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FARMACOS PARA EL USO ANTIINFLAMATORIO 2016
F A R M A C O L O G I A I I Página 1UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS| FARMACOLOGIA II
MONOGRAFIAFARMACOS PARA EL USO
ANTIINFLAMATORIO
INTEGRANTES:
CRESPO OREJON, FRANCOIS
GARCIA PARRAGA, JOSET
QUISPE GUEVARA JOSE ALBERTO
REYES JARA, JAIRO
DOCENTE:Mg. Q.F. Francisco Javier María Ramírez Cruz
M3
VIERNES
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INTRODUCCION
La inflamación (del latín inflammatio: encender, hacer fuego) es la forma demanifestarse de muchas enfermedades. Se trata de una respuesta inespecífica
frente a las agresiones del medio, y está generada por los agentes inflamatorios.La respuesta inflamatoria ocurre solo en tejidos conectivos vascularizados ysurge con el fin defensivo de aislar y destruir al agente dañino, así como repararel tejido u órgano dañado. Se considera por tanto un mecanismo de inmunidadinnata, estereotipado, en contraste con la reacción inmune adaptativa, específicapara cada tipo de agente infeccioso.1La inflamación se identifica en medicina conel sufijo -itis. El mayor problema que surge de la inflamación es que la defensase dirija tanto hacia agentes dañinos como a no dañinos, de manera queprovoque lesión en tejidos u órganos sanos. Los agentes biológicos como lasbacterias, virus, parásitos, hongos; las células de mamíferos disponen dereceptores que captan la presencia de microbios; entre los receptores más
importantes están los receptores de tipo Toll, que detectan la presencia debacterias, virus y hongos, y desencadenan vías de señalización que estimulan laproducción de diferentes mediadores; Agentes o condiciones que producennecrosis de los tejidos afectados: las células necróticas liberan moléculas queactivan la respuesta inflamatoria, como ácido úrico, ADP o incluso ADN; entreestos agentes tenemos: Agentes físicos: radiaciones, frío, calor, rayos UV. Agentes químicos: venenos, toxinas. Traumatismos y cuerpos extraños, queinducen inflamación porque dañan los tejidos (necrosis) o aportan microbios, loscuales están en el aire con los cuales pueden causar enfermedades. Alteraciones vasculares: como por ejemplo las que producen isquemia; Alteraciones inmunitarias: como por ejemplo las respuestas de hipersensibilidad
o las autoinmunes; en estos casos es la propia respuesta inmunitaria la queinduce la inflamación, que es la causa principal del daño tisular. Estos son losprincipales agentes, que pueden desencadenar un proceso inflamatorio. Paraesto se utiliza un tratamiento terapéutico para evitar un complicación de estos,entre ellos tenemos a los fármacos no esteroideos, (abreviados AINE), son ungrupo variado y químicamente heterogéneo de fármacos principalmenteantiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos, por lo que reducen los síntomas dela inflamación, el dolor y la fiebre respectivamente. Todos ejercen sus efectospor acción de la inhibición de la enzima oxigenasa. Otros fármacos utilizados sonlos corticoides, los cuales son drogas de elección en casos como cuadros deasma, donde no se puede utilizar un AINE debido a su riesgo de producirespasmo, lo cual conllevaría una complicación a este cuadro clínico, debido a sualza de leucotrienos que produce, con esto nos referimos a que el uso del tipode antiinflamatorio se debe de realizar de acuerdo a la patología, la severidad dela patología, complicación que esté presente, afinidad a otra terapia que puedepresentar el paciente y los efectos adversos que le puede producir al paciente.Se sabe que para la elección correcta de un fármaco en un tratamiento se debea la relación costo – beneficio.6
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Figura 1. Cuadro de la acción de un AINE.
Figura 2.cuadro de acción de un glucocorticoide.
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INFLAMACION
Es una respuesta de carácter protector cuyo objetivo último es liberar al
organismo de la causa inicial de la lesión tisular (infección, isquemia, etc). En
estas respuestas están involucrados los vasos sanguíneos, factores humorales
y celulares. Estos procesos vienen desencadenados por la presencia de un
agente externo, una regulación del sistema inmunológico, propias de una
enfermedad característica (artritis reumatoide, osteoartritis, etc), las cuales nos
ayuda a identificar la presencia de una enfermedad, lo cual no ayuda a controlar,
cabe recalcar que un mal manejo en la terapia del proceso inflamatorio puede
producir una dificultad en los órganos afectados, como es en el caso de un
artritis, cuando produce un mal tratamiento para su inflamación lo que ocasiona
es deterioro de la cavidad articular, produciendo una inmovilidad de lasarticulaciones en casos severos, otros casos son en el manejo de la presión
arterial, se sabe que una persona con cuadro de inflamación es más propenso a
desarrollar una alza de la presión, conocida como hipertensión, es debido a esto
que los manuales de tratamiento de presión arterial y enfermedades
cardiovasculares, advierten tratar a la persona con inflamación si es que
presentara para evitar el riesgo de una presión alta, entre otras enfermedades
más donde la inflamación es uno de los primeros síntomas que se presenta pero
a su vez es una complicación en las personas lo cual puede llevar a un
empeoramiento de la enfermedad llevando a síntomas no reversibles, con
llevando una baja de la calidad de vida de las personas, es por esto que se tiene
que poner énfasis en el proceso de inflamación, su regulación y/o tratamiento si
este sea necesario.6
La inflamación es un proceso en el cual hasta el momento se ha identificado 5
fases importantes en este proceso las cuales son la Liberación de mediadores,
efecto de los mediadores, llegada de moléculas y células inmunes al foco
inflamatorio, regulación del proceso inflamatorio y reparación, las primeras 3
fases se consideran como las fases de desarrollo de la inflamación, en estas
fases es donde se puede complicar el proceso inflamatorio, evitando llegar a lasúltimas dos fases donde son conocidas como regulación o controlación, estas
fases están a la mano con la disminución de la actividad del sistema
inmunológico, lo cual hace que disminuya los mediadores químicos que se
produce en un sistema inmunológico activado, conllevando a una disminución
del cuadro inflamatorio y posteriormente a un reparación del órgano donde se
llevó este proceso.6
De acuerdo a su tiempo de duración, complicación este proceso se divide en
dos, inflamación aguda e inflamación crónica.6
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Figura 3. Proceso inflamatorio.
Diferencias entre los dos tipos de inflamación:
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Figura 4. Inflamación aguda. Figura 5. Inflamación crónica.
