![Page 1: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/1.jpg)
Ihab Abdulkader Nallib
Servicio de Anatomía Patológica
Hospital Clínico Universitario
Santiago de Compostela
Otras mutaciones tratables:
Qué buscar y cuándo buscarlas.
![Page 2: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/2.jpg)
Directrices de determinaciones moleculares en NSCLC.
Otros biomarcadores en adenocarcinomas:
ROS1 MET RET Her2 BRAF
Biomarcadores en carcinoma escamoso:
FGFR1 PI3KCA DDR2
![Page 3: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/3.jpg)
Directrices de determinaciones moleculares en NSCLC.
Otros biomarcadores en adenocarcinomas:
ROS1 MET RET Her2 BRAF
Biomarcadores en carcinoma escamoso:
FGFR1 PI3KCA DDR2
![Page 4: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/4.jpg)
![Page 5: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/5.jpg)
![Page 6: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/6.jpg)
Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir hasta el 70% de las muestras utilizadas al diagnóstico.
Minimizar el uso de “non-small cell carcinoma”.
Usar la inmunohistoquímica juiciosamente.
Reservar suficiente tejido para estudios moleculares.
NCCN NSCLC Version 1:2014
El propósito de la evaluación patológica es:
Clasificar.
Determinar la extensión de la invasión.
Evaluar márgenes.
Determinar las anomalías moleculares para predecir la respuesta a EGFR- TKIs y la respuesta a inhibidores ALK.
![Page 7: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/7.jpg)
![Page 8: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/8.jpg)
![Page 9: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/9.jpg)
Serracino et. al., Surgical Pathology. 2012; 12:903-918. Clinical Trials
![Page 10: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/10.jpg)
Priorización de la muestra
![Page 11: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/11.jpg)
Directrices de determinaciones moleculares en NSCLC.
Otros biomarcadores en adenocarcinomas:
ROS1 MET RET Her2 BRAF
Biomarcadores en carcinoma escamoso:
FGFR1 PI3KCA DDR2
Inmunoterapia: PD-L1
![Page 12: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/12.jpg)
CPCP 15%
Adenocarcinoma 45%
Indiferenciado 5-10%
Epidermoide 25-30%
![Page 13: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/13.jpg)
Biología ROS1: gen localizado en cromosoma 6
Receptor tirosina quinasa (TK)
2007 en NSCLC: reordenamiento de ROS1 con diferentes parejas →proteínas de fusión que activan el dominio TK de ROS1 (“oncogenic drivers”)
Perfil clínico-patológico Incidencia: 1-2% (4,5% Triple-negativos)
Estadios avanzados
Mujeres más jovenes
No fumadores
Adenocarcinoma (cél anillo sello/mucinoso/cribiforme); raro en no-AC
Mutuamente excluyentes con ALK / EGFR / KRAS
TRASLOCACIÓN DE ROS1
![Page 14: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/14.jpg)
TRASLOCACIÓN DE ROS1
Metodología FISH Sondas comerciales: duales,
break-apart Interpretación similar a ALK:
patrón BA y IRS; cut-off=15%
IHQ
Clon D4D6 (Cell Signaling)
Tinción difusa, fuerte-moderada
Tinciones diferentes según variantes
RT-PCR
![Page 15: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/15.jpg)
TRASLOCACIÓN DE ROS1
![Page 16: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/16.jpg)
MET
Proto-oncogén localizado en el cromosoma 7q21-23 que codifica un receptor tirosina kinasa (TK) para HGF/SF (Hepatocyte growth factor/scatter factor)
Activación de MET → Progresión tumoral: crecimiento, invasión y metástasis
Sobreexpresión:
60-80% NSCLC (70% AC; 40% SQCC); 25% SCLC
Mutaciones:
12-20% NSCLC / SCLC
Amplificación:
20% NSCLC resistentes a inhibidores TK anti-EGFR
3-21% NSCLC no tratados con inhibidores TK anti-EGFR
![Page 17: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/17.jpg)
Metodología: Hibridación in situ fluorescente (FISH)
MET
MET not
amplified
(not eligible)
• MET/CEP7
ratio <1.8
MET amplified
(intermediate
MET level)
•MET/CEP7 ratio
>2.2–<5.0
MET amplified
(high MET level)
•MET/CEP7 ratio
≥5
MET amplified
(low MET level)
•MET/CEP7 ratio
≥1.8–≤2.2
![Page 18: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/18.jpg)
Tumor Shrinkage Seen in Intermediate and High MET Cohorts
Best percent change from baseline in target tumor lesions by patient
Low MET n=2
Intermediate MET n=6
High MET n=6
100
80
60
40
20
0
–20
–40
–60
–80
–100
100
80
60
40
20
0
–20
–40
–60
–80
–100
Disease progression Stable disease Partial responseb
Complete responseb
% C
ha
ng
e F
rom
Ba
se
lin
e
100
80
60
40
20
0
–20
–40
–60
–80
–100
Threshold
for partial
response c
c
Diapositiva proporcionada por Pfizer. Camidge et al. ASCO 1014. Abstract 8001
MET
