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Papel de los anticalcineurínicos en la historia del trasplante renal
Josep M. GrinyóHospital Universitari de Bellvitge
Universitat de Barcelona
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Inmunosupresión convencional
AZA-CS
Inicios del trasplante hasta mediados 80
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Jean-François Borelpropiedades inmunossupressorasde la ciclosporina (1972)
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Calne RY, Roller K, White DJG, et al. “Cyclosporin A initially as the only immunosuppressant in 34recipients of cadaveric organs: 32 kidneys, 2 pancreas and 2 livers “Lancet 1979; 2: 1033-1036.
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Beneficios de CsA en trasplante renal en comparación con la IS convencional
(mediados 80)
• Reducción de rechazo agudo
• Reducción dosis acumulativas de esteroides
• Reducción de infección bacteriana
• Introducción de la monitorización PK en
trasplante
• Aumento de la supervivencia a 1 año.
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100%
50%
Good 80%
Moderate 50%
Poor 35%
Inmunosupresión convencional ( AZA+ Esteroides)
CsA
Efecto centro atenuado por la CsA (EDTA)
SI 1 año
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Graft failure and patient’s death in the first year after transplantation 1984-2002
1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002
Transplant year
0
5
10
15
20
25
30Percentatge
Graft failure Death
RMR Catalunya
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Cyclosporine vs azathioprine in renal transplantation
CsA AZA p
Acute rejection 39.1% 71.8% .018
MPN boluses 6+7.3 11.6+10 .000
DGF 44.5% 30.8% .018
Duration DGF (days) 19.9+12.2 13.5+6.3 .000
Marcen et al. Transplantation 2001; 72: 57
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ALG, low-dose CsA vs conventional CsA doses(n= 100)
ALG-CsA CsA p
Acute rejection (3 m) 18% 40% .01
DGF 16% 16% ns
Duration DGF (days) 3.3+2 16.2+10.7 <.05
Grinyo et al. Transplantation 1990; 49: 1114-7
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Causes of graft loss
CsA AZA p
Acute rejection 10.9% 23.8% .046
Primary nonfunction 4.7% 4.9% .27
CAN 40.6% 16.8% .008
DFG 26.6% 34.6% .24
Other 17.1% 19.8% ns
Marcen et al. Transplantation 2001; 72: 57
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(P <0.025).
First cadaveric graft survival
Marcen et al.Transplantation 2001; 72: 57
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First cadaveric graft survival after 1 year in patients on CsA and Aza therapies
Marcen et al.Transplantation 2001; 72: 57
![Page 15: Papel de los anticalcineurínicos en la historia del trasplante renal Josep M. Grinyó Hospital Universitari de Bellvitge Universitat de Barcelona](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051820/5528bdaa497959977d8c4018/html5/thumbnails/15.jpg)
90868278740
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1
10
1-y GS %Half-life y (>1y)
Year of Transplant (1975-1990)
1-y
GS
%
Hal
f-li
fe y
(>
1y)
Evolution of 1-y GS and allograft half-lifeEvolution of 1-y GS and allograft half-life
Gjertson 91.Gjertson 91.
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0
5
10
15
20
25
30
35
40
1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995
CadavericLiving
Renal allograft half-lifeDeath censored
Hariharan, NEJM 2000Hariharan, NEJM 2000
N=98 340 pacientesN=98 340 pacientes
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Long term results of solid organ transplantation
CTS 2004.