Modificadores vasculares: proceso que se produce al inicio de unainflamación, característico de una inflamación aguda, aunque puede pasar a ser
crónica el cual conlleva a una fibrosis del tejido vascular lo cual hace que este
pierda su elasticidad y contracción, produciendo una atrofia de los tejidos
vasculares. Entre las características más importantes tenemos una
vasodilatación, lo cual da lugar a un aumento del flujo sanguíneo, lo cual produce
un aumento de permeabilidad vascular, permite la salida de proteínas
plasmáticas y leucocitos.7
Figura 6. Vasodilatación vascular.
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Migración celular: proceso característico de todo proceso inflamatorio, sepresenta en pocas cantidades en una inflamación aguda, pero se observa una
marcada característica en una inflamación crónica, lo cual produce un desgaste
y en casos severos deterioro del organismo donde se produce el proceso
inflamatorio, el aporte de leucocitos en la zona de inflamación, de célulasmastocitos, células redondas que estén encargados de la regulación inmunitaria.
La secuencia es adhesión, transición, quimiotaxis, fagocitosis y liberación de
enzimas.7
Figura 7. Migración celular.
Características clínicas del proceso inflamatorio:
El proceso inflamatorio propio de cualquier indicador o iniciador de una
enfermedad o agente externo que se produce en el cuerpo posee una serie de
características lo cual no ayuda a identificarlo y saber su severidad en el paciente
las más resaltantes son el rubor, calor, tumor y dolor. El rubor y calor se produce
debido al incremento del flujo sanguíneo, el tumor se produce debido a la
retención de líquidos, migración de células en la cavidad donde se produce, lo
cual conlleva a un hinchamiento de la zona afectada conocido comúnmente
como edema. El dolor es el indicador principal de casi la mayoría de todas las
enfermedades, en este caso no es la excepción, debido a la compresión y sobre
estimulación de las terminaciones nerviosas vías aferentes del dolor conocidas
como nociceptores, la inflamación en este proceso produce un marcada
sensibilización (hiperalgesia) en los nociceptores, lo cual hace una marca
presencia del dolor, es por esta característica que los fármacos para el
tratamiento de la inflamación posean una actividad analgésica.7
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Figura 8. Influencia de la inflamación sobre los nociceptores.
Las reacciones del sistema inflamatorio pueden producir varias respuestas en el
organismo, como los cuales pueden ser mediadores químicos primarios,
mediadores químicos secundarios, sistemas compensantes del sistema
inmunológico, factores de coagulación. Los cuales tienen la finalidad de
desencadenar el cuadro inflamatorio, es por ello que los fármacos están situados
en estos procesos para su acción, el cual es inhibir estas reacciones, la gran
mayoría de fármacos para la inflamación son situados en los mediadores
químicos ya sean primarios o secundarios como los AINE, glucocorticoides como
unos ejemplos de los que se puede mencionar, pero esto no quiere decir que
sean los únicos efectivos, hay estudios que la inhibición de la coagulación reduce
la inflamación, como la warfarina, también el uso de vasodilatador produce una
marcada actividad antiinflamatoria como el uso de un antagonista de calcio. En
el siguiente cuadro se podrá observar un bosquejo de las reacciones del sistema
inflamatorio.7
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Figura 9. Reacción sistémica inflamatoria.
Los mediadores pueden ser de dos naturaleza diferente, de naturaleza química
las cuales son las más utilizadas por la gama de los AINES y glucorticoides, cabe
recalcar que son los mediadores que se inhiben más para regular la inflamación
y de naturaleza biológica, donde comprende a las aminos vaso activos y
proteínas plasmáticas.7
AMINOS VASOACTIVAS: Moléculas preformadas en gránulosintracitoplasmaticos, se encuentran en dos tipos, la serotonina e histamina. La
histamina su función principal es la ampliación de mastocitos en la zona
afectada, dependiendo del estímulo, posee un efecto vasodilatador en pequeños
vasos, y efecto vasoconstricción en grandes vasos, por su parte la serotonina
presenta una actividad mediadora vaso activo la cual es similar a la histamina,
se encuentran presentes en células enterocromafines y plaquetas. 7
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: engloba a 3 mediadores inflamatorios, lascuales son el Sistema del complemento (aumento de la permeabilidad vascular,
quimiotaxis, opsonizacion), Sistema de calicreina – cininas (liberación de
bradicinina) y Cascada de coagulación. Estos mediadores inflamatorios por lo
general son responsables de regular al cuadro inflamatorio.7
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CASCADA DE COAGULACIÓN: conjunto de reacciones divididas en 2vías diferentes extrínseca e intrínseca (factor XII), las cuales pertenecen a la
fibrina que es activada por la trombina (factor IIa), ah este se conoce como el
punto de unión entre la coagulación e inflamación por medio de la unión al
receptor PAR -1, la cual es una acción inflamatoria, dando lugar a la producción
de quemokinas, expresión de moléculas de adhesión endoteliales (integrasa),
inducción al COX - 2 y producción del FAP – NO.7
METABOLITOS DEL ACIDO ARAQUIDÓNICO:
Son los principales mediadores, de naturaleza química, Derivados de lípidos de
la membrana celular, los cuales son liberados al citoplasma por la fosfolipasa A2(ácido linoleico a acido araquidónico), sus receptores son acoplados a la proteína
G. Son mediadores a cualquier etapa de inflamación. Se metaboliza por dos
enzimas ciclo oxigenasa (COX1, 2), lipooxigenasa7
Diferencias entre ambos procesos:
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Figura 12. Metabolismo del ácido araquidónico.
Efecto de todos los mediadores en el proceso inflamatorio, se recalcara en el
presente cuadro. 7
Figura 13. Cuadro de mediadores con su efecto.
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AINES
CLASIFICACIÓN
SALICILATOS
· Ácido acetilsalicílico (AAS, Ecotrin)· Ácido salicilico
· Acetilsalicilato de lisina (Egalgic)· Diflunisal (Dualid)
· Sulfazalacina o salicilazo sulfapiridina (Azulfidine)· Salicilato de sodio (Rumisedan) (inhibición >COX2que COX1)
· Salicilamida (Algiamida) (inhibición >COX2que COX1)
Producen inhibición irreversible de la cicloxigenasa plaquetaria por medio de la
acetilación, la aspirina es de elección como antiagregante, en dosis bajas. Lossalicilatos poseen acción analgésica, antipirética y antiinflamatoria, pueden
producir trastornos gastrointestinales y nefritis.
