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TERAPIAS BIOLÓGICAS EN ENFERMEDADESAUTOINMUNES II: Vasculitis asociadas a ANCA
Dr. Enrique de Ramón Garrido.Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas.Servicio de Medicina Interna. Hospital Regional Universitario Carlos Haya de Málaga.Servicio Andaluz de Salud.
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes. I Curso de Actualización GEAS-SEMI.Bilbao, 26 de junio de 2009.
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Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
§ Indice:- Clasificación.- Tratamiento convencional. - Terapia con biológicos en VAA:
• Anti-TNFα: Etanercept, Infliximab.• Anti-CD20: Rituximab.• Anti-CD52: Alemtuzumab.• Anti-CTLA4: Abatacept.• ATG.• TASPE.• IGIV.• IF α.
Terapias biológicas en EAs II: VAA. Indice
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Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Terapias biológicas en EAs II: VAA. Clasificación
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Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
§ Indice:- Clasificación.- Tratamiento convencional. - Terapia con biológicos en VAA:
• Anti-TNFα: Etanercept, Infliximab.• Anti-CD20: Rituximab.• Anti-CD52: Alemtuzumab.• Anti-CTLA4: Abatacept.• ATG.• TASPE.• IGIV.• IF α.
Terapias biológicas en EAs II: VAA. Indice
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Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Terapias biológicas en EAs II: VAA. Pronóstico y tratamiento convencional
§ La GW sin tratamiento tiene una supervivencia media de 5 meses (BMJ 1958;34:265-70).
§ Tratamiento combinado con CyC, 2 mg/kg/día y PD, 1 mg/kg/día, mantenido 12 meses después de la inducción de remisión (N Engl J Med 1979;305:235-8), significó (Ann Intern Med 1992;116;488-98):
§ Beneficios: - 91% mejoran,- 75% con respuesta completa, - 44% remisiones se mantuvieron 5 años.- 80% de supervivencia a los 8 años,
§ Nuevos problemas:- 50% recidivan, - 86% morbilidad grave por la enfermedad,- 42% EA del tratamiento, infección y cea vejiga.
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Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Afectación pulmonar en la Granulomatosis de Wegener.Alternativas de tratamiento en la GW y WAA. Inducción de remisión.
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Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Afectación pulmonar en la Granulomatosis de Wegener.Alternativas de tratamiento en la GW y VAA. Mantenimiento de remisión.
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Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Afectación pulmonar en la Granulomatosis de Wegener.Alternativas de tratamiento en la GW y VAA. Enfermedad refractaria.
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Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
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Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
TMP/SMLocalizada
Los anteriores15-DeoxypergualinaIGIVAZA pulsos ivCiclosporinaTacrolimusClorambucilAcido MicofenólicoIFαATG (inespecífico)TASPEEtanercept/InfliximabAbatacept (CTLA4-Ig)Rituximab (CD-20)Alemtuzumab (CD-52)
CyC oralCyC iv
AZAMTXAcido Micofenólico Leflunomida
CyC oralCyC ivMTXAcido Micofenólico
Plasmaféresis
Generalizada
Generalizadagrave
MTXAZA
MTXSistémica precoz
Refractariedad y otros tratamientos
Recidiva (50%)
Mantenimiento de remisión
Induccción de remisión
Forma clínicaResumen de opciones de tratamiento con IS y biológicos en VAA (+GC en todos los casos).
Terapias biológicas en EAs II: VAA. Tratamiento convencional.
Recidiva tras la remisión inicial
Refractariedad: 25%
Toxicidad (EA): Infecciones, mielosupresión, menopausia, neoplasias
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Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Afectación pulmonar en la Granulomatosis de Wegener.Evolución de la paciente.
0
50
100
150
200
250
300
350
2004-1 2004-2 2005-1 2005-2 2006-1 2006-2 2007-1 2007-2 2008-1
c-ANCA
CyC 1gr/iv/mes/6 mesesCS, 60 mg/oral/día
Etanercept, 25 mg/sc/2 veces semana
CyC 150 mg/oral /día
Metotrexato, 20 mg/semana
Suspensión de CyC y Etanercept
CyC 150 mg/oral /día
Suspensión de Metotrexato
Rituximab, 375 mg/m2/sem/4 semanas
Suspensión de CyC
Actividad pulmonar. Brote pulmonar y analítico.
