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¿Qué hay de nuevo en el manejo del dolor en pequeñas
especies ?
M.C. Marco Antonio De Paz Campos
lunes 7 de septiembre de 2009
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DOLOR
Experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada con daño tisular real o potencial. (IASP)
lunes 7 de septiembre de 2009
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TIPOS DE DOLORA. NOCICEPTIVO
B. INFLAMATORIO
NEUTRÓFILOS
MASTOCITOS
MACRÓFAGOS
Fibras C o Aδ
Médula espinal
Encéfalo
lunes 7 de septiembre de 2009
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C. NEUROPÁTICO
Daño de nervios periféricos
Daño de cordón espinal
lunes 7 de septiembre de 2009
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DOLOR EN PERROSINFLAMATORIO•Osteoartritis•Enf. Articular deg.•Luxación patelar•Cirugías•Traumatismos•Gastritis
NEUROPÁTICO•Hernia discal•Lesión en cordón espinal•Discoespondilitis•Espondilosis•Neuropatía diabética•Avulsión de plexo braquial•Amputación de extremidades•Estenosis lumbosacras•Fracturas pélvicas
NOCICEPTIVO
lunes 7 de septiembre de 2009
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OpioidesAINEs
Anestésicos locales
Agonistas α2 adrenérgicos•Medetomidina•Dexmedetomidina
Antagonistas receptores NMDA:•Ketamina•Dextrometorfan•Amantadina
AntidepresivosTricíclicos•Amitriptilina
Anticonvulsivos•Gabapentina
Técnicas no farmacológicas:•Estimulación eléctrica transcutánea•Acupuntura
Capsaicina
lunes 7 de septiembre de 2009
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Terapia analgésica tradicional
lunes 7 de septiembre de 2009
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Tramadol opioide atípico
TRAMADOLReceptor µ
NoradrenalinaSerotonina
¿NF-Кb?
lunes 7 de septiembre de 2009
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Mecanorreceptor FIBRAS A-β
MecanorreceptorNociceptor
FIBRAS A-δ
VI
V
IVIIIII
I
NociceptorTermorreceptorMecanorreceptor
FIBRAS C
Estímulo nocivo 1. TRANSDUCCIÓN
2. TRANSMISIÓN
3. MODULACIÓN
4. PERCEPCIÓN
lunes 7 de septiembre de 2009
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TRAMADOL• Dolor perioperatorio moderado
– 2 mg/kg/SC-IM (perros)– 1 mg/kg/SC-IM (gatos)
• Dolor neuropático, dolor por cáncer– 3-10 mg/kg oral cada 8-12 horas (perro)– 3-5 mg/kg oral cada 12 horas (gato) ansiedadTabletas de liberación inmediata
20 gotas/50 mglunes 7 de septiembre de 2009
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Lidocaína intravenosa
• Pre-trans-post quirúrgico (perro)– Bolo 1 mg/kg seguido de 1.5 mg/kg/h– Reducción de la MAC isofluorano en un
20-30%.– Smith et al. Demostraron analgesia Trans y postoperatoria comparable con la
morfina
lunes 7 de septiembre de 2009
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Terapia analgésica no tradicional
lunes 7 de septiembre de 2009
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Agonistas α-2 adrenérgicos
lunes 7 de septiembre de 2009
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Mecanorreceptor FIBRAS A-β
MecanorreceptorNociceptor
FIBRAS A-δ
VI
V
IVIIIII
I
NociceptorTermorreceptorMecanorreceptor
FIBRAS C
Estímulo nocivo 1. TRANSDUCCIÓN
2. TRANSMISIÓN
3. MODULACIÓN
4. PERCEPCIÓN
Agonistas α -2
Agonistas α-2
Agonistas α-2
lunes 7 de septiembre de 2009
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Agonistas α-2 Adrenérgicos
• Dosis analgésicas– Medetomidina 0.002-0.015 mg/kg IV IM (P) 0.005-0.02 mg/kg IV IM (G) 0.04 mg/kg
sedanteCombinar con opioides
• Trans/post quirúrgico infusión constante– Dexmedetomidina 0.1, 0.5 y 3 µg/kg/h– Medetomidina 0.2, 1 y 6 µg/kg/hPascoe et al. 2006.
