Reacciones Adversas a Reacciones Adversas a Medicamentos en Pediatría: Medicamentos en Pediatría:
¿Intoxicaci¿Intoxicación o Alergia?ón o Alergia?
Dr. José Antonio Ortega Martell
Servicio de Alergia e Inmunología
Hospital del Niño DIF
““Mona Lisa”Mona Lisa” Florencia 1503-1506Florencia 1503-1506““Mona Lisa”Mona Lisa” Florencia 1503-1506Florencia 1503-1506
• Monna Lisa
• Mujer Florentina
• 1495 se casa con Francisco del Giocondo
• “La Gioconda”
• Técnicas de “sfumato”, claro obscuro y perspectiva
DesvanecidDesvanecido y o y
sombreado sombreado en esquinas en esquinas
de ojos y de ojos y bocaboca
DesvanecidDesvanecido y o y
sombreado sombreado en esquinas en esquinas
de ojos y de ojos y bocaboca
Leonardo Da VinciLeonardo Da Vinci (1452-1519)(1452-1519)Leonardo Da VinciLeonardo Da Vinci (1452-1519)(1452-1519)
• Pintor
• Dibujante
• Retratista
• Escultor
• Anatomista
• Inventor
• Filósofo
InventorInventorInventorInventor
““Por siempre Cenicienta…”Por siempre Cenicienta…”““Por siempre Cenicienta…”Por siempre Cenicienta…”
Filósofo y AnatomistaFilósofo y AnatomistaFilósofo y AnatomistaFilósofo y Anatomista
¿Códices secretos?¿Códices secretos?¿Códices secretos?¿Códices secretos?
¿Juan o María Magdalena?¿Juan o María Magdalena?¿Juan o María Magdalena?¿Juan o María Magdalena?
• INCIDENCIA:
– Alergia = < del 10% de las reacciones adversas
– Atopia ¿es factor de riesgo?
• MAYOR RIESGO:
– Ruta de administración: parenteral
– Dosis repetidas, reactividad cruzada
– Susceptibilidad genética
EpidemiologíaEpidemiología
• Reacción previsible:
– dependiente de la dosis, relación con
efecto farmacológico
• Reacción no previsible:
– pacientes susceptibles, independiente
de la dosis, no relación con acción
farmacológica.
Reacciones adversasReacciones adversas
• Sobredosis: – Acetaminofen - necrosis hepática
• Efecto colateral: – Salbutamol – temblor fino distal
• Efecto secundario: – Clindamicina - colitis pseudomembranosa
• Interacción: – Terfenadina – eritromicina / arritmia cardiaca
Reacciones previsiblesReacciones previsibles
• Intolerancia: – Aspirina - tinitus
• Idiosincracia: (farmacogenética) – Cloroquina - anemia hemolitica en def G6PD
• Inmunológicas: (hipersensibilidad)– Alergia: Penicilina – anafilaxia (tipo I)– Otras: II,III,IV
• Pseudoalergia: – Reacción anafilactoide - medio de contraste
Reacciones no previsiblesReacciones no previsibles
Tipo Mecanismo Ejemplo
I IgEPenicilina
(Anafilaxia)
IICitotóxico (IgG o IgM)
Quinidina (Anemia hemolítica)
III Depósito de CIC DFH (Vasculitis “LES”)
IVRespuesta
tardía celularNeomicina (Dermatitis)
HipersensibilidadHipersensibilidad
Reacción Alérgica (Tipo I)Reacción Alérgica (Tipo I)Reacción Alérgica (Tipo I)Reacción Alérgica (Tipo I)
• 5-10% de reacciones adversas
• Frecuente por metabolitos
• Antibióticos = más común
• Propiedades químicas:– Proteína alto peso molecular
(insulina, recombinantes, antisuero)
– Bajo peso molecular: haptenos, requieren unión a proteínas (antibióticos)
Mediada por IgEMediada por IgEMediada por IgEMediada por IgE
• Anticuerpos específicos contra el alergeno
• Medicamento puentea receptores en
basófilos y células cebadas
• Activación celular
SensibilizaciónSensibilizaciónSensibilizaciónSensibilización
• Célula dendrítica atrapa y
presenta alergenos
• Célula T libera citocinas
para estimular a célula B
• Se transforma en célula
plasmática y produce IgE
• IgE se une a receptores
Re ExposiciónRe ExposiciónRe ExposiciónRe Exposición
• IgE unida a receptores
aumenta más receptores
• Alergeno puentea receptores
• Se activa célula cebada y se
liberan mediadores químicos
proinflamatorios
• Reconoce AgReconoce Ag
• Entrada CaEntrada Ca++++
• Movilización Movilización
de gránulosde gránulos
• Liberación de Liberación de
Mediadores :Mediadores :
• PreformadosPreformados
• Síntesis nuevaSíntesis nueva
Mediada por IgEMediada por IgEMediada por IgEMediada por IgE
• Liberación de mediadores:
– Preformados / Síntesis de Novo
• Anafilaxia (con o sin urticaria, hipotensión,
prurito, angioedema, dificultad respiratoria)
– Penicilinas, productos sanguíneos, hormonas
polipeptídicas, vacunas.
