Síndrome de Sjögren:
Manejo Manifestaciones Extraglandulares
Dr. José Rosas
Sección Reumatología
Hospital Marina Baixa. Villajoyosa. Alicante
Sdme Sjögren Extraglandular
Guión:
1. Magnitud
2. Manifestaciones extraglandulares frecuentes
• Enfoque
• Manejo / Recomendaciones
3. Pronóstico / Seguimiento
Sdme Sjögren Extraglandular
Dificultades:
1. Diferentes criterios diagnósticos utilizados
2. Mezcla de pacientes con SSp y SSs
3. Pueden ser forma de presentación
• SSp glandular
• SSp extraglandular
4. Pueden preceder síntomas glandulares
5. Servicios Especializados
S. Sjögren: Criterios Diagnósticos 1. Síntomas oculares - Sequedad diaria > 3meses - Sensación arenilla
- Uso de lágrimas artificiales
2. Síntomas orales - Sequedad diaria > 3meses - Parotidomegalia
- Precisa beber para tomar alimentos secos
4. Función salival alterada - Flujo salival no estimulado < 1.5 ml/15 min
- Sialografía parotídea con sialectasias
- Gammagrafía salival: captación, concentración,
o secreción retrasada
3. Signos oculares - T. Schirmer > 5 mm/5 min - Rosa Bengala > 4 Van Bijsterveld
5. Anticuerpos - Anti-Ro y/o anti-La: positivos
6. Biopsia salival >1 focus (50 linfocitos/4 mm2 tejido glandular)
Diagnóstico:
4 de 6 criterios (al menos 5 o 6)
3 de los criterios 3 a 6
Vitali C 2002. Ann Rheum Dis
Exclusión: VHC, VIH, Linfoma, Sarcoidosis, Radioterapia cuello, anticolinérgicos
Sdme Sjögren
Motivo de Remisión:
• 70%: Sdme Seco
• 20%:
- ANA/FR: (+)
- VSG muy elevada / PCR normal
• 10%: Manifestaciones Extraglandulares
SSp Extraglandular: Serie Española
M. Ramos-Casal, et al. SSp en España: 1010 pacientes. Medicine 2008
0.5%
2%
5%
9%
11%
11%
15%
18%
48%
SSp Extraglandular: Serie Española
M. Ramos-Casal, et al. SSp en España: 1010 pacientes. Medicine 2008
0.5%
2%
5%
9%
11%
11%
15%
18%
SSp Extraglandular: Serie Española
M. Ramos-Casal, et al. SSp en España: 1010 pacientes. Medicine 2008
9%
10%
28%
34%
48%
52%
85%
SSp Extraglandular: Series Ramos-Casal Ioanniddis Alamanos
(%) (%) (%)
Nº pacientes 1010 728 429
País España Grecia Grecia
Articular 48 - 39
F. Raynaud 18 - 36
Pulmonar 11 - 3
SN Periférico 11 - -
Vasculitis 9 8 5
Renal 5 - -
SN Central 2 - -
ANA 85 80 94
Anti-Ro 52 48 50
FR 48 52 32
Anti-La 34 27 40
C3 bajo 9 3 -
C4 bajo 9 20 -
Crioglobulinas 10 - 28
Ramos-Casals M. Medicine 2008 Ioannidis J. Arthritis Rheum 2002 Alamanos Y. Rheumatology 2006
SSp Extraglandular: Series Ramos-Casal Pertovaara Gottenberg
(%) (%) (%)
Nº pacientes 1010 110 177
País España Finlandia Francia
Articular 48 22 16
F. Raynaud 18 50 34
Pulmonar 11 16 11
SN Periférico 11 21 9
Vasculitis 9 20 7
Renal 5 3 -
SN Central 2 11 1
Pericarditis - 3 -
ANA 85 83 -
Anti-Ro 52 - 30
FR 48 74 52
Anti-La 34 - -
C3 bajo 9 - 13
C4 bajo 9 - 22
Crioglobulinas 10 - -
Ramos-Casals M. Medicine 2008 Pertovaara M. Ann Rheum Dis 2001 Gottenberg JE. Ann Rheum Dis 2005
SSp Extraglandular: Edad
Ramos-Casals M. Medicine 2008
Edad al diagnóstico < 35 a. N: 14%
Menor frecuencia:
• Xerostomía,
• Tiroiditis
Mayor frecuencia:
• Parotidomegalia
• Vasculitis
• Leucopenia
• ANA, FR, anti-Ro, La
• C3, C4 bajo
Edad al diagnóstico >70 a.