Brote cutáneo y analítico.
Rituximab, 375 mg/m2/sem/4 semanas
Inicio de la enfermedad:Afectación pulmonar, cutánea, vascular periférica, esplénica y analítica.
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Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
RC: 78%vs47%. BVAS: 0.2±0.9 vs 2.6±1.7EA habituales
Inducción remisión18MMF/17CyC35 Vasculitis ANCA+ ECCEficacia/Seguridad
Hu2008
Mejoría clara, parcial y estabilización en 18%, 26% y 29%.EA
Inducción y mantenimiento de remisión.Recidiva
MMF,1-1/2 gr/12hGC
34 Vasculitis ANCA+, resistentes a CF algunos
Serie de casos.Retrospectivo.Eficacia/Seguridad
Kazderova2008Arch Med Res
25 RC y 6 RPLibre remisión 63%, 38%, 27%, a 1, 3 y 5 años.EA habituales
Inducción y mantenimiento de remisión
MMF, 1gr/12h19 mesesGC
32 Vasculitis ANCA+ no tratables con CyC en 34 episodios.
Piloto, sin grupo control.Eficacia/Seguridad
Stasssen2007Ann Rheum Dis
19/29 y 9/22 recidivaron
Inducción y mantenimiento de remisión
MMF, 1.6 gr/24h20 meses.
51 Vasculitis ANCA+. Inducción (22) o Mantenimiento (29) de remisión.
Serie de casos. Retrospectivo.Eficacia/Seguridad
Koukoulaki 2006Nephron Clin Pract
(11%) recurrencia↓BVAS2 y PRUEA habituales
45% recurrencia a 10 mesesEA habituales
↓BVAS, más en recurrentesEA habituales
Resultado
MR (definida clínicamente y por BVAS)EA
MR (definida clínica y patológica)EA
BVASANCA, Cr, EA 52 sem
Eficacia y seguridad
9 GW y 2 PAMGN necrotizante paucinmuneCyC y GC orales en IR
14 GW CyC y GC orales en IR
12 Vasculitis (7GW, 2 PAM, 2 GNP, 1 ChS) ANCA +Recurrente o CyC-resistente, no riesgo vital
Pacientes
Piloto, sin grupo control.Eficacia/Seguridad
Piloto, sin grupo control.Eficacia/Seguridad
Piloto, sin grupo control.Eficacia/Seguridad
Tipo estudio
MMF 1gr/12h15 mesesGC bajas dosisEn MR
Nowack 1999J Am Soc Nephrol
MMF 1gr/12h24 mesesGCEn MR
Langford 2004Arthritis Rheum
MMF 1gr/12h24 sem.GC
Joy 2005Nephrol Dial Transplant
IntervenciónEstudios de tratamiento con MPA en Vasculitis asociadas a ANCA.
Terapias biológicas en EAs II: VAA. MPA.
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Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
§ Indice:- Clasificación.- Tratamiento convencional.- Terapia con biológicos en VAA:
• Anti-TNFα: Etanercept, Infliximab.• Anti-CD20: Rituximab.• Anti-CD52: Alemtuzumab.• Anti-CTLA4: Abatacept.• ATG.• TASPE.• IGIV.• IF α.
Terapias biológicas en EAs II: VAA. Indice
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Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Remisión mantenida: 70%-75% (p=0.39)EA similares. 6 tumores sólidos en grupo Etanercept.
Mantenimiento27 meses
Etanercept/Placedo + PD-CyC o MTX
180 GWECCAWEGT05
Remisión: 88% en ambos grupos.
88Infliximab +PD-CyC o tto. previo
32SCBooth 04
ResultadoEficacia y seguridad
Pacien-tes
Tipo estudio
The WGET Groop. N Engl J Med 2005;352:351-61. Booth A, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:717-21.