lunes 7 de septiembre de 2009
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Agonistas α-2 Adrenérgicos • Epidural
0.005-0.01 + opioides o anestésicos locales
• Bloqueo de nervios periféricos/ intra-articular
lunes 7 de septiembre de 2009
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Antagonistas de receptores N-Metil-D-Aspartato
lunes 7 de septiembre de 2009
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Mecanorreceptor FIBRAS A-β
MecanorreceptorNociceptor
FIBRAS A-δ
VI
V
IVIIIII
I
NociceptorTermorreceptorMecanorreceptor
FIBRAS C
Estímulo nocivo 1. TRANSDUCCIÓN
2. TRANSMISIÓN
3. MODULACIÓN
4. PERCEPCIÓN
Antagonistas NMDA
lunes 7 de septiembre de 2009
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Antagonistas receptores NMDA
• Disminuyen sensibilización e hiperalgesia central
• Dolor postraumático y neuropático, analgesia anticipada• Ketamina: 2.5 mg/kg I.M.• Amantadina: 3-5 mg/kg oral cada 24 horas
lunes 7 de septiembre de 2009
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Antagonistas de receptores NMDA
• Pre, trans y posquirúrgico:– Ketaminas:Bolo de 0.5 mg/kg I.V. seguido de
infusión constante de 0.1-0.6 mg/kg/h
• Epidural– Ketamina: 2.5 mg/kg
lunes 7 de septiembre de 2009
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Anticonvulsivos
lunes 7 de septiembre de 2009
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Mecanorreceptor FIBRAS A-β
MecanorreceptorNociceptor
FIBRAS A-δ
VI
V
IVIIIII
I
NociceptorTermorreceptorMecanorreceptor
FIBRAS C
Estímulo nocivo 1. TRANSDUCCIÓN
2. TRANSMISIÓN
3. MODULACIÓN
4. PERCEPCIÓN
Anticonvulsivos
lunes 7 de septiembre de 2009
![Page 23: ¿Qué hay de nuevo en el manejo del dolor en pequeñas ... · PDF file– 1 mg/kg/SC-IM (gatos) • Dolor neuropático, dolor por cáncer – 3-10 mg/kg oral cada 8-12 horas (perro)](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022052608/5aad76cf7f8b9a693f8e6564/html5/thumbnails/23.jpg)
• GABAPENTINA– Perioperatorio2-5 mg/kg oral antes y después de la cirugía
cada 12 horas– Dolor crónico neuropático, osteoartritis, cáncer
• 3-10 mg/kg por vía oral cada 8-12 h.• Fatiga, incremento de peso
lunes 7 de septiembre de 2009
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ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS
lunes 7 de septiembre de 2009
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Mecanorreceptor FIBRAS A-β
MecanorreceptorNociceptor
FIBRAS A-δ
VI
V
IVIIIII
I
NociceptorTermorreceptorMecanorreceptor
FIBRAS C
Estímulo nocivo 1. TRANSDUCCIÓN
2. TRANSMISIÓN
3. MODULACIÓN
4. PERCEPCIÓNAntidepresivos tricíclicos
¿Antidepresivos tricíclicos?
lunes 7 de septiembre de 2009
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• Amitriptilina– Dolor crónico y neuropático
lunes 7 de septiembre de 2009
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Vías inhibitorias descendentes
Sustancia Gela5nosaLámina II
TÁLAMO
Mecanorreceptores (Aβ)
Vías aferentes nocicep5vas (C/Aδ)
Neurona de transmisión
+
+
-
-
-
Sistema de Control de Compuerta(Melzack y Wall 1965)
Abren compuerta
Cierran compuerta
sustancia Gelatinosa (lámina II) Abundantes receptores y péptidos opioides
Lámina II Y V
ESTIMULACIÓN ELÉCTRICA TRANSCUTÁNEA
lunes 7 de septiembre de 2009
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Mecanorreceptor FIBRAS A-β
MecanorreceptorNociceptor
FIBRAS A-δ
VI
V
IVIIIII
I
NociceptorTermorreceptorMecanorreceptor
FIBRAS C
Estímulo nocivo 1. TRANSDUCCIÓN
2. TRANSMISIÓN
3. MODULACIÓN
4. PERCEPCIÓN
CapsaicinaAINEsOpioides
Anestésicos localesAgonistas α -2
OpioidesAgonistas α-2AINEsAntagonistas NMDAAnticonvulsivosAnestésicos locales
OpiodesAgonistas α-2Antidepresivos tricíclicosAntagonistas NMDA
lunes 7 de septiembre de 2009
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¿Qué hay de nuevo con los AINEs?
