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Panorama Actual del Tratamiento del Mieloma Múltiple
Actualizaciones en Farmacoterapia
Valencia, Octubre 2008
Dr. J. de la Rubia
Hospital La Fe, Valencia
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Kyle RA and Rajkumar SV. Cecil Textbook of Medicine, 22nd Edition, 2004
Kyle RA and Rajkumar SV. N Engl J Med 2004;351:1860-73
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Historia natural del MMHistoria natural del MM
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Tratamiento de Primera LíneaNo Candidatos a Trasplante
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Mortality of Combination Chemotherapy vs. Mortality of Combination Chemotherapy vs. Melphalan/PrednisoneMelphalan/Prednisone
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
1000 1 2 3 4 5 6+
Est
ima
ted
pe
rce
nta
ge
stil
l aliv
e
24.4%
23.0%
19.4%
18.0%
1.4% SD 1.4 (log-rank 2P > .1; NS)
– Allocated cct (% ± SD)
– Allocated MP (% ± SD)
Myeloma Trialists' Collaborative GroupJCO 1998
Years
Nuevas opcionesNuevas opciones::
•MPTMPT Len/dex (low dose dex)Len/dex (low dose dex)•MPVMPV Tal/DexTal/Dex•MPRMPR CTDCTD
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Palumbo A, et al. Lancet 2006; 367: 825-31Palumbo A, et al. Lancet 2006; 367: 825-31
Estudios fase III. MP vs. MPTEstudios fase III. MP vs. MPT
SLE SG
SG SLP
Facon T, et al. Lancet 2007; 370: 1209-1218Facon T, et al. Lancet 2007; 370: 1209-1218
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IFM 01-01: IFM 01-01: progression-free survival by treatmentprogression-free survival by treatment
MP-PlaceboMedian: 19 months
Log-rank p=0.001
Time (months)
All 229 patients: intent-to-treat basis
0 6 12 16 24 30 36 42 46 54
100
80
60
40
20
0
MPTMedian: 24.1 months
Hulin et al. Blood 2007;110. Abstract 75
Per
cen
t su
rviv
al
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IFM 01-01: IFM 01-01: overall survivaloverall survival
Time (months)
Log-rank p=0.033
MPTMedian OS: 45.3 months
MP-placeboMedian OS: 27.7 months
All 229 patients: intent-to-treat basis
0 6 12 16 24 30 36 42 46 54
100
80
60
40
20
0
Hulin et al. Blood 2007;110. Abstract 75
Per
cen
t su
rviv
al
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VISTA. Velcade / MP vs. MP VISTA. Velcade / MP vs. MP
San Miguel J, et al. NEJM 2008; 359: 906-917San Miguel J, et al. NEJM 2008; 359: 906-917
• Respuestas superiores en distintos grupos de edad, diversos Respuestas superiores en distintos grupos de edad, diversos grados de afectación renal y diferentes alteraciones citogenéticasgrados de afectación renal y diferentes alteraciones citogenéticas
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VISTA. Velcade / MP vs. MP VISTA. Velcade / MP vs. MP
Tratamiento 1 Respuesta Otro
tratamiento
TFI: Intervalo libre de tratamiento
TNT (TTAT): Tiempo hasta tratamiento alternativo
TTP: Tiempo hasta progresión
Recaída
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RMP: event-free RMP: event-free survival and overall survivalsurvival and overall survival
RMP: median follow-up 14.6 (10.8–21.8) months (N = 53)
Palumbo A, et al. J Clin Oncol. 2007;25:4459-65.
Event-free survival Overall survival
Pro
port
ion
of p
atie
nts
Time (months)
0
0.25
0.5
0.75
1
0 5 10 15 20 25P
ropo
rtio
n of
pat
ient
s
Time (months)
0
0.25
0.5
0.75
1
0 5 10 15 20 25
RC MBRP RP
Respuesta (%) 23,8 28,5 33,3
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Lenalidomide/Dexamethasone vs Lenalidomide/Dexamethasone vs low dose lenalidomide/dexamethasone*low dose lenalidomide/dexamethasone*
Len/Dex1 (%)
n=223
Len/dex2 (%)
(n=222)
CR+VGPR 52 42
ORR 82 70
OS (24 moths) 75# 87
1High dose Dex: 40 mg/d days 1-4, 9-12, 17-202Low dose dex: 40 mg/d days 1, 8, 15, 22
*Rajkumar et al, Blood 2007;110:31a
# Infectious, cardiac and TE mortality
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3747
23
45 47
22
5242
3929
38
2633
62
30
29
0
20
40
60
80
100
RP
>MBRP
MPTMPT
PalPal
MPTMPT
FaconFacon
MPTMPT
HulinHulin
MPVMPV
VISTAVISTA
VDVD
IFM05IFM05
RDRD
SWOGSWOG
RDRD
ECOGECOG
RdRd
ECOGECOG
EdadEdad 7272 6868 7979 7171 <65<65 6565 6666 6565
THP (m)THP (m) 2727 2828 2727 2424 NDND NDND NDND NDND
SG 1a(%)SG 1a(%) 8787 8888 8080 9090 9393 9393 8888 9696
