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Teratogénesis y medicamentos
Línea Salud Fetal CENTRO NACIONAL DE GENÉTICA MÉDICA
A.N.L.I.S “Dr. Carlos G. Malbrán”
Dr. Pablo Barbero
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Uso de medicamentos en el embarazo
65% de los embarazos no se planifican
90% de las gestantes consumen al menos un medicamento
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Agentes infecciosos
RadiacionesMedicamentos
Alcohol
CocaínaEnfermedades
maternas crónicas
TERATÓGENOSContaminantes
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GÉNICASCROMOSÓMICAS
GENÉTICAS
TERATÓGENOS
AMBIENTALES MIXTAS
CAUSAS
MULTIFACTORIAL
ETIOLOGÍA DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS
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Desconocidas37%
Teratógenos10%
Causas de defectos congénitos
Multifactorial42%
Cromosómicas3%
Monogénicos8%
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1956-1961
Se vendió en 46 países
Castilla et al.Thalidomide, a current teratogen in South America.Teratology. 1996 Dec;54(6):273-7.
1996 2000
Talidomida
7.000 afectados
1961
2009
Vigilancia de casos de focomelia
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1999 FDA aprobó su uso para el embarazo
1956 Introducción en el mercado
1969 Reportes de niños con defectos congénitos
1983 Se retiró del mercado
BendectinDoxilamina
Piridoxina Antiemético
En Argentina se comercializa como Epidac
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Dosis
Edad gestacional
Susceptibilidad
Interacción con otros agentes
VARIABLES
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Cigoto-embriónbilaminar
Período embrionario (semanas) Período fetal (semanas)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 16 32 40Sistema Nervioso Central
Corazón
Miembros sup.
Miembros inf.
Labio sup.
Oídos
Ojos
Dientes
Paladar
GenitalesAborto Anomalías mayores Anomalías menores y defectos funcionales
Altamente sensible
Menos sensible
PERÍODOS CRÍTICOS EN EL DESARROLLO PRENATAL
TALIDOMIDA: días 20-36 postconcepciónINHIBIDORES DE LA ECA: 2do y 3er trimestre
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20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37
3 4 5 6
día
semana
Microtia severa Microtia leve /hipoacusia
Ausencia de pulgar Pulgar trifalángico
Miembros superiores otros defectos
Miembros inferiores
Talidomida: período de riesgo teratogénico
Autismo
Coloboma
Microftalmía
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SUSCEPTIBILIDAD
Ej: Síndrome de alcoholismo fetal
mayor riesgo en madres acetiladoras lentas
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CRITERIOS PARA ESTABLECER TERATOGENICIDAD EN HUMANOS
Estudios epidemiológicos consistentes
Cambios en la tendencia secular
Estudios en modelos animales
Estudios de toxicocinética y farmacocinética
Consistencia con principios de embriología y teratología
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Descubrimiento Comercializaciónde un fármaco
2 a 3 años0 6 a 10 años
Farmacologíapreclínica
Farmacología clínica
Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 4
Animales Humanos
Evaluación de efectos teratogénicos
FASES EN LA APROBACIÓN DE UN MEDICAMENTO
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• Estudios in vitro
• Estudios en animales
• Estudios en humanos
Fuentes de información
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Estudios de teratogenicidad en animales
Deben realizarse en al menos dos especies diferentes
Se utilizan dosis muy elevadas
Permiten presumir un efecto teratogénico
Permiten estudiar mecanismos de acción
Sin embargo puede haber:falsos positivos: clorfenirammina, propoxifeno
falsos negativos: misoprostol, enalapril
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Información en humanos
Reportes de casos
Estudios epidemiológicos
Estudios de casos-controles
Estudios de cohorte
Cada uno de los defectos congénitos son eventos poco frecuentes
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Reporte de caso ejemplo: micofenolato
•Microtia/mamelonesMicroftalmia/catarataFisura oralCardiopatía congOtras
1er caso reportado: 2004
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SERIE DE CASOS PROSPECTIVO
Ejemplo: micofenolato
Serie de casos: 2012
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Micofenolato
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Información en humanos
Estudios epidemiológicos
Estudios de casos-controles
Estudios de cohorte
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Con malformaciones
Sin malformaciones
Dirección de la investigación
Expuestos a misoprostol
No Expuestos a misoprostol
CohorteSe comparan individuos expuestos y no expuestos
prenatalmente a un agente y se evalúa la presencia de malformaciones en ambos grupos
Con malformaciones
Sin malformaciones
Ejemplo: Misoprostol
Riesgo relativo (RR)
4% de RN con malformaciones
1,8% con malformaciones
Vauzelle 2013 Birth defects after exposure to misoprostol in the first trimester of pregnancy: prospective follow-up study.