lunes 7 de septiembre de 2009
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Efectos adversos de los AINEsen pequeñas especies
• Toxicidad gastrointestinal• Daño renal• Daño hepático• Hipersensibilidad• Daño al cartílago articular
lunes 7 de septiembre de 2009
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AINEs
Sucralfato
Misoprostol
Omeprazol
Ranitidina
Famotidina
lunes 7 de septiembre de 2009
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COX-1 COX-2
DOLOR INFLAMACIÓN
FUNCION RENAL Y PROTECCIÓN
GSATRICA
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Diferencias de selectividad entre los “Coxibs” Diferencias de selectividad entre los “Coxibs”
FÁRMACO COX-1:COX-2 (IC 50*)
Celecoxib 6
Rofecoxib 38
Valdecoxib 28
Etoricoxib 105
Lumiracoxib 515
*Concentración requerida para inhibir la actividad de COX en un 50%, evaluación usando el ensayo de sangre humana completa*Concentración requerida para inhibir la actividad de COX en un 50%, evaluación usando el ensayo de sangre humana completa
lunes 7 de septiembre de 2009
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¿Existe realmente una ventaja de los inhibidores selectivos
de COX-2?
lunes 7 de septiembre de 2009
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Acciones benéficas propuestas para la isoenzima COX-2 Acciones benéficas propuestas para la isoenzima COX-2
Sistema Nervioso Central
Desarrollo cerebral y homeostasis neuronal
Corazón Protección miocárdica
Vasos Producción de PGI2 , protección endotelial
Vías aéreas Protección contra alergénos
Riñón Desarrollo, homeostasis de agua y solutos, síntesis de renina, regulación de la circulación sanguínea
Estómago Cicatrización de úlceras
Intestino Homeostasis de la mucosa
Hueso Formación de hueso, reparación de fracturas
Aparato reproductor
Hembra: ovulación, implantación y parto.Macho: erección (¿?)
lunes 7 de septiembre de 2009
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Consideraciones
• La eficacia de los AINEs es independiente de su selectividad por COX.
• El daño renal y hepático es similar entre AINEs convencionales y los selectivos.
• Los inhibidores selectivos COX-2 muestran reducción en la incidencia de lesiones gastrointestinales comparados con los AINEs convencionales
lunes 7 de septiembre de 2009
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EFECTOS CARDIOVASCULARES
TX A2
PG I2
TX A2
•PROAGREGANTE PLAQUETARIO
•VASOCONSTRICTOR
PG I2
•ANTIAGREGANTE
•VASODILATADOR
TROMBOSISlunes 7 de septiembre de 2009
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LTC4 LTD4 LTE4
LTB4
Fosfolipasa A-2
Ácido Araquidónico
5-HPETE
COX-1 COX-2
LTA4 PROSTANOIDES Tromboxanos
PGI2, PGE2,
MEMBRANA CELULAR
5-LOX
PROSTANOIDES: PGI2, PGE2
Receptores Cys LT1BLT1
lunes 7 de septiembre de 2009
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LTC4 LTD4 LTE4
LTB4
Fosfolipasa A-2
Ácido Araquidónico
5-HPETE
COX-1 COX-2
LTA4 PROSTANOIDES Tromboxanos
PGI2, PGE2,
MEMBRANA CELULAR
5-LOX
PROSTANOIDES: PGI2, PGE2
Receptores Cys LT1BLT1
lunes 7 de septiembre de 2009
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LTC4 LTD4 LTE4
LTB4
Fosfolipasa A-2
Ácido Araquidónico
5-HPETE
COX-1 COX-2
LTA4 PROSTANOIDES Tromboxanos
PGI2, PGE2,
MEMBRANA CELULAR
5-LOX
Receptores Cys LT1BLT1
lunes 7 de septiembre de 2009
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Coxibs en humanos(la triste historia)
• Celecoxib Disponible
• Lumiracoxib Retirado del mercado en A u s t r a l i a , E u r o p a , Canadá, Brasil y Colombia. Sólo se comerc ia l i za en México y R e p ú b l i c a Dominicana
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Coxibs en humanos• Valdecoxib Retirado del mercado
• Etoricoxib Disponible No aprobado para su
uso en U.S.A.
