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Toxicologia Genetica
Antonio Ferriol Alonso
Toxicologia Genetica
• Genotóxicos• Celulas – germinales – somaticas
• Dano genetico depende– Nivel de exposicion– Distribucion y Retencion– Detoxificacion– Reactividad de
metabolitos
Toxicologia Genetica
• Daño genético produzca enfermedad depende de– naturaleza del daño– capacidad celular de
reparar o amplificar el daño
– capacidad del cuerpo de reconocer y suprimir
– multiplicación de células aberrantes
• La gran mayoría de los agentes genotóxicos son inertes en los seres vivos– es a través de las enzimas
metabólicas que las genotoxinas son transformadas a productos más reactivos, capaces de interactuar con diversas macromoléculas celulares• proteínas y ácidos nucleicos
Toxicologia Genetica
• El compuesto electrofílico interactua con los átomos nucleofílicos del ADN – nitrógeno 7 y oxígeno 6
de guanina
• Los productos reactivos generados a través del metabolismo interactúan con el ADN– lesiones premutagénicas
que en muchos casos se fijan• producen mutaciones
puntuales en el ADN• son eficientemente
reparadas
Los agentes genotóxicos y el daño genético inducido
Toxicologia Genetica
• Los mecanismos de reparación pueden funcionar antes o después de la replicación del ADN – Reparan eficientemente
a dosis bajas– Reparan de
ineficientemente a dosis altas
• Ambos mecanismos dependen de – la estructura química del
mutágeno (toxico)– la cantidad de daño
inducido
Reparacion Defectuosa
Sustancias Genotoxicas
Toxicologia Genetica
• 1927 Herman Muller – radiaciones alteran genes
• Drosophila melanogaster
– mutaciones son cambios en la cantidad, cualidad y arreglo de los genes
– técnicas para medir la proporción de mutaciones
• 1942 Charlotte Auerbach– gas mostaza es mutagénico– uretano induce mutaciones
• 1962 genetista Joshua Lederberg– estudios genéticos para
determinar si sustancias químicas producen mutaciones en las células germinales
– pruebas toxicológicas se incluyeran ensayos de mutagénesis, antes de que los productos salieran al mercado y se emplearan masivamente
Teratogenesis
• 1962 talidomida– provocó el nacimiento de 10 000 niños malformados en
Alemania, Japón y otros países– droga sedativa que hace sus efectos nocivos entre los días
35 y 50 del embarazo• La exposición a radiaciones, las enfermedades virales
(rubeola) y a diversos agentes químicos han mostrado ser teratógenos durante la organogénesis
• El número de teratógenos químicos conocidos para los seres humanos es muy reducido– la mayoría pertenece al grupo utilizado en la quimioterapia
Origenes de malformaciones embrionarias
Carcinogenesis
• 1775 Perci val Pott– inducción de cáncer
provocado por la exposición crónica a sustancias químicas
– cáncer de escroto en limpiadores de chimeneas
– comprobó la sensibilidad individual, ya que no todos los deshollinadores desarrollaban cáncer de escroto
• Siglo XX – experimentos demostraron que el
alquitrán, que contiene grandes cantidades de hidrocarburos aromáticos policíclicos, genera tumores
– Se demostró que las aminas aromáticas producen cáncer de vejiga
– Otros compuestos con gran potencia carcinogénica fueron descubiertos durante los experimentos realizados para provocar cáncer experimentalmente• nitrosaminas
Carcinogenesis
• La característica más importante de los carcinógenos químicos es que al llegar al tejido blanco reaccionan con receptores específicos y dejan una mutacion o pemutacion duradera, de manera que una sola dosis puede alterar a largo plazo algunas células
• Dosis sucesivas se suman a los efectos iniciales, provocando la multiplicación desordenada de las células y el desarrollo de un tumor
• Un rasgo común de las células cancerosas es que tienen alterados los mecanismos de división celular
Radiaciones
• 1895 Röetgen– descubre los rayos X
• 1896 Becquerel– cristales de uranio
emiten radiaciones
• En 1898 los Curie – aislaron de la
pechblenda el radio• emite partículas alfa, beta
y gamma
Radiaciones
• Las radiaciones de longitud de onda corta no visibles, como los rayos X y los rayos gamma, tienen la propiedad de penetrar las células, ponerse en contacto con los átomos y provocar la emisión de electrones, convirtiéndolos en átomos ionizados, como los radicales
• Al atravesar las células, las radiaciones ionizantes se ponen en contacto con los átomos y moléculas nucleofílicas y les arrancan electrones, de modo que las moléculas así ionizadas son incapaces de realizar sus funciones normales
Radiaciones
• Los efectos biológicos de las radiaciones están relacionados con el tipo de radiación y con la dosis
• Las radiaciones son agentes directos, ya que son capaces de interactuar con las macromoléculas celulares en general y con los ácidos nucleicos en particular, provocando roturas en la doble hélice y en los cromosomas, lo cual altera la estructura original
Radiaciones
• Las fuentes naturales de radiaciones ionizantes– radiaciones cósmicas– radionúclidos en la corteza terrestre– radioisótopos
• Los minerales radiactivos constituyen la fuente principal de radiaciones naturales, y entre ellos los más importantes son– potasio 40; vida media 1.3 x 10 9 años– uranio 238; vida media 4.5 x 109 años
• significa que estos minerales han estado siempre presentes en la Tierra
Radiaciones
• El radón es la fuente principal de radiación natural– gas producto del decaimiento de materiales radiactivos
• es inestable por tanto emite rayos alfa
