Tratamiento con ciclo sfamida de la tumefacción parotídea del síndrome de Sjogren
L. Aliaga*/ J. Quiroga* /J. Prieto*
RESUMEN Se presenta una paciente de 67 años
con síndrome de sicca de l O años de evolución y tumefacción parotídea bilateral de curso crónico durante 4 años. Mediante el tratamiento con ciclofosfamida se consiguió la desaparición de la tumefacción parotídea, sin recidiva a los 4 meses de interrumpido el tratamiento.
Los autores señalan que un tratamiento apropiado para el síndrome de Sjogren puede ser la administración de citostáticos, indicando la necesidad de realizar ensayos terapéuticos controlados. PALABRAS CLAVE:
- Tratamiento con ciclofosfamida del síndrome de Sjogren.
- Síndrome de Sjogren. - Ciclofosfamida.
Introducción El síndrome de Sjogren (SS) es el
resultado de la infiltración y destrucción de las glándulas exocrinas por linfocitos, que conduce a una disminución o ausencia de las secreciones glandulares y sequedad de mucosas 11
•
El síndrome se presenta aisladamente o en asociación con otra enfermedad autoinmune, singularmente la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico. En el primer caso recibe el nombre de "síndrome de sicca" o SS primario, denominándose SS secundario o SS simplemente, si va asociado
* Departamento de Medicina Interna. Clínica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona.
a una enfermedad del tejido conectivo 11, 1,
En ambas situaciones existe un trastorno inmunológico profundo manifestado por disgammaglobulinemia y una amplia variedad de autoanticuerpos séricos 14
•
Clínicamente se diagnostica si existen 2 de los 3 criterios sigui~ntes: a) queratoconjuntivitis seca; b) xerostomía y/o tumefacción de las glándulas salivares y c) enfermedad del tejido conectivo 6•
Se desconocen en la actualidad los mecanismos patogénicos que condicionan este trastorno, motivo por el cual no existen unas bases terapéuticas establecidas, utilizándose únicamente medidas paliativas para tratar el déficit secretor glandular 1
• 12•
En el presente trabajo comunicamos una paciente con "síndrome de sicca" y tumefacción parotidea bilateral de tipo crónico que respondió favorablemente al tratamiento con dosis bajas de ciclofosfamida.
Observación clínica Mujer de 67 años que ingresa en
1982 por síndrome febril de 8 días de evolución y secreción purulenta gingival inferior. Desde hacía 6 años presentaba episodios febriles similares, s.in sintomatología referida a nine;ún órgano, con expulsión ocasional de pus a la expresión de la encía, y que cedían con antibióticos en 4-7 días.
Asimismo, refería sequedad bucal, polidipsia y dificultad para la deglución, junto con molestias oculares epi-
sódicas en forma de escozor y sensación de cuerpo extraño. Esta sintomatología se había instaurado de manera insidiosa desde hacía 1 O años al menos.
En 197 8 comenzó a notar tumefacción indqlora en ambas zonas parotideas, más acentuada en el lado derecho, que había aumentado de tamaño lenta e insensiblemente hasta su ingreso.
En la exploración fisica destacaba una paciente febril (38 °C), con estado general aceptable, presentando tumefacción regular y firme de ambas parótidas, mayor en el lado derecho (Fig. 1) e indolora a la presión. Presentaba secreción purulenta a la expresión de la encía inferior, aftas bucales y rágades en la comisura bucal izquierda. El test de Schirmer fue de O mm, y el examen ocular con lámpara de hendidura mostró alteraciones del epitelio corneal con captación del rosa de Bengala en córnea y conjuntiva de ambos ojos, compatibles con queratoconjuntivitis punctata. No existían otros hallazgos positivos en la exploración.
