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Taller de metodología en investigación
Dr. Pere Ventayol
Servei de FarmàciaHospital Universitari Son Espases
Taller de metodología en investigación
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Taller de metodología en investigación
Esquema
puntos básicos de cómo desarrollar un proyecto de investigación:
– elegir la pregunta de investigación,
– los objetivos
– Variables
– cómo poder analizar la calidad de un estudio
– tamaño muestral
– la mínima aportación estadística necesaria
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La pregunta en la investigación¿?
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Es una pregunta en busca de una respuesta
¿Qué es una investigación?
Todo el proceso de la investigación está al servicio de encontrar la respuesta a la pregunta.
La pregunta marca los objetivos y las conclusiones
Si la pregunta no está clara sirve cualquier respuesta.
Y la respuesta debe responder a las pregunta y no a otra cosa.
Ninguna respuesta es mejor que la pregunta
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Cualquier situación natural o artificial que se interpone
entre la persona y el bien a conseguir
No hay investigación sin problema, pero tampoco sin solución
No hay investigación sin problema, pero cualquier problema no es investigable.
¿Cómo saber si un problema es investigable?
1. Importancia: magnitud del daño, consecuencias de su no aplicación, potencial de generalización del conocimiento, novedosa
2. Viabilidad: tiempo, sujetos, experiencia, financiación, cooperación, aspectos legales y éticos
3. Investigabilidad: especificidad, registrabilidad, mesurabilidad, disponibilidad de datos.
4. Interés: estímulo, entusiasmo, atracción, compromiso investigador.
Todas las respuestas deben ser sí.
Las preguntas surgen de un problema
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Los objetivos
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Más que las gracias y menos que las musas
Música: EuterpeDanza: TerpsícopeAstronomía: UraniaOratoria: CalíopePoesía épica: EratoPoesía lírica: PolimniaComedia: TalíaTragedia: MelpómeneHistoria: Clío
Las Gracias eran tres de las hijas de Zeus, al servicio de Afrodita, diosa del amor. La afabilidad, la simpatía y la delicadeza
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Taller de metodología en investigación
Objetivo Variable
(cualitativa)
Introdución
1
Adherencia
Cuestionario Smaq
Recogida medicación
Escala visual
MEMS
2
Respuesta clínica
Carga viral
CD4
3
Coste
Coste tratamiento
Coste hospitalización
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Taller de metodología en investigación
Objetivo Variable
(cualitativa)
Introdución
Variable (cuantitativa)
Métodos
1
Adherencia
Cuestionario Smaq
Recogida medicación
Escala visual
MEMS
% pacientes con adherencia >95%
2
Respuesta clínica
Carga viral
CD4
% pacientes CV indetectable
Aumento absoluto CD4
3
Coste
Coste tratamiento
Coste hospitalización
Valores en €
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Taller de metodología en investigación
Objetivo Variable
(cualitativa)
Introdución
Variable (cuantitativa)
Métodos
Momento
Métodos
1
Adherencia
Cuestionario Smaq
Recogida medicación
Escala visual
MEMS
% pacientes con adherencia >95%
Media 4 medidas a lo largo del estudio
2
Respuesta clínica
Carga viral
CD4
% pacientes CV indetectable
Aumento absoluto CD4
48 semanas
48 semanas
3
Coste
Coste tratamiento
Coste hospitalización
Valores en € Todo el seguimiento hasta 48 semanas
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Taller de metodología en investigación
Objetivo Variable
(cualitativa)
Introdución
Variable (cuantitativa)
Métodos
Momento
Métodos
Resultados
Discusión
1
Adherencia
Cuestionario Smaq
Recogida medicación
Escala visual
MEMS
% pacientes con adherencia >95%
Media 4 medidas a lo largo del estudio
2
Respuesta clínica
Carga viral
CD4
% pacientes CV indetectable
Aumento absoluto CD4
48 semanas
48 semanas
3
Coste
Coste tratamiento
Coste hospitalización
Valores en € Todo el seguimiento hasta 48 semanas
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Variables
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La calidad de un estudio
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Validez de ensayos de superioridad/equivalencia/no inferioridad
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El ECA: paradigma para demostrar eficacia
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Taller de metodología en investigación
Ser mejor no siempre es demostrar mayor eficacia
Disponible Nada Tratamiento Buen tratamiento
Objetivo Eficacia Mejor eficacia/seguridad Igual eficacia
y mejor en otros aspectos
Comparador Placebo Otros tratamientos Tratamiento estándar
Ensayos Superioridad Superioridad Equivalencia/
No-inferioridad
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¿Para qué realizar ensayos de moléculas con eficacia similar?
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Taller de metodología en investigación
¿Para qué realizar ensayos de moléculas con eficacia similar?