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Inconvenientes de los anticalcineurínicos en Tx renal
• Nefrotoxicidad
• Aumento de factores de riesgo cardiovascular
• Otros
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Optimising immunosuppressive regimens to minimise CVD risk
Hyperlipidaemia Hypertension
Diabetes mellitus
Tacrolimus – + ++
Ciclosporin microemulsion ++ ++ ++
Corticosteroids ++ ++ +++
Sirolimus +++ – –
Mycophenolate mofetil – – –
Monoclonal antibodies – – – – = none; + = slight; ++ = moderate; +++ = severe
Semiquantitative estimation of effects of immunosuppressants on cardiovascular risk factors
Adapted from Fellström B. BioDrugs 2001;15:261–78
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Post-transplant blood pressure is a predictor of long-term graft survival
Reproduced from Opelz G, et al. Kidney Int 1998;53:217–22
< 120120-129130-139140-149150-159160-169170-179
≥ 180
N=2805N=4488N=5961N=6670N=4443N=2925N=1217
N=1242
Time (years)
0 1 2 3 4 5 6 7
100
90
80
70
60
50
0
One-year systolic blood pressure (mmHg)
Fu
nct
ion
al g
raft
s su
rviv
ing
(%
)
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25–34 35–44 45–54 55–64 65–74 75–84
Cardiovascular mortality in renal transplant recipients
10
1
0.1
0.01
0.001
An
nu
al m
ort
alit
y (%
)
Age (years)
Renal transplant recipientsGeneral population
Reproduced from Foley RN, et al. Am J Kidney Dis 1998;32(Suppl. 3):112–19
![Page 22: Papel de los anticalcineurínicos en la historia del trasplante renal Josep M. Grinyó Hospital Universitari de Bellvitge Universitat de Barcelona](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051820/5528bdaa497959977d8c4018/html5/thumbnails/22.jpg)
Retos de los anticalcineurínicos
• Edad avanzada del donante y receptor
– Mayor susceptibilidad a la NTX
– Agravar función renal
– Empeorar el perfil de riesgo cardiovascular
– Limitar la potencial mejora de los resultados?
![Page 23: Papel de los anticalcineurínicos en la historia del trasplante renal Josep M. Grinyó Hospital Universitari de Bellvitge Universitat de Barcelona](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051820/5528bdaa497959977d8c4018/html5/thumbnails/23.jpg)
Chronic Renal Failure in Nonrenal Transplants
Ojo AO et al. NEJM, 2003
• 69,321 US nonrenal transplants (1990-2000)
• CRF defined as GFR < 29 ml/min/1.73m2
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![Page 25: Papel de los anticalcineurínicos en la historia del trasplante renal Josep M. Grinyó Hospital Universitari de Bellvitge Universitat de Barcelona](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051820/5528bdaa497959977d8c4018/html5/thumbnails/25.jpg)
Proportion of Deceased Donor Transplants with Donor Age > 55
years: 1988 –2003
0
5
10
15
20 268% %
Transplant Year Vasudev et al, ATC 2005, Abstract # 1001
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Long-term Kidney Transplant Survival Deceased Donor Transplants: 1988 – 2003
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1988198919901991199219931994199519961997199819992000200120022003
N =121,610
Post-transplant YearsVasudev et al, ATC 2005, Abstract # 1001
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Donor age and renal functionDonor age and renal function
RMRC (informe estadístic 1999)RMRC (informe estadístic 1999)
Creatinine clearance at 3 yearsCreatinine clearance at 3 years
< 20 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 > 690 %
20 %
40 %
60 %
80 %
100 %
> 59 ml/min> 59 ml/min
30-59 ml/min30-59 ml/min
< 30 ml/min< 30 ml/min
dialysisdialysis
deaddead
Donor age (years)Donor age (years)
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Cadaveric Renal Transplant Survival
0
5
10
15
20
25
1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997
Gra
ft H
alf
-Lif
e (
ye
ars
)
All Cads Creat <= 1.5 Creat > 1.5
Hariharan et al. Kidney Int: 62:311-18, 2002
Overall 42%
SCr <1.5mg/dL: 74%
SCr >1.5mg/dL: 21%
7.9
10.9
6.2
11.2
19.0
7.5