Exploraciones complementarias: hemoglobina 11, 7 g %, leucocitos 5.400/mm3 con fórmula normal. La VSG fue de 118 mm a la l.ª hora. Hierro sérico 39 mcg %, capacidad de fijación total 229 mcg %. Proteinograma: proteínas totales 8,4 g %, albúmina 2,58 g %, alfa 1 globulinas 0,23 g %, alfa 2 globulinas 0,66 g %, betaglobulinas 0,84 g % y gammaglobulinas 4,09 g %. IgG 2950 mg %, IgA 490 mg %, IgM 280 mg %. Látex fuertemente positivo. ANA: titulo de 1/320 por contrainmunoelectroforesis,
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Fig. l. Ay B.-Tumefacciónparotldea bilateral, más acentuada en el lado derecho.
mostrando una banda no digerible por DNasa ni RNasa. Los anticuerpos antirreticulina y antidúctulo biliar fueron negativos.
La urea, creatinina, gasometría arterial, pruebas hepáticas, elemental de orina, ECG y radiografía de tórax fueron normales. El medulograma por punción estema! mostró ligera plasmocitosis.
En la biopsia de glándula salivar menor se evidenció una infiltración masiva de células mononucleadas, principalmente linfocitos, con atrofia acinar e hiperplasia de células mioepiteliales en torno a conductos. Por inmunofluorescencia directa se pusieron de manifiesto depósitos de IgA e IgM en el material de biopsia.
El cultivo del exudado gingival reveló neumococo y el estudio micológico de las aftas identificó hongos tipo Cándida. Fue tratada con eritromicina y nistatina tópica. La enferma quedó apirética en 48 horas y las aftas desaparecieron en 15 días. La xeroftalmía se trató con colirio de metilcelulosa al 1 % ( 4 instilaciones/día), experimentando mejoría de los síntomas oculares. Posteriormente, recibió sulfamidas, tetraciclina y eritromicina de forma alternante.
A los 3 meses de tratamiento antibiótico no se obtuvo ninguna mejoría
Fig. 2.-Desaparición de la tumefacción parotidea a los 4 meses de haber interrumpido el tratamiento con ciclofosfamida.
clínica ni analítica, instaurándose tratamiento con 200 mg de ciclofosfamida por vía intravenosa durante 7 días. La segunda semana de tratamiento recibió 100 mg de ciclofosfamida por via intravenosa, continuando con 100 mg por vía oral en 2 tomas durante 15 días y posteriormente una sola toma diaria de 50 mg.
Con la 5. ª dosis de ciclofosfamida la enferma experimentó la sensación subjetiva de disminución de la tumefacción parotídea, desapareciendo por completo a los 2 meses del ensayo terapéutico, por lo que suspendió la medicación.
A los 4 meses de interrumpir el tratamiento citostático la enferma refería aumento de la secreción salivar, no habiendo recidivado la tumefacción de parótidas (Fig. 2). No había tenido picos febriles durante este intervalo, aunque no dejó nunca la terapéutica antibiótica. La VSG había descendido a 80 mm a la 1 ª hora. Los autoanticuerpos fueron negativos, manteniendo hipergammaglobulinemia (gammaglobulinas 3,49 g %) y el test del látex inmodificado.
Comentarios Dada la gama de manifestaciones
clínicas del SS, suele encontrarse cierta dificultad para llegar al diagnóstico sobre bases puramente clínicas. Por este motivo se ha tratado de buscar pruebas útiles para el diagnóstico.
Los métodos habituales para examinar el ojo son el test de Schirmer, una estimación aproximada de la producción de lágrimas mediante papel de filtro y la tinción con rosa de Bengala para detectar anomalías anatómicas de la córnea y del epitelio conjuntiva!.
