TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 1
Oxazol, tiazol e imidazol. Isoxazol, isotiazol y pirazol.
El número de posibilidades para sistemas
sencillos aumenta con el número de
heteroátomos
La estructura de los sistmas pentagonales con
varios heteroátomos puede considerarse como
el resultado de sustituir un CH de furano, tiofeno
o pirrol por un N, de forma análoga a la piridina
con relación al benceno
N
Benceno Piridina
O
S
N
H
N
O
N
S
N
N
Oxazol
Tiazol
ImidazolH
ON
SN
NN
Isoxazol
Isotiazol
PirazolH
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 2
Oxazol, tiazol e imidazol. Isoxazol, isotiazol y pirazol.
Estructura aromática con un sistema de 4n+2 electrones "pi"
N O
HH
H
N N
HH
H
H
N
HH
N
H
H
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 3
Oxazol, tiazol e imidazol. Isoxazol, isotiazol y pirazol.
La estructura mediante formas resonantes de los 1,3 y de los 1,2 azoles
queda representada de la forma siguiente
N
O
N
O
N
O
N
O
N
OOxazol
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
H H H H HImidazol
NO
NO
NO
NO
NO
_ _ __ _
Isoxazol
NN
NN
NN
NN
NN
H H H H H
_ _ __ _
Pirazol
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 4
Oxazol, tiazol e imidazol. Isoxazol, isotiazol y pirazol.
Como se puede comprobar por las densidades electrónicas tienen carácter
"pi"-excedente, en semejanza a lo que ocurre con furano, tiofeno y pirrol.
Las longitudes de enlace también ponene de manifiesto el carácter
aromático.
Por otra parte, el N tipo "piridina" ejerce un efecto atractor de electrones (la
piridina es "pi"-deficiente). Esto hace que sean menos reactivos frente a
electrófilos (SEA, AE) y más reactivos frente a nucleófilos que furano,
tiofeno y pirrol
N
NH
NNH
1.650
1.100
1.1011.037
1.112
1.656
1.162
1.0311.086
1.109
N
O
NO
N
S
N
NH
NNH
1.370
1.353
1.395
1.293
1.357 1.713
1.367
1.372
1.304
1.724 1.369
1-358
1.378
1-326
1.349
1.356
1.425
1.309
1.359
1.373
1.416
1.331
1.349
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 5
Propiedades ácido – base.
# Acidez-basicidad
Puesto que tienen un par de electrones sobre el N, que no participa en el
sistema aromático, todos estos compuestos tienen carácter básico. Además,
el ácido conjugado está estabilizado por dos formas resonantes (que son
idéntica en el caso del imidazol)
N
O
N
O
N
O
H H
H+
N
NH
N
NH
N
NH
H H
H+
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 6
Propiedades ácido – base.
Los valores de pKa del ácido conjugado dan la medida de la basicidad
de cada compuesto
N
NH
HN
NH
H+ pKa = 7.0
N
O
HN
OH+ pKa = 0.8
N
S
HN
SH+ pKa = 2.5
N
OO más electro (-)
NNH
NNH
H+ pKa = 2.5
NO
NO
H+ pKa = -3.0
NS
NS
H+ pKa = -0.5
H
H
H
NX
X más cerca
_
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 7
Propiedades ácido – base.
Imidazol y pirazol, además poseen un H ácido por estar unido al
heteroátomo. El pKa es mayor que el del pirrol debido a que el segundo
heteroátomo estabiliza la carga negativa
N
NH
N
N
N
N+ H+ pKa = 14.52
NNH
NN
NN
_ ___
+ H+ pKa = 14.21
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 8
Tautomería.
# Tautomería
La posición del H unido a N en el imidazol y pirazol puede variar dando dos
tautómeros. De hecho, los derivados suelen existir como una mezcla de
ambos tautómeros en equilibrio (los dos son aromàticos), aunque puede
predominar uno de ellos
N
NH
NH
N
R R
12
34
5 32
15
4
4(5)-alquilimidazol
NNH
NHN1
2
34
5
21
54
3
3(5)-alquilipirazol
R R
N
NH
OH
NH
NH
O
Cuando existen
sustituyentes, como los
grupos hidroxilos, entra
en juego la tautomería
ceto-enólica
N
OO
R
R
Azlactonas(-H2O de acilAAs)
NH
OH
O
R
OR
-H2O
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 9
Oxazol, tiazol e imidazol. Isoxazol, isotiazol y pirazol.