– este gas se encuentra en grandes cantidades en los hogares mal ventilados en los cuales se emplea calefacción o aire acondicionado
• Las radiaciones ionizantes artificiales es producto de actividades humanas– se incluyen las que resultan de los ensayos nucleares– las radiaciones producto del manejo de material radiactivo– las recibidas con fines médicos y terapéuticos
Radiaciones
• Rayos X con fines diagnosticos
• La exposición a radiaciones ionizantes puede producir cáncer– más frecuente la
leucemia• exposición a dosis altas
• Las anomalías más frecuentes que se inducen al irradiar embriones in útero están – la microcefalia– las cataratas– la hidrocefalia
Radiaciones
• 1945 y 1983 - 1 500 explosiones nucleares– produciéndose grandes cantidades de sustancias
radiactivas– Se depositarán en la superficie de la Tierra y
entrarán a la cadena alimenticia a través de los moluscos, de las raíces de las plantas, se depositarán…
• La fuente natural de luz ultravioleta es el Sol– la mayor parte no entra a la Tierra
• es absorbida en la estratosfera por el ozono
Radiaciones
• Los rayos ultravioleta interactúan con las proteínas y los ácidos nucleicos
• Producen dimerizacion de pirimidinas– este efecto se repara eficientemente
• La alta incidencia de cáncer de piel se ha asociado a exposiciones prolongadas a la luz ultravioleta– suntan– destrucción de la capa de ozono
• Reducción del 5% del ozono incrementaría un 20% la frecuencia de cáncer de piel
Efectos geneticos de la luz ultravioleta
La Mutacion UV se Repara
• Los efectos genéticos de la luz ultravioleta permitió descubrir los procesos enzimáticos de reparación del DNA
• Fotoreactivacion– La enzima reparadora depende de la luz• repara el dímero en ADN
• El proceso de corrección de dímeros también se logra por enzimas que operan en la oscuridad
Xeroderma Pigmentosa
Compuestos Quimicos Genotoxicos
• Siglo XVIII Revolución Industrial – produccion masiva de maquinaria, productos
químicos• Se calcula que la industria ha generado alrededor
de 100 000 productos y que ingresan al mercado cada año cerca de 2 000 productos nuevos
• Muchas de estas sustancias tienen un potencial toxico al ponerse en contacto con los seres vivos
Genotoxicidad de Pesticidas
• Piretreno• Sales de diversos metales
para controlar plagas• Aunque los pesticidas suelen
ser selectivos para el organismo que combaten– son toxicos (menor grado)
para otras especies
• En el humano son tóxicos por – envenenamiento accidental
agudo– por exposiciones crónicas
• Nicotina• Trabajadores expuestos
ocupacionalmente• Los humanos estamos
expuestos a los pesticidas– residuos en los alimentos
• Hay diversas clases de pesticidas, y entre éstos están – Insecticidas– Raticidas– Acaricidas– Herbicidas
Genotoxicidad de Pesticidas
• Muchos insecticidas, tanto organoclorados como organofosforados, son mutagénicos ya que inducen micro y macro lesiones en el ADN
• DDT (diclorodifeniletilico) • Los pesticidas organofosforados, como el
paratión, son mucho más tóxicos que los organoclorados– Sus efectos suelen acumularse en los organismos
sometidos a exposiciones agudas y crónicas
Genotoxicidad de Metales
• La exposición a diversos metales en dosis altas, por fuente alimenticia, por inhalación o por el agua, se debe a las altas concentraciones naturales, a la contaminación de las fuentes, al empleo de utensilios de cocina metálicos, a la persistencia y bioconcentración de metales empleados como pesticidas
Genotoxicidad de Metales
• La exposición ocupacional de los obreros metalúrgicos correlaciona con el desarrollo de neoplasmas
• Relacion entre los niveles elevados de metales en la atmósfera (residuos industriales) con el desarrollo de enfermedades crónicas y degenerativas
Genotoxicidad de Metales
Cadmio• Mutagénicos y carcinogénicos • Usado en la industria durante la
elaboración de • Pigmentos• Insecticidas
• Emisiones de los motores • Humo del cigarro
Cromo• A dosis altas interactúa con
el ADN produciendo– micro y macro lesiones– sarcomas– carcinomas – adenocarcinomas
Genotoxicidad de Metales
Plomo• Se encuentra en la atmósfera
en cantidades elevadas– zonas urbanas
• El tetraetilo de plomo es un antidetonante de gasolina en los carros
• Interfiere con la biosíntesis del grupo hemo de las hemoglobinas– compite con el hierro
Mercurio• Eficientemente
transformado en los seres vivos
• Se conocen varios casos de intoxicación en humanos por metil-mercurio, – consumo de pescados
contaminados
Metal Efecto genotóxico
• Arsénico
• Cadmio
• Cromo
• Niquel
• Plomo
• Cáncer de piel, efectos sobre la reproducción, mutagénico
• Mutagénico, sarcomas.• Cancer pulmonar,
mutagénico• Carcinoma nasal,
mutagénico• Anemia, linfomas,
carcinomas y sarcomas renales, mutagénico
Genotoxinas Naturales
• Los alcaloides son quizá las toxinas vegetales naturales más potentes que se conocen desde el punto de vista genotóxico
• Cantidades tales como micromoles producen mutaciones puntuales y cromosómicas
• Las aflatoxinas son micotoxinas producidas por el hongo Aspergillus flavus – hongo que crece en los granos almacenados
Genotoxinas Naturales
• La aflatoxina B1 es un potente carcinógeno del hígado• En la dieta de algunos países africanos llegan a
encontrarse mayor concentracion de la micotoxina– lo que explica la alta incidencia de cáncer hepático en esos
países
• La aflatoxina B1 requiere ser metabolizada; el producto intermedio, un epóxido, se une covalentemente a proteínas y ácidos nucleicos– este metabolito intermedio es el responsable de la necrosis
del hígado