Whaley y cols 14 sólo consideraron la existencia de queratoconjuntivitis seca cuando pusieron de manifiesto un test de Schirmer II positivo (estimulación de la secreción lacrimal con amo-
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níaco ), junto con lesiones de queratoconjuntivitis filamentosa o punctata evidenciadas por la tinción del rosa de Bengala. ,
El valor predictivo del test de Schirmer sin estimulación o tipo I es limitado, puesto que se encuentran un 17 % de falsos positivos y un 15 % de falsos negativos, y la tinción con rosa de Bengala produjo un 4 % de falsos positivos y un 5 % de falsos negativos en el mismo estudio 5
• Sin embargo, la positividad de ambas pruebas resulta muy sugestiva de queratoconjuntivitis seca si se valoran en el contexto clínico apropiado 9• Más difícil aún resulta la evaluación clínica de la xerostomía, por lo que se han introducido recientemente criterios anatomopatológicos para su diagnóstico.
Las alteraciones histológicas características del síndrome en las glándulas lagrimales, submaxilares y parótidas consisten en infiltración linfoide masiva, atrofia acinar y alteraciones del tejido ductal, que dan lugar a islotes de epitelio del dueto y de células mioepiteliales, que han recibido el nombre de "islas epimioepiteliales" 1
• 9
• 12
•
Por último, en las glándulas salivares menores, se observan alteraciones similares a las halladas en las parótidas, submaxilares y lagrimales, a excepción de las "islas epimioepiteliales" 1 • 8 y el grado de infiltración linfoide focal que se detecta en estas biopsias constituye un buen índice de gravedad y parece sE.r altamente específico 9•
En resumen, la enferma que presentamos cumple criterios de síndrome de sicca con un infiltrado linfoide intenso responsable del aumento de tamaño de las glándulas parótidas. El hallazgo de inmunoglobulinas de la clase IgM e IgA en el material de biopsia se ha comunicado en otras publicaciones 3
• 13
,
poniendo de manifiesto Anderson y cols 3 en estudios "in vitro" que las células linfoides que infiltran las glándulas salivares sintetizan IgA (sin diferencia con respecto a los controles) y grandes cantidades de lgG e IgM, algunas con actividad factor reumatoide.
El tratamiento de la queratoconjuntivitis seca consiste, fundamentalmente, en la instilación de lágrimas artificiales 1
• 12
• 14 y para aliviar la xerostomía
se recomienda la ingesta de líquidos 1 y la masticación de productos azucarados 12
•
El tratamiento inmunosupresor para esta entidad se ha desestimado por el riesgo de inducir neoplasias 1
• 12 en
una enfermedad cuya evolución natural determina un riesgo 40 veces superior que la población general para desarrollar linfoma, según el análisis retrospectivo de Kassan y cols 10
• No obstante, en este mismo trabajo no
pudo ponerse de manifiesto que la terapéutica citotóxica implicara un mayor riesgo a padecer linfoma. Sin embargo, hay que admitir que el número de individuos tratados con agentes citostáticos fue reducido ( 13 pacientes) y el periodo de observación desde el comienzo del tratamiento hasta el seguimiento (periodo latente) osciló entre 1 mes y 6 años. Por tanto, es posible que fuese demasiado corto para que hubiesen desarrollado los efectos del tratamiento.
Nosotros pensamos que el tratamiento electivo del SS puede ser la terapéutica citostática en base a razones patogenéticas, si bien es necesario que se realicen ensayos terapéuticos controlados para sostener esta afirmación.
El SS debe considerarse como un trastorno linfoproliferativo con un espectro variable de linfoproliferación, en que en un extremo se situaria la enfermedad benigna con infiltrados linfoides limitados al tejido glandular y en el otro la proliferación linforreticular maligna difusa. El centro del espectro corresponde a los pacientes con extensión extraglandular de la linfoproliferación, sin datos clínicos ni histológicos de malignidad, es decir, los sujetos con pseudolinfoma 2 •
Si se entiende el SS como un trastorno linfoproliferativo, parece que la terapéutica con citostáticos es una aproximación racional al tratamiento del síndrome, y en algunos pacientes con pseudolinfoma se ha comprobado una dramática mejoria con corticoides y ciclofosfamida 1
• En otras publicaciones se ha constatado que algunas manifestaciones del SS mejoran o remitían con ciclofosfamida, como la acidosis tubular renal 1 y recientemente trombocitopenia 4
• Anderson y cols 3
trataron a 10 enfermos con SS con ciclofosfamida por vía oral a dosis entre 50-100 mg, observando en 5 de ellos una gran mejoria de los síntomas oculares y bucales, y en 4 aume~to del flujo salivar determinado por escintigrafía. Además, en 2 de 4 pacientes rebiopsiados tras el tratamiento mostraron regresión de las lesiones histológicas. Uno de los pacientes recibió ciclofosfamida por tumefacción recurrente y dolorosa de las glándulas parótidas. El aumento parotideo desapareció en 6 semanas, demostrándose mejoria en la función de la glándula a
las 5 semanas. No hubo recidiva de la tumefacción a los 6 meses de interrumpir el tratamiento.