PIRAZOLONAS
· Antipirina o fenasona y aminopirina (se retiraron del comercio, pueden sermutagénicas y carcinogénicas)· Dipirona (Novalgina, Novemina, Lisalgil)
· Fenilbutazona (se retiró por su toxicidad hematológica)· Oxifenbutazona (Tanderil)
· Gamacetofenilbutazona (Butalysen)· Pirazinobutazona o feprazona o prenazona (Analud, Carudol, Clavezona)
· Clofenazona (Perclusona)· Bumadizona (Bumaflex)
· Suxibuzona (Danalon)
· Azapropazona (Debelex)
Las pirazolonas son inhibidores competitivos de la cicloxigenasa. Poseen acción
analgé- sica y antipirética en forma semejante a la aspirina y sus acciones
antiinflam atorias son mayores. Este grupo de agentes puede producir una mayorincidencia de trastornos hematológicos, leucopenia, agranulocitosis, aplasia
medular, y sus efectos adversos GI son menores que los de la aspirina. Son
utilizados como antiinflamatorios y antireumáticos.
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El paracetamol es predominantemente antipirético, aparentemente inhibiría más
selectivamente la cicloxigenasa de área preóptica del hipotálamo (COX3 ?),
también posee acciones analgésicas, las acciones antii nflamatorias son más
débiles que las de la aspirina. Puede producir menos irritación gástrica, debido
a su escasa unión a proteí- nas plasmáticas interacciona poco con otros agentes,
siendo de utilidad en pacientes anticoagulados. En dosis altas puede producir
trastornos hepáticos severos.
INDOLES· Indometacina (IM75, Indocid, Contumax, Indosmos, Agilex) (alta afinidad por
COX1)· Benzidamina (Meterex, Tamás)
· Sulindac (Clinoril) Puede producir colestasis, se puede usar en enfermos renales.· Acemetacina (Sportix, Analgel)
· Proglumetacina (Bruxel)
· Talmetacina
La indometacina es uno de los AINEs más potentes, pero también más tóxicos.Es útil en ataques agudos de gota, espondilitis an- 114 quilosante, enfermedad
de Barther, cierre del ductus permeable, prolongación del parto, aunque en este
caso pueden producir cierre temprano del ductus e hipertensión pulmonar en el
recién nacido. La indometacina junto con el piroxicam se une e inhibe
preferentememnte a COX1, pudiendo producir efectos adversos renales y
gastrointestinales con mayor frecuencia.
DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉTICO
1) ARILACÉTICOS o FENILACÉTICOS· Diclofenac sódico (Voltarén) oral e i.m· Diclofenac potásico (Cataflam)
· Aceclofenac (Bristaflam, Berlofen)
· Alclofenac (Desinflam) puede producir nefropatías, nefritis intersticial· Ácido metiazinico (Ambrumate)
· Fenclofenac (Flenac) se acumula en mé- dula ósea, puede producir toxicidadmedular· Fentiazaco (Ragilón) Este grupo es semejante en sus acciones a las pirazolonas,
los agentes pueden producir toxicidad renal, hematológica y reacciones de
hipersensibilidad.
PARAMINOFENOL
· Fenacetina (se retiró por ser tóxica a nivel renal)
· Acetaminofeno o paracetamol (Dirox, Termofren, Causalón, Tempra)
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2) PIRROLACÉTICO· Ketorolac (Dolten) (emparentado con indoles y propiónicos)
· Tolmetina (Safitex) puede producir hipersensibilidad grave.
El ketorolac es uno de los analgésicos más potentes recientemente introducido enel mercado, aprobado para uso en analgesia postoperatoria o por traumas. Se han
comunicado casos de insuficiencia renal aguda en pacientes que recibieron esteagente por vía i.m. para analgesia postoperatoria y también severos casos dehemorragias digestivas.
3) PIRANOACÉTICO· Etodolac (Arflogín) (inhibición >COX2 que COX1
4) OTROS
· Clometacina
Los fenamatos son inhibidores reversibles y competitivos de la cicloxigenasa. In
vitro pueden inhibir prostaglandinas formadas. Son más antiinflamatorios que
analgésicos y antipiréticos.
DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIONICO
· Ibuprofeno (Ibupirac, Druisel) oral e i.m.· Ketoprofeno (Lertus, Alreumun, Helenil, Profenid, Orudis)
· Naproxeno (Alidase, Pirval) Útil en dismenorrea y odontalgias)· Indoprofeno (Flosint)· Procetofeno (Procetofeno)· Fenbufen (Yicam, Apam)· Piroprofeno (Seflenil)· Suprofeno (Suprol, Procofen)· Flurbiprofeno (Sinartrol)
· Fenilpropionato de lisina (Sulprofen) Oral y parenteral.· Fenoprofeno (Fenprorex)· Ácido tiaprofénico
FENAMATOS O ARILANTRANILICOS· Ácido mefenámico (Ponstil)· Flufenamico (Parlef)
· Niflúmico (Flogovital)· Flufenamato de aluminio (Alfenamin)· Talniflumato (Somalgen)· Floctafenina (Idarac )· Glafenina (Glifanan)· Meclofenamato
· Ácido tolfenámico· Ácido meclofenámico· Tolfenámico (Flocur)
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Los derivados del ácido propiónico poseen efectos analgésicos similares a la
aspirina, aunque sus efectos antiinflamatorios y antipiréticos son inferiores.
OXICAMES· Piroxicam (afinidad in vitro alta por COX1) (Pironal, Oxa, Feldene,
Solocalm, Truxa, Axis, Piroalgin, Piroxicam)· Tenoxicam (Tilatil)· Sudoxicam· Isoxicam (Xicane)
· Meloxicam (Mobic) (Inhibición selectiva COX2)
El efecto antiinflamatorio es semejante al de las pirazolonas, efecto
analgésico menor que la aspirina, la única ventaja: su larga vida media que
permite una sola toma diaria. Dentro de este grupo el meloxicam es un
inhibidor selectivo de COX2 y tendría menores efectos adversos
gastrointestinales y renales.
Es una prodroga de origen básico que se transforma en un metabolito activo con
acciones analgésicas, antipiréticas antiinflamatorias no esteroideas.
DERIVADOS DE ÁCIDOS HETEROCÍCLICOS· Oxaprozin
DERIVADOS DE LA SULFONANILIDA· Nimesulida (Aulin, Metaflex, Flogovital) (inhibición >COX2 que COX1)
Menores efectso adversos GI
DERIVADOS DE LAS BENZOXAZOCINAS· Nefopam
Es un analgésico misceláneo, no opiáceo de acción central, se sabe poco de su
mecanismo de acción. Se han comunicado una serie de efectos colaterales comonaúseas, vómitos, dolor epigástrico, sequedad bucal, retención urinaria, mareos,
confusión, taquicardia.