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Tipo de AINE FármacosAINES selectivos de COX-2 Firocoxib
DeracoxibAINES con preferencia hacia COX-2 CarprofenoMeloxicamEtodolaco
AINES “convencionales” Metamizol (Dipirona)KetorolacoKetoprofenoFlunixin de MegluminaAcido TolfenámicoDiclofenacoFenilbutazona
Inhibidores duales 5-LOX /COX Tepoxalina
AINEs disponibles en México
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Fármaco Streppaet al2002ª
R i c k e t t s et al1993a
Kay-Mugfordet al 2000a
Cryeret al1998b
Brideauet al2001b
Wilson et al2004b
Gierse et al2002c
Inserto previcoxd
Ketoprofen 0.17 0.23 0.36 0.125 0.6 0.5 ----- -----
Aspirina 0.39 0.3 ----- 0.32 ----- 0.37 ---- ------
Etodolaco 0.53 0.52 ----- 7.92 ----- 6.3 3.4 -----
Ibuprofeno 0.74 ----- ----- 0.6 ----- ----- ----- -----
Piroxicam 2 ----- ----- 1.27 ----- 1.75 ----- -----
Meloxicam 2.72 2.9 12.3 ---- 10 ----- ----- -----
Fenilbuta-zona
9.7 2.6 ----- ----- 0.6 ----- ----- -----
Deracoxib ----- ----- ------ ----- ----- ----- 1275 12
Carprofeno 16.8 129 1.75 ----- 6.5 5.3 65 7
Firocoxib 384
Radios de inhibición de COX-1/COX-2 basados en los valores de IC 50 en perros.a
Lineas celulares caninas, b Líneas celulares humanas, c Enzimas purificadas. d Sangre canina completa
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Inhibidores duales
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LTC4 LTD4 LTE4
LTB4
Fosfolipasa A-2
Ácido Araquidónico
5-HPETE
COX-1 COX-2
LTA4 PROSTANOIDES Tromboxanos PGI2, PGE2,
Liso-PAF PAF
MEMBRANA CELULAR
5-LOX
PROSTANOIDES: PGI2, PGE2,
Receptores Cys LT1BLT1
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¿Dónde se encuentra la 5-LO?
• Células mieloides– Monocitos– Basófilos– Neutrófilos– Eosinófilos– Macrófagos– Mastocitos– Linfocitos-B
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Consecuencias biológicas de la secreción de Leucotrieno B-4
• Potente quimiotáctico de neutrófilos• Favorece la adhesión de los neutrófilos al
endotelio• Induce la degranulación de los neutrófilos
y liberación de enzimas lisosomales• Aumenta interleucina-6, interleucina 1-β.
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Leucotrieno B-4 en el dolor y la inflamación
• Hiperalgesia neutrófilo-dependiente
• Importante mediador en el dolor inflamatorio
• Equipotente con bradicinina
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Daño 5sular
Histamina
Bradicinina Serotonina Prostaglandinas ATP Iones hidrógeno
Leucotrienos
Sustancia PMastocito o neutrófilo
Médula espinal
PRGC
Vaso sanguíneo
Nociceptor
Fibra aferente primaria
Neurocinina A
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Consecuencias biológicas de la secreción de cistenil-leucotrienos
• Espasmogénico en músculo liso• Broncoconstricción
• Aumentan la secreción de moco en las vías aéreas
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Cistenil-leucotrienos en la inflamación
• Aumento en la permeabilidad vascular aumentando la extravasación de células inflamatorias.
• Vasoconstricción
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LEUCOTRIENOS
Asma/ Rinitis
alérgica
Glomerulone-fritis Artritis
Enfermedad intestinal inflamatoria
Psoriasis Fibrosis Quística Cáncer
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AINEs
Daño Epitelial
COX-2COX-1*
Reducción de angiogénesis
Disminución en la cicatrización
Incremento en la adherencia leucocitaria
Activaciónleucocitaria
Leucotrienos**
Disminución de la circulaciónsanguínea en la mucosa gástrica
Reducción en La secreciónde moco y bicarbonato
Falla en la agregaciónplaquetaria
Incrementa la atracción,adhesión y degranulación de neutrófilos
Formación de radicaleslibres
Vasoconstricciónen vénulas de la mucosagástrica
* Wallace , 2008. **Rainsford, 1993.
