Revisión:Novedades y RAMs en Farmacología
Endocrinológica
Dr. Daniel Agüero Velásquez
Residente Medicina Interna
Octubre 2015
Puntos a Revisar
Levotiroxina (RAMs)
PTU (RAMs)
GLP-1
I SLGT-2
Omnitrope (RAMs)
LevotiroxinaReacciones Adversas.
Objetivo:- Encuestar Médicos para determinar la potencia y componentes de levotiroxina
sódica (LT4) y evaluar la experiencia actual con Respecto a la seguridad de la Sustitución.
Métodos:- Miembros de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos, Asociación
Americana de Tiroides, y la Sociedad de Endocrinología: - Colaboraron para crear Encuesta que muestre de manera efectiva la
experiencia clínica de los miembros de la sociedad que prescriben frecuentemente LT4.
- Más de 18 000 solicitudes fueron enviadas por e-mail para obtener información, y los sitios Web de cada sociedad tenían vínculos con el formulario de la Encuesta.
- La encuesta recoge las observaciones clínicas de RAMs o problemas de disponibilidad de productos por parte de médicos tratantes.
Hennessey, Adverse Event Reporting, Endocr Pract. 2010;16(No. 3)
- Diciembre 2005//Noviembre 2007.
180001536
Respuestas971 no RAM
(63.2%)565 RAM
335 (L4)
174 (USP)
51 (L3)
- N: 313- 12: No adherentes- 44: Tomaban Medicamentos que interferian L4- 4: Embarazadas- 28: No tomaban dosis Fija.- 2: Encuestas hechas por pacientes- 24: Sin cambios en TSH
- N Final : 199
Hennessey, Adverse Event Reporting, Endocr Pract. 2010;16(No. 3)
RAM Reportados Nº Pacientes
Sintomas Hipertiroidismo 48
- Palpitaciones 5
- Nerviosismo 3
- Pérdida de Peso 2
- Ganancia Peso 2
- Cansancio 1
- Piel Seca 1
- Dificultad para dormir 4
Sintomas Hipotiroidismo 45
- Cansancio 2
- Ganancia Peso 1
- Palpitaciones 1
- Constipación 1
- Caída Pelo 2
- Irregularidad Menstrual 1
- Piel Seca 1
Hennessey, Adverse Event Reporting, Endocr Pract. 2010;16(No. 3)
RAM Reportados Nº Pacientes
Otras 78
- Palpitaciones 5
- Nerviosismo 2
- Caída Pelo 1
- Ganancia Peso 2
- Piel Seca/IM/Constipación 1
- Dificultad para dormir 2
Sintomas Hipo/Hipertiroidismo
- Dificultad para dormir 1
- Palpitaciones/Cansancio/ Nerviosismo
1
- Palpitaciones/Pérdida Peso 2
- Ganancia Peso 1
- Ganancia Peso/Cansancio 1
No Especificado 73
Hennessey, Adverse Event Reporting, Endocr Pract. 2010;16(No. 3)
RAM por Cambio de L4 Nº Pacientes (%)
Visita de Urgencia 13 (24)
Hospitalización 0
Pérdida de Trabajo 17 (31)
Visita a Servicio Urgencia 1 (2)
OTRAS 23 (43)
+ Recurrencia de Ca. Con TSH 2 (4)
+ Hipotiroidismo Congénito 1 (2)
* Hipotiroidismo 4 (7)
- Rabdomiolisis con Estatinas y TSH 1 (2)
- Empeoramiento Depresión 1 (2)
- Hipertiroidismo 1 (2)
- Ansiedad 1 (2)
- FA 1 (2)
Económicos 9 (17)
Derivación Endocrina Innecesaria 1 (2)
Sin Especificar 1 (2)
Hennessey, Adverse Event Reporting, Endocr Pract. 2010;16(No. 3)
Razones sospechó RAM
Síntomas (8.6%)
Cambios en TSH (36.5%)
Ambos (55%)
Se quejaba paciente por “Tomar Pastillas”
En forma oral (82.4%)
Farmacia(2.5%)
Ambos (14.6%)
¿Por qué tomaba L4?
Hipotiroidismo (88.9%)
Cáncer Tiroides (10.1%)
Bocio/Nódulo (0.5%)
Si se cambió L4, que tipo fue:
De Marca a Genérico(78.4%)
De Genérico a Marca (0%)
De Marca a otra Marca (6%)
De Genérico a Genérico (45.2%)
Sin cambios (11.1%)¿Quién completó formulario?
