Sesión de Actualización:
¿Aporta algo la Insulina
Deglutec a la insulinoterapia
actual?.
Dr. Alberto Aliaga Verdugo Dr. Alfonso Pumar Lopez UGC Endocrinologia y Nutrición HHUU Virgen del Rocío. Sevilla Noviembre 2012
Nuevas insulinas en desarrollo
Insulinas Ultrápidas • Biodel. Fase II
• Halozyme. Fase II
Insulinas Ultralentas Ly2605542 ( Insulina pegilada) Fase III. Programa
Imagine
DEGLUDEC. Fase III. Programa Begin
Pendiente aprobación por agencias
Lys Pro
Thr Tyr
Phe Phe Gly
Arg Glu
Val
Leu
Tyr
Leu
Ala
Glu
Val
Leu
His
Ser
Gly
His Gln Asn Val Phe B1
A1
B29 A21 Thr
Gly
lle
Val
Glu
Gln
Ser lle Ser Leu
Tyr
Gln
Leu
Glu
Asn
Tyr
Asn S
Cys
S
Gly Cys
S S
Cys
Cys S
S
Thr Cys
Cys Leu
LysB29(Nε-hexadecandioyl-γ-Glu) des(B30) human insulin
Cadena lateral: Acido graso+linker
Permite formación de multihexámeros
Confiere capacidad unión a albumina
Estructura molecular
Degludec tras inyección
Ensamblaje largas cadenas multihexámeros
Rápido Fenol del vehículo difunde rápidamente
Di-hexameros se unen por simple contacto
cadenas laterales
[ Phenol; Zn2+]
Mecanismo recomposición: Formación multihexámeros despues de la inyección
[Zn2+ ]
Degludec multihexámeros
Zinc difunde lentamente dando lugar a hexámeros
que se desamblan liberando monómeros
Depósito subcutáneo
Monómeros son absorbidos a la circulación
horas
Mecanismo recomposición: Tras la inyección
Características de la insulina basal ideal
Duración de acción al menos 24 horas 1
Perfil plano sin picos 2
Baja variabilidad y Alta predictibilidad 3
4
5
Segura: No induzca mitogenicidad
Eficaz
6 Escasos efectos secundarios Hipoglucemias y ganancia de peso
Duración de acción
dose dose
IDeg 0.57 U/kg
IGlar 0.60 U/kg
Source: NN1250-1876, PK/PD MD study in T1D
“La glucemia se escapa antes con glargina”
Blo
od g
lucose level (m
g/d
l)
90
100
110
120
130
140
150
160
Time since trial drug administration (h)
-4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42
90
100
110
120
130
140
150
160
-4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42
Time since trial drug administration (h)
Degludec: Perfil plano y sin picos
Glu
cose infu
sio
n r
ate
(m
g/(
kg*m
in))
5
4
3
2
1
0
Treatment IDeg 100 U/mL 0.4 U/kg
IDeg 100 U/mL 0.8 U/kg
IDeg 100 U/mL 0.6 U/kg
NN1250-1987. Steady state glucose clamp. Submitted for ADA 2011
DM tipo 1 (n=12)
0.4 U/kg 1 vez dia durante 6 dias
0 4 8 12 16 20 24
100
1000
10000
Time since last injection (hours)
Insulin d
eglu
dec (
pm
ol/
L)
Jonassen et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): 0039-OR.