N: 15%
Menor frecuencia:
• Parotidomegalia
• F. Raynaud
• Artralgia
• Anti-Ro
Mayor frecuencia:
• Anemia
• Afectación Pulmonar
SSp Extraglandular: Evolución
Ramos-Casals M. Medicine 2008
Evolución > 10 a.
N: 23.5%
Menor edad
Mayor frecuencia:
• Parotidomegalia
• Vasculitis
• Artralgias
• Afectación pulmonar, SN Periférico
• anti-Ro, La
• Leucopenia, C4 bajo
SSp Extraglandular: F. Raynaud
M García-Carrasco 2002 J Rheumatol: estudio transversal:
• Pacientes con SSp: 320
• F. Raynaud: 13%
• F. Raynaud precede sequedad glandular: 45%
• Complicaciones isquémicas: 2.5%
• Pacientes con F. Raynaud, mayor prevalencia:
- Síntomas articulares: 50% vs 31% (p = 0.031)
- Vasculitis Cutánea: 30% vs 11% (p = 0.003)
- ANA: 95% vs 65% (p < 0.001)
- anti-Ro: 59% vs 31% (p < 0.001)
- anti-La: 44% vs 20%, (p = 0.003)
SSp Extraglandular: F. Raynaud M García-Carrasco 2002 J Rheumatol: estudio transversal:
• Pacientes con SSp: 320
• F. Raynaud: 13%
• F. Raynaud precede sequedad glandular: 45%
• Complicaciones isquémicas: 2.5%
• Pacientes con F. Raynaud, mayor prevalencia:
- Síntomas articulares: 50% vs 31% (p = 0.031)
- Vasculitis Cutánea: 30% vs 11% (p = 0.003)
- ANA: 95% vs 65% (p < 0.001)
- anti-Ro: 59% vs 31% (p < 0.001)
- anti-La: 44% vs 20%, (p = 0.003)
Recomendaciones:
• Tratamiento vasodilatador
• Valorar SSp
SSp Extraglandular: Tiroides
Tiroides y SSp
• Tiroides y glándulas salivares comparten antígenos e histopatología
• Tiroiditis autoinmune: 20%-30% de SSp
• Hipotiroidismo subclínico
• Aumento linfomas B
• Recomendación: Buscar asociación en pacientes SSp
Jara L. Clin Rheumatol 2007
Ramos-Casal M. Medicine 2000
SSp Extraglandular: Artritis Artritis
• Frecuencia: 10%-20%
• Oligo-Poliarticular
• Intermitente
• No erosiva
Kruize AA. Ann Rheum Dis 1993
Recomendaciones
OH-Cloroquina + Metotrexato Valorar Rituximab
SSp Extraglandular: Artritis Artritis • Frecuencia: 10%-20%
• Oligo-Poliarticular
• Intermitente
• No erosiva
Kruize AA. Ann Rheum Dis 1993
Recomendaciones
OH-Cloroquina + Metotrexato Valorar Rituximab
• Hidroxi-Cloroquina
- Interfiere en mecanismos de procesamiento de antígenos
- Disminuye VSG, gammaglobulinas, FR
SSp Extraglandular: Vasculitis Cutánea Vasculitis Cutánea
• Articular: 50%
• F. Raynaud : 40%
• SN Periférico: 31%
• Pulmonar: 14%
• Glomerulonefritis: 10%