LT C4LT B4
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LTC4 LTD4 LTE4
LTB4
Fosfolipasa A-2
Ácido Araquidónico
5-HPETE
COX-1 COX-2
LTA4 PROSTANOIDES Tromboxanos PGI2, PGE2,
Liso-PAF PAF
MEMBRANA CELULAR
5-LOX
PROSTANOIDES: PGI2, PGE2,
Receptores Cys LT1BLT1
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LTC4 LTD4 LTE4
LTB4
Fosfolipasa A-2
Ácido Araquidónico
5-HPETE
COX-1 COX-2
LTA4 PROSTANOIDES Tromboxanos PGI2, PGE2,
Liso-PAF PAF
MEMBRANA CELULAR
5-LOX
PROSTANOIDES: PGI2, PGE2,
Zileutón
Receptores Cys LT1BLT1
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LTC4 LTD4 LTE4
LTB4
Fosfolipasa A-2
Ácido Araquidónico
5-HPETE
COX-1 COX-2
LTA4 PROSTANOIDES Tromboxanos PGI2, PGE2,
Liso-PAF PAF
MEMBRANA CELULAR
5-LOX
PROSTANOIDES: PGI2, PGE2,
Zileutón
Receptores Cys LT1
MontelukastZafirlukast
BLT1
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LTC4 LTD4 LTE4
LTB4
Fosfolipasa A-2
Ácido Araquidónico
5-HPETE
COX-1 COX-2
LTA4 PROSTANOIDES Tromboxanos PGI2, PGE2,
Liso-PAF PAF
MEMBRANA CELULAR
5-LOX
PROSTANOIDES: PGI2, PGE2,
Zileutón
Receptores Cys LT1
MontelukastZafirlukast
BLT1
Tepoxalina Tepoxalina
Tepoxalina
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TEPOXALINA
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Tepoxalina y daño gástrico
In conclusion, tepoxalin has demonstrated in a variety ofmodels which predict clinical efficacy, a dual CO/LO inhibitoryeffect on arachidonic acid metabolism with potent antiinflammatoryand analgesic activity. These activities, togetherwith its relative lack of gastrointestinal side effectswithin its preclinical therapeutic range, give tepoxalin aunique pharmacological profile different from the NSAIDs,and may provide a new therapy
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Tissue-selective inhibition of prostaglandin synthesis in rat by tepoxalin: anti-inflammatory without gastropathy?Wallace JL, McCafferty DM, Carter L, McKnight W, Argentieri D.Gastrointestinal Research Group, University of Calgary, Alberta, Canada.
RESULTS: In most tissues, tepoxalin was a weaker inhibitor of prostaglandin synthesis than the two NSAIDs. However, at a site of peripheral inflammation, tepoxalin was comparable with the NSAIDs in suppressing prostaglandin synthesis and in exerting anti-inflammatory effects. Indomethacin induced penetrating antral ulcers in rabbits whereas tepoxalin produced no detectable mucosal injury. CONCLUSIONS: The ability of tepoxalin to suppress inflammation without causing gastric mucosal injury appears to be related to its differential suppression of prostaglandin synthesis in various tissues. Compounds that selectively inhibit prostaglandin synthesis at sites of inflammation may represent a class of anti-inflammatory drugs without detrimental effects on the stomach.
Comment in: Gastroenterology. 1994 Jun;106(6):1726-7.
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Effects of tepoxalin, a dual inhibitor of cyclooxygenase/5-lipoxygenase, on events associated with NSAID-induced gastrointestinal inflammation.Kirchner T, Aparicio B, Argentieri DC, Lau CY, Ritchie DM.Department of Immunopharmacology, The R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Raritan, NJ 08869, USA. [email protected]
Pretreatment with tepoxalin (ED50=7.5 mg/kg, p.o.) or the selective 5-LO inhibitor zileuton (100 mg/kg, p.o.) prevented the increases in gastric mucosal LTB4 levels and neutrophil adhesion induced by indomethacin (100 mg/kg, p.o.). These data suggest that LO inhibition may play a vital role in the prevention of NSAID-induced gastric inflammation, providing insight into the lack of ulcerogenicity with tepoxalin and new approaches to anti-inflammatory therapy which may prevent gastric side effects.
Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1997 Jun;56(6):417-23.
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¿Y EL RIÑÓN?• Effect of tepoxalin on renal function in healthy dogs receiving an
angiotensin-converting enzyme inhibitor.J Vet Pharmacol Ther. 2005 Dec;28(6):581-6.
• Effect of preoperative administration of tepoxalin on hemostasis and hepatic and renal function in dogs.Vet Ther. 2004 Summer;5(2):120-7.
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USO DE LA TEPOXALINA EN PERROS
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Farmacocinética
10 mg/kg
HECES
•METABOLITO ÁCIDO
•TEPOXALINA
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Inability of Short-duration Treatment with a 5-Lipoxy-genase Inhibitor to Reduce Clinical Signs of Canine AtopyDOUGLAS J. DeBOER* , 1 , KAREN A. MORIELLO* ROBERT A. POLLET‡ *Department of Medical Sciences, School of Veterinary Medicine, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI 53706, U.S.A. ‡Pharmaceutical Research, Fort Dodge Laboratories, Fort Dodge, IA 50501, U.S.A. Correspondence to 1 Department of Medical Sciences, 2015 Linden Drive West, Madison, WI 53706, U.S.A. KEYWORDSArachidonate-5-lipoxygenase • Lipoxygenase inhibitors • Quinolines • Anti-inflammatory agentsABSTRACTAbstract—Products of the 5-lipoxygenase metabolic pathway may be important mediators of inflammation in canine skin. Pharmacologic blockade of this pathway may therefore decrease clinical signs associated with canine atopy. To test this hypothesis, 31 dogs were entered on a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial to assess the efficacy of an investigational oral 5-lipoxygenase inhibitor (WY-50295) in treating canine atopy. Dogs were treated for 11 days with the drug and 11 days with the placebo, in random order, with a 3-day washout period between the treatment periods. Clinical signs were assessed daily by the owner in all 31 dogs, using a subjective scoring scale. Twelve of the dogs were additionally evaluated at intervals by the investigators and similarly scored. Analysis of variance revealed no significant differences (P > 0.05) in owner or investigator scores assigned during placebo treatment, drug treatment, and no treatment periods. In an end-of-study evaluation, 24.1 per cent of owners reported satisfactory response to placebo capsules and 17.2 per cent reported satisfactory response to the drug, demonstrating a strong placebo effect. Short-duration treatment with WY-50295 did not appear to be effective in reducing clinical signs of atopy.
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Dosis Letal
• RATA 50 MG/KG/DIA/ORAL (DOSIS 5 MG/KG)
• PERRO 300 MG/KG/DIA/ORAL (DOSIS RECOMENDADA 20MG/KG EL PRIMER DIA SEGUIDO DE 10 MG/KG)
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¿Isoenzima COX-3?
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“COX-3”
Acetaminofen
Metamizol
lunes 7 de septiembre de 2009
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En estudio…
• AINEs liberadores de óxido nítrico• AINEs liberadores de sulfuro de hidrógeno• Antagonistas de receptores vaniloides.• Lipoxinas
lunes 7 de septiembre de 2009
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Epi-lipoxina(ATL)
Ácido araquidónico
5LOX COX-2
Síntesis de lipoxinas (LX)
15 R-HETE
EFECTOS ANTI-INFLAMATORIOS
ASPIRINA Acetilación irreversible
LEUCOTRIENOSPro-inflamatorios
15-LOX
15S-HETE
Lipoxinas LXA4 LXB4
15 R-HETE= ácido 15-R Hidroxieicosatetraenoico;15 s-HETE= ácido 15-S Hidroxieicosatetraenoico LOX=lipooxigenasa.
lunes 7 de septiembre de 2009
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Recomendaciones para mejorar la eficacia y seguridad de los analgésicos
• Reconocer la existencia del dolor, su origen y su intensidad.
• Analgesia anticipada.• Tratamiento multimodal.• Ajustar terapia analgésica al paciente.
– Paciente crítico– Neonato– Gestante/lactando
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GRACIAS
lunes 7 de septiembre de 2009