Streptococcus pneumoniae
Carmen Ardanuy
Servicio de Microbiología
Hospital Universitario de Bellvitge
Serotipo non vacunales
Streptococcus pneumoniae
• S. pneumoniae es el agente causal más frecuente de: la neumonía y lameningitis del adulto, y otras menos graves como la otitis media y lasinusitis.
•Enfermedad neumocócica invasiva:
–Causa de más de 1.000.000 de muertes al año especialmente en niños.
–La incidencia en grupos de riesgo >80-100 casos / 100.000 habitantes-año.
– La mortalidad de la meningitis neumocócica y la neumonía grave en el adultopuede llegar 30%.
•Otitis media aguda:
– 1,7 episodios por niños menor de 2 años y año.
–Entre 5-20 casos /1000 habitantes-año
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
Adler H, et al 2017. Pneumococcal capsular polysaccharide immunity in the elderly. Clin Vaccine Immunol 24:e00004-17
S. pneumoniae virulencia
van der Poll T et al., Lancet 2009
• Se han identificado >150 genes que contribuyen a la virulencia:
• Genoma core: presentes en la mayoría de cepas
• Genoma accesorio: presentes en algunas cepas
• El polisacárido capsular es el más importante
CÁPSULA:
• Implicada directamente en los procesos de
colonización, invasión, y diseminación desde el
tracto respiratorio
• Se conocen más de 95 tipos de polisacárido capsular
(serotipos)- > inmunidad
• Exiten diferencias en la capacidad invasiva de los
serotipos
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
Clasificación de los serotipos de Streptococcus pneumoniae
GRUPO TIPO
6
7
9
10
12345
6A6B6C6D7F7A7B7C8
9A9L9N9V10F10A
11
12
15
16
10B10C11F11A11B11C11D12F12A12B1314
15F15A15B15C16F16A
GRUPO TIPO
17
18
19
22
23
24
17F17A18F18A18B18C19F19A19B19C2021
22F22A23F23A23B24F
GRUPO TIPO
25
28
32
33
35
24A24B25F25A2728F28A293132F32A33F33A33B33C33D34 35F
GRUPO TIPO
41
47
35A 35B35C363738394041F41A424344454647F47A48
GRUPO TIPO
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
(http://spneumoniae.mlst.net/)
ECP aroE gdh gki recP spi xpt ddl STE 12 8 13 5 16 4 20 306F 13 8 13 5 17 4 8 304
M E E E F E E E F
Macrorrestricción del DNA cromosómico y electroforesis en campo pulsátil aroE (shikimate dehydrogenase) ; gdh (glucose-6-phosphate dehydrogenase)
gki (glucose kinase) ; recP (transketolase) ; spi (signal peptidase I)
xpt (xanthine phosphoribosyltransferase) ; ddl (D-alanine-D-alanine ligase)
Amplificación y secuenciación de 7 genes metabólicos:
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
Intercambio capsular (Switching)
Serotipo 14, ST230
Pen,Eri,Clin, Tet
Serotipo 19A ST1201
Sensible
Serotipo 19A, ST230
Pen,Eri,Cli, Tet
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
1928. Griffit
Griffit F. The significance of pneumococcal types. J. Hig. 1928. 27:113-159.
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
Prevención de la enfermedad neumocócica: las vacunas
PCV10<2 years old
PPV14>2 years old and adults
PPV23>2 years old and adults
PCV7<2 years old
1976 1983 2001 2009 2010 2012
PCV13<2 years old
PCV13Adults
• Polisacáridas purificados. Activa sólo céluasB (no induce memora B).
• Formulacion: 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V,10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A,19F, 20, 22F, 23F, 33F.
• No inmuniza a niños menores de 2 años
• Recomendada para >65 o personas mayorede >2 años de grupos de riesgo
• Efecto limitado en colonizaciónnasofaríngea
Vacuna neumocócica polisacárida 23-Valente (PPV23)
• Polisacáridos capsulares unidos a proteinastransportadoras de forma covalente
• Inducen la inmunidad mediada por células B yT-> hay memoria inmunológica
• Se obtiene respuesta en menores de 2 años
• Formulación:
• PCV7: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F
• PCV10: + 1, 5, 7F
• PCV13: + 3, 6A, 19A
• Elimina el estado de portador.