• IgG o IgM + complemento, interacción con
antígeno adherido a membrana celular,
destrucción celular.
• Generalmente células sanguíneas
– anemia hemolítica, trombocitopenia, granulocitopenia
• Penicilina, quinidina, sulfonamidas, metildopa
Citotóxica/ citolíticaCitotóxica/ citolíticaCitotóxica/ citolíticaCitotóxica/ citolítica
Hipersensibilidad tipo IIHipersensibilidad tipo IIHipersensibilidad tipo IIHipersensibilidad tipo II
• Citotóxica
• Ag unido a células
• Mediada por
anticuerpos, células y
complemento
• Isoinmunización,
reacción a fármacos
Complejos inmunes circulantesComplejos inmunes circulantesComplejos inmunes circulantesComplejos inmunes circulantes
• Formación de complejos inmunes:
– Unión Ag a anticuerpos
• Depósito en vasos sanguíneos y m. basal
• Reacción local o diseminada
• Depósito de complejos inmunes ocasiona:
– agregación plaquetaria, activación de fagocitos,
activación de complemento
• Vasculitis, síndromes tipo “lupus”
Hipersensibilidad tipo IIIHipersensibilidad tipo IIIHipersensibilidad tipo IIIHipersensibilidad tipo III
• Mediada por complejos
inmunes
• Ag soluble
• Neutrófilos y
complemento
• Enfermedad del suero,
Fenómeno de Arthus
Respuesta tardía celularRespuesta tardía celularRespuesta tardía celularRespuesta tardía celular
• Mediada por linfocitos T
• Se produce días después
• Requiere células de memoria
• Dermatitis por contacto
Hipersensibilidad tipo IVHipersensibilidad tipo IVHipersensibilidad tipo IVHipersensibilidad tipo IV
• Tardía
• Mediada x linfocitos T
linfocinas y M
• Formación de
granulomas
““La Última Cena.”La Última Cena.” Milán 1495-1497Milán 1495-1497““La Última Cena.”La Última Cena.” Milán 1495-1497Milán 1495-1497
Otras reaccionesOtras reaccionesOtras reaccionesOtras reacciones
• Dermatológicas tardías:
– exantema, exfoliativa, fotosensibilidad, eczema
• Fiebre por medicamentos:
– antibióticos, resolución 48-72h
• Hepáticas:
– hepatitis, necrosis, colestasis
Exantema = RashExantema = RashExantema = RashExantema = Rash
EczemaEczemaEczemaEczema
Otras reaccionesOtras reaccionesOtras reaccionesOtras reacciones
• Pulmonares:
– neumonitis, alveolitis
• Meningitis aséptica:
– AINEs, medios de contraste, anti CD3
Reacción no inmunológicaReacción no inmunológicaReacción no inmunológicaReacción no inmunológica
• Reacción anafilactoide:
– liberación de histamina pero no interviene IgE
– osmolaridad, pH, temperatura, complemento
• Efecto desde 1ª dosis
• Choque, urticaria, broncoespasmo
Activación de célula cebadaActivación de célula cebadaActivación de célula cebadaActivación de célula cebada
• FcR tipo I
• Directa
• C5aR
Reacción no inmunológicaReacción no inmunológicaReacción no inmunológicaReacción no inmunológica
– “anafilaxia” por medios de contraste
– Asma inducida por ASA (AINEs)
– Urticaria por opioides
– S. de cuello rojo por Vancomicina
DiagnósticoDiagnósticoDiagnósticoDiagnóstico
• Historia de medicamentos en el último mes
• Correlación clínica con el medicamento
• Mejoría después de descontinuarlo
• ¿Reto?