# Propiedades físicas
Si pueden establecer enlaces de H aumenta:
- Solubilidad en agua
- Punto de ebulliciónN
NH
N
N
sólidop.eb. 256ºC
líquidop.eb. 198ºC
N
O
N
Sp.eb. 69ºC p.eb. 117ºC
# RMN-1H
N
NH
N
O
N
S
NNH
NO
NS
7.25
7.25 7.86
7.09
7.69 7.95
7.98
7.41 8.88
7.31
7.61
7.61 6-28
8.39
8.14 7.26
8.72
8.54
J=1.0 J4,5=0.8 J4,5=3.1
J=2.1 J3,4=1.8J4,5=1.7
J3,4=11.7J4,5=4.7
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 10
Síntesis representativas
Síntesis representativas. 1,3-AZOLES
El análisis retrosintéticos de los 1,3-azoles indica las posibles vías de síntesis
N
XR1 R3
R2
NH2
XR1
R2
O
ClR3
Y
XR1
R2
R3
O
ClR1
R2
H2N
XR3
R1
R2
Y
XR3
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 11
Síntesis representativas.
El análisis retrosintéticos de los 1,2-azoles indica las vías de síntesis más
utilizadas
NXR1
R2R3
OR1
R2
NH2X
R3
O
R1
R2
NHX
R3
R1
R2
NX
R3
R1
R2
NX
R3
Síntesis representativas. 1,2-AZOLES
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 12
Síntesis representativas.
# Síntesis de ROBINSON-GABRIEL (oxazol)
NHR2
R1
R2
R1 O
NH2 O
Cl R3R3
O O
N
SR1 R3
R2
N
OR1 R3
R2
-H2O
P2S5
NR2
R1R3
XH X
La deshidratación se efectúa con diversos
reactivos como PO4H3, Ac2O, SOCl2, POCl3
NR2
R1R3
O O
H
O SCl
Cl
NR2
R1R3
O O
SOClCl-
NR2
R1R3
OHCl
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 13
Síntesis representativas.
Un aspecto clave es la preparación de la aminocetona empleada como
material de partida
Ph
Ph O
Br2
Ph
Ph
O
Br
Ph
Ph
O
N3NaN3
Ph
Ph
O
NH2H2
Pd/C
Cl COOEtO
Ph
Ph
O
HN
O
COOEt
N
O
Ph
Ph COOEt
POCl3
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 14
Síntesis representativas.
# Síntesis de HANTZSCH
(tiazol)
R2
R1 Cl
O NH2
S R3N
SR1 R3
R2- HCl
NHR2
R1 R3S
O
NR2
R1 R3S
OH
- H2O
Cl
O NH2
S
NH2
ON
S
P2S5
Cl
ONH2
S NH2
N
S NH2
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 15
Síntesis representativas.
# Síntesis de BREDERECKR2
R1 Cl
O NH2
O R3N
OR1 R3
R2- HCl
# Síntesis de IMIDAZOLES (varias)
R2
R1 O
O
O R3N
NH
R1 R3
R2H NH4+AcO-
R2
R1 NH
NH
H2N R3NH2
NR1 R3
R2NH2NH
Otras posibilidades, p.ej.
a través de isonitrilos
TsN C
CHOR
N
OR
a través deO-
NTs
R
H
C
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 16
Síntesis representativas.
# Síntesis de 1,2-AZOLES
R2
R1
NXR1
R2
R3
X NH2
R3
O O
Es de uso genral para NH2OH y
NH2NH2, pero no para NH2SH, que es
inestable y se descompone
Suele predominar una de
las dos regioquímicas
(orientaciones) posibles
R2
R1
NXR1
R2R3
X NH2
R3
O O
R2
R1
XNR1
R2R3
XH2N
R3
O O
Mecanismo
O
O
H2N OHN
O
OHN
OOH
NO
-H2O
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 17
Síntesis representativas.
