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NUEVOS ANTIBIÓTICOS
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• Encuesta enviada en Oct 2011 a 1356 miembros EIN
• Respondieron 562 (41,6%)
• Preguntas sobre necesidad no satisfecha en el tratamiento de infecciones resistentes a antibióticos
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Pregunta sobre prioridad de necesidad no satisfecha de enfermedades infecciosas resistentes a diferentes tratamientos
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Priorización de la estrategia necesaria para combatir infecciones resistentes
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¿ Viejos vs nuevos ?
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GRAM - Actividad
Producto Mecanismo de Acción Status/IndicacionesEnterob.
BLEEP.
aeruginosa
Ceftolozane/ Tazobactam
Zerbaxa® MSD
Cefalosporina antipseudomonas/Inhib. De β-
lactamasas
Comerc. USA IIAc, UTIcDiciembre 2014
Fase III/ NN, NAVSi Si
Ceftazidima/ AvibactamAvycaz® , Actavis
Cefalosporina antipseudomonas/Inhib. De β-
lactamasas
Comerc. USA IIAc, UTIcEnero 2015
Fase III/ NACSi SI
Ceftarolina/ AvibactamCefalosporina anti MRSA/Inhib.
De β-lactamasasFase III/ IIAc, UTIc Si no
Imipenem/Relebactam(MK-7655)
Carbapenem/Inhib. De β-lactamasas
Fase III/ IIAc, UTIc y NAC Si Si
Plazomicin(ACHN-490)
Aminoglicosido Fase III/ UTIc Si* No
Eravacyclina(TP-434)
Fluorociclina Fase III/ IIAc y UTIc Si* No
Brilacidin(PMX-30063)
Defensin-mimetics Fase II/ IPTB Si ?
Nuevos antibioticos frente Gramnegativos
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Plazomicin• Aminoglucosido sintético derivado de sisomicina• No afectado frente enzimas modificadoras• Actividad frente E. coli y K. pneumoniae BLEE• Activo frente carbapenemasas KPC y VIM• Actividad similar a amikacina frente P. aeruginosa• Activa frente SASM y SARM
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Estudios clínicos
• Fase 2 en ITUc comparativo levofloxacino– No diferencias
• Fase 3 comparativo colistina + meropen/tige– Bacteriemia/NN por enterobacterias Carbapen R
– En curso
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Eravacycline
• Estructura similar a tigeciclina– 2 a 4 veces mas potente frente grampositivo
– 2 a 8 veces mas potente frente BGN
• No activo P. aeruginosa
• Formulación iv y oral
• Biodisponibilidad del 28%
• Actuación a nivel 30S ribosoma
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Estudios clínicos
Fase II en cIIA
Fase III en cIIA y en cITU
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antibiótico
“diana”
bacteriaX
impermeabilidad /
bombas de extracción
inactivación enzimática
modificación de la diana
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impermeabilidad /
bombas de extracción
pérdida de porinas /
bombas de extracción
antibiótico
X inactivación enzimática
modificación de la diana
beta-lactamasas
cambios en las PBPs
beta-lactámico
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X
beta-lactámico
beta-lactamasas
cambios en las PBPs
pérdida de porinas /
bombas de extracciónmecanismos deresistencia demicroorganismosGramnegativos
mecanismos deresistencia demicroorganismosGrampositivos
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beta-lactamasas
pérdida de porinas /
bombas de extracciónPseudomonasaeruginosa
Enterobacterias
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Mecanismo de resistencia en aislamientos clínicos de Pseudomonas aeruginosa multi-resistente
RieraJAC 2011
CabotAAC 2011
SoléJAC 2015
LlanesJAC 2013
nº de cepas 17175 190 204
B-lactamasas noinhibibles con clavulánico (%)
29 60-742450-57
bombas de extracción (%)
33-80 12-19 53-74 88
pérdida deporinas (%)
5465>5059
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![Page 24: RESISTENCIAS BGN Y NUEVAS ALTERNATIVAS - · PDF fileFlamm RK, et al. Ceftazidime-avibactam and comparator agents ... Centers in 2012. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 1684 •](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012914/5aa21eda7f8b9a436d8c8b38/html5/thumbnails/24.jpg)
Inhibidores de beta-lactamasas
Nuevos antibióticos en combinación avibactam
Ceftazidima avibactam
Ceftarolina avibactam
Aztreonam avibactamavibactam