IntervenciónEstudios de tratamiento con biológicos en Vasculitis asociadas a ANCA. Anti-TNF α
Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA +. Anti-TNFα
No es una opción actualmente, ni es de esperar que se realicen ECCA en el futuro, en especial por problemas de
seguridad.
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Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: Vasculitis ANCA +. Anti-TNFα
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Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
§ Indice:- Clasificación.- Tratamiento convencional.- Terapia con biológicos en VAA:
• Anti-TNFα: Etanercept, Infliximab.• Anti-CD20: Rituximab.• Anti-CD52: Alemtuzumab.• Anti-CTLA4: Abatacept.• ATG.• TASPE.• IGIV.• IF α.
Terapias biológicas en EAs II: VAA. Indice
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Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
14/17 vs 6/17, solo 3 meses
InducciónIGIV vs Placebo34VAAactivosECCJayne00
4/4 remisiónInducciónMantenimiento
IFα4SCS refractariosSerie de casosTatsis98
7/7 remisión, 5 completa1 LMP en RMI
InducciónIFα7SCS refractariosEC pilotoMetzler08
2/2 remisión, con reactivación herpes
InducciónAcondicionamiento con ATG
1GW, 1SCS refractarios
Serie de casosKötter05
3/4 remisiónInducciónAcondicionamiento con ATG
3GW. 1SCS refractarios
Serie de casosDaikeler07EBMT/EULAR
6/6 remisión (4/4 recidivaron y respondieron)
InducciónAlemtuzumab+anti-CD4
6GW refractariosSerie de casosLokwood96
85% remisión (72% recidivaron). 44% mortalidad39% infección
InducciónAlemtuzumab + PD 10 mg
71 VAA+Refractarios o recurrentes
CH prospectivaWalsh08
13/15 remisión 7 recidivaron y 2 fallecieron
Resultado
Inducción
Eficacia y seguridad
15GW refractarios o intolerantes a CyC
Pacientes
EC piloto
Tipo estudio
ATGSchmitt04 SOLUTION trial
IntervenciónEstudios de tratamiento con biológicos en Vasculitis asociadas a ANCA. Alemtuzumab. ATG. IFα. IGIV
Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. Alemtuzumab. ATG. IFα. IGIV.
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Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
§ Indice:- Clasificación.- Tratamiento convencional.- Terapia con biológicos en VAA:
• Anti-TNFα: Etanercept, Infliximab.• Anti-CD20: Rituximab.• Anti-CD52: Alemtuzumab.• Anti-CTLA4: Abatacept.• ATG.• TASPE.• IGIV.• IF α.
Terapias biológicas en EAs II: VAA. Indice
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Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
4/4 respuesta y 2/2 en nueva recidiva
InducciónRituximab4GW granulomat osas refractarias o toxicidad
Serie de casosSánchez-Cano08
8/8 respuesta y 5/5 en nueva recidiva
InducciónRituximab8GW limitadas granulomatosas, refractarias o toxicidad
Serie de casosSeo08
7/7 mejoríaRescateRituximab7VAA refractarios o toxicidadSerie de casosRoccatello08
10/10 respuest a 3/3 recidiva-respuesta
InducciónRituximab10VAA refractarios o en recidiva
EC pilotoStassi06
10/11 respuest a6/6 recidiva- respuesta
Inducción y mantenimiento
Rituximab1 dosis CyC
11LES y 11VAAEC pilotoSmith06
14/15 respuest aInducciónRituximab15VAA refractarios o en recidiva
Serie de casosLovric09
5/6 respuestaInducción y mantenimiento
Rituximab-inducLeflunomida-mante
6VAASerie de casosHenes07
3/8 respuestaInducción y mantenimiento
Rituximab-inducc1 dosis/4semanas
8GW resistentesSerie de casosAries06
Remision 10 y en 5 retratados
InducciónRituximab+PD y en3 PF
10VAA resistentes o toxicidad CyC
EC pilotoKeog06
Remisión 8/9RecidivaRituximab+MMF,AZA, CyC
9VAA resistentes CyC o múltiples recidivas
Serie de casosEriksson05
Remisión en todosInducciónRituximab+PF (3)11VAA resistentes o toxicidad CyC
Serie de casosKeogh05
Remisión en dos ocasiones
Recidiva con toxicidad CyC
Rituximab1GW toxicidad CyC, no respuesta MMF y AZA
Caso clínicoSpecks01
ResultadoEficacia y seguridad
PacientesTipo estudio IntervenciónEstudios de tratamiento con biológicos en Vasculitis asociadas a ANCA. Anti-CD20
Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. Anti-CD20 (Rituximab).
