AgranulocitosisAgranulocitosis
por antitiroideospor antitiroideos
Ana Romero Lluch
Elena Navarro González
07 de Febrero de 2013
Mujer de 53 años
� Remitida a CEVR por Hipertiroidismo.
� AF: Hermana hipotiroidea. 2 hijas con Bocio.
� AP:• No alergias ni hábitos tóxicos.
• Insuficiencia venosa.
• Tratamiento: Daflon y Menaven
Mayo-2012
Enfermedad actual
� Cuadro de un mes de evolución:• Pérdida de 8 kg.
• Temblor, nerviosismo.
• Astenia, disnea y edemas en MMII.
• Alternancia de calor-frío.
� Exploración:• Peso 68 Kg. IMC24,7
Kg/m2
• FC 114 lpm. TA142/72 mmHg
• Bocio simétrico, elástico, tamaño pequeño.
• Piel caliente. Sudoración.
• Ojos normales.
� TSH 0,01 mcU/mL
� T4 libre: > 7,77
� Anticuerpos Anti-TSH: 17 U/L
� Leucocitos de 3,26 x 109/L VN [3,8-11,5]
� Neutrófilos: 1,74 x 109/L VN[2,5-7,5]
Hipertiroidismo por Bocio Difuso Tóxico
� Propanolol 10 mg cada 8 horas.
� Metimazol (tiamazol) 5 mg, 2-2-2.
� Cita en 6 semanas.
� 20 días después consulta en URGENCIAS por cuadro de 15 días de evolución:
Junio-2012
40º
� MID inmovilizado con férula por esguince de tobillo.
Ingreso en MI
� Analítica:• Leucocitos: 0,64 x 109/L
•• NeutrNeutróófilos: 0filos: 0
• Linfocitos 0,59 x 109/L
• Hb 10,4 g/dL
• TSH 0,19 mcU/mL ↓
• T4 libre 0,82 ng/dL ↓
• T3 libre 4,59 pg/mL ↑
� Se suspende Tiamazol.
� G-CSF (Neupogen®)
60 MU/mL sc/ día.
� Antibioterapia amplio espectro.
� Propanolol 10 mg/8 horas.
� Prednisona 60 mg cada 24 horas.
Evolución9-7-12: Alta MI:
• T4 libre 2,8 ng/dL
• TSH 0,01 mcU/mL
• Neutrófilos 21,4 x 109/L
17-7-12: Revisión:
• T4 libre 3,96 ng/dL
• TSH 0,01 mcU/mL
• Neutrófilos 4,3 x 109/L
Clínica hipertiroidismo. 63 Kg
•Propanolol 20 mg 1-1-1
•Prednisona 60 mg
•Se programa I 131
20-7-12: 9 mCi de I131
21-7-12: Lugol 8 gotas/12 horas
02-8-12: Revisión:
• T4 libre 1,04 ng/dL
• TSH 0,01 mcU/mL
• Neutrófilos 7 x 109/L
Mejoría Clínica. 65 Kg
•Propanolol 10 mg 1-1-1
•Prednisona 45 mg
•Lugol 8 gotas/12 h
09-8-12: Revisión:
• T4 libre 0,83 ng/dL
• TSH 0,01 mcU/mL
•Propanolol 1-1-1
•Prednisona 30->15 mg
•Suspendido Lugol
Evolución
Agosto de 2012:
TVP MID
29-8-12: Revisión:
•TSH 0,01
• T4 libre > 7,77
•Lugol 8 gotas/12 h
•Se plantea cirugía
Octubre de 2012
Fractura osteoporóticaL2
23-11-12:
Tiroidectomía total
23-8-12: Revisión:
• T4 libre 5,92 ng/dL
• TSH 0,01 mcU/mL
Clínica hipertiroidismo. 63 Kg
•Propanolol 20 mg 1-1-1
•Prednisona 60 mg
Tiroxina libre (ng/dL)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
mayo
-12ju
lio-12
julio
-12ju
lio-12
julio
-12agost
o-12agost
o-12agost
o-12
septie
mbre
-12
septie
mbre
-12
septie
mbre
-12oct
ubre-12
octubre
-12oct
ubre-12
noviem
bre-12
noviem
bre-12
diciembre
-12
Retirada Lugol Retirada Lugol
Tratamiento definitivo
� 23-11-12: Tiroidectomía total.• Hipocalcemia postquirúrgica. Calcio iv.