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Casos - controlesSe evalúa la exposición prenatal a un agente en pacientes con una malformación (casos) y pacientes sin la malformación (controles)
Casos (defectos disruptivos)
Controles (sin defectos disruptivos)
Dirección de la investigación
Expuestos a misoprostol
No Expuestos a misoprostol
Expuestos a misoprostol
No Expuestos a misoprostol
Ejemplo: Misoprostol
Odds ratio (OR)
34.4% expuestos
4,3% expuestosVargas FR et al 2000 Prenatal exposure to misoprostol and vascular disruption defects: a case-control study.
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Tiempo estimado para reconocer un medicamento como teratogénico luego de haber sido abrobado por FDA: 6.0 ± 4.1 años
Tiempo estimado para reconocer un medicamento como seguro luego de haber sido abrobado por FDA: 9.1 ± 4.5 años
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CATEGORÍA A: Estudios controlados en mujeres no demostraron riesgo fetal en exposiciones del 1°trimestre (y no hay evidencia de riesgo en trimestres posteriores). La posibilidad de daño fetal se estimaremota.
CATEGORÍA X: Estudios en animales o humanos han demostrado efectos teratogénicos. El riesgo de suuso claramente es mucho mayor que el beneficio. La droga está contraindicada en el embarazo. Ej:talidomida, misoprostol, ácido retinoico, cumarínicos, etc.
CATEGORÍA B: Estudios en animales no han demostrado riesgos pero no hay estudios controlados enhumanos, o estudios en animales han demostrado efectos adversos pero no se observaron en estudioscontrolados en humanos.
CATEGORÍA C: Estudios en animales han demostrado efectos adversos pero no hay estudios controladosen humanos, o no hay disponibles estudios en animales ni humanos. La droga debería ser usada sólo si elbeneficio justifica el riesgo potencial.
CATEGORÍA D: Hay evidencia positiva de riesgo fetal en humanos, pero el beneficio de administrarlo enla embarazada puede justificar su uso.
Categorización según la FDA
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RETINOIDES
(Vitamina A)
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Retinoides: isotretinoína
Prevalencia de anomalías 30%
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Isotretinoína: suspender 1 mes antes de la concepción
Tretinoína: uso tópico, no usar en el embarazo
Acitretin: suspender 2 años antes de la concepción
Vitamina A: no exceder las 10.000 UI / día vía oral
RETINOIDES
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InmunosupresoresMetotrexato
•Craneosinostosis•Pie equinovaro •Ausencia de dedos •Cardiopatía congénita•Dismorfias faciales
•Paladar hendido •Atresia de esófago •Dismorfias faciales
Ciclofosfamida
Micofenolato
•Microtia•Fisuras orales•Coloboma•Atresia de esófago•Hipolasia falanges distales
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La epilepsia afecta al 1% de las embarazadas
Las crisis epilépticas en el embarazo pueden provocar:
• Hemorragia intracraneal • Arritmia cardiaca fetal
• Morbimortalidad maternaMortalidad materna en gestantes con status epiléptico 30%
EPILEPSIA – ANTICONVULSIVANTES
Los anticonvulsivantes tienen riesgo teratogénico sin embargo las embarazadas epilépticas deben ser tratadas
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Prevalencia de malformaciones mayores en expuestos:
• 4,2 al 7,8% expuestos a un antiepilético • 6,0 al 9,3% expuestos a más de un antiepilético
Prevalencia de malformaciones mayores • 6.1% en descendencia de mujeres epilépticas tratadas • 2.8% en descendencia de mujeres epilépticas no tratadas• 2.2% en población sana
Anticonvulsivantes
Tomson & Battino Lancet Neurol. 2012 Sep;11(9):803-13
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Anticonvulsivantes
Mielomeningocele
Craneosinostosis
Hipospadias
Paladar hendido
Cardiopatía congénita
RCIU
Dismorfias faciales
Anomalías de miembros
Alteraciones cognitivas
Valproico
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Misoprostol
•Defecto de redución de miembros•Secuencia de bridas•Moebius•Talipes (pie bot)•Artrogrifosis•Hidrocefalia/porencefalia