Degludec: Perfil plano y sin picos
Heise et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S387
Endpoint
IDeg (CV%)
IGlar (CV%)
p-value
AUCGIR,0-24h 20 82 p<0.0001
AUCGIR,2-24h 22 92 p<0.0001
GIRmax 18 60 p<0.0001
Values are the mean of 27 (IGlar) or 26 (IDeg) subjects CV: within-subject coefficient of variation (%) AUC: area under the curve AUCGIR,0-24h: total metabolic effect; GIRmax: maximum metabolic effect AUCGIR,2-24h: metabolic effect in last 22 hours of the clamp
Baja variabilidad y alta predictibilidad
Parametro I Humana Degludec Glargina Detemir
Unión al receptor de
insulina 100 15 86 18
Unión al receptor IGF-I 100 2 641 16
Disociación del receptor insulina
100 ~100 152 204
Potencia celular metabólica
100 8-21 60 27
Potencia celular mitogénica 100 5-9 783 11-25
Potencia mitog/metab 1 ≤1 0.07 <1
Efecto metabolico y mitogénico
Type 1 diabetes (NN1250-1835):
◦ Basal bolus therapy with Degludec OD + Aspart versus Glargine OD + Aspart
Birkeland et al. Diabetes Care 2011; 34:661-665
Type 2 diabetes (NN1250-1836):
◦ Degludec OD and 3TW versus Glargine OD in insulin-naïve patients with T2DM inadequately treated on OAD therapy
Presentation title
Ensayos fase 2. Eficacia y seguridad DM 1 & 2
Zinman et al. Lancet 2011; 377 (9769):924-931
DM tipo 1 DM tipo 2
BB (3582)
Basal Bolus
Met +/- TZD, N=984
ONCE LONG (3579)
Basal Start
Met +/- DPP4, N=1030
BB LONG (3583)
Basal-Bolus
N=624
FLEX (3770)
Terapia basal flexible
N=486
EARLY (3580)
Basal Start
Met +/- SU/TZD, N=450
LOW VOLUME (3672)
U200 Basal Start
Met +/- DPP4, N=450
ONCE Asia (3586)
Basal Start
Met +/- SU/ -gluc, N=426
FLEX (3668) BOT
Met +/- SU/DPP4, N=675
Estudios en fase 3. Programa BEGIN
NN1250-3583; IDeg basal–bolus in T1. Submitted for ADA 2011
Clinicaltrials.gov identifier: NCT00982228
Terapia bolo basal en Diabetes tipo 1
Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target, non-inferiority trial
Lancet 2012;379: 1489-97
IDeg + IAsp (n=472)
IGlar + IAsp (n=157)
Pacientes con DM tipo 1 (n=629)
0 52 weeks Criterios de inclusión
• DM tipo 1 ≥12 meses
• Previamente tratados con bolo basal–bolus ≥12 meses
• HbA1c ≤10%
• BMI ≤35 kg/m2
• Age ≥18 years
Randomizado 3:1 (IDeg:IGlar) Open label
Diseño del estudio
NN1250-3583; IDeg basal–bolus in T1. Submitted for ADA 2011
HbA1c
FAS; LOCF Comparisons: Estimates adjusted for multiple covariates
0.0
Treatment difference: Non-inferior
IDeg + IAsp (n=472) IGlar + IAsp (n=157)
NN1250-3583; IDeg basal–bolus in T1. Submitted for ADA 2011
Hipoglucemia
Randomised 3:1 (IDeg:IGlar)
IDeg OD + IAsp (n=472)
IGlar OD + IAsp
(n=154)
n % rate n % rate
Severa 58 12.3 0.21 16 10.4 0.16
Confirmada 451 95.6 42.5 147 95.5 40.2
Nocturna Confirmada
341 72.2 4.41 114 74.0 5.86*
NN1250-3583; IDeg basal–bolus in T1
*RR: 0.75 [0.59; 0.96] N: Number of patients; %: proportion of patients; rate: rate of hypoglycaemia in episodes per patient year RR: relative risk for IDeg OD + IAsp/IGlar OD + IAsp [CI: 95% confidence interval]
Dosis diaria de insulina
Dosis media insulina IDeg OD + IAsp IGlar OD + IAsp
Nº pacientes 472 154
Insulina basal U/kg 0.35 0.39
Insulina Bolus U/kg 0.40 0.44
Insulina total U/kg 0.75 0.82
LOCF; SAS
NN1250-3583; IDeg basal–bolus in T1. Submitted for ADA 2011
Conclusiones
Degludec mejoró HbA1c de forma efectiva y no inferior a Glargina en terapia BB en DM tipo 1
Los pacientes tratados con Degludec tuvieron un 25% de riesgo de hipoglucemia confirmada nocturna menor que Glargina
