
KLEAN: FPV/RTV vs LPV/RTV como terapia de inicio
Estudio fase IIIb, randomizado, abierto, 48-semanas– FPV/RTV 700/100 mg BID
(n = 434) vs
– LPV/RTV SGC (400/100 mg BID) (n = 444)
– Más ABC/3TC (600/300 mg) QD
Globalmente no diferencias en resultados virológicos o en los estratificados por CV o CD4+
Incremento CD4+: – FPV/RTV +176 vs
– LPV/RTV +191
Su
pre
sió
n v
iro
lóg
ica
sem
48
(%)
0
20
40
60
80
100
6566
Análisis TLOVR
FPV/RTVLPV/RTV
7173
< 400 c/mL < 50 c/mL
clinicaloptions.com/hiv
GS934: Desarollo de resistencia sem 144
1. p=0.037
TDF + FTC(n = 244)
ZDV/3TC(n = 243)
Pacientes genotipados, n (%) 19 (8) 29 (12)
Virus salvaje, n 6 7
Cualquier resistencia, n 13 22
EFV Mutaciones resistencia, n 13 21
M184V/I, n 2 10*
TAMs, n 0 2
K65R, n 0 0
*P = .02
Arribas JR, et al. J of AIDS (en prensa)
No aparición of K65R durante 3 años
CNA 30024: Desarrollo de Mutaciones
ABC ZDV
n=20 n=13
Pacientes genotipados* 7 3
Virus salvaje 8 3
K103N 1 1
L74V + M184V + G190S 1 0
M184V + NNRTI 3 6
*Todas las 10 muestras que no se pudieron genotipar con HIV RNA <500 c/mL
DeJesus E, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1038-1046.
Resumen de resistencias tras fracaso virológico
LPV/r + EFVn=250
LPV/r + 2NRTIn=253
EFV + 2NRTIn=250
FV observado, n 73 94 60
Genotipo disponible, n 56 78 46
Mutaciones NRTI detectadas, n (%) 6 (11%) 15 (19%) 14 (30%)
M184I/V, n (%) 1 (2%) 13 (17%) 8 (17%)
K65R, n (%) 0 0 3 (7%)
Mutaciones NNRTI detectedas, n (%) 37 (66%) 2 (3%) 20 (44%)
K103N, n (%) 31 (55%) 0 11 (24%)
Mutaciones primarias a IPs*, n (%) 2 (4%) 0 0
Mutaciones en dos clases, n (%) 4 (7%) 1 (1%) 12 (26%)
* Definiidas como 30N, 32I, 33F, 46I, 47A/V, 48V, 50L/V, 82A/F/L/S/T, 84V or 90M
Haubrich R. et al. 16th IHDRW, Barbados 2007, # 57 ACTG A5142
clinicaloptions.com/hiv
Riesgo de Lipoatrofia
Pat
ien
ts a
t W
eek
48 (
%)
Grasa Brazo
Grasa Pierna
Grasa Tronco0
10
20
30
40
50
11
16
9
14
> 20%Disminución
> 20%Disminución
> 20%Incremento
18
32
FPV/RTV 1400/200 mg QD + ABC/3TC
FPV/RTV 1400/100 mg QD + ABC/3TC
GS 934[1] COL100758[2]
1. Arribas JR, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB029. 2. Wohl D, et al. IAS 2007. Abstract TUPEB080.
7.4*
6.0*
*P = 0.0352
4
6
8
10
Kil
og
ram
ps
48 96 144
†P < 0.001
8.1 †
5.5 †
4944
‡P < 0.001
8.3 †‡
4.9 †‡
4838
n = 51n = 49
TDF + FTC + EFV
ZDV + 3TC + EFV
0
Weeks
clinicaloptions.com/hiv
ACTG 5142: Lipoatrofia a semana 96
Haubrich R, et al. CROI 2007. Abstract 38.
Lipoatrofia definida cmo pérdida > 20% grasa en extremidades por DEXA
Regímenes que contienen NUCS
EFV + 2 NRTIs
LPV/RTV + 2 NRTIs
EFV + LPV/RTV
17
Overall TDF
612
d4T
33
51
ZDV
40
16
0
15
30
45
60
9
32
Pat
ien
ts W
ith
Lip
oat
rop
hy
(%)
FUTURO
clinicaloptions.com/hiv
OR: 0.40P < .0001
(0/802)
OR: 0.03P < .0001
PREDICT-1: RHS sospechada clínicalmente o confirmada mediante prueba cutánea
Mallal S, et al. IAS 2007. Abstract WESS101.