La respuesta terapéutica de nuestra paciente es bastante similar a la experiencia de estos autores, si bien no podemos evaluar la mejoria de los· síntomas oculares por recibir paralelamente lágrimas artificiales.
Parece por tanto, que al menos un grupo de pacientes aún no determinado con SS pueden beneficiarse del tratamiento con ciclofosfamida y tal vez con otros citostáticos. No hemos encontrado referencias en revisiones recientes sobre el efecto beneficioso que los citostáticos parecen ejercer sobre la tumefacción parotídea, síntoma que, por otra parte, constituye un problema tanto estético como psicológico para el paciente. Ahora bien, el pronóstico de estos pacientes continúa siendo incierto, pues en la enferma presentada persistieron las alteraciones inmunológicas (gammapatía policlonal, factor reumatoideo lgM positivo) tras el tratamiento, como si la infiltración linfocítica sólo fuera una expresión más de un trastorno severo de la inmunorregulación no controlable con citostáticos.
Esto nos lleva a hacer una consideración final. Es probable, como se esquematiza en la figura 3, que el disturbio de la inmunorregulación estribe en una alteración de la función celular, específicamente del control de las células T sobre las células B, que
Auto inmunidad
Linfomas
Fig. 3.-Represe11tació11 esquemática de las posibles relaciones entre fe11óme11os autoinmu11es y 11eoplasias de estirpe linfoide (explicació11 e11 el texto).
provoque la expresión clínica de autoinmunidad y enfermedad maligna en el SS y posiblemente en otras conectivopatías. Desconocemos si el trastorno se debe a un déficit de función de las células T supresoras o a una funcionalidad excesiva de las células T "helper". El resultado seria el escape de células B autoinmunes y potencialmente neoplásicas, con la consiguiente aparición de rasgos de enfermedad autoinmune 7
•
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TREAJMENT WITH CYCLOPHOSPHAMIDE OF THE PAROTID ENLARGEMENT IN SJOGREN'S SYNDROME Summary
A 67-year-old woman presented si cea syndrome and bilateral parotid gland enlargement. The parotid gland enlargement disappeared with cyclophosphamide therapy without relapse after four months of treatment.
The authors point out that cytotoxic agents would be an appropiate treatment in Sjogren's syndrome although controlled therapeutic trials must be made for confirmation. '
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inmunogamma 2 cc/5 ce Composición: 320 mg y 800 mg de inmunoglobulina humana polwalenle en forma liquida y a la ~nlración de 16% (normas USP). Indicaciones y dosificación: -Prevención o atenuación del sarampión.
16 mg/kg de peso. 1ccx 10 kg de peso. - Profilaxis de la hepalílis infecciosa o hepatnís A. 617 mg/kg de peso. 2 ce x cada 50 kg de peso.
-Tralam~nlo de againma e hipogammaglobulinemia congénna o adquirida. 80/160 mg/kg de peso. 0,5-1 ccxkg de peso.
·Infecciones bacterianas. 30/320 mg/kg de peso. O,S-2 ce x kg de peso.
- Puede ulilizarse también en la prevención de la hepalilís no-A, no-B (8 mg por kg de peso) y en la prevención de la rubeola (20 ce).