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3.02 (1.02– 8.98)8/3725/77DC en RN
RR (IC 95%)No expuestas (N=372)
2.27 (1.30-3.98)29/40117/94Aborto
RR (IC 95%)No expuestas (N=401)
Expuestas(N=94)
Efectos del Misoprostol en la evolución del embarazo y la descendencia
1. Encefalocele y defectos transversal de miembros
2. Porencefalia3. MAC4. Encefalocele5. Malrotación intestinal
1. Hidronefrosis y genu varo2. Fisura oral (2)3. Cardiopatía congénita (3)4. Hidronefrosis con reflujo 5to grado5. CIV más ptosis palpebral
Expuestas(N=77)
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Misoprostol
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Misoprostol
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Modo en el que consiguieron el misoprostol- En la farmacia, con receta 7/85- En la farmacia, sin receta 42/85- Se lo dió una amiga/vecina/pariente 36/85Dosis total (µg) –rango: 1 tableta (200 µg) - 47 tabletas (9400 µg)- 200 -800 48/92- 1000–1600 23/92- >1600 21/92Uso de otro método abortivo adicional- Si 31/88Momento del consumo (semanas después de la FUM)- 0-4 (antes de la primera falta de la menstruación) 16/93- 5-8 (entre la primera y la segunda falta de la menstruación) 51/93- >8 (después de la segunda falta de la menstruación) 26/93Vía de administración- Oral 14/92- Oral + vaginal 71/92- Vaginal 7/92
Características del uso del misoprostol
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MISOPROSTOL
Estudios Expuestos(AC/total)
No expuestos(AC/total)
RR/OR Casos con embriopatía
Schüler et al. 1999
2/67 2/81 1.21 (0.17–8.35) 1/67
Dal Pizzol Tda et al. 2009
5/118 81/4575 2.64 (1.03–6.75) 2/118
Barbero et al. 2011
5/77 8/372 3.80 (1.05–14.61) 2/77
Vauzelle et al. 2013
6/152 4/218 2.2 (0.6–7.7) 3/152
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Exposiciones de riesgo no conocidoEjemplo: Leflunomida
Se categorizó como droga X
Evitar la exposición durante la gestación a niveles mayores a 0,02 μg/ml del metabolito
Esperar dos años luego de suspender el medicamentoLavado con colestiramina o carbón activado y dosar la droga
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Enfermedades maternas teratogénicas
•LES
•Enfermedad mixta
•EsclerodermiaMiastenia gravis
Diabetes
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Evaluación del efecto teratogénico
Ecografía fetal detalladaEcocardiograma fetalDosaje del fármaco u otro agente Dosaje de α-fetoproteína sérica materna
)
No sirve realizar estudio cromosómico prenatal
(biopsia coriónica, amniocentesis)
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Recomendaciones sobre el uso de medicamentos en el embarazo:
– En toda gestante evaluar los fármacos consumidos aun desde antes del embarazo
– Al indicar un fármaco a una mujer fértil considerarla como potencial embarazada
– Prescribir únicamente los fármacos estrictamente necesarios
– Evitar prescribir fármacos en el primer trimestre, siempre que sea posible
– Utilizar fármacos con experiencia constatada de seguridad. En caso de no ser
posible, utilizar la alternativa farmacológica de menor riesgo
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Recomendaciones sobre el uso de medicamentos en el embarazo:
– Utilizar la menor dosis eficaz y durante el menor tiempo posible
– Evitar, siempre que sea posible, la polimedicación
– Informar sobre los peligros de la automedicación
–en mujeres en edad fértil que reciben un fármaco con riesgo teratogénico evaluar
los métodos anticonceptivos
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Servicios de Información de Agentes Teratogénicos
Prevención de defectos congénitos por agentes ambientales
Estudio de los agentes teratogénicos en humanos
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Alta proporción de embarazos no planificados
Situación regional
Legislación que penaliza el aborto
Falta de información sobre los riesgos asociados a la exposición de agentes ambientales
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• Servicio que brinda información actualizada sobre los riesgos relacionadoscon la exposición a medicamentos y otros agentes químicos, físicos obiológicos en el embarazo.