Florencia, Puente BelloFlorencia, Puente BelloFlorencia, Puente BelloFlorencia, Puente Bello
Cuadro ClínicoCuadro ClínicoCuadro ClínicoCuadro Clínico
• Sx dermatológico:
– Prurito
– Urticaria y angioedema
– Eritema fijo pigmentado
– Eritema multiforme
– S. de Stevens Johnson
– Necrólisis epidérmica tóxica
– Acneiforme, liquenoide, fotosensibilidad
Prurito y UrticariaPrurito y UrticariaPrurito y UrticariaPrurito y Urticaria
UrticariaUrticariaUrticariaUrticaria
Eritema MultiformeEritema Multiforme
S. de Stevens JohnsonS. de Stevens Johnson
Necrólisis epidérmica tóxicaNecrólisis epidérmica tóxica
Cuadro ClínicoCuadro ClínicoCuadro ClínicoCuadro Clínico
• Sx respiratorios:
– Rinitis
– Asma
• Sx digestivos:
– Reflujo
– Gastritis
– Colitis
• Sx neurológicos
– Migraña
– Meningitis aséptica
– Crisis convulsivas
• Sx. Hematológicos:
– Citopenias
Cuadro ClínicoCuadro ClínicoCuadro ClínicoCuadro Clínico
• Anafilaxia
– Asociación varios aparatos o sistemas
– Dermatológico + Respiratorio
• Choque Anafiláctico
– Anafilaxia + Hipotensión
Cuadro ClínicoCuadro ClínicoCuadro ClínicoCuadro Clínico
• PRURITO
– miconazol, oro, bleomicina, captopril, ampicilina, cefalosporinas,
ketoconazol, sulfametoxazol, ASA, ibuprofeno
• URTICARIA
– levamisol, lactamicos, griseofulvina, vancomicina , sulfonamida
• ERITEMA MULTIFORME:
– penicilina, sulfonamidas, AINEs
• NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA:
– AINEs, alopurinol, anticonvulsivos, TMP/SMZ, penicilinas
Cuadro ClínicoCuadro ClínicoCuadro ClínicoCuadro Clínico
Tiempo de ReacciónTiempo de ReacciónTiempo de ReacciónTiempo de Reacción
• Inmediata:
– inicia signos y síntomas en 1ª hora, anafilaxia
• Acelerada:
– 1 a 72 horas, urticaria o angioedema, fiebre
• Tardía:
– más de 72 horas, rash, Enfermedad del suero
““La Virgen de las Rocas” La Virgen de las Rocas” Milán 1505Milán 1505““La Virgen de las Rocas” La Virgen de las Rocas” Milán 1505Milán 1505
• IgE específica
– Penicilina
– Insulina
• Prueba cutánea
Pruebas de AlergiaPruebas de AlergiaPruebas de AlergiaPruebas de Alergia
Pruebas DiagnósticasPruebas DiagnósticasPruebas DiagnósticasPruebas Diagnósticas
• Reacción acelerada severa: – epinefrina, descontinuar medicamento,
antihistamínico, corticoides orales
• Reacción tardía: – descontinuar medicamento, antihistamínico,
corticoides orales
• Desensibilización / Premedicación
• Educación
TratamientoTratamientoTratamientoTratamiento
Tratamiento en AnafilaxiaTratamiento en AnafilaxiaTratamiento en AnafilaxiaTratamiento en Anafilaxia
• Mantener vía aérea y presión arterial
• Posición en decúbito, levantar piernas
• Monitorizar signos vitales
• Uso de epinefrina:
– Vía subcutánea (absorción retardada)
– Vía intramuscular (absorción rápida)
Epinefrina (Adrenalina)Epinefrina (Adrenalina)Epinefrina (Adrenalina)Epinefrina (Adrenalina)
Uso de Epinefrina en AdultosUso de Epinefrina en AdultosUso de Epinefrina en AdultosUso de Epinefrina en Adultos
• Directo ampolleta (1:1000 p/v)
• 0.2 – 0.5 ml (0.2 – 0.5 mg)
• Repetir c/10 – 15 min 1a. Hora
• Monitorizar T/A
• Precaución en cardiópatas
Uso de Epinefrina en NiñosUso de Epinefrina en NiñosUso de Epinefrina en NiñosUso de Epinefrina en Niños
• Directo ampolleta (1:1000 p/v)
• 0.01 mg/kg/dosis
• Máximo = 0.3 ml (0.3 mg)