Vacunas conjugadas (PCV)
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
Impacto de la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente (PCV7)
Reducción incidencia:
- 45% global
- 94% serotipos PCV7
Plishvili et al J. Infect Dis 2010
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
Muñoz-Almagro et al Clin Infect Dis 2008; Ardanuy et al Clin Infect Dis 2009
<2 años 2-4 años
18-64 años>64 años
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
Aumento de ENI causada por serotipos no incluidos en la vacuna:1, 7F , 519A
Incidencia de ENI en adultos. Serotipo 1: PrePCV7 (0.9/100.000) PCV7 (1.41/100.000)
Incremento 56.7%
ST306
ST304
ST306
ST304
Expansion del clon Sweden1-28 ST306 del serotipo 1
Emerg Infect Dis 2008
PLoS ONE 7(8): e42595.
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
Serotype 5 pneumococci causing invasive pneumococcal disease (IPD) outbreaks in Barcelona (1997-2011)
Rolo et al J. Clin Microbiol 2013
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Rat
e (e
piso
des
per 1
00,0
00 in
habi
tant
s)
Children (<18 years) Adults (18-64 years) Elderly (> 64 years)
**
*
*
**
*
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
No
. in
vasi
ve s
ero
typ
e 5
iso
late
s
ST1223 ST289 ST8647
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
1, 5, 7F son serotipos epidémicos
Prevención de la enfermedad neumocócica: las vacunas
PCV10<2 years old
PPV14>2 years old and adults
PPV23>2 years old and adults
PCV7<2 years old
1976 1983 2001 2009 2010 2012
PCV13<2 years old
PCV13Adults
• Polisacáridas purificados. Activa sólo céluas B(no induce memora B).
• Formulacion: 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V,10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A,19F, 20, 22F, 23F, 33F.
• No inmuniza a niños menores de 2 años
• Recomendada para >65 o personas mayore de>2 años de grupos de riesgo
• Efecto limitado en colonización nasofaríngea
Vacuna neumocócica polisacárida 23-Valente (PPV23)
• Polisacáridos capsulares unidos a proteinastransportadoras de forma covalente
• Inducen la inmunidad mediada por células B y T->hay memoria inmunológica
• Se obtiene respuesta en menores de 2 años
• Formulación:
• PCV7: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F
• PCV10: + 1, 5, 7F
• PCV13: + 3, 6A, 19A
• Elimina el estado de portador.
Vacunas conjugadas (PCV)
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
Impacto de la introducción de la PCV13 en la incidencia de la ENI en el adultoIn
cid
en
cia
(ep
iso
dio
s p
or
10
0.0
00
ha
bit
an
tes
)
7,07
14,66
20,21
29,48
12,25
3,04
10,34
15,57
22,38
8,10
0,00
5,00
10,00
15,00
20,00
25,00
30,00
35,00
18-50 51-64 65-74 ≥75 Global
Pre-PCV13
PCV13
N=1558 episodios de ENI
Càmara et al Plos ONE 2017
2008-2009
2012-2013
4,48
9,69
12,50
17,79
7,71
1,35
4,865,78
9,78
3,52
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
18-50 51-64 65-74 ≥75 Global
2,60
4,97
7,70
11,69
4,54
1,68
5,48
9,79
12,60
4,59
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
18-50 51-64 65-74 ≥75 Global
Serotipos PCV13 Serotipos no-PCV13
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
Lancet Infect Dis 2015; 15: 301–09
Clinical Infectious Diseases 2014;59(8):1066–73
Lancet Infect Dis 2015; 15: 535–43
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
Marcado incremento del serotipo 8 como causa de ENI en Madrid.En el año 2015 hubo 105 casos de ENI56% mujeres
Neumonía
Sepsis
Meningitis
Baceriemia
Otras
Desconocido
ENI en la Comunidad de Madrid. Distribución de serotipos con más de 10 casos en 2015
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
Ladhani et al Lancet Infect Dis 2018; 18: 441–51
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
Serotipo 8
Ladhani et al Lancet Infect Dis 2018; 18: 441–51
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
Serotipo 8
Serotipo 12F
Serotipo 22F
Serotipo 9N
Wagenvoort GHJ, et al. Euro Surveill. 2017;22(10):pii=30481
El serotipo 8 es la segunda causa de ENI (11.8%) en el periodo 2004-2015
PMEN clone 33: Netherlands8-33 ST53
Serotipo 8
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
The early effect of PCV13 implementation greatly reduced the incidence of pneumococcal meningitis in children less than 15 years old. However, a sharp rebound in incidence linked to the emergence of serotype 24F compromised the long-term PCV efficacy. If confirmed in future studies and in other countries, pneumococcal meningitis incidence rebound and 24F emergence should be considered when developing next-generation PCVs
Lancet Infect Dis 2018; 18: 983–91
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
Serotipo 24F
Effect of implementation of pneumococcal conjugate vaccines (PCVs) on incidence of paediatric pneumococcal meningitis by serotype in France
PCV7 n= 330 Adicionales+6C n= 372Emergentes n= 378 Serotipo 24F n= 94.