Mayor seguridad
Cuando no se puede demostrar bioequivalencia (liberacion sostenida, preparados tópicos)
Mayor comodidad, menor duración, facilitar adherencia, reducir coste
Tratamientos alternativos o segundas líneas
Éticamente no es aceptable utilizar placebo. Los tratamientos han de compararse con el tratamiento estándar
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Taller de metodología en investigación
Objetivo: CV <400 a las 48 semanas
RandomizadosN=100
Datos disponibles a 48 semanasN=75
Datos no disponibles a 48 semanasN=25
CV<400N=65
CV>400N=10
CV<400N=11
CV>400N=14
Análisis PP87% (65/75)
ITT (ultima observación)76% (65+11/100)
ITT (perdidas=F)65% (65/100)
Dilución de la respuesta: ¿Cuál es la verdadera?
¿Cómo se mide? Estrategia de análisis
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Taller de metodología en investigación
Ejemplo antirretrovirales
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Taller de metodología en investigación
Ejemplo:
Available Data Only (ADO) / Complete case analysis: 73% (8/11)
MEF (missing equals failure): 40% (8/20)
LOCF (Last Observation Carried Forward):
55% (11/20)
Ejemplo antirretrovirales
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Taller de metodología en investigación
Datos faltantes : métodos de tratamiento
Se aplica el método LOCF (Last Observation Carried Forward)
Paciente Visita basal Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4
0010 75 72 72 60 55
0005 76 78 78 78 78
0101 80 70 66
0201 81 75 75 78 80
0060 78 Excluido de las poblaciones ITT y PP
RandomizaciónInicio del tratamiento
Presentación: Iñaki Pérez. Servei de Malalties Infeccioses. Hospital Clínic de BarcelonaPresentación: Iñaki Pérez. Servei de Malalties Infeccioses. Hospital Clínic de Barcelona
Se aplica el método BOCF (Basal Observation Carried Forward)
Paciente Visita basal Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4
0010 75 72 72 60 55
0005 76 78 78 78 78
0101 80 80 80 70 66
0201 81 75 75 78 80
0060 78 78 78 78 78
RandomizaciónInicio del tratamiento
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Taller de metodología en investigación
Ejemplo antirretrovirales
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Guideline EMA 2010
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Taller de metodología en investigación
Consideraciones EMA
Itshould be noted that the strategy employed to handle missing values might in itself constitute a source of bias and that there is no universal best approach for all situations.
Conversely, non-completers might be more likely to have extreme values (treatment failure leading to dropout, extremely good response leading to loss of follow-up)
A detailed description of the pre-planned methods used for handling missing data, any amendments of that plan and a justification for those amendments should be included in the clinical study report.
When patients drop out of a trial, full reporting of all reasons for their discontinuation should be given where possible.
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Taller de metodología en investigación
Tamaño muestral
![Page 27: Taller de metodología en investigación Dr. Pere Ventayol Servei de FarmàciaHospital Universitari Son Espases Taller de metodología en investigación](https://reader036.vdocumento.com/reader036/viewer/2022062409/5665b4661a28abb57c9131eb/html5/thumbnails/27.jpg)
Taller de metodología en investigación
Ensayos aleatorizados: resultados
Gardner M, Altman D. Estimation and confidence intervals. British Medical Journal Publishing Group, 1989:3-82.
La distribución simétrica de Gauss es seguida por la mayoría de las variables biológicas. Las medidas se agrupan alrededor de un valor central, con una frecuencia cada vez menor a medida que se alejan de ese valor medio.Constituye la ley teórica de máxima aplicación en investigación biológica. Cualquier variable cuantitativa, puede ser estudiada, en principio, de acuerdo con la ley de Gauss.
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Taller de metodología en investigación
-30 -20 -10 0 10 20 30
Tamaño muestral/
Tiempo seguimiento
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Taller de metodología en investigación
La estadística
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Taller de metodología en investigación
![Page 32: Taller de metodología en investigación Dr. Pere Ventayol Servei de FarmàciaHospital Universitari Son Espases Taller de metodología en investigación](https://reader036.vdocumento.com/reader036/viewer/2022062409/5665b4661a28abb57c9131eb/html5/thumbnails/32.jpg)
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¿Con quién nos comparamos? ¿Cuánta debe ser la diferencia?