• Linfoma No-Hodgkin: 4%
• ANA/FR: 88%/78%
• AntiRo/La: 70%/39%
• Hipocomplementemia: 49%
• Crioglobulinas: 44%
Ramos-Casal M. Medicine 2004
SSp Extraglandular: Vasculitis Cutánea
Vasculitis Cutánea
• Articular: 50%
• F. Raynaud : 40%
• SN Periférico: 31%
• Pulmonar: 14%
• Glomerulonefritis: 10%
• Linfoma No-Hodgkin: 4%
• ANA/FR: 88%/78%
• AntiRo/La: 70%/39%
• Hipocomplementemia: 49%
• Criogobulinas: 44%
Histología
• V. Leucocitoclástica: 95%
• V. necrotizante: 5%
Ramos-Casal M. Medicine 2004
SSp Extraglandular: C3/C4 bajo
Ramos-Casals M. Medicine 2008
Ramos-Casal M. Rheumatology 2005
Hipocomplementemia (C3/C4)
Menor edad al diagnóstico
Mayor frecuencia:
• Vasculitis, Neuropatía Periférica
• Linfoma
• Citopenias
• Factor Reumatoide
• Crioglobulinas
• Mortalidad
SSp Extraglandular: Crioglobulinemia
Ramos-Casals M. Medicine 2008
Crioglobulinemia
Menor edad al diagnóstico
Mayor frecuencia:
• Parotidomegalia
• Vasculitis, F. Raynaud
• Afect. Renal, SN Periférico
• Leucopenia
• Factor Reumatoide, anti-Ro
• C3, C4 bajo
• Mortalidad
SSp Extraglandular: Pronóstico
Factores Mal Pronóstico • Vasculitis: HR 4.58, P<0.042
• C4 bajo: HR 5.47, P<0.027
• Crioglobulinas: HR 4.58, P<0.013
Brito-Zerón P. Rheumatology 2007
Ramos-Casal M. Rheumatology 2005
Pertovaara M. Ann Rheum Dis 2001
Ioannidis J. Arthritis Rheum 2002
SSp Extraglandular: Vasculitis
Recomendaciones:
1. Expectante
2. Corticoides
3. Inmunosupresores
4. Si gravedad/refractario, crioglobulinemia: Rituximab
SSp Extraglandular: Pulmón
Frecuencia:
• Serie española: 11%
• Otras: 30%
SS1º vs SS2º:
• Menos grave
• EPI: mayor prevalencia
• F. Raynaud se asocia a DLCO bajo
• Derrame pleural raro
SSp Extraglandular: Pulmón
Clasificación: 1. Vía aérea: - Sequedad vías aéreas
- Bronquitis/Bronquilitis
2. Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI) - Neumonía Intersticial Linfocítica (LIP)
- Neumonía Intersticial No-Específica (NSIP)
- Neumonía Intersticial Usual (UIN)
3. Enfermedad Linfoproliferativa: - Infiltración Linfocítica Folicular: Bronquial/Bronquiolar
- Pseudolinfoma
- Linfoma
- Amiloidosis
SSp Extraglandular: Pulmón-EPI Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI):
• Puede ser forma de presentación
• Aparición precoz-primeros 4 años
• 20% Colagenopatía oculta
• 8% de SSp
• ¿Mejor pronóstico asociada a Colagenopatía?