AINEs DE USO TÓPICO
-Bufexamac (Parfenac)
-Etofenamato (Bayrogel, Flogol-gel, Contourgel)
-Niflúmico (Flogovital, crema)-Piroxicam (Pironal, crema)
-Ketoprofen (Lertus, pomada)
DERIVADOS DEL ÁCIDO NICOTÍNICO· Clonixinato de lisina (Dorixina, Dolnot)
· Isonixina DERIVADOS DE LA NAFTILALCANONAS· Nabumetona (Flambate) (inhibe más COX2 que COX1)
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-Indometacina (IM75)
-Flurbiprofen (gel tópico para mucosa oral y enfermedad periodontal donde seproduce aumento de PgsE2, productoras de inflamación y reabsorción ósea)
-Aceclofenac
-Diclofenac (Dioxaflex - gel; Oxa - gel, Deltafenac - gel , Damixa - gel)-Diclofenac (Dicloflanac, colirio y pomada oftálmica)
MECANISMO DE ACCIÓN:
Inhibición de la enzima cicloxigenasa: Este mecanismo de acción de losanalgésicos antiinflamatorios no esteroides ya fue analizado en el capitulo 6 de
este volumen (Prostaglandinas). Muchos de los AINEs poseen otros efectos
bioquímicos no del todo aclarados, sin embargo la inhibición de la cicloxigenasa
o prostaglandin sintetasa, parece ser el principal mecanismo de acción de estos
agentes y por lo tanto la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. El orden de
potencia como inhibidores de la síntesis de prostaglandinas in vitro refleja su
poder antiinflamatorio in vivo. La mayoría de los AINEs son inhibidores
reversibles y competitivos de la cicloxigenasa, mientras que el ácido acetil
salicílico es un inhibidor irreversible, acetila la enzima en el sitio activo, por ello
es uno de los agentes más útiles como antiagregante plaquetario ya que inhibe
la enzima cicloxigenasa plaquetaria (COX1) por toda la vida de la pl aqueta (7-
11 días), como las plaquetas son fragmentos celulares son incapaces de
sintetizar nueva enzima. Algunos estudios sugieren que existen otros
mecanismos de acción , sobre todo para sus acciones antiinflamatorias. Deacuerdo a estas teorías se vio que algunos AINEs inhiben la enzima lipoxigenasa
in vitro y en algunos modelos animales utilizando diclofenac e indometacina,
estos 2 agentes disminuyen los leucotrienes y prostaglandinas de leucocitos y
células sinoviales por estimular la reincorporación de ácido araquidónico libre en
los triglicéridos de las membranas. 116 Los AINEs interfieren en muchos
procesos asociados a la membrana celular como la activación de fosfolipasa C
en los neutrófilos, la de NADPH oxidasa de los macrófagos. El piroxicam,
ibuprofeno, indometacina y salic ilatos inhiben algunas funciones de neutrófilos
como por ejemplo la agregación célulacélula. Otras acciones son producidas endiferentes grado, por ejemplo el pirox icam,inhibe la generación de peróxido de
hidrógeno en neutrófilos, sin embargo el ibuprofeno no produce este efecto.
También se piensa que los AINEs pueden inhibir algunos procesos celulares por
desacoplar las interacciones proteína-proteína dentro de la bicapa lipídica de la
membrana celular, incluyendo los procesos regulados por proteína G. El
descubrimiento de la existencia de por lo menos dos isoformas de la enzima
cicloox igenasa : La cicloxigenasa 1 (COX1) y la cicloxigenasa 2 (COX2). La
COX1 es una enzima constitutiva y está presente en la mayoría de las células
del organismo en cambio la COX2 no está normalmente presente, es una enzima
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inducida por citokinas, factores de crecimiento, factores séricos. Se postula que
la COX 1 sería la responsable de las funciones basales dependientes de
prostanoides, encargada de la síntesis de prostaglandinas para la regulación
fisiológica como la citoprotección gástrica y, renal, la regulación de flujos sanguí-
neos, la función renal y plaquetaria. La COX2, que se expresa en respuesta a
procesos inflamatorios (inducida) y otros mediadores y estimula la síntesis de
prostaglandinas que producirán fiebre, dolor o inflamación puede ser inhibida por
glucocorticoides como la dexametasona y por inhibidores selectivos como
meloxicam. Se piensa que la COX2 estaría en el cerebro como enzima
constitutiva. (Ver capítulo 6, de este volumen) La aspirina inhibe muy
efectivamente la COX1, a bajas dosis es utilizada en medicina cardiovascular
como un inhibidor selectivo e irreversible de COX1 plaquetaria. A dosis más altas
la inhibición de COX1 es generalizada y puede producir daño gastrointestinal. A
estas dosis el metabolito de la aspirina, el salicilato es capaz de inhibir la COX2,
agregando efectos antiinflamatorios. Fue observado que el saliciclato de Na esuna inhibidor de COX2, con propiedades antiinflamtorias y que carece de efectos
antiagregantes plaquetarios y no produce efectos adversos gastrointestinales,
pudiendo ser un agente útil en pacientes que padecen asma inducido por
aspirina.
. Inhibidores no selectivos de COX : Estas drogas inhiben tanto COX1 como
COX2 : aspirina, indometacina, piroxicam, diclofenac, ibuprofeno. También
inhiben la agregación plaquetaria, y producen efectos G-I y renales. Esta
categoría puede subdividirse en drogas que muestran alguna preferencia por
COX1 in vitro y que también tienen particular alto riesgo de producir efectos
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adversos GI como la indometacina y el piroxicam. Las drogas con baja afinidad
por COX1 in vitro serían ibuprofeno, naproxeno, etodolac, diclofenac.
Inhibidores selectivos de COX2 : El meloxicam es un inhibidor selectivo deCOX2, los salicilatos, la nimesulida, la nabumetona y el etodolac son inhibidores
selectivos de COX2 (pero no exclusivos), con una aparente baja incidencia deefectos adversos renales y GI.
Interacciones medicamentosas
Las interacciones farmacológicas son un problema habitual en pacientes
polimedicados y son causa importante de producción de reacciones adversas a
medicamentos (RAM). Aunque se han descrito numerosas interacciones, la
mayoría de ellas tienen escaso interés clínico. Las interacciones poseen
mecanismos de producción complejos de naturaleza farmacocinética y
farmacodinámica, que suelen aparecer con un grupo reducido de fármacos, y su
incidencia es muy variable1.
Entre los años 1998 y 2000 se retiró del mercado farmacéutico los siguientes
medicamentos: mibefradil, terfenadina, astemizol y cisaprida. ¿Cuál fue la causa
en común? Graves reacciones adversas producidas por interacciones con otros
medicamentos, que, en su mayor parte, fueron detectadas en el periodo
postmarketing, es decir, después de haber sido ampliamente comercializadas en
el mundo2. ¿Por qué siempre es necesario asociar carbidopa-levodopa,
amoxicilinaclavulanato potásico o imipinem-cilastatina?