Los pacientes tratados con Glargina usaron un 9-10% menos de insulina que los tratados con Degludec (075 vs 0.82 U/kg)
NN1250-3583; IDeg basal–bolus in T1. Submitted for ADA 2011
NN1250-3582; IDeg basal–bolus in advanced T2. Submitted for ADA 2011
Terapia Bolo Basal en Diabetes tipo 2
Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with meal time insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2):a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target, non-inferiority trial Lancet 2012; 379:1 498-1507
Diseño del estudio
IDeg + IAsp ±met ±pio (n=755)
IGlar + IAsp ±met ±pio (n=251)
Patients con DM tipo 2 avanzada (n=1006)
0 52 semanas Criterios inclusión •DM tipo 2 ≥6 meses Previamente tratados con
cualquier regimen insulina ≥3 meses ± OADs
•HbA1c 7–10% •BMI ≤40 kg/m2
•Age ≥18 años
Randomizado 3:1 Open label
pio: pioglitazone met: metformin IGlar: insulin glargine OD: una vez dia
NN1250-3582; IDeg basal–bolus in advanced T2. Submitted for ADA 2011
HbA1c
0
IDeg + IAsp (n=744) IGlar + IAsp (n=248)
NN1250-3582; IDeg basal–bolus in advanced T2. Submitted for ADA 2011
Hipoglucemia
Randomi ación3:1 (IDeg OD + IAsp: IGlar
OD + IAsp)
IDeg + IAsp (n=753)
IGlar + IAsp
(n=251)
n % rate n % rate
Severa 34 4.5 6 11 4.4 5
Confirmada 609 80.9 1109 206 82.1 1363*
Nocturna confirmada
298 39.6 139 119 47.4 184**
*RR:0.82 [0.69; 0.99] **RR: 0.75 [0.58; 0.99]
NN1250-3582; IDeg basal–bolus in advanced T2. Submitted for ADA 2011
N: Number of patients; %: proportion of patients; rate: rate of hypoglycaemia in episodes per 100patient year RR: relative risk for IDeg OD + IAsp/IGlar OD + IAsp [CI: 95% confidence interval]
Conclusiones
Degludec redujo efectivamente HbA1c y de forma no inferior a Glargina en terapia bolo-basal con Aspart en DM tipo 2
Degludec resultó en un significativamente menor riesgo de hipoglucemia comparado con Glargina
◦ 18% menos de riesgo de hipoglucemias totales confirmadas
◦ 25% menos riesgo de hipoglucemia nocturna
NN1250-3582; IDeg basal–bolus in advanced T2. Submitted for ADA 2011
NN1250-3668; IDeg Flexible vs IDeg Fixed and IGlar in T2
(BEGIN™: FLEX)
Terapia basal oral en Diabetes tipo 2
Eficacia de la dosis flexible
IGlar ±OADs (met, SU, pio) (n=230)
IDeg Fixed ±OADs (met, SU, pio) (n=228)
IDeg Flexible ±OADs (met, SU, pio) (n=229)
Pecinentes con DM tipo 2
(n=687)
0 26 weeks
Inclusion criteria
• DM tipo 2 ≥6 months
• Previ aente tratados con OADs y/o basal insulin
• HbA1c:OADs solamente 7–11% Basal insulin ± OADs 7–10%
• BMI ≤40 kg/m2
• Age ≥18 years
Randomised 1:1:1 Open label
Diseño del estudio
OAD: oral antidiabetic drug met: metformin pio: pioglitazone SU: sulphonylurea OD: once-daily
NN1250-3668; IDeg Flexible vs IDeg Fixed and IGlar in T2. Submitted for ADA 2011
I
morning
Mon Tue Wed Thu Fri Sat Sun
morning morning
evening evening evening evening
40h 40h 40h
8h 8h
24h
NN1250-3668; IDeg Flexible vs IDeg Fixed and IGlar in T2. Submitted for ADA 2011
Dosis flexible
HbA1c
IDeg Flexible/IGlar Non-inferior
IDeg Flexible/IDeg Fixed Non-inferior
0
FAS; LOCF Comparisons: Estimates adjusted for multiple covariates
IDeg Flexible (n=229)
IDeg Fija (n=228)
IGlar (n=230)
NN1250-3668; IDeg Flexible vs IDeg Fixed and IGlar in T2. Submitted for ADA 2011
-1.2%
Randomización 1:1.:1
IDeg Flexible (n=230)
IDeg Fixed
(n=226)
IGlar
(n=229)
n % rate n % rate n % rate
Severa 1 0.4 2 2 0.9 2 2 0.9 2
Confirmada 117 50.9 364 99 43.8 363 113 49.3 348
Riesgo relativo
IDeg Flexible OD vs comparador
1.10 [0.79;1.52] 1.03 [0.75;1.40]