Endocrinologo (96%)
Otro Médico(4%)
Enfermera(0%)
Quien cambió L4:
No contesta (14.6%)
Farmaceutico, con permiso Dr (6.5%)
Farmaceutico, sin permiso Dr (77.9%)
Usted Mismo (1.0%)Hennessey, Adverse Event Reporting, Endocr Pract. 2010;16(No. 3)
Conclusiones:- El uso clínico de productos con LT4, hoy en día, continúa
asociándose con algunos RAM.- Un pequeño número de informes refirieron uso continuado
del mismo producto con LT4. - Los resultados adversos más frecuentes se asociaron con la
sustitución por genéricos aprobados, con frecuencia sin el conocimiento del médico prescriptor
Propiltiouracilo:Toxicidad
RAM (13%)
Prurito
Rash
Urticaria
Artralgias
Artritis
Fiebre
Disgeusia
Nausea
Vómitos
Ceden con Antihistamínicos, sin necesidad de Suspensión
Management Guidelines of ATA and AACE:Thyroid 2011; 21:593.Werner MC, Am J Med Sci 1989; 297:216.
Agranulocitosis
• Es una complicación poco frecuente pero grave, con una prevalencia de 0,1-0,5%, y por lo general ocurre dentro de los primeros 2m de Tratamiento.
• Controversia: Si Monitorizar o no Recuento GB.
• La Mayoría de los Médicos en USA no recomiendan el control periódico, y las directrices de ATA no recomiendan el monitoreo
Watanabe N, J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:E49.Bahn Chair RS, Thyroid 2011; 21:593.
Objetivo:- Establecer importancia de la vigilancia rutinaria de los recuentos de GB en
pacientes con Enf. Graves que reciben tratamiento con Fármacos Antitiroideos.- Período de 12 años desde 1975 hasta 1987. N: 15.398. Agranulocitosis define
GB: < 500 - De estos, 55 (0,4%) se encontró que tenían agranulocitosis.- 12 de los 55 Infección. 43 Restantes Asintomáticos- 14 /43 pacientes recuperaron conteo al retirar F. Antitiroideos- Se realizaba hemogramas cada dos semanas durante los dos primeros meses de
tratamientoConclusión: - “Monitoreo de rutina" del recuento de GB podría ser la forma más eficaz de
predecir y detectar agranulocitosis
Tajiri J, Arch Intern Med 1990; 150:621.
Agranulocitosis
• La recuperación tarda generalmente unos pocos días, pero puede prolongarse, y aumentaría morbimortalidad por infecciones graves.
• Factor estimulante de colonias Granulociticas(G-CSF) se ha utilizado como terapia adyuvante en casos severos.
• Corticoides son inefectivos.
Balkin MS, Thyroid 1993; 3:305.
Vasculitis ANCA (+)
- 2010- N: 46 ANCA (+) en Tratamiento con PTU- N: 30 Enf. Graves N:16 BMN- Se descontinuó por 2 años tratamiento y se midió ANCA:
- ANCA (+): 19 13/30 Enf. Graves; 6/16 BMN- Sin significacia estadistica entre E. Graves vs BMN- Sin relación género, Anticuerpos, GOT, GPT ni RAN- Pacientes ANCA (+) eran Asintomáticos
- Conclusiones:- Se sugiere que PTU y no la enfermedad de Graves en sí es el factor más importante
para el desarrollo ANCA.- La frecuencia de positividad de ANCA: 41,3% sin significancia entre Enf. de Graves y
BMN- Tras suspensión PTU, no se desarrolló vasculitis durante los 2 años de seguimiento a
pesar del ANCA positivo.
Yazisiz V, Int J Clin Pract 2010; 64:19.
Vasculitis ANCA (+)
• Dado que la mayoría de los pacientes positivos de ANCA no presentan síntomas clínicos de vasculitis, la importancia de este hallazgo es incierto.
• Se recomienda sólo evaluar niveles de ANCA en aquellos pacientes que tienen síntomas compatibles con una posible vasculitis.
• Por otro lado, se trata de una de las varias razones por las que se prefiere uso de metimazolo carbimazol en lugar de PTU.
Douglas S Ross; Professor of Medicine Harvard Medical School, 2015
Hepatotoxicidad
David Cooper, J Clin Endocrinol Metab, June 2009, 94(6):1881–1882
Hepatotoxicidad
• En los últimos 20 años, 22 casos de hepatotoxicidad grave se ha reportado en adultos en USA con resultado de 9 muertos y 5 Trasplantes de hígado.
• Insuficiencia Hepática Aguda Se estima que ocurre en 1: 10.000 adultos que toman PTU).
• Tipicamente ocurre a los 90 días en Promedio de inicio Tratamiento, sin ser dosis dependiente.