![Page 19: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/19.jpg)
MET
Low MET,
n=2
Intermediate
MET, n=6
High MET,
n=6
Total,
N=14a
Median age, years (range) 52 (42–63) 55 (48–73) 67 (46–79) 61 (42–79)
Male, n (%) 1 (50) 2 (33) 3 (50) 6 (43)
Race, n (%)
White
Black
2 (100)
0
5 (83)
1 (17)
6 (100)
0
13 (93)
1 (7)
Histology
Adenocarcinoma
Otherb
2 (100)
0
5 (83)
1 (17)
6 (100)
0
13 (93)
1 (7)
ECOG PS, n (%)
0
1
2
1 (50)
1 (50)
0
2 (33)
4 (67)
0
2 (33)
3 (50)
1 (17)
5 (36)
8 (57)
1 (7)
Smoking status, n (%)
Never smoker
Ex-smoker
Smoker
1 (50)
1 (50)
0
1 (17)
4 (67)
1 (17)
0
6 (100)
0
2 (14)
11 (79)
1 (7)
Ou SHI et al. J Thorac Oncol 2011 Diapositiva proporcionada por Pfizer. ASCO 1014. Abstract 8001
Perfil clínico-patológico
![Page 20: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/20.jpg)
TRASLOCACIÓN DE RET
Biología RET: gen localizado en cromosoma 10
Receptor tirosina quinasa (TK)
1990: carcinoma de tiroides (ca. papilar: traslocación; antecedente de radiación; ca. medular: mutación germinal)
2011-12 en NSCLC: reordenamiento de RET con diferentes parejas, dando lugar a proteínas de fusión que activan el dominio TK de RET (“oncogenic drivers”)
KIF5B el partner más frecuente en NSCLC
![Page 21: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/21.jpg)
TRASLOCACIÓN DE RET
Incidencia: 1-2%
Estadios avanzados
Edades más Jóvenes
Distribución ± igual ambos sexo
No fumadores y fumadores
Tumores pequeños (< 3cm.)
Adenocarcinoma (pobremente diferenciados y sólidos) también en no-AC (AC-SQCC, SQCC)
Mutuamente excluyentes con ALK / EGFR / KRAS / HER2 / BRAF
![Page 22: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/22.jpg)
TRASLOCACIÓN DE RET
Metodología
![Page 23: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/23.jpg)
HER2
Sobreexpresión en 20%.
Amplificación en 2%.
Mutación en 2% (inserciones en
el exón 20).
No hay asociación entre
amplificación y mutación.
Histología: adenocarcinoma.
Predominante en no fumadores.
Mujeres (asíaticas).
Son mutuamente excluyentes
con mutaciones EGFR y KRAS.
HER1
EGFR
erbB1
HER2
erbB2
neu
EGF
TGF-a
Amphiregulin
Betacellulin
HB-EGF
Epiregulin
Heregulins
NRG2
NRG3
Heregulins
Betacellulin
Cysteine-
rich
domains
Tyrosine
-kinase
domains
HER3
erbB3 HER4
erbB4
![Page 24: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/24.jpg)
![Page 25: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/25.jpg)
BRAF
Mediador de la vía de EGFR
por debajo de RAS.
Mutado en 1-8% de CPCNP.
Más frecuente en fumadores.
Adenocarcinoma (Patrón
papilar o micropapilar).
Exón 15 (V600).
Mecanismo de resistencia
TKIs.
Dabrafenib inhibidor BRAF.
![Page 26: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/26.jpg)
![Page 27: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/27.jpg)
Directrices de determinaciones moleculares en NSCLC.
Otros biomarcadores en adenocarcinomas:
ROS1 MET RET Her2 BRAF
Biomarcadores en carcinoma escamoso:
FGFR1 PI3KCA DDR2
Inmunoterapia: PD-L1
![Page 28: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/28.jpg)
![Page 29: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/29.jpg)
Compañía program status J&J phase I
Astra Zeneca in phase II Novartis in phase II
Eli Lilly in phase I Servier plan phase I
FivePrime phase I
Boehringer Ingelheim
phase II
FGFR1 es un receptor tirosin quinasa implicado en la regulación de la proliferación celular y angiogénesis.
Amplificado en un 17 – 20% de los tumores de células escamosas, representando un 3 – 5% de todas las anomalías moleculares descritas en cáncer de pulmón.
Se asocia con el tabaquismo y con una peor supervivencia global.
Es la diana de varios fármacos que se encuentran en fase de desarrollo:
![Page 30: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/30.jpg)
PI3K son quinasas de lípidos implicado en la regulación del
crecimiento celular, proliferación y supervivencia.
Las mutaciones en el gen PIK3CA se han identificado en varios tipos
de cáncer. Se producen en < 5% de NSCLC.
A menudo coexisten con otras mutaciones oncogénicas (EGFR, KRAS
o ALK).
La ampificación del gen 3q26, donde reside el gen PIK3CA es un
evento frecuente en el carcinoma escamoso.
PI3KCA
![Page 31: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/31.jpg)
DDR2
![Page 32: Qué buscar y cuándo buscarlas - Grupo Gallego de Cáncer ...grupogallegocancerdepulmon.org/pdf/ihab-abdulkader-nallib.pdf · Las citologías y las biopsias pequeñas pueden constituir](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022022420/5a7de83c7f8b9a49588df865/html5/thumbnails/32.jpg)
…La innovación será el fruto del esfuerzo multidisciplinar y eso llevará, a explorar sin miedo todas las fuentes, incluidas las que parecen más erróneas…