• Al alta: Rocaltol 0,25 mcg /12 horas; Mastical 2-2-2; Levotiroxina 100 mcg. Prednisona pauta descendente.
� Retirada paulatina de Rocaltrol y Mastical.
� 03-1-13: TSH 0,62 mcU/mL; T4 libre 1,56 ng/dL.Calcio 10,3 mg/dL. Alta.
• Hipertiroidismo por Bocio Difuso Tóxico (E.
Graves) tratado con antitiroideos, I 131 y
posteriormente cirugía.
• Agranulocitosis por antitiroideos.
• Hipoparatiroidismo postquirúrgico transitorio.
• TVP MID.
• Fractura Osteoporótica de L2.
Agranulocitosis por antitiroideos
� 0,1-0,3% de adultos que toman metimazol (MMI), carbimazol o propiltiouracilo (PTU).
� Prevalencia en niños se estima inferior.
�� MMI:MMI: dosis-dependiente (≥ 30 mg). Muy raramente ocurre con dosis bajas.
�� PTU:PTU: no claramente dependiente de dosis.
� En el 95% de los casos ocurre en los 100 primeros días del tratamiento (4 meses)
� Más en pacientes mayores.
� Efecto adverso severo, a veces letal.
Neutropenia /Agranulocitosis
�� NeutropeniaNeutropenia: : • < 1500/μL
• <1000 /μL: ↑Riesgo de infección.
• <500 /μL: Clínicamente significativas.
�� AgranulocitosisAgranulocitosis: : • Ausencia de granulocitos
• Utilizado cuando los nieveles de Neutrófilos están severamente descendidos (< 100, < 200, < 500/ μL)
Patogénesis
1.1. DestrucciDestruccióón de Neutrn de Neutróófilos inmunofilos inmuno--mediada:mediada:
� Antitiroideo actúa como hapteno.
� Induce la formación de Ac antineutrófilos.
� Si la droga no está presente el complejo Ac no se activa.
2.2. InhibiciInhibicióón de la n de la granulopoyesisgranulopoyesis en la Men la Méédula dula ÓÓsea.sea.
¿Cúando sospecharla?
� En paciente en tratamiento con Antitiroideos:• Fiebre
• Ulceraciones bucales/gingivitis.
• Amigdalitis/Faringitis.
� Realizar hemograma:• Recuento diferencial de leucocitos.
• No debería existir anemia ni plaquetopenia.
Tratamiento
1.1. Suspender antitiroideos:Suspender antitiroideos:� Independientemente de si es sintomática o no.
� Suele resolverse en 1-3 semanas.
2.2. Tratamiento infecciTratamiento infeccióón asociada:n asociada:� Hemocultivo (fiebre), urocultivo, esputo, Rx…
� Antibioterapia de amplio espectro.
� Factores pronósticos: edad avanzada, sepsis, fracaso renal.
Tratamiento
3.3. Factor estimulante de colonias Factor estimulante de colonias granulocgranulocííticasticas(G(G--CSF): CSF): FilgastrimFilgastrim ((NeupogenNeupogen ®®))� 5 μg/Kg peso sc.
� Suspender cuando la cifra de Leucocitos > 10.000/ μL
� Se recomienda aunque la evidencia no es clara (Grado 1C):
• Disminuye el tiempo de recuperación
• Disminuye el uso de Antibióticos.
• Disminuye el tiempo de hospitalización.
Guía ATA/AACE Hipertiroidismo
Alertar al paciente de
efectos adversos de
antitiroideos. Acudir al
médico ante datos de
alarma.