2.7
7.8
0%
3.4
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
RHS sospechada clínicamente RHS confirmada con prueba cutánea
Inci
den
cia
(%)
Grupo Control
Grupo screening prospectivo HLA-B*5701
10
(66/847) (27/803) (23/842)
clinicaloptions.com/hiv
GESIDA 3903: EFV con ZDV/3TC o DDI + 3TC
Criterios de inclusión: CD4 <350/mm3; HIV-1 RNA sin restricciones; estratificados por HIV-1 RNA: or < 100,000 copies/mL
Abierto, randomizado 1:1
Endpoint primario: Proporción de sujetos (%) con HIV-1 RNA <50 copias/mL a 48 semanas por ITT-E*
EFV 600mg QD +ZDV/3TC 300/150mg BID
(coformulado)(N=183)
EFV 600mg QD +3TC 300mg QD +
ddl 400mg QD (250mg si <60kg)(N=186)
48-wk study:
*ITT-E = Intent to Treat-Exposed
Berenguer D, et al. 47th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-363.
Eficacia Virológica y Mejoría Inmunológica
Incremento CD4ddI + 3TC + EFV +158ZDV/3TC + EFV +168
Pat
ien
t P
erce
nt
Pat
ien
t P
erce
nt
Berenguer D, et al. 47th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-363.
7075
6367
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
VL< 50 c/ml VL < 400 c/ml
ddI + 3TC + EFVZDV/3TC + EFV
clinicaloptions.com/hiv
Discontinuaciones por efectos adversos. Sem 48
Toxicidad Hematológica
Anemia
ddI + 3TC + EFV 1% 0%
ZDV/3TC + EFV 6% 3.8%
P value 0.003 0.007
Berenguer D, et al. 47th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-363.
clinicaloptions.com/hiv
ARTEMIS: Diseño estudio fase III
Dosificación basada en regulación local.
DRV/r 800/100mg qd + TDF 300 mg y FTC 200 mg (N=343)
LPV/r 400/100mg bid or 800/200mg qd+ TDF 300 mg y FTC 200 mg (N=346)
LPV dosificación LPV formulación
qd = 15% Sólo cápsulas= 15%
bid = 77% Solo tableta = 2%
bid/qd = 7% Cambio Cápsula/tableta = 83%
689 pacientes ARV-naïveVL>5,000;
Dejesus E, et al. 47th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-718b.
clinicaloptions.com/hiv
Estimated difference in response vs LPV/r for non-inferiority:
PP = 5.6% (95% CI –0.1;11.3) p<0.001
Estimated difference in response vs LPV/r for non-inferiority:
PP = 5.6% (95% CI –0.1;11.3) p<0.001
Estimated difference in response vs LPV/r for superiority:
ITT = 5.5% (95% CI –0.3;11.2) p=0.062
ARTEMIS: Carga viral <50 copias/mLSem 48 (ITT-TLOVR)
50
40
30
20
10
0
100
90
80
70
60
84%78%
4 8 12 16 24 36 48Time (weeks)
Pat
ien
ts w
ith
VL
<50
co
pie
s/m
L (
% [
±SE
])
LPV/r qd or bid (N=346)
DRV/r qd (N=343)
2
Dejesus E, et al. 47th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-718b.
clinicaloptions.com/hiv
Me
an
tri
gly
ce
rid
e c
on
ce
ntr
ati
on
( ±
SE
)
300
250
200
150
100
Time (weeks)
343 320 306346 313 301
DRV/r n=LPV/r n=
2 4 8 12 16 24 36 48
Mean triglycerides
DRV/r qd (n=343)LPV/r qd or bid (n=346)
ARTEMIS: Media de lípidos en ayunas
Total cholesterol/HDL ratio
DRV/r qd (n=343)LPV/r qd or bid (n=346)
Me
an
to
tal
ch
ole
ste
rol/
HD
L r
ati
o (
± S
E)
2 4 8 12 16 24 36 48
343 320 305346 313 301
5.0
4.0
3.0
5.5
4.5
3.5
1.1
2.3
1.7
2.9
3.5
= NCEP cut-off
mM ng/mL
Dejesus E, et al. 47th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-718b.