Cooper DS, J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:1881.
• Sin embargo, informes adicionales de PTU relacionados con insuficiencia hepática grave han aumentado la preocupación sobre su uso rutinario por parte FDA.
• Alerta 2010.
www.fda.gov
Hepatotoxicidad
- 2014- 2 Centros Tx Hepático H. Salvador y Clínica Alemana- 2001-2014- N: 168 Falla Hepática Aguda
Zapata R. Et al, Annals of Hepatology, 2014
GLP-1Glucagon Like Peptide 1
Von Websky et al 2013
Carrera et al 2013
GLP-1
• Indicaciones:
– Dm2 Adultos mal control Metabólico, con tratamiento combinado con hipoglicemiantes orales o Insulina Basal.
• Escenario Clínico más adecuado:
– Obesidad
– Alta carga de FR Cardiovasculares
– Antecedentes de hipoglicemias.
GLP-1
• Exenatida:+Dm2 que no alcanzan control glicémico adecuado con dosis máx. toleradas con:
Terapia con Metformina + Sulfonilurea + Tiazolidinedionas
Metformina + Sulfonilurea
Metformina + Tiazolidinedionas
+Terapia Adyuvante a Insulina basal con o sin Metformina y/o Pioglitazona, en adultos que no alcanzan control glicémico adecuado
GLP-1• Efectos Favorables:
– Glicémicos: • Glicemias Ayunas y PostPrandial (mejora HbA1c)• Bajas Tasas de Hipoglicemia
– ExtraGlicémicos:• FRCV: Peso, PAS, Lípidos• Biomarcadores de Riesgo.
• Efectos Desfavorables:– RGE, Nauseas y Vómitos– Pancreatitis– Astenia, Nerviosismo, Reacción Local
• Contraindicaciones:– Hipersensibilidad– Gastroparesia Diabética– Insuficiencia Renal Avanzada
Petrie et al 2013
Inhibidores SGLT 2Sodium-Glucose Linked Transporter 2
Whaley et al. 2012
I. SLGT 2
No Aprobada Julio 2015
Aprobada Agosto 2014
I. SLGT 2
• Indicación General:
– Dm2 Adultos mal control Metabólico, en Monoterapia como alternativa a Metformina(Intolerancia); Tratamiento combinado con ADO orales o Insulina Basal.
• Escenario Clínico más adecuado:
– Obesidad//Sd. Metabolico//Buena Fx Renal
– Antes de añadir Insulina.
– Complemento a Metformina en vez de SU, iDDP4
I. SLGT 2• Efectos Favorables:
– Glicémicos: • Glicemias Ayunas y PostPrandial (0,5% - 1.5%)• Bajas Tasas de Hipoglicemia• Resistencia a la Insulina
– ExtraGlicémicos:• Peso (3 -4 Kg)• Presión Arterial (3 – 4 mmHg PAS)
• Efectos Desfavorables:– Infecciones Genitourinarias– Hipotensión
• Contraindicaciones:– Insuficiencia Renal :
• Dapagliflozina (Forxiga®) Suspender si TFG <60• Canaglifozina (invokana®) <100 mg si TFG 60- 45
– Terapia con Diuréticos de Asa.
Omnitrope ®
Biosimilar
• Sucesores de un producto medicinal biologicoque ha dejado de estar protegido por medio de una patente
• Reclamo FDA 2004
• Sandoz estaba solicitando registro sanitario para Omnitrope® basándose parcialmente en la información y evidencia clínica del producto Genotropin® (Somatropina) de Pfizer.
VS
• Argumentos en Contra Biosimilar:
– Imposible demostrar científicamente que los ingredientes activos de dos productos biotecnológicos son “suficientemente similares”
• FDA 2006:
– La agencia afirmó que la evidencia presentada por Sandoz consiguió demostrar que Omnitrope es lo suficientemente similar a Genotropín.
• Terapia de sustitución con deficiencia pronunciada de Hormona Crecimiento.
– Patología pituitaria conocida + deficiencia hormonal pituitaria que no sea prolactina
– Realizar una prueba dinámica.
www.ispch.cl
RAM
Frecuentes:
- Edema Periférico
- Rigidez
- Artralgia
- Mialgia
- Parestesias
- Formación de Ac.
Poco Frecuente:
- Sd. Tunel Carpiano
Raros:
- Dm2
- HIC Benigna
Muy Raros
- Leucemia
www.ispch.cl
Revisión:Novedades y RAMs en Farmacología
Endocrinológica
Dr. Daniel Agüero Velásquez
Residente Medicina Interna
Octubre 2015