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Porque la interacción farmacológica en estos casos es sinergística y la
asociación es benéfica para el paciente. La interacción farmacológica se puede
mover entre estos dos extremos, es decir, desde la generación de un riesgo
innecesario para el paciente hasta la necesidad de esa interacción para que la
terapia sea efectiva.
Los pacientes adultos mayores tienen tres características principales que lo
diferencian de otros grupos etáreos: polipatología, polifarmacia y cambios
fisiológicos relacionados con el envejecimiento, que alteran la farmacocinética y
farmacodinámica de los medicamentos. Estos tres factores contribuyen a que la
interacción medicamentosa que puede pasar desapercibida en un paciente
joven, en el adulto mayor se manifieste como una reacción adversa severa, que,
en el mejor de los casos, si es detectada como tal podrá corregirse, pero la mayor
parte de veces es interpretada erróneamente como empeoramiento de la
enfermedad, pobre adherencia al tratamiento o inefectividad de alguno de losfármacos interactuantes3.
Interacciones medicamentosas entre AINE y antihipertensivos
Los AINE son fármacos utilizados ampliamente en la práctica clínica tanto en
enfermedades agudas como en diversas enfermedades crónicas; por tanto, la
probabilidad de que coincidan con antihipertensivos es elevada y debe
considerarse siempre. Algunos estudios evidencian un elevado porcentaje de
uso asociado a antihipertensivos, lo que conduce a elevar el riesgo
cardiovascular del paciente hipertenso al ser considerados como fármacoshiperpresores.
Un estudio observacional, descriptivo, realizado en una población atendida de
un centro de salud rural de Murcia, demostraba una elevada prevalencia de
potenciales interacciones con antihipertensivos, y se halló en un 32,8% de
pacientes hipertensos tratados con antihipertensivos en monoterapia uno o
varios fármacos con potenciales interacciones con el antihipertensivo (en el
26,4% una interacción, y en el 6,4% dos o más interacciones). Los fármacos que
con más frecuencia estaban implicados en potenciales interacciones eran: AINE
(41,6%), antiácidos-antisecretores (20%), corticoides (18,3%), beta-2 inhaladosu orales (15%), otros (5,1%).
Mecanismo de acción
Los AINE producen una inhibición enzimática de la ciclooxigenasa (COX),
inhibiendo la transformación del ácido araquidónico en prostaglandinas.
Fisiológicamente, las prostaglandinas ejercen acciones gástricas, renales y
plaquetarias, además de ser componentes esenciales del fenómeno inflamatorio.
Las prostaglandinas sobre todo E2 e I2, poseen acción vasodilatadora, acción
inhibida por los AINE. Se conocen dos isoformas de la COX. Los AINE
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inhibidores selectivos de la COX-2 probablemente tienen menos efectos
colaterales, sobre todo renales y gástricos.
Las prostaglandinas protegen la mucosa gástrica de la digestión ácido-péptica;
por tanto, la inhibición de su síntesis por los AINE provoca una lesión en la
mucosa al que se añade el efecto antiagregante plaquetario de todos los AINE.En el riñón, los AINE inhiben la vasodilatación provocada por las prostaglandinas
y ocasionan vasoconstricción de la arteriola eferente. La inhibición de la síntesis
de prostaglandinas puede tener efectos adversos en pacientes con
predisposición al desarrollo de insuficiencia cardíaca. Habrá que tener especial
precaución en su manejo en los pacientes de edad avanzada.
Inhibidores selectivos de la COX-2
Los inhibidores selectivos de COX-2, rofecoxib, celecoxib y otros, son AINE que
inhiben de forma más selectiva la ciclooxigenasa-2 y, por tanto, tienen menosefectos gastrointestinales nocivos; no obstante, pueden aumentar el riesgo de
acontecimientos tromboembólicos cardiovasculares a través de la inhibición de
la síntesis de prostaciclinas sin la inhibición correspondiente del tromboxano
plaquetario, aunque este mayor riesgo no se ha puesto claramente de manifiesto
en los estudios realizados. No se debe olvidar que, al igual que el resto de AINE,
pueden reducir el efecto de los fármacos antihipertensivos y que son sustancias
hiperpresoras,
independientemente de su selectividad en la inhibición de la ciclooxigenasa,
pudiendo favorecer un posible deterioro de la función renal, retención de líquidosy edema. El uso concomitante con IECA puede incrementar el riesgo de
insuficiencia renal aguda. Tampoco debemos olvidar la interacción de estos
nuevos AINE con los anticoagulantes orales, y se debe monitorizar sus efectos
durante los primeros días. Los nuevos AINE se deben emplear con precaución
en la insuficiencia cardíaca, la disfunción ventricular izquierda, la situación de
edemas preexistente y la HTA. El cuidado debe extremarse en pacientes
ancianos.
AINE y diuréticos
Los AINE reducen la actividad diurética y antihipertensiva de los diuréticos por
ejercer una acción opuesta sobre las prostaglandinas renales. El riesgo de
interacción es mayor si se utilizan en pacientes con insuficiencia cardíaca, renal
o hepática.
Los corticoides son fármacos con acción antiinflamatoria y, asociados a las
tiazidas, favorecen la hipopotasemia.
AINE y bloqueadores beta
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Los AINE inhiben el efecto antihipertensivo de los bloqueadores al reducir la
síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras, a lo que se añade también una
reducción de la densidad de los receptores betaadrenérgicos. Probablemente,
dentro de las interacciones de los AINE con antihipertensivos, ésta sea la más
relevante en cuanto a pérdida de eficacia del antihipertensivo.
AINE e IECA
Ambos fármacos tendrían un mecanismo opuesto sobre la síntesis de
prostaglandinas de acción vasodilatadora (fundamentalmente E2 e I2); así,
mientras los AINE inhiben la síntesis, los IECA la aumentan, al igual que
aumentan las bradicininas y el óxido nítrico. Como consecuencia, se ve
disminuida la eficacia antihipertensiva de los IECA cuando se administran
concomitantemente con AINE.
Esta interacción tiene más importancia con IECA con grupo sulfidrilo, comocaptopril y enalapril. La interacción es más acusada en hipertensos con actividad
de renina baja, y en éstos hay más riesgo de hiperpotasemia. Entre los AINE con
mayor implicación en esta interacción destacan: piroxicam, indometacina,
ibuprofeno y otros, entre los que se incluyen los nuevos inhibidores selectivos de
la COX-2. La alternativa de uso podría ser sulindaco como antiinflamatorio o
mantener el AINE deseado y emplear antagonistas del calcio como
antihipertensivos.