SSp Extraglandular: Pulmón-EPI
• RX Tórax: mala correlación clínica/histológica
• TACAR: 65% con alteraciones en asintomáticos
• Pruebas función pulmonar alteradas
• BAL:
- Linfocitosis predominio CD4
- Subclínica: 55%
• Linfocitosis BAL >15%: alveolitis alto grado
- Tos, Disnea
- DLCO baja / Fibrosis intersticial
- Corticoides, Mortalidad
Ito S. 2005, Am J Crit Care
Delavanga Y. 1991. Chest / 2006 Reumatol Int
Parke A. 2008 Rheum Dis Clin North Am
Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI): • Puede ser forma de presentación
• Aparición precoz-primeros 4 años
• 20% Colagenopatía oculta / 8% de SSp
• Mejor pronóstico asociada a Colagenopatía
Uffman M 2001, J Thorac Imaging
SSp Extraglandular: Pulmón-EPI Neumonía Intersticial No-Específica (NSIP) y SSp:
• Prevalencia en SSp con EPI: 60%
• Patrón histológico más frecuente
• Mejor pronóstico: 83% Supervivencia a 5 años
• Mal pronóstico (multivariable):
- PaO2 basal baja
- Patrón en panal
• Buena correlación TACAR-Anat. Patológica (VPP 94%)
Ito S. 2005 Am J Crit Care
Parambil JG 2006 Chest
SSp Extraglandular: Pulmón-EPI
Ito S. 2005 Am J Crit Care
Neumonía Intersticial Linfocítica (LIP):
• Proliferación linfoide bronquial benigna
• Prevalencia en SSp: 1%
• Responde a corticoides
• Evolución a Linfoma: 5%
• Mortalidad a los 5 años: 50%
Parambil JG 2006 Chest
SSp Extraglandular: Pulmón
Tratamiento EPI
1. Corticoides:
- Dosis Inicial: 1 mg/kg/día
- Duración Terapia: 6 meses
- Control PFR/DLCO, TACAR
2. Inmunosupresores
- Si no respuesta a corticoides
- Fármacos: Azatioprina, Ciclofosfamida
3. Rituximab
- Buenos resultados en casos aislados
- Valorar si otras manifestaciones extraglandulares SSp
SSp Extraglandular: Pulmón
Recomendaciones: 1. Evaluación Basal
• RX tórax
• PaO2
• PFR, DLCO
• TACAR si: marcadores actividad / otras manif. extraglandulares
2. Paciente Asintomático
• Control seriado PaO2 / PFR/ DLCO
3. Paciente Sintomático
• Corticoides + Inmunosupresor
• Valorar Rituximab
SSp Extraglandular: Sistema Nervioso Afectación neurológica: • Precede diagnóstico SSp: 40-80%
1.- Manifestaciones Psiquiátricas
- Depresión: 30%
- Fatiga: 65%
2.- SN Central (2%)
- Déficits focales similar a LES (bandas oligoclonales; RM)
- Mielitis transversa
- Neuromielitis óptica
- Diagnóstico diferencial con Esclerosis Múltiple
- Vasculitis cerebral: muy rara
3.- SN Periférico (11%)
- Neuropatía sensitivomotora
- Neuropatía sensitiva pura no axonal (exclusiva SSp)
- Mononeuritis múltiple y neuropatías pares craneales: etiología vasculitis
Delalande S. Medicine 2004 Segal B. Rheum Dis Clin North Am 2008
Mori K. Brain 2005 Ramírez M. Med Clin 2009
SSp Extraglandular: SSp vs EM SSp y SN E. Múltiple (%) (%)
• Edad al inicio síntomas (años): >40 20-40
• Mujer (%): 80 65
• Criterios EM: 28 -
• Banda oligoclonal (LCR): 30 (<5) 90 (>10)
• Criterios RNM para EM: 40 80
• Pot. Evocado visual alterado: 40 80
• Anti-Ro: 50 <5
Delalande S. Medicine 2004
Segal B. Rheumatic Clinic North Am 2008
Mori K. Brain 2005