O
O H2N NH2NH
N
COOEt
O
O H2N OH
ON
COOEt
COOEt
O O
NH2HO
más electrófilo
más nucleófilo NO
COOEt
Isotiazol. Generalmente el enlace
N-S se forma en la ciclaciónS
NS
N
NH2
NH S
Cl NH2
N S
NH2NH2
N SH Cl
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 18
Síntesis representativas.
# Síntesis de 1,2-AZOLES. CILCOADICIONES 1,3-DIPOLARES
XN
XN
R2
R1N
R3
O ONR1
R3R2
óxido de nitrilo
Cl2NBSClOH(AcO)4Pb
R3NHO
H
NH2OHR3
O
H
R3N O
H
H
Cl OHR3
N O
HCl R3
N O
ClR3 N O
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 19
Síntesis representativas.
Otras reacciones de este tipo, p. ej.
COOMe
H2C N NN
N
COOMe
NH
N
COOMe
NO
NHO
NHHO
HgO
O
COOMe
NO O
N
COOMe
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 20
Reactividad.
# SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA
N
X XN
El N tipo piridina produce un efecto
desactivante, por lo que está menos
favorecida la SEA con respecto a los
pentagonales con un solo heteroátomo X
Se produce la reacción del N como nucleófilo frente a los reactivos electrófilos
NH
N R Cl
O
NH
N
NH
NR R
O O
Actúa como agente acilante
Y HNH
N
Y R
O
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 21
Reactividad.
# SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA
La sustitución electrofílica aromática puede producirse en diversos casos,
con orientación a 2 y 5 prioritariamente
N
NH N
NH
N
NH
N
NH
E
H
E
H
E
H
N
NH
N
NH
N
NH
H
E
H
EH
E
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 22
Reactividad.
En los 1,2-azoles se produce la sustitución en 4 (igual que con respecto al N
de la piridina)
ON
Br2
ON
Br
ON
HBr
NH
N
Br2
NaOAc
NH
N
Br
NH
N
O2N
HNO3 vigoroso
NH
NH
HO2N
Los dadores de electrones favorecen la reacción (como en otros casos de SEA)
NSN
NSN
BrBr2
NSN
BrH
En general la reacción es variable, depende de las condiciones y hay varias posiciones reactivas
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 23
Reactividad.
# SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA
La disminución de la reactividad frente a los electrófilos está acompañada de
un aumento de la reactividad frente a los nucleófilos (que transcurre con
desplazamiento de un grupo saliente)
O
N Ph-NH2
O
N
Cl NH
Ph
S
N MeO-
S
N
Br OMe
O
N
Cl
H2N
O
N
NH
Cl
Como en el caso del benceno, la reacción está favorecida por los grupos atractores de electrones
N
N
N
N
Br NHNN
N NH3
N
N
Br NH2O2N O2N
S
N MeO-
S
N
NO2 OMe
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 24
Reactividad.
# DERIVADOS ORGANOLMETÁLICOS (metalación)
El efecto atractor de electrones de los dos heteroátomos se conjuga para facilitar la
abstracción de un H tanto del anillo como de los grupos alquilo (metilo) sustituyentes
X
N Base
X
N
H
E+
X
N
E
X
N Base
X
N
X
N E+
X
N
E
XN
Base
XN
XN
E+
XNE
RO
O
RO
Osemejante a un ión enolato
XN
Base
XN
E+
XN
EH
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 25
Reactividad.
S
N
S
N
OH
1) BuLi 2) CH3CHO
O
NPh
Ph O
NPh
Ph
1) BuLi
2) Ph2CO
3) H+
Ph
PhOH
NH
N
NH
N1) BuLi 2) CH3I
NPh
NNPh
N1) BuLi 2) MeI
ON
ON
1) BuLi 2) BnCl Bn
SN
SN
1) BuLi 2) (COOEt)2 EtOOC
O
Se pueden metalar otras posiciones
si existe un halógeno
ON
ON
ON
ON
Br2
Br
HOOC1) CO2
2) H+
BuLi
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 26
Reactividad.