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Ceftazidima-avibactam
• Aprobado FDA Enero 2015
• Previsión aprobación España 2017
• Indicaciones aprobadas: ITUc
• IIAc (+ metr)
–Fase 3: Neumonía nosocomial
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Ceftazidima-avibactam
• Actividad frente BLEE y AmpC
• Actividad Klebsiellas KPC y OXA 48
• No actividad frente metalo betalactamasas
• Mala actividad frente a anaerobios
• Avibactam mejora poco la actividad frente P. aeruginosa y nada frente Acinetobacter
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beta-lactamasas
pérdida de porinas /
bombas de extracción
ceftazidimaavibactam
![Page 28: RESISTENCIAS BGN Y NUEVAS ALTERNATIVAS - · PDF fileFlamm RK, et al. Ceftazidime-avibactam and comparator agents ... Centers in 2012. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 1684 •](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012914/5aa21eda7f8b9a436d8c8b38/html5/thumbnails/28.jpg)
![Page 29: RESISTENCIAS BGN Y NUEVAS ALTERNATIVAS - · PDF fileFlamm RK, et al. Ceftazidime-avibactam and comparator agents ... Centers in 2012. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 1684 •](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012914/5aa21eda7f8b9a436d8c8b38/html5/thumbnails/29.jpg)
(cumulative %) inhibited at a MIC (mg/l)
Flamm RK, et al. Ceftazidime-avibactam and comparator agents tested against urinary tract isolates from a global surveillance program 2011. Diag Microbiol Infect Dis 2014; 80: 233–8
![Page 30: RESISTENCIAS BGN Y NUEVAS ALTERNATIVAS - · PDF fileFlamm RK, et al. Ceftazidime-avibactam and comparator agents ... Centers in 2012. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 1684 •](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012914/5aa21eda7f8b9a436d8c8b38/html5/thumbnails/30.jpg)
(cumulative %) inhibited at a MIC (mg/l)
dMeropenem no sensible CIM > 4 mg/L. eCeftazidima no sensible CIM >16 mg/L
Sader HS, et al. Antimicrobial Activity of Ceftazidime-Avibactam against Gram- Negative Organisms Collected from U.S. Medical Centers in 2012. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 1684
![Page 31: RESISTENCIAS BGN Y NUEVAS ALTERNATIVAS - · PDF fileFlamm RK, et al. Ceftazidime-avibactam and comparator agents ... Centers in 2012. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 1684 •](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012914/5aa21eda7f8b9a436d8c8b38/html5/thumbnails/31.jpg)
![Page 32: RESISTENCIAS BGN Y NUEVAS ALTERNATIVAS - · PDF fileFlamm RK, et al. Ceftazidime-avibactam and comparator agents ... Centers in 2012. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 1684 •](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012914/5aa21eda7f8b9a436d8c8b38/html5/thumbnails/32.jpg)
• Estudio SENTRY entre 2009 y 2011 (Europa, USA, China)
• Aislados muestras respiratorias de pacientes con NN y NVM
• 2393 muestras NN en Europa, 3213 USA y 888 China
• 918 muestras NVM en Europa, 692 USA y 97 China
• Sensibilidad frente P. aeruginosa NN 92-96% NVM 79-95%
• Sensibilidad enterobacterias CMI 0,25-0,5 mg/L
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![Page 34: RESISTENCIAS BGN Y NUEVAS ALTERNATIVAS - · PDF fileFlamm RK, et al. Ceftazidime-avibactam and comparator agents ... Centers in 2012. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 1684 •](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012914/5aa21eda7f8b9a436d8c8b38/html5/thumbnails/34.jpg)
![Page 35: RESISTENCIAS BGN Y NUEVAS ALTERNATIVAS - · PDF fileFlamm RK, et al. Ceftazidime-avibactam and comparator agents ... Centers in 2012. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 1684 •](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022012914/5aa21eda7f8b9a436d8c8b38/html5/thumbnails/35.jpg)
La FDA aprobó su uso en el tratamiento de infecciones graves causadas por BGN
resistentes
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ceftazidima-
avibactam
tratamientodirigido
Enterobacteriasproductoras decarbapenemasas(no metalo)
tratamientoempírico
Sepsis grave adquirida en una Unidad con prevalencia elevada de enterobacteriasproductoras de carbapenemasas (no metalo)
Novedades en Infecciones por bacilos gramnegativos.
