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Resistencia a los antimicrobianos: la
amenaza del siglo XXI
Bruno González Zorn Belén Gutiérrez
Universidad Complutense de madrid
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Lepra
Tuberculosis Peste
Cólera
Haensch et al. PLoS Pathogens. 2010
Mutreja et al. Nature 2011
Dominguez L. pers. comm.
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Pandemia del siglo VI, Imperio Bizantino
10.000 muertes/día
30.000.000 muertes
Plaga de Justiniano
Yersinia pestis
Pandemia del siglo XIV
75.000.000 muertes
Peste
Una de las zoonosis conocidas más antiguas y letales de la historia
Peste negra
La tercera pandemia
Siglo XIX-XX
12.000.000 muertes
Lancet Infect Dis. 2014 Apr;14(4):319-26.
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Penicilina (Fleming, 1928)
ANTIBIÓTICOS
Hongo
Staphylococcus spp.
Zona de inhibición
EL MAYOR DESCUBRIMIENTO BIOMÉDICO EN LA HISTORIA DE LA HUMANIDAD
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ANTIBIÓTICOS
EL MAYOR DESCUBRIMIENTO BIOMÉDICO EN LA HISTORIA DE LA HUMANIDAD
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1928
Mortalidad Infantil debida a sífilis congénita
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1910 1954 Cases per million
35
40
45
50
55
60
65
70
1960 1967
Expectativa de vida
Antimicrobial Agents: Antibacterial and Antifungals. ASM Press. 2005.
Estreptomicina (Waksman, 1944)
Tetraciclinas (1948), Cloranfenicol (1949), quinolonas (1962)…
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RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS
Mutaciones
Adquisición de material genético de otras bacterias
Bacterias ambientales que producen antibioticos poseen mecanismos de resistencia
intrínsecos
- Los mecanismos de resistencia han existido siempre
- Gran capacidad de adaptación de las bacterias
Grandes poblaciones
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La capacidad de supervivencia de una bacteria a los efectos de un antibiótico
Mal uso de antibióticos (uso clínico, producción animal)
Selección de mecanismos de resistencia y dispersión entre bacterias patógenas
RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS
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Antibioticos introducidos en el mercado
Resistencia detectada
Aparición de resistencias
Descubrimiento de nuevos antibióticos
RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS
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¿Era Post-antibiótica?
2014, Primer informe global acerca de la resistencia antimicrobiana
RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS
EL MAYOR DESAFÍO BIOMÉDICO EN LA HISTORIA DE LA HUMANIDAD
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Mecanismos de acción De los antimicrobianos
Mecanismos de resistencia a los aminoglucósidos
Disminución de la acumulación intracelular
Modificación de la diana
Modificación enzimática del antibiótico
Aminoglucósidos
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Acetiltransferasas AAC
Fosfotransferasas APH
Nucleotidiltransferasas ANT
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E. coli
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Gentamicina + Amikacina
Transformación
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pMUR050
armA
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tnpD tnpU orf513
? E . c ol i
MUR050
I N V a F ’
INVa F ’ (p MUR050 )
IN V a F ’ (p ar mA )
M I C ( m g /m l )
C ip ro fl oxac i na
> 256 > 256 > 256 > 256 > 32
0 . 5 0 . 5 0 . 5 0 75 0 . 002
> 256 > 256 > 256 > 256 0 . 002
> 256 > 256 > 256 > 256 0 . 002
> 256
0 . 5
> 256
> 256
Apramicina
> 256
0 . 5
> 256
Neomicina
0 . 5
armA
Amicacina Tobramicina Netilmicina Gentamicina
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Metiltransferasas del ARNr 16S
Confieren alto nivel de resistencia a la gran mayoría los aminoclucósidos de uso clínico
Homólogas a metilasas de actinomicetos ambientales
Nuevo mecanismo de resistencia a aminoglucósidos en patógenos Gram negativos
E. coli
m7G1405
Producen aminoglucósidos y mecanismos de resistencia para proteger a sus propios ribosomas
armA
Streptomyces kanamyceticus kanamycin
Micromonospora purpurea gentamicin
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Distribución mundial de las metilasas de resistencia a aminoglucósidos
2005
ArmA RmtA
E. coli K. pneumoniae
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Aislados: mas de 1 Million
500.000 origen humano
500.000 animal/medio ambiente/alimentos
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23 (1,64%) aislados con armA
ninguna en aislados animales
13 isolates of Klebsiella pneumoniae
4 isolates of Salmonella Oranienburg
3 isolates of Salmonella Enteritidis
1 isolate of Salmonella Typhimurium
2 isolates of Enterobacter cloacae
Poland
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intI1 ant3”9-qacEΔ1-sul1-orf513 tnpU armA tnpD mel mph1 mph2
dhfr XII
IS26 IS26
Enterobacteriaceae
pCTX-M-3 IncL/M
90 kb
intI1 ant3”9-qacEΔ1-sul1-orf513 tnpU armA tnpD mel mph1 mph2 IS26 IS26
E. coli
pMUR050 IncN
56 kb
Tn1548
ArmA
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insE cat rmtF IR IR
0.1
46%
Descripción de una nueva metilasa adquirida
BB1088
pJETΩrmtF
E. coli INVF’
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140 aislados India
132 aislados UK
34 RmtF +
6 RmtF +
Diferentes perfiles PFGE
59% de las cepas con RmtF también tienen NDM
rmtF en diferentes plásmidos
Coproducción de una segunda metilasa ArmA, RmtB o RmtC en cepas con RmtF
Aisladas de pacientes que habían viajado
recientemente a India
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ArmA
RmtA
RmtB/B2
RmtC
RmtD/D2
RmtE
RmtF
RmtG
RmtH
Distribución mundial de las metilasas de resistencia a aminoglucósidos
2015
ArmA RmtA RmtB/B2 RmtC RmtD/D2 RmtE RmtF RmtG RmtH NpmA
Number of isolates
1
2-20
> 20
Enterobacteriaceae Pseudomonas spp. Acinetobacter spp.
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3197.4
x
Mecanismo de acción de las metilasas adquiridas e interacción con el ribosoma
m7G1405
Metilación específica en G1405 en presencia y en ausencia de antibióticos
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Plásmido
Cromosoma
rmtC
ISEcp1 rmtC
2 metilasas en un mismo plásmido
Metilasas plasmídicas Metilasas cromosómicas
3 metilasas/cepa
Mecanismo de acción de las metilasas adquiridas e interacción con el ribosoma
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rmtC
BHI
KANA
+
BHI
KANA KANA
BHI
KANA
Mecanismo de acción de las metilasas adquiridas e interacción con el ribosoma
La adquisición de rmtC en el cromosoma no supone un coste biológico
significativo adicional para la bacteria
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rmtC/D
Las bacterias están desarrollando ribosomas intrínsecamente resistentes a aminoglucósidos
m7G1405
m5C1407
m4Cm1402
H44
Metilaciones intrínsecas
Metilaciones adquiridas
P. aeruginosa
E. coli
Mecanismo de acción de las metilasas adquiridas e interacción con el ribosoma
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Enterobacteriaceae Pseudomonas spp. Acinetobacter spp.
Reservorio ?
Metiltransferasas adquiridas
Metiltransferasas intrínsecas
Actinomicetos
G+C 70%
G+C 30-67%
Acinetobacter spp. 39% Pseudomonas spp. 66%
Origen de las metilasas adquiridas
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PLAZOMICINA
Enterobacterias
Resistentes a carbapenemas
Metiltranferasas
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HOMBRE
ALIMENTOS
MEDIO
AMBIENTE ANIMALES
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MUCHAS GRACIAS
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