Selección de tratamiento en 2ª línea de CCRm :perfiles de pacientes
Elena Mata VelascoFormigal, 2019
Contexto
• El incremento en SG obtenido en los estudios de primera línea se debe, en
parte, a los tratamientos recibidos en 2ª y posteriores líneas.
– 80-90% pacientes reciben una 2ª línea (estudios observacionales) (1)
1. Bendell JC et al. Oncologist. 2012
QT en 2 L: FOLFOX vs FOLFIRI2ª*SLP*
14,2*vs.*10,9*meses*p=0.64*
SG*21,5*vs.*20,6*meses*
p=0.99*
Sin diferencias estadísticamente significativas
Anti-VEGF tras progresión a 1ª línea con Bevacizumab
Bevacizumab*tras*Progresión*a*Bevacizumab*
FASE*III*ML181471*(n=820)*ABIERTO*
VELOUR2*(n=1226)*CIEGO*
RAISE3*(n=1072)*CIEGO*
Esquema*de*Tratamiento*
QT*basada*en*oxalipla` no*(58%)/irinotecán*(42%)**
FOLFIRI* FOLFIRI*
Tratamiento*previo*con*Bevacizumab*
100%*(n=407)*
30%*(n=186)*
100%*(536)*
SG*(meses)**11.2*vs*9.8*meses*
"*1.4%meses%
13.5*vs*11.1*meses*
"1.4%meses%
13.3*vs*11.7*meses*
"1.6%meses%
1. Bennouna%J,%et%al.%Lancet%Oncol.%2013;%2.%Van%Cutsem%E,%et%al.%J%Clin%Oncol.%2012;%3.Tabernero%J,%et%al.%J%Clin%Oncol.%2015%
Bevacizumab*tras*Progresión*a*Bevacizumab*
FASE*III*ML181471*(n=820)*
VELOUR2*(n=1226)*
RAISE3*(n=1072)*
SLP*(meses)**" " "
Respuestas*(%)*
Toxicidad*Esperada
Incremento*de*la*toxicidad*de*clase*y*relacionada*con*QT*
Incremento*de*la*toxicidad*de*clase*y*relacionada*con*QT
RAS mt(derecho/ izquierdo)
1ª L: Doblete + anti-VEGF: Bevacizumab
1ª L: Triplete + anti-VEGF: Bevacizumab
2ª L: Doblete + antiVEGF
Bevacizumab*tras*Progresión*a*Bevacizumab*
FASE*III*ML181471*(n=820)*ABIERTO*
VELOUR2*(n=1226)*CIEGO*
RAISE3*(n=1072)*CIEGO*
Esquema*de*Tratamiento*
QT*basada*en*oxalipla` no*(58%)/irinotecán*(42%)**
FOLFIRI* FOLFIRI*
Tratamiento*previo*con*Bevacizumab*
100%*(n=407)*
30%*(n=186)*
100%*(536)*
SG*(meses)**11.2*vs*9.8*meses*
"*1.4%meses%
13.5*vs*11.1*meses*
"1.4%meses%
13.3*vs*11.7*meses*
"1.6%meses%
1. Bennouna%J,%et%al.%Lancet%Oncol.%2013;%2.%Van%Cutsem%E,%et%al.%J%Clin%Oncol.%2012;%3.Tabernero%J,%et%al.%J%Clin%Oncol.%2015%
Bevacizumab*tras*Progresión*a*Bevacizumab*
FASE*III*ML181471*(n=820)*
VELOUR2*(n=1226)*
RAISE3*(n=1072)*
SLP*(meses)**" " "
Respuestas*(%)*
Toxicidad*Esperada
Incremento*de*la*toxicidad*de*clase*y*relacionada*con*QT*
Incremento*de*la*toxicidad*de*clase*y*relacionada*con*QT
RAS MT
Aflibercept, Ramucirumab y Bevacizumab consiguen beneficio en SG
1. Van Cutsem et al, J Clin Oncol 2012;30:3499-3506. 2. Ruff P. et al. Eur J Cancer. 2015; 51(1): 18-26. 3. Bennouna J. Lancet Oncol 2013;14: 29-37; 3.