clinicaloptions.com/hiv
Gemini: Diseño del estudio
Saquinavir/Ritonavir (SQV/r)1000 mg/100 mg BID+FTC/TDF 200 mg/300 mg QD
Lopinavir/Ritonavir (LPV/r)400 mg/100 mg BID+FTC/TDF200 mg/300 mg QD
1:1 randomization
• Prospective, randomized, multicenter, open-label trial
• N = 337– USA, Canada, France, and
Thailand
• Duration = 48 weeks
• Inclusion criteria– Treatment naive– CD4 count ≤350 cells/mm3
– HIV-1 RNA >10,000 copies/mL
• Exclusion criteria– Previous treatment with
antiretrovirals (≥2 weeks exposure)
– Evidence of OI or intercurrentillness
Walmsley S, et al. 11th EACS, Madrid 2007, #PS1/4
clinicaloptions.com/hiv
Gemini: HIV-1 Respuesta Virológica (ITT*; datos perdidos = no-respuesta)
*ITT population: subjects randomized and received at least 1 dose of trial medication
Week
64.7%
63.5%
% P
atie
nts
(9
5% C
I)
LPV/r <50 copies/mL (n = 170)SQV/r <50 copies/mL (n = 167)
0
20
40
60
80
100
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Walmsley S, et al. 11th EACS, Madrid 2007, #PS1/4
clinicaloptions.com/hiv
Gemini: Sujetos con niveles lipídicos que pueden precisar intervención clínica.
*Based on NCEP and ACTG guidelines; fasting samples
Initiation of Lipid Lowering Agents
SQV/r LPV/r
0-24 wk
After wk 24
0-24 wk
After wk 24
Fibrates 0 0 0 5
Statins 2 4 0 2
% P
atie
nts
BL Wk 24 Wk 48 BL Wk 24 Wk 48 BL Wk 24 Wk 48
TC ≥200 mg/dL LDL ≥130 mg/dL TG ≥400 mg/dL
n= 130 134 127 125 96 116 129 133 127 125 96 116 130 133 127 125 96 116
SQV/r LPV/r
13 14
2
11 11
2
24 23
2
33
19
10
3134
1
39
24
9
0
10
20
30
40
50
60
Walmsley S, et al. 11th EACS, Madrid 2007, #PS1/4
clinicaloptions.com/hiv
FUTURO
FI
R5I: Maraviroc, Vicriviroc
NUCS
NNUCS: Etravirine, Rilpivirine
II: Raltegravir, Elvitegravir
PIs: Darunavir
29Percentage of Patients with Undetectable HIV-1 RNA at Week 48 (Primary Endpoint)
Includes all patients who received at least one dose of study medication
MERIT Study 48 weeks
*Difference (adjusted for randomization strata) †Lower bound of 1-sided 97.5% confidence interval; noninferiority margin = –10%Per-protocol analysis: <400 copies/mL difference = -4.1 (-10.5†), <50 copies/mL difference = -4.4 (-11.2†)
Intent-to-treat (ITT) analysis
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
361 360 361 360
73.1 70.6 69.365.3
Patie
nts
(%)
N=
MVC + CBV
EFV + CBV
<400 copies/mL <50 copies/mL
–3.0* (–9.5†) –4.2* (–10.9†)
*Difference (adjusted for randomization strata) †Lower bound of 1-sided 97.5% confidence interval; noninferiority margin = –10%Per-protocol analysis: <400 copies/mL difference = -4.1 (-10.5†), <50 copies/mL difference = -4.4 (-11.2†)
Saag M. 4th IAS. WESS104, Sydney, 2007.
clinicaloptions.com/hiv
HIV RNA <50 Copies/mL (95% CI) [Non-Completer=Failure]
0 2 4 8 12 16 24 32 40 48Week
0
20
40
60
80
100
Pe
rce
nt
of
Pa
tien
ts w
ithH
IV R
NA
<5
0 c
op
ies/
mL
m518p4 r50 7 July 10, 2007
Raltegravir 100 mg b.i.d. (n=39)
Raltegravir 200 mg b.i.d. (n=40)
Raltegravir 400 mg b.i.d. (n=41)
Raltegravir 600 mg b.i.d. (n=40)
Efavirenz 600 mg q.d. (n=38)
Markowitz M. 4th IAS. TUAB104, Sydney, 2007.