![Page 29: Papel de los anticalcineurínicos en la historia del trasplante renal Josep M. Grinyó Hospital Universitari de Bellvitge Universitat de Barcelona](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051820/5528bdaa497959977d8c4018/html5/thumbnails/29.jpg)
2.6-4.0 2.2-2.5 1.9-2.1 1.7-1.8 1.5-1.6 1.3-1.4 <1.3
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
2.26*
1.67*1.49*
1.37*1.19*
1.03 1.00
Renal dysfunction is a strong risk factor for cardiovascular death
*p<0.05
RR
Serum creatinine (mg/dL)
CV death with a functioning graft
Adapted from Meier-Kriesche HU, et al. Transplantation 2003;75:1291–5
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Significant Improvement In Estimated Long-term
Survival Only Among Donors < 55 years
Multivariate analyses adjusted for the same donor, recipient andtransplant related factors
Gill J et al. Kidney International 2005 (in press)
![Page 31: Papel de los anticalcineurínicos en la historia del trasplante renal Josep M. Grinyó Hospital Universitari de Bellvitge Universitat de Barcelona](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051820/5528bdaa497959977d8c4018/html5/thumbnails/31.jpg)
Kasiske et al,AJT 2005(in press)
All Transplants
Transplants withFunctioning GraftAt 3 months
Transplants withFunctioning GraftAt 12 months
![Page 32: Papel de los anticalcineurínicos en la historia del trasplante renal Josep M. Grinyó Hospital Universitari de Bellvitge Universitat de Barcelona](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051820/5528bdaa497959977d8c4018/html5/thumbnails/32.jpg)
Long-term Kidney Transplant Survival
• Steady Improvements in long-term survival
in recent years.
• Steady Improvements in graft survival
when estimated from 3 or 12 months post-
transplant.
Kasiske B. et al, AJT 2005 (in press)
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Factores que pueden influir en los resultados del trasplante renal a largo plazo
• Calidad del órgano (edad donante, ECD)
• Alorreactividad ( HLA, sensibilización,
inmunosupresión, rechazo agudo y crónico (NCT)
• Estado del paciente (enfermedades asociadas,
comorbilidad)
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![Page 35: Papel de los anticalcineurínicos en la historia del trasplante renal Josep M. Grinyó Hospital Universitari de Bellvitge Universitat de Barcelona](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051820/5528bdaa497959977d8c4018/html5/thumbnails/35.jpg)
2000
2001
2002
1999
1998
1997
Maintenance Therapy at Baseline – First Solitary Transplants 1995-2002
Year of Transplant
Rel
ativ
e F
requ
ency
1995
19961997
1998
FK /MMF
CSA /MMF
CSA /RAPA
FK /RAPA
FKOnly
CSAOnly
RAPA /MMF
01020304050607080
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0.7
45.7
24.0
5.26.03.23.42.5
1996
Maintenance Therapies** Other regiments not displayed
Rel
ativ
e F
requ
ency
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![Page 37: Papel de los anticalcineurínicos en la historia del trasplante renal Josep M. Grinyó Hospital Universitari de Bellvitge Universitat de Barcelona](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051820/5528bdaa497959977d8c4018/html5/thumbnails/37.jpg)
ICN
imTOR
MPA
Acm anti-IL2R
Ac policlonales
Jak3i ?
LEA
FK778
![Page 38: Papel de los anticalcineurínicos en la historia del trasplante renal Josep M. Grinyó Hospital Universitari de Bellvitge Universitat de Barcelona](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051820/5528bdaa497959977d8c4018/html5/thumbnails/38.jpg)
ICNICNMMFMMF
AZAAZA
imTORimTOR
60s60s80s80s
mmeed 90sd 90s20002000
Introducción de xenobióticos en trasplante de órganos
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CNICNIMMFMMF
AZAAZAimTORimTOR
60s60s80s80s
mmeed 90sd 90s20002000
??
Uso transitorio de ICN?Uso transitorio de ICN?
Introducción de xenobióticos en trasplante de órganos
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ICN en trasplante renal
• Serendipity
• El azar y la necesidad (Monod)
• Identificar grandes éxitos detrás de
pequeños fracasos
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NFAT
ILs
ICN ?
Inhibición de la activación célula T en IS