VELOUR TML
RAISE
Aflibercept frente a bevacizumab en 2L en RAS mutado: Estudio Ottaiano
❖ N=74 Pacientes, K-Ras Mut Irresecables❖ Registro de la Agencia Italiana del medicamento❖ Pacientes de práctica clínica habitual ❖ Estudio no randomizado descriptivo. Tratamiento
a criterio del investigador.❖ Compara Bevacizumab (brazo A) y Aflibercept
(brazo B) en 2L
31
43
Objetivo primario :OS y seguridad.
Ottaiano et al #1927Presented at ESMO 2018
Sesgos a favor de Bevacizumab: La fase de mantenimiento en 2L se hizo con 5FU+ Bevacizumab en elbrazo A, pero solo con 5 FU en el brazo BLos pacientes del brazo de Aflibercept tenían peor pronóstico (más localizaciones metastásicas y habíanprogresado más rápido a 1L)
Estudio Ottaiano: Resultados y conclusiones
• Divergencia precoz de las curvas desupervivencia a favor deFolfiri+Aflibercept
• La supervivencia a 6 meses fue 80%en el brazo B (Folfiri + Aflibercept) y65% en el brazo A (Folfiri +Bevacizumab)
• Los sesgos del estudio noinvalidaron, la tendencia a favor deFolfiri + Aflibercept en segundalínea en pacientes de CCRm, RASmutados.
Ottaiano et al #1927Presented at ESMO 2018
1ª línea en CCRm RAS nativo “ESMO primary tumour location pooled analysis”
Arnold D, et al. Ann Oncol 2017].
Based on Arnold D, et al. Ann Oncol 2017
RIGHT LEFT
Chemo + anti-EGFR
Chemo ± bevacizumab
Chemo + anti-EGFR
FOLFOXIRI + bevacizumab
If goal = cytoreduction:
FOLFOXIRI
If goal = stabilisation:
1ª L en CCRm RAS wt
2ª línea en paciente RAS nativo
Colon izquierdo
1ª L: QT + antiEGFR
2ª L: QT + antiVEGF
Colon derecho
1ª L: QT + antiVEGF
1ª L: QT + antiVEGF
1ª L: QT + antiEGFR
2ª L: QT + antiVEGF
2ª L: QT + antiEGFR
2ª L: QT + antiVEGF
RESPUES
TA
RESPUES
TA
VEGF y PLGF se elevan en células tras tto con anti-EGFR, favoreciendo el tratamiento con antiangiogénico,
específicamente inhibidor de VEGF y PlGF
Zaniboni, A. et al Cancer Chemother Pharmacol 2016 Aug;78(2):233-44Bianco, R. et al Clin Cancer Res 2008; 14(16), 5069-5080
• En líneas celulares tumorales humanas de cáncer de colon (GEO) resistentes ainhibidores de EGFR, GEO-CR (resistentes a cetuximab) hay un aumento de laexpresión del VEGF, VEGFR-1 y PLGF
Las subcolonas mutantes de RAS son indectectables cuando se
suspende tto antiEGFR durante 3-6 meses
RAS
RAS
wt
Response to treatment Progression to treatment
wtRAS wt
Off anti-EGFR treatment
Treatment with chemotherapy + antiangiogenic
Basal RAS wt tumor
Dinámica clonal de RAS
Siravegna, Nat Med 2016; Parseghian, Ann Oncol 2018
Quimioterapia +anti-EGFR
Quimioterapia +/-antiangiogénico
Anti-EGFR +/-quimioterapia
PDPD
Estrategia de rechallenge en CCRm RAS wt
1ª linea 2ª linea 3ª linea
buena respuesta a anti-EGFR en primera linea
Puntos clave
Alcanzar buena respuesta duradera en segunda linea
Indica que el tumor es adicto a la vía de EGFR
-Permite que las mutaciones RAS se dejen de detectar-Profundidad de la respuesta se correlaciona con mayor supervivencia
¿Por qué?
pacientes RAS wt en ctDNA antes de la tercera linea
Indica que potencialmente el tumor puede responder de nuevo a anti-EGFR
It seems that the sequential application of anti-EGFR agents followed by second-line anti-
VEGF therapy achieves more favorable results than the reverse sequence.