Nocturna
confirmada 31 13.5 63 24 10.6 56 49 21.4 75
Riesgo relativo
Ideg Flexible OD vs comparador
1.18 [0.66;2.12] 0.77 (0.44;1.35]
N: numero de pacientes con eventos; %: proporcion paciente con eventos; rate: porcentanje de hipoglucemiaen episodios por 100 pacientes año Riesgo relativo IDeg Flexible/IDeg Fixed or IGlar OD [CI: 95% confidence interval]
NN1250-3668; IDeg Flexible vs IDeg Fixed and IGlar in T2. Submitted for ADA 2011
Hipoglucemia
Conclusiones
Degludec administrada en dosis flexibles consigue un control glucémico efectivo en pacientes DM tipo 2
La proporción de hipoglucemias totales no es modificada por el régimen de dosis flexibles y hay una tendencia a un descenso de las hipoglucemias nocturnas comparada con Glargina
Consecuentemente, la administración flexible de Degluced con intervalos entre 8-40 h permite evitar los efectos negativos de los retrasos e incluso olvidos de la administración de la dosis
NN1250-3668; IDeg Flexible vs IDeg Fixed and IGlar in T2. Submitted for ADA 2011
Metaanalisis de hipoglucemia en DM tipo 1& 2
Degludec reduce la hipoglucemias totales y nocturnas en DM tipo 1&2
3586: 6 mth vs. IGlar, T2, N=435
3770: 6 mth vs. IGlar, T1, flex. dosing, N=493
3672: 6 mth vs. IGlar, T2, U200, N=460
3579: 12 mth vs. IGlar, T2 - BOT, N=1030
3582: 12 mth vs. IGlar, T2 - BB, N=1006
3583 : 12 mth vs. IGlar, T1 - BB, N=629
3668: 6 mth vs. IGlar, T2, flex. dosing, N=687
BEGINTM Degludec versus insulina glargina en DM tipo1 &2
Periodo completo de tratamiento
Periodo de mantenimiento*
Reducción de hipoglucemia confirmada
Globall Nocturna
9% 26%
16% 32%
Mejora estaditicamente significativa
* (medido desde la semana 16 hasta el final del estudio))
Estudio incluidos en el metaanalisis
Nota: Los brazos de dosis flexibles de los ensayos 3668 y 3770 fueron excluidos
Terapia Bolo-Basal DM tipo 1 Hipoglucemia confirmada
Analisis RR estimado
[CI 95%] Conclusion
Hipo confirmada global
IDeg OD / IGlar OD
1.02
[0.88 ; 1.19]
No significativo
Hipo confirmada nocturna
IDeg OD / IGlar OD
0.75
[0.60 ; 0.93]
Significativa/ mejor
Ensayos incluidos 3583 y 3770 (no brazos FF))
.
DM tipo 2 insulin naive Hipoglucemia confimada y nocturna
3586: 6 mth vs. IGlar, T2, N=435
3770: 6 mth vs. IGlar, T1, flex. dosing, N=493
3672: 6 mth vs. IGlar, T2, U200, N=460
3579: 12 mth vs. IGlar, T2 - BOT, N=1030
3582: 12 mth vs. IGlar, T2 - BB, N=1006
3583 : 12 mth vs. IGlar, T1 - BB, N=629
3668: 6 mth vs. IGlar, T2, flex. dosing, N=687
BEGINTM Degludec vs. insulin glargina en DM tipo 2 con sólo terapia basal
Período completo de tratamiento
Período de mantenimiento*
Reduction in confirmed
hypoglycaemia
Overall Nocturnal
17% 36%
28% 49%
Mejora estadisticamente significativa
* (medida desde la semana 16 hasta el final)
Studies included in the meta-analysis
Efecto neutro sobre el peso Cam
bio
p
eso d
esde e
l niv
el basas
(lb)
Diferencia de tratamiento 0.00 [–1.17;1.15]
No significativa
Diferencia de tratamiento: 0.59 [–0.55;1.74]
No significativa
IDeg Flexible (n=230)
IDeg Fixed (n=226)
IGlar (n=229)
Baseline 179 lb 180 lb 181 lb
NN1250-3668; IDeg Flexible vs IDeg Fixed and IGlar in T2. Submitted for ADA 2011
Conclusiones Insulina degludec
Analogo basal de acción ultralenta, cobertura > 24 h
Similar grado de control glucémico que glargina
Mayor flexibilidad para los pacientes
Menor proporción de eventos glucémicos totales
Menor proporción de hipoglucemias confirmadas nocturnas
◦ En DM tipo 1
◦ En DM tipo 2 insulin naive