Menores 15Kg: máximo = 0.15 ml
• Repetir c/15 min máximo 3 dosis
PrevenciónPrevenciónPrevenciónPrevención
• Evitar medicamento sospechoso
• Usar alternativas posibles
• Brazalete informativo
• Premedicación
• Desensibilización
Tiempo Medicamento Adultos Niños
12 horas Prednisona 50 mg vo0.5-1 mg/k max 50 mg
6 horas Prednisona 50 mg vo0.5-1 mg/k max 50 mg
1 horaPrednisona
Difenhidramina
Efedrina
50 mg vo 50 mg vo
25 mg vo
0.5-1 mg/k
1 mg/k 0.5 mg/k
DesensibilizaciónDesensibilizaciónDesensibilizaciónDesensibilización
• Requiere tratamiento y no hay substituto
• Insulina, Antibióticos, AINEs
• Dosis progresivas hasta dosis total tolerada
• Supervisión alergólogo
• Equipo adecuado
• Posible reacción grave
La Madonna Litta La Madonna Litta (1491-1492)(1491-1492)La Madonna Litta La Madonna Litta (1491-1492)(1491-1492)
Penicilina - Penicilina - lactámicos lactámicosPenicilina - Penicilina - lactámicos lactámicos
• Más común por IgE, pero también otros 3 tipos respuesta
• Sx: urticaria, prurito, exantema morbiliforme
• Angioedema, sibilancias, edema laringeo, anafilaxia
• Reacción cruzada in vitro con cefalosporinas
• Rash no inmunológico con infección viral, hiperuricemia
VacunasVacunasVacunasVacunas
• Alergia a proteínas de huevo
– MMR
– Influenza
• Relación con gelatina, sorbitol y neomicina
• Raro reacción anafiláctica
• Inmunoterapia con alergenos
InsulinaInsulinaInsulinaInsulina
• Origen bovino, porcino o recombinante
• Insulina o aditivos como protamina
• Reacción local en sitio de inyección
• Tratamiento:– Cambio de insulina– Antihistamínico– Ciclo corto de esteroide– Pentoxifilina, Desensibilización
SulfonamidasSulfonamidasSulfonamidasSulfonamidas
• Por metabolitos
• Reacción dermatológica retardada
• Reacción cruzada con otros antimicrobianos,
diuréticos, hipoglucemiantes
Intolerancia a AINEsIntolerancia a AINEsIntolerancia a AINEsIntolerancia a AINEs
• La reacción adversa a AINEs = 2ª causa
• Prevalencia 10%.
• En niños ♂ 2:1 ♀
• En adultos predomina en el sexo ♀
Allergol et Immunopathol 2003; 31 (3): 109 – 125.
MecanismoMecanismoMecanismoMecanismo
Bloqueo de COXBloqueo de COXBloqueo de COXBloqueo de COX
Intolerancia a AINEsIntolerancia a AINEsIntolerancia a AINEsIntolerancia a AINEs
• 8 - 20% Pacientes con asma
• 14% Pacientes con poliposis nasal
• 31 - 40% Pacientes con urticaria
Chest 2000; 118: 1470 – 1476.
Intolerancia a AINEsIntolerancia a AINEsIntolerancia a AINEsIntolerancia a AINEs
• 28% asma severa y dermatitis atópica
• > 25% de admisiones por crisis asmática
que requieren ventilación mecánica
Chest 2000; 118: 1470 – 1476.
Intolerancia a AINEsIntolerancia a AINEsIntolerancia a AINEsIntolerancia a AINEs
• 50% = Asma grave persistente dependiente
de esteroides
• 30% = Asma moderada persistente que se
controla con esteroides inhalados.
• 20% = Asma leve intermitente
Drug Safety 2001; 24: 829 – 841.
Mayor riesgo de intolerancia a AINEsMayor riesgo de intolerancia a AINEsMayor riesgo de intolerancia a AINEsMayor riesgo de intolerancia a AINEs
• Asma crónica grave persistente
• + Rinosinusitis crónica
• + Poliposis nasal o sinusal
• Hospitalización x crisis asmáticas graves
Drug Safety 2001; 24 (11)
Reactividad Reactividad CruzadaCruzada
Reactividad Reactividad CruzadaCruzada
Menor riesgo