Ramírez M. Med Clin 2009
SSp Extraglandular: SSp vs EM
Datos atípicos en E. Múltiple:
• Mujer > 40 años
• Síndrome seco glandular
• Manifestaciones extraglandulares: vasculitis, crioglobulinas, etc
• Asociación a SN Periférico
• Anti-Ro, La
• Coincidencia SSp-EM: < 3%
Delalande S. Medicine 2004
Ramírez M. Med Clin 2009
SSp Extraglandular: Sistema Nervioso
Tratamiento Afectación Neurológica:
• Ausencia de estudios controlados
• Series de pocos pacientes
Enfoque terapéutico:
Mori K. Brain 2005 Delalande S. Medicine 2004
SSp Extraglandular: Sistema Nervioso
Enfoque terapéutico:
1. Control estricto Factores Riesgo CV
- Estatinas, Antiagregantes, OH-Cloroquina
- Acción Inmunomoduladora
2. Paciente Asintomático con Alteración RM: Vigilancia
3. Actividad y/o Progresión Clínica:
- Corticoides + Inmunosupresores
Mori K. Brain 2005 Delalande S. Medicine 2004 Ramírez M. Med Clin 2009
4. Casos Refractarios:
- Inmunoglobulinas
- Plasmaféresis
- Rituximab
SSp Extraglandular: Sistema Nervioso
Enfoque terapéutico:
• Pregabalina/Opioides: dolor neuropático
• Ciclofosfamida: mononeuritis múltiple, mielitis transversa
• Corticoides: poco eficaces en neuropatías axonal y no axonal
• Inmunoglobulinas: Neuropatía sensitiva (67%), Radiculoneuropatía (100%)
• Plasmaféresis: algunos casos de mielitis aguda y extensa
• Rituximab : neuromielitis óptica, SNC desmielinizante
• En estudio: Epratuzumab, Abatacept
Mori K. Brain 2005 Delalande S. Medicine 2004 Ramírez M. Med Clin 2009
SSp Extraglandular: Linfoma
Theander E. Ann Rheum Dis 2006
• N: 507 pacientes SSp
• Criterios diagnósticos SSp: 1993 o 2002
• Media de seguimiento: 8 años (1 mes-19 años)
• Riesgo de linfoma: x16
SSp Extraglandular: Linfoma
Theander E. Ann Rheum Dis 2006
• N: 507 pacientes SSp
• Criterios diagnósticos SSp: 1993 o 2002
• Media de seguimiento: 8 años (1 mes-19 años)
• Riesgo de linfoma: x16
Tasa incidencia estandarizada de cáncer en SSp criterios 1993 vs 2002:
2002 1993
• Todos los cánceres: 1.42 (0.98-2.00) 0.77 (0.41-1.32)
• Linfoma no-Hodgkin: 15.57 (7.77 -27.85) no casos
SSp Extraglandular: Linfoma
Predictores de Linfoma en SSp:
• Púrpura/Vasculitis: 4.64 (1.1-16.4)
• C3 bajo: 6.18 (1.6-24.2)
• C4 bajo: 9.49 (1.9-46.5)
• LT CD4 bajo: 8.14 (2.1-31.5)
• CD4/CD8 <0.8: 10.92 (2.8-41.8)
Theander E. Ann Rheum Dis 2006
SSp Extraglandular: Linfoma
El riesgo de linfoma aumenta con el tiempo:
• <5 años: 6.4 (1.3-18.7)
• 6-10 años: 11.1 (3.0-28.5)
• 10-15 años: 20.8 (6.8 -48.6)
Predictores de Linfoma en SSP:
• Púrpura/Vasculitis: 4.64 (1.1-16.4)
• C3 bajo: 6.18 (1.6-24.2)
• C4 bajo: 9.49 (1.9-46.5)
• LT CD4 bajo: 8.14 (2.1-31.5)
• CD4/CD8 <0.8: 10.92 (2.8-41.8)
Theander E. Ann Rheum Dis 2006
SSp Extraglandular: Linfoma
Theander E. Ann Rheum Dis 2006
Tasa estandarizada de cáncer en SSp:
• Todos los cánceres: 1.42 (0.98-2.0)
• Linfoma no-Hodgkin: 15.57 (7.7-27.8)
• Tiroides: 6.86 (0.17 -38.2)
• Pulmón: 2.71 (0.74-6.9)
• Gastrointestinal: 1.75 (0.76-3.4)
Recomendaciones:
• Autoevaluación