Nuevas alternativas terapéuticas
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Ceftolozane-Tazobactam(Zerbaxa)
Aprobado FDA Dic 2014Aprobación España Marzo 2016
Indicaciones aprobadas: • ITUc. Comparador levofloxacino• IIAc (+ metr). Comparador meropenem
Fase 3 en curso:NVP. Comparador piperac-tazobact NCT01853982
Doble dosis
Fin estudio enero 2016ASPECT-NP. NVP: Comparador meropenem NCT02070757
– Doble dosisFin estudio febrero 2018
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Ceftolozane-Tazobactam(Zerbaxa)
• Actividad potente frente a P. aeruginosa (CMI <4-16 veces ceftazidima)
• No afectado por bombas de eflujo no pérdida porinas
• Estable frente a betalactamasas Amp C
• La combinación con tazobactam mejora cobertura entero BLEE
• Ausencia de cobertura de carbapenemasas metalo y KPC
• Limitada actividad Staphylococcus sp
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ceftazidima
ceftolozano
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ceftolozano
Actividad frente a la mayoría de enterobacterias producto-ras de BLEEs y algunos microorganismos anaerobios
+
tazobactam
Dificulta el encaje en el centro activo de AmpC (afinidad 20 veces inferior a la de ceftazidima)
Menor riesgo de convulsiones que ceftazidima y cefepima.No es sustrato de bombas de “extracción”
Mayor permeabilidad de la pared bacteriana. Afinidad por PBP1b y PBP3 de P. aeruginosa > 2 veces superior a la de ceftazidima.
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beta-lactamasas
pérdida de porinas /
bombas de extracción
ceftazidimaavibactam
ceftolozanotazobactam
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Puntos de corte FDA
EUCASTSensible ≤1 ≤4
Resistente >1 >4
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Farrell D, et al. Antimicrobial Activity of Ceftolozane-Tazobactam Tested against Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosawith Various Resistance Patterns Isolated in U.S. Hospitals (2011-2012). Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 6305
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Farrell D, et al. Antimicrobial Activity of Ceftolozane-Tazobactam Tested against Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosawith Various Resistance Patterns Isolated in U.S. Hospitals (2011-2012). Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 6305
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Estabrook M, et al. In Vitro Activity of Ceftolozane-Tazobactam as Determined by Broth Dilution and Agar Diffusion Assays against Recent U.S. E coli Isolates from 2010 to 2011 Carrying CTX-M-Type ESBL. J Clin Microbiol 2014; 52: 4049
adición 4 mg/l de tazobactam
Adición 4 mg/l de tazobactam
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• Evaluación de actividad in vitro de ceftolozane/tazobactam y comparadores frente 500 aislamientos de P. aeruginosa y 500 de enterobacterias de muestras respiratorias, intraabdominales y urinarias de 20 hospitales españoles entre Enero-septiembre 2013Métodos: EUCAST y CLSI
El mas potente frente P.aeruginosa incluido multi R
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• Sensibilidad frente B. fragilis muy variable con CMI 90 entre 2 a 64 µg/ml
• Mas potente actividad frente grampositivosanaerobios (numero aislamientos pequeño)
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El desarrollo de resistencias a ceftolozane –tazobactamfue mas lento que frente a otros antipseudomonicos
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Ceftolozane/Tazobactam