-% 0%
Tratamiento estándar superior
Tratamiento nuevo no inferior
Tratamiento nuevo superior
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El problema intelectual de la superioridad
Tratamiento nuevo superiorTratamiento estándar superior
-% +%
Equivalencia
Superior
No-InferiorInferior
0%
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Taller de metodología en investigación
Tratamiento nuevo superior
Tratamiento estándar superior
-% +%0%
Inferioridad clínica
Superioridad clínica
Superior estadísticamente
RARRAR
Inferior estadísticamente
Equivalente
No-Inferior (equivalente o superior)
Mínimo valor de relevancia clínicaMínimo valor de relevancia clínica((valor deltavalor delta en estudios de equiv o no inferioridad) en estudios de equiv o no inferioridad)
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Taller de metodología en investigación
![Page 36: Taller de metodología en investigación Dr. Pere Ventayol Servei de FarmàciaHospital Universitari Son Espases Taller de metodología en investigación](https://reader036.vdocumento.com/reader036/viewer/2022062409/5665b4661a28abb57c9131eb/html5/thumbnails/36.jpg)
Taller de metodología en investigación
![Page 37: Taller de metodología en investigación Dr. Pere Ventayol Servei de FarmàciaHospital Universitari Son Espases Taller de metodología en investigación](https://reader036.vdocumento.com/reader036/viewer/2022062409/5665b4661a28abb57c9131eb/html5/thumbnails/37.jpg)
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La clave: el valor delta
•Máxima diferencia entre los tratamientos que vamos a considerar clínicamente irrelevante
•Es un intervalo definido entre dos límites: y 0
•Se establece al inicio del estudio.
•Elección complicada: valor distinto para cada tipo de fármacos requiere debate, consenso clínico y aprobación de las agencias reguladoras
•Las directrices de FDA y EMEA orientan pero no especifican un valor predefinido
Delta no deriva de una regla matemática,
se basa en el razonamiento clínicoy características estudio
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Taller de metodología en investigación
¿Cuánta diferencia es irrelevante? Requiere juicio clínico, debate y consenso
5%S. Sebastian
10%
10%
5%
5%
6%
DeltaLugar
Sevilla
Madrid
Málaga
Valencia
Barcelona
5%
Ejemplo: El antirretroviral “A” produce un 70% de cargas virales indetectables a las 48 semanas. Opiniones de los clínicos de que valor de RAR consideran relevante para concluir que el tratamiento B es mejor.
Zaragoza
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Taller de metodología en investigación
¿Cuánta diferencia es irrelevante?
Estudios
Expósito J et al: Informe 2/2003, Agencia Evaluación Tecnologías Sanitarias Andalucía: “ ...mejora de la Mediana de Supervivencia (SM) de, al menos, 3 ó 4 meses a un mínimo del 20 % de los enfermos tratados. “
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Taller de metodología en investigación
Valores utilizados
FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos
FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales:
10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable
FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta
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Taller de metodología en investigación
Secuencialidad: ¿Es posible cambiar de objetivo?
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Taller de metodología en investigación
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Taller de metodología en investigación
Diferencias en CV<400 en semana 48:11% (IC: 4-19%)
SecuencialidadSecuencialidad
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Secuencialidad: Ensayos mixtos, objetivos mixtos
N Engl J Med 2006;354. 24 March.Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos.
Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractariaVariable principal seguridad: hemorragia mayorObjetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad
Margen No-inferioridad: 1.185 RR
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Eficacia: 5,8 frente 5,7
Hazard Ratio 1,01 (0.90-1.13)
Seguridad: 2,2% frente 4,1%Hazard Ratio 0,52 (0,44 a 0,61)
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Taller de metodología en investigación
Objetivos secuenciales
N Engl J Med 2007;356:348-59. 25 January.Posaconazol vs Fluconazol o Itraconazol en profilaxis infección fúngica en paciente neutropénico.
Variable principal eficacia: incidencia infección fúngica invasora
Objetivo secuencial (en dos fases):
1. Demostrar la No-inferioridad de Posaconazol (=4%)
2. Demostrar la superioridad de Posaconazol
si se demuestra
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Taller de metodología en investigación
4% 0%
Superior
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Taller de metodología en investigación
Contradicciones e inconsistencias de la equivalenciaEnsayos clínicos Hipótesis Justificación Resultados RRA Conclusión
INJECT
Lancet 1995; 346: 329-36.
Reteplasa vs Estreptoquinasa en IAM
Equivalencia
<1,0%
Mortalidad 35 días
En GUSTO I >1% era importante
6010 pacientes
9,02 vs 9,53
0,51
(;0.71)
Son equivalentes
COBALT
N Engl J Med 1997; 337: 1124-30.
Alteplase 2 bolus vs infusión rápida
Equivalencia
<0,4%
mortalidad 30 días
Límite inferior IC GUSTO I
7169 pacientes
7,54 vs 7,98
0,44
(;1,49)
Son diferentes
GUSTO III
N Engl J Med 1997;337(16): 1118-1123
Reteplase 2 bolus vs alteplase IAM
Diferencia
RRR 20%
Mortalidad 30 días
15059 pacientes
7,47 vs 7,24
RRR=
0,23
(-0,66 a 1,10)
Son similares
Volume 337(16) 16 October 1997 pp 1159-1161
Equivalence Trials[Editorials]
Ware, James H.; Antman, Elliott M.
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Taller de metodología en investigación
“una buena investigación acaba siempre con otra pregunta,
abriendo líneas de investigaciones futuras”
Javier Benedí
Toda investigación es una pregunta en busca de una respuesta
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