- Caso de no disponer de la inmunoglobulina especíí~a correspondiente, está asimismo indicada paia la prevención de la hepalilís B (0, 12 ml/kg de peso) y de la varicela (0,6-1,2 ml/kg de peso).
Administración: Debe inyectarse por vía intramuscular. Si la dosis a adminislrar es elevada, se recomieoda fraccionarta en dos puntos dislinlos de inyección, o bien administraila en 2 ó más veces con 24 horas de intervalo. Las originales caracleríslicas de la presentación de INl.IUNOGAl.IMA (AMPOLLA· JERINGA) perm~en inyeclai de forma óptima varias DOSIS UNITARIAS ulilizando únicamente una aguja. Efectos secundarios: Después de la inyección intramuscular puede observarse, a veces, un ligaro dolor local en el punto de inyección, debido al volumen inyectado, y excepcionalmenle, signos de inflamación local. Muy excepcionalmente, se ha observado alguna reacción de tipo anafilacloide después de la inyección, reducible mediante anlihislamínicos. Conlralndlcaclones e lncompalibllidades: No se conocen contraindicaciones, ni presenta incompatibilidades. Formas de presentación: INMUNOGAMMA 5 ce: 800 mg en Al.IPOLLAJEAINGA de 5 ce P.V.P.: 725,- Plas. INl.IUNOGAMl.IA 2 co: 320 mg en Al.IPOLLAJEAINGA de 2 ce P.V.P.: 363,- Ptas. Considerado "Medicamento Esencial" por la OMS.
inmunogamma antitetánica Composición: lnmunoglobulina humana especííica en forma liquida obtenida de donantes hiperinmunizados oon loxoide lelánico (normas USP). Indicaciones: Profilaxis y lralamienlo del lélanos. Contraindicaciones e lncompallb.ilidades: No se conocen contraindicaciones ni presenta incompatibilidades. Pauta de administración: Profilaxis. Usualmen te, una dosis de 250 U.I. en niños y de 500 U.I. en adultos es suí~ienle paia la seroprevención. En caso de heridas anfractuosas o infectadas, hemorragia importante o aplicación !ardía, puede · aumenlaise la dosis segun criterio médico. Si se sospecha un nivel inmunitario anlilélanico bajo (indwiduos no o mal vacunados, o con dosis de recuerdo muy . antiguas) es aconsejable, acto seguido, incrementarlo mediante la inyección de una dosis de TOXOIDE TETÁNICO en una zona corporal alejada de la utilizada para administrar la inmunoglobulina. Tratamiento: En los casos de tétanos declarado, deberá administrarse lo más precozmente posible de 6.000 a 10.000 U.I. de INl.lUNOGAl.ll.IA ANTITETÁNICA LETI en una o vaiias inyecciones. Administración exclusiva por via inlramuscular. Presentación y P.V.P.: INl.IUNOGAMl.IA ANTITETÁNICA LETI: 500 U.I. de inmunoglobulina humana especií~a anlilelánica en forma líquida, contenida en Al.IPOLLA-JEAINGA de 2 ce P.V.P. 623,- Plas. Envase clínico (50 DOSIS UNITARIAS de 2 ce) P.V.P. 18.624,- Ptas. INl.IUNOGAl.ll.IA ANTITETANICA LETI, USO INFANTIL: 250 U.I. de inmunoglobulina humana especiíica anlilelánica en forma liquida, contenida en AMPOLLA-JERINGA de 1 ce P.V.P. 409,- Ptas. Envase clínico (50 DOSIS UNITARIAS DE 1 ce) P.V.P. 12.240,- Ptas.
inmunogamma antipertussis Composición: lnmunoglobulina liquida humana especííica, obtenida de plasma de donantes hiperinmunizados medianle vacuna con Bordelella Pertussís en fase 1. Indicaciones: · Prevención y atenuación de la los ferina (coqueluche, los convulswa, catarro), asi como de los síndromes respiratorios alipicos debidos a la Bordelella Pertussis. -Tratamiento eficaz de la enfermedad en curso (rápida regresión de los accesos de los).