TMC278-C204:VL <50 copies/mL through 48 weeks (TLOVR). Primary efficacy endpoint, ITT population (NC=F)
TMC278 25mg qd (n=93)
TMC278 75mg qd (n=95)
TMC278 150mg qd (n=91)
EFV 600mg qd (n=89)
Pozniak A. 14th CROI. 144LB, Los Angeles, 2007.
clinicaloptions.com/hiv
RALTEGRAVIR IN NAÏVE 004 STUDY
RAL 100mg
RAL 200mg
RAL 400mg
RAL 600mg
EFV 600mg
Any Clinical AE 80 88 88 88 90
Serious 5 13 0 5 5
Drug-related* 46 50 46 48 71
Any Lab AE 21 18 27 13 21
Discontinued 0 0 0 3 0
Drug-related* 8 15 10 5 8
Markowitz M. 4th IAS Conference, July 2007, abstract TUAB104
clinicaloptions.com/hiv
RALTEGRAVIR EFFECT ON SERUM LIPIDS 004 STUDY
P=0.52-0.474.72-0.594.59Total:HDL ratio* All raltegravir dose groups combined.
P=0.068+49.5127.3-1.0131.8Triglycerides
P=0.016+3.0108.9-7.5103.8LDL-C
P<0.001+20.7168.7-2.3165.9Cholesterol
RAL vs EFV
Mean Change
Baseline Mean
Mean Change
Baseline Mean
EfavirenzRaltegravir*
Markowitz M. 4th IAS Conference, July 2007, abstract TUAB104
clinicaloptions.com/hiv
Median Maximum Change in Fasting Lipids
Total cholesterol
HDL cholesterol
Triglycerides
1
27
4
9
-3
10
-4
10
-5
0
5
10
15
20
25
30
Med
ian
chan
ge (m
g/dL
) MVC + CBVEFV + CBV
N= 332 321 327 319 318 311 332 321
MERIT Study 48 weeks Saag M. 4th IAS. WESS104, Sydney, 2007.
LDL cholesterol
clinicaloptions.com/hiv
Most common AEs* at least possibly related to TMC278 or efavirenz
AE preferred term, %
TMC278
All TMC278n=279
EFV 600mgn=89
25mgn=93
75mgn=95
150mgn=91
Nausea
Headache
Dizziness
Vomiting
Somnolence
Vertigo
Abnormal dreams
Rash
15.1
6.5
5.4
3.2
2.2
1.1
1.1
0
25.3
11.6
5.3
7.4
3.2
2.1
4.2
0
20.9
5.5
5.5
3.3
4.4
0
0
1.1
20.4
7.9
5.4
4.7
3.2
1.1
1.8
0.4
18.0
7.9
27.0
9.0
10.1
10.1
5.6
5.6*Occurring in >5% of patients in all TMC278 groups combined or control
Pozniak A. 14th CROI. 144LB, Los Angeles, 2007.
clinicaloptions.com/hiv
GESIDA
TABLA 3. Combinaciones de tratmiento antirretroviral en pacientes sin terapia previa
Combinaciones posibles Pautas
Un fármaco de columna A + uno de columna B + uno de columna C
A B C
Pautas preferentesTDF
ABC
AZT
3TC
FTC
EFV
LPV/r
FAMP/r
clinicaloptions.com/hiv
GESIDA
TABLA 3. Combinaciones de tratmiento antirretroviral en pacientes sin terapia previa
Combinaciones posibles Pautas
Un fármaco de columna A + uno de columna B + uno de columna C
A B C
Pautas preferentesTDF
ABC
AZT
3TC
FTC
EFV
LPV/r
FAMP/r
?
clinicaloptions.com/hiv
GESIDA
TABLA 3. Combinaciones de tratmiento antirretroviral en pacientes sin terapia previa
Combinaciones posibles Pautas
Un fármaco de columna A + uno de columna B + uno de columna C
A B C
Pautas preferentesTDF
ABC
AZT
3TC
FTC
EFV
LPV/r
FAMP/r
ddI?
clinicaloptions.com/hiv
GESIDA
TABLA 3. Combinaciones de tratmiento antirretroviral en pacientes sin terapia previa
Combinaciones posibles Pautas
Un fármaco de columna A + uno de columna B + uno de columna C
A B C
Pautas preferentesTDF
ABC
AZT
3TC
FTC
EFV
LPV/r
FAMP/r
SAQ/r?DRV/r?
clinicaloptions.com/hiv
Tratamiento de pacientes naïve. Presente y Futuro
FUTURO CERCANO
– ¿AZT como nucleósido alternativo?
– ¿Papel del ddI?
– Nuevos IPs potenciados: SAQ/r, DRV/r
FUTURO LEJANO
– ¿Regímenes basados en Inhibidores de CCR5?
– ¿Regímenes basados en Inhibidores de la Integrasa?