Serotipos emergentes: 24F, 12F, 15B-C, 10A, 15A, 22F, y 23B :51% de las meningitis en el periodo PCV13
Estimado un aumento de 46.6%mensual de la meningitis por serotipo24F(p=0,0002) en los dos últimos años
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
Serotipo 24F
Estimado un aumento de 46.6%mensual de la meningitis por serotipo 24F(p=0,0002) en los dos últimos años
No hay estudio genotípicoEstudio previo: Descripción de dos clones mayoritarios entre las cepas del serotipo 24F deENI:
ST230- CC230ST162- CC156
C Janoir, et al Open Forum Infect Dis, 3 (2016), p. ofw020
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
Resistencia intermedia a penicilinaResistencia a macrólidos (ermB) y tetraciclina (tetM)
Serotipo 24F
Clinical Infectious Diseases 2002; 35:205–8
Hays et al Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2017) 36:831–838
En Francia el serotipo 8 es la primera causa de ENI en adultos, seguido del 22F y 9N
Número de aislamientos: 2009 (n=220); 2013(n = 113): 2015 (n = 135)
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
https://www.cdc.gov/abcs/reports-findings/survreports/spneu-types.html
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
Lindstrand A et al .Vaccine 2016; 34:4565-4571
Periodo de studio: 2011-2015
Stockholm County
Estudio de portadores en 3024 niños
y 787 padres. Total 916 aislamientos
Aislamientos invasivos de 824
pacientes de todas las edades
La mayor capacidad invasive para
noPCV serotipos fue para : 8, 9N, 12F,
y 22F
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
Sa-Leao et al J Clin Microbiol 2011; 49: 1369-1375.
Comportamiento heterogéneo de los diferentes clones que expresan el mismo serotipo
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
0,0
2,0
4,0
6,0
8,0
10,0
12,0
14,0
16,0
18,0
IPD
Pneumonia
AECOPD
Enfermedad neumocócica en el paciente EPOC (2013-2016)
345 neumococos aislados de 286 pacientes EPOC Serotipo 8 es la primera causa de ENI La frecuencia de serotipo 8 es mucho mayor en ENI que en neumonía y
exacerbación-> Capacidad invasivaShoji et al Infect Drug Resist 2018
El patógeno PCV7 PCV13 Serotipos emergentes
Mensajes finales
Hay un aumento de la ENI por serotipos no incluidos en la PCV13 más marcado en
EU que en US
La diferente capacidad invasiva de los serotipos contribuye a la emergencia de uno
u otros
El serotipo 8 es la primera causa de ENI en mayores de 5 años en muchos países
de EU, tiene gran capacidad invasiva y se asocia con baja mortalidad (patógeno
primario).
Es preocupante el aumento de serotipo 24F dado su asociación con meningitis.
La recombinación genética permite a clones exitosos evadir la acción de las
vacunas por intercambio capsular.
Son necesarias nuevas vacunas con más polisacáridos conjugados o vacunas
proteicas para prevenir la ENI en el futuro
Centro Nacional de Microbiología
Asunción Fenoll
Jose Yuste
Adela G. de la Campa
Javier Martín-Galiano
CIB-CSIC
Ernesto García
H. Donostia
Emilio Pérez-Trallero
Txema Marimón
H. Greogorio Marañón
Emilio Bouza
Emilia Cercenado
H. Germans Trias i Pujol
Montse Giménez
M. Dolores Quesada
H. Vall d’Hebron
Nieves Larrosa
H. Parc Taulí
D. Fontanals
I. Santfeliu
Hvidovre Hospital, Denmark
Henrik Westh
S. Microbiología HUBFina LiñaresFe TubauM. Angeles DomínguezLaura CalatayudJordi CàmaraAida González DíazDàmaris BerbelSara MartíMeritxell Cubero
S. Infecciosas HUBRomán PallarésImmaculada Grau
Istituto Superiore di Sanità, ItalyMaría del Grosso
Centre National de Référence des Pneumocoques, France
Emmanuelle Varon
F. Medicina. U. Lisboa, Portugal
Miguel P Machado
Mario RamírezS. Microbiología HUBDora RoloAranau DomènechHisashi ShojiDani Vázquez