DATOS DE ENSAYOS CLÍNICOS
VELOUR: la población RAS wt presenta mayor beneficio
clínico de tratamiento con FOLFIRI-Aflibercept
Analisis molecular del estudio VELOUR mostró mejor OS, PFS y RR en el grupo RAS wt. A destacar una respuesta del 28,6%, en segunda línea.
1. Wirapati, P. (2017, Mayo) VELOUR trial biomarkers update: Impact of RAS, BRAF, and sidedness on aflibercept activity Poster presentado en ASCO Chicago, USA. 2. Tejpar S. et al VELOUR trial biomarkers update: Impact of RAS, BRAF and sidedness on aflibercept activity. WCGIC 2017, Barcelona, Spain
Analisis retrospectivo de 120 pacientes RAS WT tratados, en practica clínica habitual, de 2012 a 2017 con FOLFIRI + Aflibercept tras progresion a una
primera línea con anti-EGFR en 12 hospitales espanoles
Toxicidad18% reducción de dosis6.7% discontinuó tratamiento por toxicidad59% recibió tercera línea de tratamiento
EficaciaTasa de Respuesta: 33%mPFS: 6.9mesesmOS: 14,5meses
ConclusiónEficacia y toxicidad similar al estudio VELOUR. FOLFIRI + aflibercept es una buena estrategia terapéutica en segunda linea tras progresión a fármacos anti-EGFR.
Mata, E. et al 41-E. Presentado en SEOM, 25-28 sept 2018, Madrid, España. DOI: 10.3252/pso.es.SEOM2018.2018
Evidencia Clínica:• COMETS trial • Retrospective French trial
Secuencia en RAS wt: Opción B: anti-VEGF anti-EGFR
COMETS trial: Survival benefit of anti-EGFR is impaired by administration of bevacizumab in first line in RAS wt mCRC
Cascinu, Eur J Cancer 2017
N = 110 ptsPrimary EP: DFS after 3rd line (Δ 4 to 7 months, HR 0.57)Secundary EP: OS, DFS after 2nd line
Retrospective French trial: bevacizumab in first line negatively impacts efficacy of anti-EGFR in second line in RAS wt mCRC
Derangère V et al. Oncotarget 2018
Median PFS: patients receiving bevacizumab as first-line had a poorer PFS on anti-EGFR therapy compared to chemotherapy alone (long-rank test P>0.003):
-Bevacizumab group 2.8 months (95% CI: 2-3 months)-No Bevacizumab group 4 months (95% CI: 3.3-5 months)
Using multivariate analysis, only previous treatment associated with a poorer PFS:- HR (No bev prior anti-EGFR – Bev prioir anti EGFR)= 1,7 (95% CI: 1.06-2.3) p=0,03
Estudio PERMAD
Aflibercept + FOLFIRI
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Marker-driven early switch of biologic
AfliberceptFOLFOX
Aflibercept FOLFIRI
Conventional switch at radiographic PD
Conventional switch at radiographic PD
Aflibercept + FOLFIRI
yes
no
PD
First-line
Bevacizumab + FOLFOXN=150
Assessment of biomarkers (CAF) every 2/4 weeks and RECIST every 8 weeks
CAF: Citoquinas y
factores antiangiogé
nicos“Resistance
pattern”(PlGF,…)
Personalized Marker-driven Early Switch to Aflibercept in Patients With Metastatic Colorectal Cancer
1. El CCR no es una entidad única. La localización del tumor 1º, las características clínicas y moleculares son importantes en la estrategia terapéutica.
2. En CCRm el tratamiento debe ser secuencial y planificado antes del inicio de una 1ª línea
3. En CCR RAS mt: 2ª línea basada en doblete de QT + antiVEGF(independientmente de localización de tumor 1º y de tto antiangiogénico previo)
4. En RAS wt (lado izquierdo): antiEGFR en 1ª línea→ antiVEGF en 2ª.
5. En RAS wt (lado derecho) parece más indicado el empleo de antiVEGF en1ª línea aunque el tratamiento puede variar en función del objetivoindividual en cada paciente
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