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PREFORMULACIÓN DE MEDICAMENTOS
1Dr. Marco Camacho A.
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ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN
2Dr. Marco Camacho A.
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DENSIDAD DE SÓLIDOS
17Dr. Marco Camacho A.
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CAPACIDAD DE FLUJOCapacidad de los sólidos divididos
para fluir verticalmente.Formas de medir:
Índice de compresibilidad o de Carr.Índice de Hausner.Velocidad de flujo.Angulo de reposo.
18Dr. Marco Camacho A.
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19Dr. Marco Camacho A.
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20Dr. Marco Camacho A.
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21Dr. Marco Camacho A.
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ANGULO DE REPOSOEs un método indirecto para
cuantificar la fluidez de un polvo debido a su relación con la cohesión entre las partículas.
22Dr. Marco Camacho A.
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SOLUBILIDADLa velocidad de la disolución de los
fármacos en los fluidos gastrointestinales influirá en la velocidad y magnitud de su absorción.
La solubilidad tendrá influencia en la absorción, fundamentalmente en los p.a. relativamente insolubles.
23Dr. Marco Camacho A.
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SOLUBILIDAD
24Dr. Marco Camacho A.
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SOLUBILIDAD
25Dr. Marco Camacho A.
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DISOLUCIÓNLa absorción de los fármacos sólidos
administrados por vía oral, puede representarse mediante el esquema.
26Dr. Marco Camacho A.
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DISOLUCIÓN Si la disolución es el más lento de los
procesos (kd << ka), la absorción estará limitada por la velocidad de disolución.
Como la disolución precede a la absorción, cualquier cambio en el proceso de disolución tendrá influencia en la absorción.
Importante investigar el comportamiento frente a la disolución de p.a. con solubilidad moderada o baja.
27Dr. Marco Camacho A.
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DISOLUCIÓNTambién es importante conocer las
velocidades de disolución de diferentes formas del p.a. para seleccionar la forma óptima:Químicas (sales, esteres, pro-farmacos,
etc.).Físicas (polimorfos, solvatos, etc.)
La velocidad de disolución puede ser modificada mediante procedimientos del tipo físico.
28Dr. Marco Camacho A.
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COEFICIENTE DE PARTICIÓNLas membranas biológicas tienen, en
general, un carácter fuertemente lipídico.
La solubilidad en lípidos de un fármaco es un factor importante en la determinación de su absorción potencial.
El indicador de la solubilidad relativa en lípidos es la determinación de la distribución del fármaco entra agua y un disolvente orgánico no miscible (éter, cloroformo, etc.).
29Dr. Marco Camacho A.
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CONSTANTE DE IONIZACIÓNLa forma ionizada de los p.a. no es
absorbida por difusión pasiva a través de la membrana.
La proporción de la forma no ionizada esta en función del pH del medio.
30Dr. Marco Camacho A.
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Distribución de un Ácido débil pka =
6
Membrana únicamente permeable a la forma no ionizada
31Dr. Marco Camacho A.
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32Dr. Marco Camacho A.
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CONSTANTE DE IONIZACIÓNEjemplo: el Acido acetilsalicilico tiene
un pKa = 3.5A nivel gástrico el pH es 1.5En este medio el p.a. esta casi en su
totalidad en la forma no ionizada.En medio intestinal el pH es 7.5,
entonces la fracción no ionizada es mínima.
La fracción absorbible es baja, pero la superficie de absorción es considerablemente mas grande. 33Dr. Marco Camacho A.
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34Dr. Marco Camacho A.
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35Dr. Marco Camacho A.
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ESTABILIDADEstabilidad al estado sólido.Estabilidad en solución.Se refiere:
Estabilidad física.Estabilidad química.Estabilidad biológica.
Deben planificarse por lo menos los siguientes estudios de estabilidad.
36Dr. Marco Camacho A.
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37Dr. Marco Camacho A.
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COMPATIBILIDAD CON EXCIPIENTES
Su objetivo es elegir los excipientes mas adecuados para la formulación de FF de un determinado p.a. desde el punto de vista de sus compatibilidades físico-químicas.
Se basa en mezclar el p.a. con los excipientes mas comunes para la FF y estudiar la degradación de estas bajo condiciones aceleradas.
Las muestras se analizan por HPLC, TLC y por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC). 38Dr. Marco Camacho A.
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39Dr. Marco Camacho A.
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TÉCNICAS CROMATOGRÁFICAS
Se aplican para estudiar interacciones entre sustancias en fases distintas.Mezclas binarias.Diseños factoriales centrados.Diseños factoriales de Plackett – Burmann.
Sus ventajas son:La evidencia de degradación es inequívoca.Productos de degradación se pueden aislar
para su identificación.Puede ser cuantitativa y obtener datos
cinéticos.40Dr. Marco Camacho A.
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TÉCNICAS POR DSC Solo puede aplicarse para estudiar las
interacciones al estado sólido. Se realiza análisis calorímetro diferencial de
barrido (DSC) o análisis térmico diferencial (DTA) de: Los p.a. solos. Y mezclas p.a. – excipientes.
Proporciones de p.a. : excipientes. p.a. : diluyentes = 1 : 5 p.a. : Aglutinantes o disgregantes = 3 : 1 p.a. : lubricantes = 5 : 1 p.a. : colorantes = 10 : 1
41Dr. Marco Camacho A.
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TÉCNICAS POR DSC Se elaboran los siguientes termogramas.
Principios activos y excipientes individualmente. Mezclas de principios activos y excipientes
inmediatamente después del mezclado. Principios activos y excipientes individualmente
después de 3 semanas a 55 ºC. Mezclas de principios activos y excipientes después de 3
semanas a 55 ºC. Componentes y mezclas después de 3 semanas a 5 ºC,
solo si difieren los termogramas de las mezclas antes y después de la conservación a 55 ºC.
42Dr. Marco Camacho A.
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TÉCNICAS POR DSC Se sospecha interacción si existe una diferencia
significativa entre el termograma de la mezcla y las de los componentes por separado. Perdida de algún pico. Presencia de un nuevo pico. Variación de la temperatura en el máximo del pico. Cambio de la forma del pico. Cambios en la altura relativa del pico.
43Dr. Marco Camacho A.
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44Dr. Marco Camacho A.
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45Dr. Marco Camacho A.
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BIODISPONIBILIDAD
conc
entra
ción
plas
mát
ica
(µg/
ml)
tiempo (horas)
Cantidad = d(Cp)/dt
t = 0
t =
t = 0
t =
ABC
Velocidad =Cmáx/tmáx
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EVOLUCIÓN DE LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE UN
FÁRMACO(Biodisponibilidad)
conc
entra
ción
plas
mát
ica
(µg/
ml)
tiempo (horas)
Fases del procesofarmacocinético
absorción
Biotransformacióny excreción
equilibrio
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EVOLUCIÓN DE LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE UN
FÁRMACOco
ncen
tració
n pl
asm
ática
(µ
g/m
l)
tiempo (horas)
Cmáx
tmáx
CME
PL
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EVOLUCIÓN DE LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE UN
FÁRMACOco
ncen
tració
n pl
asm
ática
ug
/ml)
tiempo (horas)
Cmáx
CME
CT
intensidaddel efecto
rangoterapéutico
duración del efecto
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EVOLUCIÓN DE LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE UN
FÁRMACO(Via de Administracion)
conc
entra
ción
plas
mát
ica
(µg/
ml)
tiempo (horas)
i.v.
v.o.
CME
Fracción de absorción = ABC v.o.ABC i.v.
100x
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Dr. Marco Camacho A. 51