Ácido acetilsalicílico y antihipertensivos
Una revisión de 23 estudios, en los que se utilizaba concomitantemente IECA y
AAS, evidenciaba una interacción en el 50% de ellos, relacionada con la dosis
de AAS, siendo más frecuente para dosis superiores a 250 mg. Pese a la posible
interacción AAS-IECA, un estudio de cohorte con 11.575 pacientes objetivaba
que los beneficios de la asociación entre ambos, sobre la mortalidad cardíaca,
valorada a los 5 años, de pacientes hipertensos con cardiopatía isquémica, con
o sin asociación de insuficiencia cardíaca, son superiores a los de la
subpoblación no tratada con AAS.
Las indicaciones de beneficio demostrado entre AAS a dosis bajas (< 250 mg) e
IECA son: cardiopatía isquémica crónica, insuficiencia cardíaca e HTA
complicada con accidente cerebrovascular.
Con respecto a la posible interacción AAS y ARA II, los antagonistas de los
receptores de la angiotensina, al actuar sobre el receptor AT-1, no influyen en el
bloqueo de la degradación de las bradicininas y el aumento de la síntesis de
prostaglandinas. No existen datos que establezcan posibles interacciones entre
ARA II y AAS 4.
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Todos los antinflamatorios no esteroideos presentan interacciones cuando se
combinan con ciertos medicamentos al mismo tiempo. Estas interacciones hacen
que la concentración en el plasma sanguíneo de los AINE sea mayor de la
deseada con la dosis administrada, o bien puede hacer que la concentración
plasmática del otro medicamento aumente o disminuye anormalmente. El alcohol
consumido con el licor puede potenciar los efectos secundarios sobre el hígado
o el estómago cuando se combina con el paracetamol o con la aspirina
respectivamente.
Fármacos que interaccionan con los AINE
Fármaco AINE implicados Resultado de la interacción
Metrotexato Todos Disminuye la excreción
Digoxina Todos Aumento de la concentración plasmática
Aminoglicósidos Todos Aumento de la concentración plasmática
Quinolonas Todos Aumenta el riesgo de convulsiones
Ciclosporina, Tacrolimus Todos Aumenta el riesgo de nefrotoxicidad
Antihipertensivos Todos Antagonismo del efecto antihipertensivo
Diuréticos Todos- Aumenta el riesgo de nefrotoxicidad -
Disminuye el efecto diurético
IECA Todos Riesgo de insuficiencia renal y de hipercalemia
Clopidogrel Todos El riesgo de hemorragia aumentaPentoxifilina Todos Aumento del riesgo de hemorragia
Litio Todos menos
el AAS
Disminuye la excreción de litio
Anticoagulantes Fenilbutazona Aumenta el efecto anticoagulante
Antidiabéticos orales Fenilbutazona Disminuye el metabolismo de las sulfonilureas
Fenitoína Fenilbutazona Aumento de la concentración plasmática
Colestiramina Meloxicam La excreción del meloxicam aumenta
https://es.wikipedia.org/wiki/Plasma_sangu%C3%ADneohttps://es.wikipedia.org/wiki/Plasma_sangu%C3%ADneohttps://es.wikipedia.org/wiki/Plasma_sangu%C3%ADneohttps://es.wikipedia.org/wiki/Licorhttps://es.wikipedia.org/wiki/Licorhttps://es.wikipedia.org/wiki/Licorhttps://es.wikipedia.org/wiki/Metrotexatohttps://es.wikipedia.org/wiki/Excreci%C3%B3nhttps://es.wikipedia.org/wiki/Excreci%C3%B3nhttps://es.wikipedia.org/wiki/Excreci%C3%B3nhttps://es.wikipedia.org/wiki/Digoxinahttps://es.wikipedia.org/wiki/Aminoglic%C3%B3sidohttps://es.wikipedia.org/wiki/Quinolonahttps://es.wikipedia.org/wiki/Convulsi%C3%B3nhttps://es.wikipedia.org/wiki/Convulsi%C3%B3nhttps://es.wikipedia.org/wiki/Convulsi%C3%B3nhttps://es.wikipedia.org/wiki/Ciclosporinahttps://es.wikipedia.org/wiki/Ciclosporinahttps://es.wikipedia.org/wiki/Tacrolimushttps://es.wikipedia.org/wiki/Tacrolimushttps://es.wikipedia.org/wiki/Tacrolimushttps://es.wikipedia.org/wiki/Nefrotoxicidadhttps://es.wikipedia.org/wiki/Nefrotoxicidadhttps://es.wikipedia.org/wiki/Nefrotoxicidadhttps://es.wikipedia.org/wiki/Antihipertensivohttps://es.wikipedia.org/wiki/Antagonista_(bioqu%C3%ADmica)https://es.wikipedia.org/wiki/Antagonista_(bioqu%C3%ADmica)https://es.wikipedia.org/wiki/Antihipertensivohttps://es.wikipedia.org/wiki/Antihipertensivohttps://es.wikipedia.org/wiki/Antihipertensivohttps://es.wikipedia.org/wiki/Diur%C3%A9ticohttps://es.wikipedia.org/wiki/IECAhttps://es.wikipedia.org/wiki/Insuficiencia_renalhttps://es.wikipedia.org/wiki/Insuficiencia_renalhttps://es.wikipedia.org/wiki/Insuficiencia_renalhttps://es.wikipedia.org/wiki/Hipercalemiahttps://es.wikipedia.org/wiki/Hipercalemiahttps://es.wikipedia.org/wiki/Hipercalemiahttps://es.wikipedia.org/wiki/Clopidogrelhttps://es.wikipedia.org/wiki/Hemorragiahttps://es.wikipedia.org/wiki/Hemorragiahttps://es.wikipedia.org/wiki/Hemorragiahttps://es.wikipedia.org/wiki/Pentoxifilinahttps://es.wikipedia.org/wiki/Litiohttps://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_acetilsalic%C3%ADlicohttps://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_acetilsalic%C3%ADlicohttps://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_acetilsalic%C3%ADlicohttps://es.wikipedia.org/wiki/Anticoagulantehttps://es.wikipedia.org/wiki/Anticoagulantehttps://es.wikipedia.org/wiki/Anticoagulantehttps://es.wikipedia.org/wiki/Anticoagulantehttps://es.wikipedia.org/wiki/Antidiab%C3%A9tico_oralhttps://es.wikipedia.org/wiki/Sulfonilureahttps://es.wikipedia.org/wiki/Sulfonilureahttps://es.wikipedia.org/wiki/Sulfonilureahttps://es.wikipedia.org/wiki/Fenito%C3%ADnahttps://es.wikipedia.org/wiki/Colestiraminahttps://es.wikipedia.org/wiki/Meloxicamhttps://es.wikipedia.org/wiki/Meloxicamhttps://es.wikipedia.org/wiki/Colestiraminahttps://es.wikipedia.org/wiki/Fenito%C3%ADnahttps://es.wikipedia.org/wiki/Sulfonilureahttps://es.wikipedia.org/wiki/Antidiab%C3%A9tico_oralhttps://