# Otras reacciones. APERTURA
ON
C
O
N
ON
Ph Ph
ON
Ph Ph
ON S
ON S
ON S
HN
PhNH
N
N SO
NH
Ph
# Otras reacciones. DIELS-ALDER
NO
COOEt
COOEt
OEt
N
OEt
COOEt
COOEt
O H+ N
OH
COOEt
COOEt
N
OH
CH2OH
CH2OH
LAHPiridoxal
N
OHCH2OH
HOH2C
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 27
Otros sistemas pentagonales con varios heteroátomos.
Triazoles y tetrazoles. Síntesis y reactividad.
Es un grupo muy heterogeneo y con una gran variabilidad estructural
N
ON
N
ON
N
SN
NN
S
Tienen algunas características comunes como la disminución de la
aromaticidad y el carácter atractor de electrones a medida que
aumente el número de nitrógenos =N-
N
NH
N
NN
NH
N
N
NH
NpKa = 9.26 pKa = 10.04 pKa = 4.89
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 28
Otros sistemas pentagonales con varios heteroátomos.
Triazoles y tetrazoles. Síntesis y reactividad.
1,2,4-azoles N
XN
N
XN H2N
HON
N
ON
R1
R2COClR1
R2
HN
HON
R1
R2
O
1,2,3-azoles N
XN
N
XN N
NN
N
NN
R
RR'
R
R
R'N
NN
R
R
R'
Tetrazoles NN
XN
N
XN
N NN
NN
N
NN
N
RR'
R
R'NN
NNR
R'
COOEt
COOEt
N3
Ph
NN
NEtOOC
EtOOC
Ph
R1 N
NH2OH / HCl
H2N
HON
R1
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 29
Otros sistemas pentagonales con varios heteroátomos.
#Sustitución nucleofílica
N
ON
N
ONCl HO
NaOHN
ON
Cl
HO N
ON
Cl
HO
NN
NPh
N
NN
NPh
NBr PhOPhO- NN
NPh
NBr
HO NN
NPh
NBr
HO
Semejanza con
R X
O
NuR X
O
NuR Nu
O
N
X
N
X
N
NuNuNu
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 30
Otros sistemas pentagonales con varios heteroátomos.
# Metalación y desprotonación en alfa (metilo). Igual que en el caso de los
pentagonales con dos heteroátomos, la presencia de =N- facilita la
desprotonación en el anillo y en los sustituyentes alquilo
NN
ON
N
O
BuLiN
N
O
Ph Ph PhOHCHO
NNN
NN
NN
N
BuLiN
NN
N
D2O
D
N N + N2
NNN
N
Semejanza
X
N
X
N
OR
O
OR
O
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 31
Problemas.
1) Completar las siguientes transformacionesm explicando brevemente las reaccines implicadas
2) Completar los esquemas siguientes
Base 1C13H13ClO5
LiAlH4
OMe H2N
SCOOEt
NA Cl B
OH
O
H2N
H2NS C DBr
OH2N
SCF3
O
Br
HSCOOMe EFCHO
ONH
COOEt
N
CN
OTs base
H2N
Cl COOH
O
Cl COOEt
2C13H12ClNO3
NH2
NH2
O
1C15H12N2O
2C15H14N2O
NH
OMe NaBH4
N
NH
N
N
NH
N
NH4+ AcO-
3 C11H10ClNO2
NH4+ HCOO-
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 32
Problemas.
3) Completar los esquemas siguientes
K2CO3 1POCl3 (-H2O)
COCl2
C14H10N2O
1C9H10ClN
2C11H15N3O2
O
NHH2N
NH
OCOCl2
H2NNH
O
OMe Base 3C10H11N3O
4) Completar
NNH2 Br
COOEt
O OA
1.30 (3H,t,J=6.5Hz)2.27 (6H,s) 3.62 (2H,s) 4.29 (2H,c,J=6.5Hz) 7.90 (1H,s)
B 2.27 (6H,s) 3.62 (2H,s) 4.79 (2H,s) 6.67 (1H,s)
LiAlH4
5) Explicar
NH3Br
COOEt
OS
N COOEt
ClS
N
Cl
S
N COOEt
CHO
TosH2N
N C
N
N
1) Exceso BuLi
2) BrMe??
1) Exceso BuLi
2) BrMe??
P2S5