- Prevención de las frecuentes complicaciones loslerinosas (bronquitis, broncooeumonías, bronquiectasias, hemorragias cerebrales, eloélera.).
Contraindicaciones e lncompalibllldades: No se conocen contraindicaciones ni presenta incompatibilidades. Paula de administración: Dosis prevenlwa: dos AMPOLLAS-JERINGA (4 ce) oon 10 días de intervalo entre ambas. Dosis curativa: una AMPOLLA-JERINGA (2 ce) cada 48 horas, hasta un total de 8 a 10 ce. Adfllinislración exclu~iva pof vía inlramuscular. En lactantes, en los cuales es.ta alección reviste una extrema gravedad, se recomiendan dosis fraccionadas de 0, 15-0,20 ccll<g (112 jeringa corresponde a 5 kg de peso), que deberán repetirse cada 24/48 horas, hasta que ceda el cuadro. Presentación y P.V.P.: 200 mg de inmunoglobulina humana especifica anlipertussis, en lorma liquida contenida en AMPOLLA-JERINGA de 2 ce. P.V.P. 335,- Plas.
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inmunogamma antiparotiditis Composición: lnmunoglobulina liquida humana especií~a anliparolidílis. Indicaciones: Profilaxis de la paiolidilís epidémica y sus complicaciones (orquitis, pancreamis, . encelalnís, meningitis, ourtiana, ele.). Contraindicaciones e lncdmpallbilidades: No se conocen contraindicaciones ni presenla incompatibilidades. Paula de administración: DOsís prevenlwa: 2 cc/10 kg. Dosis curalwa: 5 cc/10 kg. Administración exclusiva por vía intramuscular. Presentación y P.V.P.: 330 mg. de inmunoglobulina humana especííica anlipaiolidnís en forma liquida; contenida en AMPOLLA-JERINGA de 2 ce P.V.P. 488,-·Pias.
Información Médica Leti. Rosellón, 285. Tel. 057 48 05. Barcelona, 37 - Gran Via, 68 . Tel. 247 03 35. Madrid , 13
inmunogamma anti·D Composición: lnmunOglobulina liquida humana especií~a Anl>D. 300 micrograinos. Indicaciones: Prevención de hdormación en el poslpartum de anticuerpos anti Ah (D) en mujeres Ah (D) negalwas. · Propiedades: . La admníslración de inmunoglobulina Anli·D previene la formación de anlicuélJlOS en las madres Ah (D) negalwas que han cado a luz a un hijo Ah (D) posilw.o. La inyeccióri e.n el poslpartum de inmunoglobulina Anl>D súprime la respuesta inmunitaria de la madre frente ·a. los hemalíes Ah (D) posilwos de origen letal. Admlnlslraclón: Debe administrarse por vía inlramusculai aproximadainenle a las 2 horas del parto y lo más laide denlro de las 72 horas· poslpartum. Asimismo, se administrará después de cada abor1o producido a partir de la sexta semana de gaslación. Efectos secundarios: Puede observarse en raras ocasiones ligera reacción loca (enrojecimiento, dolor) o general (hipertermia 37'-38'). Eslas.reaociOnes caiecen de importancia y reninen rápidainenle. Conlralndlcaclones: No debe administrarse a sujetos Ah (D) posilWO! o Ah (D) negalwos ya sensibilizados al factor Ah. lncompallbllldades: No presenta Incompatibilidades. Presentación y P.V.P.: La inmunoglobulina humana Anli·D se presenta en solución concentrada estéril de 300 microgramos de gammaglobulina especií~a lgG, que contiene anl~uerpo Anli·D. AMPOLLA-JERINGA: P.V.P. 3.683,- Plas. Envase cllnico: (10 DOSIS UNITARIAS): P.V.P. 23.883,- Plas.