es.wikipedia.org/wiki/Anticoagulantehttps://es.wikipedia.org/wiki/Anticoagulantehttps://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_acetilsalic%C3%ADlicohttps://es.wikipedia.org/wiki/Litiohttps://es.wikipedia.org/wiki/Pentoxifilinahttps://es.wikipedia.org/wiki/Hemorragiahttps://es.wikipedia.org/wiki/Clopidogrelhttps://es.wikipedia.org/wiki/Hipercalemiahttps://es.wikipedia.org/wiki/Insuficiencia_renalhttps://es.wikipedia.org/wiki/IECAhttps://es.wikipedia.org/wiki/Diur%C3%A9ticohttps://es.wikipedia.org/wiki/Antihipertensivohttps://es.wikipedia.org/wiki/Antagonista_(bioqu%C3%ADmica)https://es.wikipedia.org/wiki/Antihipertensivohttps://es.wikipedia.org/wiki/Nefrotoxicidadhttps://es.wikipedia.org/wiki/Tacrolimushttps://es.wikipedia.org/wiki/Ciclosporinahttps://es.wikipedia.org/wiki/Convulsi%C3%B3nhttps://es.wikipedia.org/wiki/Quinolonahttps://es.wikipedia.org/wiki/Aminoglic%C3%B3sidohttps://es.wikipedia.org/wiki/Digoxinahttps://es.wikipedia.org/wiki/Excreci%C3%B3nhttps://es.wikipedia.org/wiki/Metrotexatohttps://es.wikipedia.org/wiki/Licorhttps://es.wikipedia.org/wiki/Plasma_sangu%C3%ADneo
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Reacciones adversas
El efecto adverso más común que ocurre con dosis terapéuticas de aspirina es
a nivel gastrointestinal, puede producir trastornos como náuseas, vómitos,
dispepsia. También puede producir irritación de la mucosa gástrica con erosión,
ulceración, hematemesis y melena. Antagonistas del receptor H2 de la histaminao análogos de Prostaglandina E como el misoprostol pueden utilizarse para tratar
el daño mucoso inducido por drogas tipo aspirina. En un 70% de los pacientes
puede ocurrir pérdida oculta de sangre por las heces, la pérdida de sangre suave
en general carece de importancia clínica, pero en tratamientos prolongados
puede producir anemia por deficiecia de hierro. También puede producir
hemorragia digestiva pero con menor frecuencia. Algunas personas, con asma
o urticaria crónica o rinitis crónica pueden tener mayor incidencia de
hipersensibilidad a aspirina, y puede provocar urticaria, otras lesiones de piel,
angioedema, rinitis y severo broncoespasmo y disnea. Las personas sensibles aaspirina pueden demostrar hipersensibilidad cruzada con otros AINEs. La
aspirina incrementa el tiempo de sangría, disminuye la adhesividad y agregación
plaquetaria y altas dosis pueden producir hipoprotrombinemia. La aspirina y otros
AINEs pueden producir hepatotoxicidad, sobre todo en pacientes con artritis u
otros trastornos del tejido conectivo. En niños el uso de aspirina ha sido implicado
en el síndrome de Reye, teniendo en la actualidad severas restricciones en
pediatría, sobre todo en casos de infecciones virales. Usada por vía rectal puede
causar irritación.
Intoxicación crónica
Puede producirse cuando se usan dosis altas y por tiempo prolongado. Se
denomina salicilismo, los síntomas son mareos, tinitus, sordera, sudoración,
náuseas y vómitos, cefalea y confusión mental. Pueden controlarse, reduciendo
la dosis.
Intoxicación aguda
Los síntomas son hiperventilación, fiebre, cetosis, alcalosis respiratoria, acidosis
metabólica. Depresión del SNC, que puede ll evar al coma; colapsocardiovascular e insuficiencia respiratoria. En chicos puede ocurrir somnolencia,
acidosis metabólica e hipoglucemia severa. En intoxicación aguda severa, puede
intentarse el lavado gástrico, el salic ilato remanente puede ser adsorbido por
carbón activado. El manejo de fluidos y electrolitos debe ser inmediato con la
correción de la acidosis, fiebre, hipokalemia y deshidratación. Se debe alcalinizar
la orina, hacer hemodialisis o hemoperfusion para removerel salicilato del
plasma.
Efectos sobre la sangre
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Además de los efectos benéficos de la aspirina sobre las plaquetas, los
salicilatos pueden produc ir efectos adversos sobre la sangre como
trombocitopenia, anemia aplástica, agranulocitosis o pancitopenia. La aspirina
también puede producir anemia hemol ítica en pacientes con deficiencia de gluc
osa 6 fosfato deshidrogenasa.
Efectos sobre el tracto gastro-intestinal.
Los datos sugieren que la aspirina puede inducir úlcera gástrica, pero la
frecuencia no es clara y no estaría relacionada con la dosis. Todos los AINEs
pueden potencialmente causar daño de la mucosa gastroi ntestinal.
Efectos sobre la audición
Muchos estudios indican que los salicilatos pueden producir tinitus cuando están
en concentraciones de 200 mcg por ml, aunque existen variacionesinterindividuales y a veces puede ocurrir con dosis bajas. Los pacientes con
disminución preexistente de la audición pueden no experimentar tinitus a pesar
de altas concentraciones del agente.
Efectos en los riñones
Aunque el abuso de combinaciones de AINEs ha sido implicado en la nefropatía
por analgésicos, el daño renal por aspirina sola es raro.
Rabdomiolisis.
Se ha comunicado rabdomiolisis después de una intoxicación con salicilatos, una
mujer de 40 años tomó 40 g de aspirina intentando suicidarse. Tuvo alcalosis
respiratoria con acidosis metabólica y se le hizo hemodiálisis para reducir los
niveles de salicilatos, se chequearon los niveles fosfokinasa por dolor muscular.
Se diagnosticó rabdomiolisis.
Presión arterial
Algunos ensayos clínicos han mostrado que los antiinflamatorios no esteroides
pueden incrementar la presión arterial de personas normales y depacientes conhipertensión leve tratada o no con fármacos. Se ha sugerido que podría deberse
a inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales, lo que determinaría una
más intensa reabsorción tubular de sodio y agua.