• Dosis de 1,5 gr (ceftoloz 1gr/tazobact 0,5 gr) iv c/8 h– Doble dosis en NVP
• Ajuste si afectación renal– 750 mg c/8h con aclaramiento 30-50 ml/min– 375 mg c/8h con aclaramiento 29-15 mi/min– 750 mg inicial seguido de 150 mg c/8h en pacientes en HD– No alargar tiempo de administración (alt efecto tazobactam)
• Ceftolozane ligado 20% proteínas plasmáticas• 92% eliminación orina sin cambios• T>CMI para producir actividad bactericida ≈30%
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Candela, papa
piensa
Estamos listos
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Importancia de P. aeruginosa
• Primer microorganismo aislado en UCIsexcluidas bacteriemias secundarias a catéter– 25% aislamientos en NVM– 15-20% Infección orina y catéter urinario y
bacteriemia con foco no relacionado catéter iv
• Resistencias elevadas frente betalactamicosactuales y quinolonas (mayor en pacientes UCI)
• Mortalidad elevada en MR con tratamiento empírico inadecuado
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orina (236)S (%) 85 82 80 93 82 62 94
secreciónrespiratoria (509)S (%)
82 996185786982
sangre (35)S (%) 77 97 91 77 8589 89
10 %
R
Sensibilidad de Pseudomonas aeruginosa. CHUAC 2014
CTZ: ceftazidima, P/T: piperacilina-tazobactam, MER: meropenem,
AMK: amikacina, TOB: tobramicina, CIP: ciprofloxacino, COL: colistina
20 % R35%
R
CTZ P/T MER TOB CIPmuestra
(nº)AMK
95 %
S
COL
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83 77 946473906278 10 %
R
Sensibilidad de Pseudomonas aeruginosa en UCI CHUAC 2014
CTZ: ceftazidima, P/T: piperacilina-tazobactam, MER: meropenem,
AMK: amikacina, TOB: tobramicina, CIP: ciprofloxacino, COL: colistina
25-35 % R 35%
R
CTZ P/T MER TOB CIPmuestra
(nº )AMK
6%
R
COL
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XX Congreso Nacional de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica
Barcelona. Mayo 2016Comunicación oral 708
Bacteriemia en pacientes quemados: Tendencia evolutiva y cambios microbiológicos en los últimos 15 añosCeniceros A, Sousa D, Pertega S, Galeiras R, Mourelo M, Rodriguez M, Llinares P
Estudio retrospectivo de episodios de bacteriemia en pacientes ingresados en una Unidad de Quemados entre años 2000-2014
• 103 episodios (4,4%) 100 ingresos• Microorganismo causal + frecuente: P.seudomonas aeruginosa (18%)• Resistencia P. aeruginosa a carbapenemicos (2010-2014): 75%
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ceftolozano-
tazobactam
tratamientodirigido
P. aeruginosaresistente a otrosB-lactámicos
tratamientoempírico
Neumonía asociada a VM
Sepsis grave en UCI
Sepsis grave en: neutropenia febril, tratamiento previo con un carbapenem o con corticoides, sonda urinaria permanente, grandes quemados, Fibrosis Q ..
Peritonitis persistente en paciente reoperado y con tratamientos previos con carbapenemicos(asociar metronidazol)
Novedades en Infecciones por bacilos gramnegativos.
Nuevas alternativas terapéuticas
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La aportación de los nuevos antibióticos
frente BGN va a ser importante
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2191 aislados P. aeruginosa . Multidrug-resistant (31.9%) y extensivelydrug-resistant (24.6%) . 11.6% aislados susceptibles solo a colisitina
Sader HS, et al. Antimicrobial activity of ceftolozane/tazobactam tested againstPseudomonas aeruginosa and Enterobacteriaceae with various resistance patternsisolated in European hospitals (2011–12). J Antimicrob Chemother 2014; 69: 2713-22