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Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. Anti-CD20 (Rituximab).
§ Las publicaciones incluyen casos refractarios, o que han presentado toxicidad a IS y/o recidivantes.
§ Se trata de casos aislados, series cortas retrospectivas, o EC no controlados.
§ Eficacia muy apreciable en las publicaciones.
§ Rapidez (semanas) en la inducción de remisión; pero pueden necesitarse varios meses.
§ Cierta correlación positiva entre cifras de linfocitos B en SP y los títulos de ANCA. Algunos casos sin correlación.
§ Diferencias en las características genéticas (FcγRIIIa), sociodemográficas y clínicas de los pacientes pueden explicar las variaciones en los resultados obtenidos en los distintos estudios.
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Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. Rituximab.
§ ¿Menor respuesta en VAA más granulomatosas y menos vasculíticas????.
§ Las recidivas pueden retratarse, con tasa similar de respuesta.
§ ¿Debemos tratar un aumento de ANCA sin manifestaciones clínicas????.
§ Dosis de linfoma (cantidad e intervalos). ¿Pueden ser eficaces dosis menores con intervalos más prolongados?.
§ ¿Asociación con otros IS?.
§ Escasa importancia de los HACAs.
§ Atención a los EA: • Reacciones infusionales. Síndrome de liberación de linfoquinas??.• Infecciones: Portadores HBV, Herpes zóster, LMP?.• Neoplasias?.
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Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. ECCA en desarrollo.
CompletadoEnero2003Julio2006
Inducción y Mantenimiento (tiempo de remisión clínica)
Infliximab vs no InfliximabTto. IS estándar
37VAA activos naive o recidivantes
ECCnoAleatorizadoNoEnmascarado
ACTIVEUK
ReclutamientoOct2008Jun2013
MantenimientoRituximab vs AZAPD
112VAA en remisión con PD e IS
ECCAleatorizadoNoEnmascarado
MAINRITSANFrance
CompletadoMar2002May2005
RemisiónRituximab20 LES o VAAECNCT00293072UK
CompletadoMar2006Nov2007
RemisiónRituximab vs Infliximab
20VAA recidivantes o resistentes
ECCAleatorizadoNoEnmascarado
RATTRAPFrance
ReclutamientoNov2007Dic2010
Inducción y Mantimiento (Recidiva 24 meses y seguridad)
Abatacept (CTLA4Ig) vs PlaceboMTX y PD
112VAA activos naive o recidivantes
ECCAleatorizadoEnmascarado
ABAVASUK
DesarrolloEne2005Mar2010
Remisión yMantenimiento
Rituximab + Placebo vs CyC + AZA
200VAA actividad
ECCAleatorizadoEnmascarado
RAVEEEUU
SituaciónInicio/finalización
Objetivo primarioPacientesTipo estudio IntervenciónComparación
NombreLugar
Estudios de tratamiento con biológicos en Vasculitis asociadas a ANCA. ECCA en desarrollo.
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Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. Conclusiones
§ Conclusiones:• Si nos plasteamos util izar terapia biológica en pacientes con VAA, deberán
cumplir ciertas condiciones?- Formas graves, refractarias, recidivantes, EA inasumibles con el tto. convencinal.- Siguiendo las mismas pautas establecidas para el tto. convencional.- Quedan aspectos operativos del tratamiento por resolver.- Podemos empezar directamente con anti-CD20?