Recientemente se publicó un metanálsis de varios ensayos clínicos (769
participantes) con AINEs en los que se medía la presión arterial para valorar el
efecto de estos agentes sobre la presión y los posibles factores de riesgo. Los
AINEs incluídos en los ensayos clínicos fueron: indometacina, sulindac,
ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, piroxicam, diclofena y tiaprofénico.
Comparados con pacebo los AINEs producen un incremento medio de las cifras
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presión arterial diastólica y sistólica de 5mmm de Hg. El efecto es más evidente
en hipertensos tratados con antihipertensivos que en los no tratados o en
normotensos. Los resultados aún no son concluyentes. Los AIES disminuirían el
efecto antihipertensivo de todos los agentes utilizados en el tratamieto de la
hipertensión arterial, aunque el efecto es más notable con los bloqueadores beta
adrenérgicos y los vasodilatadores que con los diuréticos. Parecería que todos
los AINEs aumetarían la presión arterial en decúbito. Los que producen este
efecto con mayor intensidad son indometacina, ibuprofeno, y piroxicam, mientras
que el AAS y el sulindac serían los que menos efecto hipertensivo poseen. Estos
resultados tampoco son definitivos, se necesitan más estudios. Se cree que
además del efecto renal de los AINEs intervendrían otros factores (por ejemplo
sobre la resistencia vascular) pero aun no fueron identificados
Sensibilidad cruzada:
Ha sido demostrada sesnsibilidad cruzada con aspirina y otros AINEs. El
ibuprofeno causó un rash urticarial, edema laringeo en un paciente de sexo
masculino, asmático y sensible a aspirina.
Además de las múltiples indicaciones terapéuticas como analgésico y
antinflamatorio similares al resto de AINEs, la salida al mercado de los
inhibidores selectivos de la COX-2 suponen una nueva posibilidad terapéutica
como medicación alternativa en los pacientes diagnosticados de intolerancia a
AINEs. Esta entidad nosológica se define como una enfermedad inflamatoria de
la mucosa precipitada por la ingesta de aspirina y otros AINEs y que secaracteriza en su forma más clásica por la aparición de crisis de asma y rinitis.
Aunque la primera descripción de la llamada “tríada ASA” se atribuye a Widal,
Abrami y Lermoyez en 1922, fueron Samter y Beers quienes popularizaron en
1968 la asociación característica entre asma bronquial, poliposis nasal y la
intolerancia a AINEs. Aunque su patogenia es desconocida, la hipótesis más
aceptada es la teoría de la cicloxigenasa desarrollada por Szczeklik a partir de
1975, la cual propone que estos episodios no se deben a una reacción antígeno-
anticuerpo, sino a un efecto farmacológico del medicamento, concretamente a
una inhibición específica de la enzima cicloxigenasa. De forma característica,
estos pacientes presentan reactividad cruzada entre las diferentes familias de
AINEs, por lo que el paciente deberá evitar la ingesta de cualquier fármaco
perteneciente a ella. Si bien la forma clásica es la que cursa con clínica
respiratoria, también se han descrito dentro de la intolerancia a analgésicos
manifestaciones cutáneas en forma de episodios agudos de urticaria y
angioedema, así como exacerbación de los síntomas en pacientes con urticaria
crónica. En algunos casos, pueden aparecer de forma simultá- nea síntomas
respiratorios y cutáneos, en las denominadas formas mixtas. Por otra parte, se
ha visto que algunos pacientes reaccionan de forma específica a un determinado
AINE, por ejemplo pirazolonas y pueden presentar cuadros sistémicos graves de
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anafilaxia. Los inhibidores de la COX-2 forman una nueva familia de AINEs y,
por tal motivo, inicialmente deben considerarse como no permitidos en este tipo
de pacientes. Su actividad selectiva para la isoforma COX-2, sin embargo, ofrece
la posibilidad de que en determinados casos puedan ser tolerados, lo cual es
impredecible a priori. Esta variabilidad en la tolerancia puede ser explicada por
una selectividad incompleta por la COX-25.
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7. Stephen B. McMahon, Mediadores inflamatorios y moduladores del dolor.
2010.
http://www.elsevier.es/es-revista-farmacia-hospitalaria-121-articulo-interacciones-medicamentosas-pacientes-un-servicio-13131016http://www.elsevier.es/es-revista-farmacia-hospitalaria-121-articulo-interacciones-medicamentosas-pacientes-un-servicio-13131016http://www.elsevier.es/es-revista-farmacia-hospitalaria-121-articulo-interacciones-medicamentosas-pacientes-un-servicio-13131016https://www.citizen.org/documents/1618.pdfhttps://www.citizen.org/documents/1618.pdfhttp://biostat.jhsph.edu/courses/bio624/misc/JAMA%20_Example1652.pdfhttp://biostat.jhsph.edu/courses/bio624/misc/JAMA%20_Example1652.pdfhttp://biostat.jhsph.edu/courses/bio624/misc/JAMA%20_Example1652.pdfhttp://www.elsevier.es/es-revista-medicina-integral-63-articulo-antihipertensivos-interes-sus-interacciones-con-13031699http://www.elsevier.es/es-revista-medicina-integral-63-articulo-antihipertensivos-interes-sus-interacciones-con-13031699http://www.elsevier.es/es-revista-medicina-integral-63-articulo-antihipertensivos-interes-sus-interacciones-con-13031699http://files.sld.cu/reuma/files/2011/06/inhibidores-de-la-cox-2.pdfhttp://files.sld.cu/reuma/files/2011/06/inhibidores-de-la-cox-2.pdfhttp://files.sld.cu/reuma/files/2011/06/inhibidores-de-la-cox-2.pdfhttp://www.elsevier.es/es-revista-medicina-integral-63-articulo-antihipertensivos-interes-sus-interacciones-con-13031699http://www.elsevier.es/es-revista-medicina-integral-63-articulo-antihipertensivos-interes-sus-interacciones-con-13031699http://biostat.jhsph.edu/courses/bio624/misc/JAMA%20_Example1652.pdfhttp://biostat.jhsph.edu/courses/bio624/misc/JAMA%20_Example1652.pdfhttps://www.citizen.org/documents/1618.pdfhttp://www.elsevier.es/es-revista-farmacia-hospitalaria-121-articulo-interacciones-medicamentosas-pacientes-un-servicio-13131016http://www.elsevier.es/es-revista-farmacia-hospitalaria-121-articulo-interacciones-medicamentosas-pacientes-un-servicio-13131016
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8/15/2019 Seminario de Antiinflamatorio Terminado
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FARMACOS PARA EL USO ANTIINFLAMATORIO 2016
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