• Miembro de:• European Network of Teratology Information Services (ENTIS)• Teratology Society
• Profesionales de la salud• Mujeres que planean un embarazo• Mujeres embarazadas• Investigadores y estudiantes que deseen información actualizada
¿Quién puede consultar ?
Línea Salud Fetal
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¿Cómo es la consulta ?
Línea Salud Fetal
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Línea Salud Fetal Contribuir a tomar decisiones informadas sobre los tratamientos
Reducir riesgos y bajar el número de defectos congénitos prevenibles por medio de educación al público y a profesionales de salud sobre agentes específicos.
Proveer información precisa sobre riesgos verdaderos de una exposición, previniendo abortos innecesarios de embarazos deseados
Contribuir a la investigación en el campo de teratología
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Grupos de agentes consultados
3
12
52 60
711
Drogas de abuso
Enfermedad materna noinfecciosaEnfermedad maternainfecciosaFactores mecánicosMedicamentos
Otros agentes químicos
Radiación
Línea Salud Fetal
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Servicios de información sobre teratógenos
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Línea Salud Fetal Contribuir a la investigación en el campo de teratología
Reporte de casos
Estudios epidemiológicos
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Línea Salud FetalContribuir a la investigación en el campo de teratología
Reporte de casosChoanal atresia associated with prenatal Methimazole Exposure: Three New Patients. Am J Med Genet. 2004 Aug15;129 A(1):83-6
Acitretin embryopathy: a case report . Birth Defects Res Part A Clin Mol Tertol 2004 Oct;70(10):813-3.
Methimazole embryopathy: a contribution to defining the phenotype. Reprod Toxicol. 2007 Feb;23(2):253-5.
Rubella Vaccination of Unknowingly Pregnant Women During 2006 Mass Campaign in Argentina 2011. J Infect Dis. 2011 Sep;204 Suppl 2:S745-7
Methotrexate Embryopathy After Exposure to Low Weekly Dose in the First Trimester. Reproductive toxicology Reprod Toxicol. 2014 Jan;43:26-9.
Esophageal atresia and prenatal exposure to mycophenolate. Reprod Toxicol. 2014 Dec;50:117-21
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Línea Salud Fetal
Contribuir a la investigación en el campo de teratología
Estudios epidemiológicos
Efecto teratogenico del misoprostol: un estudio prospectivo en Argentina. ArchArgent Pediatr 2011; 109(3):226-231.
Choanal atresia associated with maternal hyperthyroidism treated with methimazole: A case–control study. Am J Med Genet Part A . 2008. 146A:2390–2395.
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Los defectos congénitos suelen considerarse erróneamente como eventos raros e inevitables.
Sin embargo es posible realizar diferentes medidas de prevención tanto en el nivel primario, secundario o terciario.
Los defectos congénitos de causa teratogénica son los más evitables mediante la aplicación de medidas de prevención primaria
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LINEA SALUD FETAL
TE: 0800 444 2111
(011) 4809-0799
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