Hemograma y perfil hepático antes de
iniciar tratamiento.
SUSPENDER SI DATOS SUGESTIVOS DE
AGRANULOCITOSIS O DAÑO HEPÁTICO
• Si Neutrófilos < 500/mm3
•↑ Transaminasas > 5 veces VN
CONTRAINDICACIÓN
1/+00 2/+00
Guía ATA/AACE Hipertiroidismo
Recuento Leucocitos
en periodos
febriles/faringitis. No
se recomienda la
monitorización de
Leucocitos.1/+00
Frecuencia muy baja: 0,2-0,5% de los casos. No justifica monitorización.
Otros efectos adversos de Tionamidas
�� Comunes:Comunes: prurito, rash, urticaria, artralgias, artritis, alteraciones del gusto, náuseas/vómitos
�� VasculitisVasculitis ANCA +ANCA + (más con PTU).
�� HepatotoxicidadHepatotoxicidad:: raro (+ con PTU). 0.1-0.2%• 1/3 pacientes tratados con PTU elevan
transitoriamente transaminasas.
• Fallo hepático. Vigilar dolor abdominal, ictericia, coluria, naúseas…
� Pancreatitis (MMI): muy raro
Manejo del hipertiroidismo
PLANTEAR PRECOZMENTE TRATAMIENTO
DEFINITIVO CON YODO RADIACTIVO O
CIRUGÍA
Manejo del hipertiroidismo
�� BetabloqueantesBetabloqueantes: : • Propanolol 10-40 mg/6-8 h. Bloquea débilmente
la conversión de T4 a T3.
�� Esteroides:Esteroides:• Dexametasona: 2-8 mg/día: inhibe la secreción
glandular de H.Tiroidea, inhibe conversión periférica de T4 a T3, efecto inmunodepresor.
• Prednisona: 30-60 mg/día.
Manejo del hipertiroidismo
�� Litio:Litio:• Inhibe secreción hormonal.
• Dosis 300-450 mg/8 horas.
• Mantener concentración sérica de 1mEq/l.
�� Yodo y fYodo y fáármacos yodados: rmacos yodados: • Inhiben liberación hormonal. Efecto rápido.
• Su efecto desaparece rápidamente al suspenderlos (depósitos completos).
• Disminuye la captación de Yodo radiactivo.
• A largo plazo pierde eficacia (escape de yodo).
Manejo del hipertiroidismo
�� Yodo y fYodo y fáármacos yodados:rmacos yodados:
•• SoluciSolucióón de n de LugolLugol FMFM (contiene yodo + yoduro potásico). 1 gota= 6 mg.
• Dosis suficiente: 5-10 mg/día
• Se emplean 2-6 gotas/8 horas. Hasta 5-10 gotas/8 horas.
•• Yoduro potYoduro potáásico FMsico FM
Conclusiones
� La agranulocitosis es un efecto secundario raro de los antitiroideos pero potencialmente letal.
� Debemos alertar a los pacientes de los síntomas sugestivos.
� Los antitiroideos se deben suspender precozmente ante la sospecha diagnóstica y realizar un recuento de leucocitos.
� Plantear tratamiento definitivo del hipertiroidismo.
Bibliografía
• Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: Management
Guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid. 2011
� Andersohn F et al. Systematic Review: Agranulocytosis Induced by Nonchemotherapy Drugs. Ann Intern Med. 2007;146:657-665.
� Mutharasan P et al. Case report: Delayed antithyroid drug-induced
agranulocitosis. Endocrine Practice. Vol 18.Num 4. July 2012.
� Cooper D.S. Antithiroid drugs. N Engl J Med 2005;352:905-17.
� Up to Date: Drug-induced neutropenia and agranulocytosis. Dic 12.
� Up to Date: Pharmacology and toxicity of thionamides. Dic 12.
� Up to Date: Thionamides in the treatment of Graves' disease. Dic 12.