• Seguimiento reumatológico
SSp Extraglandular: Seguimiento
Marcadores de actividad
• C4
• Crioglobulinas
• β2-microglobulina
SSp Extraglandular: Seguimiento
β2-microglobulina sérica aumenta:
• Insuficiencia renal
• HIV
• Proliferación linfocítica monoclonal
SSp Extraglandular: Seguimiento
β2-microglobulina sérica aumenta:
• Insuficiencia renal
• HIV
• Proliferación linfocítica monoclonal
β2-microglobulina aumenta en SSp:
• Saliva
• Sangre
• Líquido sinovial
SSp Extraglandular: Seguimiento
Gottenberg JE. Ann Rheum Dis 2005
Análisis Univariable
• β2 microglb. sérica M. Extraglandulares: p<0.0001
• Incluso sin Anticuerpos: p<0.039
Análisis Multivariable:
• β2-microglb sérica M. Extraglandulares: p=0.035
OR: 2.78
SSp Extraglandular: Seguimiento
Gottenberg JE. Ann Rheum Dis 2005
Análisis Univariable
• β2 microglb. sérica M. Extraglandulares: p<0.0001
• Incluso sin Anticuerpos: p<0.039
Análisis Multivariable:
• β2-microglb sérica M. Extraglandulares: p=0.035
OR: 2.78
• Marcador de la enfermedad
• ¿Sensible al cambio?
• Linfoma: β2-mcglb basal más alta: p=0.03
(Pertovaara M. 2001 Ann Rheum Dis) OR: 1.9 (1.1-3.4)
SSp Extraglandular: Seguimiento
Recomendaciones: control periódico
• C4
• Crioglobulinas
• B2-microglobulina
SSp Extraglandular: Presente y Futuro
Gottemberg JE. Joint Bone Spine 2009
1) Inhibidores IFN 2) Inhibidores BAFF/APRIL 3) Deplección cels. B
4) Otros tratamientos
• BAFF: B-cell Activating Factor (TNF family) • IRF: Interferon Regulatory Factor • STAT: Signal Transducer and Activator of Transcription
SSp Extraglandular: Rituximab Rituximab y SSp extraglandular
• Anti-CD20:
- Deplección linfocitos B
- Disminuye FR, gammaglobulina, β-2 mcrgl. ; no afecta anti-Ro, La,
• Tratamiento Patogenia
• Ausencia de estudios controlados: pocos pacientes/casos refractarios
• Evitar HACA/Enf. Suero: corticoides, inmunosupresores
• Valorar en:
- Pulmón, neurológico
- Vasculitis/Crioglobulinemia
- Artritis, fatiga Alcántara C, 2009. Ann NY Acad Sci Mariette X, 2008. Rheum Dis Clin North Am
Gottemberg JE, 2005. Ann Rheum Dis
Pilpe J, 2005. Arthritis Rheum
SSp Extraglandular: Presente y Futuro
Gottemberg JE. Joint Bone Spine 2009
1) Inhibidores IFN - Ac monoclonales IFN - OH-Cloroquina 2) Inhibidores BAFF/APRIL - Belimumab (Ac monoclonal): BAFF - Ataticept (receptor soluble): BAFF y APRIL - BR3-Fc: BAFF 3) Deplección cels. B - Anti-CD20: Rituximab - Anti-CD22: Eprazutumab 4) Otros tratamientos - IL6, IL21: activación LB - Baminercept: receptor soluble beta lifotoxina(promueve con BAFF formación folículo linfoide) - Abatacept: inhibe presentación antígeno cél. epitelial
• BAFF: B-cell Activating Factor (TNF family) • IRF: Interferon Regulatory Factor • STAT: Signal Transducer and Activator of Transcription
SSp Extraglandula: Propuestas
OH-Cloroquina:
• ¿Desde el principio……..y tiempo?
• ¿Mejora el pronóstico a largo plazo?
• ¿Asociar a Rituximab?
Marcadores de actividad
• Gammaglobulinas, C3/C4, Crioglobulinas, B-2 mcrgbl
• Utilidad real en la práctica clínica