SG 2a(%)SG 2a(%) 8282 7878 7070 8383 NDND NDND 7575 8787
Resultados estudios fase IIIResultados estudios fase III
*
*RC; no datos de MBRP*RC; no datos de MBRP
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Symptomatic MM >65 years
1st randomization1st randomization
MELFALAN/PREDNISONE/
VELCADE X 6
THALIDOMIDEPREDNISONE
VELCADEX 6
2nd randomization2nd randomization
THALIDOMIDETHALIDOMIDEVELCADEVELCADE
X 3 yearsX 3 years
PREDNISONEPREDNISONEVELCADEVELCADE
X 3 yearsX 3 years
Spanish GEM 2005 ProtocolSpanish GEM 2005 Protocol
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Tratamiento de Primera LíneaCandidatos a Trasplante
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Tratamiento de primera línea Tratamiento de primera línea Talidomida / Dexametasona Talidomida / Dexametasona
Tasa Respuestas (%)Tasa Respuestas (%)
THAL/DEX (estudios fase Il) 64-72
THAL/DEX vs VAD (caso control)* 76 vs. 52
THAL/DEX vs DEX (estudio ECOG)** 63 vs. 41
THAL/DEX vs DEX (MM-003)***63% vs. 46
(RC 7 vs. 2)
* Cavo et al, Blood 2005; ** Rajkumar et al, JCO 2006; *** Rajkumar et al, JCO 2008
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Tratamiento de primera líneaTratamiento de primera líneaBortezomib / Dexametasona Bortezomib / Dexametasona
Regimen Nº PacRespuestas
(%)RC
(%)
Post-ATSP
RC (%)VGPR
(%)
Jagannath et al,
2005 B±Dex 40 94 6 - -
Harousseau et al, 2006
B + Dex 48 74 21 33 21
Rosiñol et al, 2007
B / Dex 40 82 12.5 33 22
Post-Inducción (%)Post-Inducción (%) Post-ATSP (%)Post-ATSP (%)
RC + nRC# ≥ MBRP ≥ RP RC + nRC* ≥ MBRP ≥ RP
VAD 7,8 24 65,8 23,3 43,8 79
Vel/D 19,2 46,6 82,5 35 63,3 84
P 0,0004 0,0001 ns 0,006 0,0001 ns
•##RC:RC: 3,2% vs. 9,9%; P = 0,004; *RC: 9,6% vs. 18,8%; P = 0,004; Similar SLP y SG en ambos grupos3,2% vs. 9,9%; P = 0,004; *RC: 9,6% vs. 18,8%; P = 0,004; Similar SLP y SG en ambos gruposIFM 2005-01IFM 2005-01
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Lenalidomida/DexametasonaLenalidomida/Dexametasona##
TASP* (%)
n=13
No TASP (%)
n=21
RC 8** 24
Tiempo hasta progresión (2 años)
83 66
SLP (2 años) 83 59
SG (2 años) 92 90
*A los 4 meses de iniciar el tratamiento**Tasa de respuestas pre-TASP
#Lacy et al, Mayo Clin Proc 2007; 82:1179
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EsquemaTasa
respuestas (%)RC
(%)
PAD-11 95 24
PAD-2 (reducido)2 89 11
VTD3 92 19
VDD4 93 32*
* Electroforesis negativa
1Oakervee et al, 2005; 2 Popat et al, 2007; 3 Wang et al, 2006; 4 Jakubowoiak et al, 2006
Tratamiento de primera líneaTratamiento de primera líneaRegímenes triplesRegímenes triples
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VTD (%) TD (%)VTD (%) TD (%)
Respuesta tras Inducción (n = 256)Respuesta tras Inducción (n = 256) PP
RC/nRC 36 9 < 0,001
≥ MBRP 60 27 < 0,001
< RP 7 20 0,003
Progresión 0 5,5 0,008
Respuesta tras ATSP-1 (n = 153)Respuesta tras ATSP-1 (n = 153) PP
RC 45 19 < 0,001
RC/nRC 57 28 < 0,001
≥ MBRP 77 54 0,003• Respuestas en t(4;14) (p = 0,1) o del (13q) (p = 0,06)Respuestas en t(4;14) (p = 0,1) o del (13q) (p = 0,06)
M. Cavo. Velcade-Talidomida-Dexametasona (VTD) vs. M. Cavo. Velcade-Talidomida-Dexametasona (VTD) vs. Velcade-Dexametasona (VD)Velcade-Dexametasona (VD)
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Spanish GEM 2005 ProtocolSpanish GEM 2005 ProtocolSymptomatic MM 65 years
1st randomization
VBMCP/VBAD X 4
VELCADE X 2
THALIDOMIDE DEXA
X6
THALIDOMIDEDEXA
VELCADEX6
2nd randomization
alpha-INTERFERONalpha-INTERFERONX 3 yearsX 3 years
THALIDOMIDETHALIDOMIDEX 3 yearsX 3 years
THALIDOMIDE/THALIDOMIDE/VELCADEVELCADE
X 3 yearsX 3 years
ASCT (Melphalan 200 mg/mASCT (Melphalan 200 mg/m22))
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CR before and after Auto-SCT with CR before and after Auto-SCT with “Old” and “New” Induction Regimens“Old” and “New” Induction Regimens
RegimenCR beforeASCT(%)
CR afterASCT(%)
Old regimens
Dexa /VAD 5 35
Cyclophosphamide /Dexa 7 32
VBMCP/VBAD 10 35
New regimens
Thalidomide / Dexa 5-10 44*
Bortezomib / Dexa 12 33
Bortezomib / Adria / Dexa (PAD-1) 24 43
Bortezomib / Adria / Dexa (PAD-2) 11 37
Bortezomib / Thal /Dexa (VTD) 19 31
Bortezomib / Doxil / Dexa (VDD) 32 (EF-) 54 (EF-)*VGPR
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Tratamiento de recaída
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RegimenRegimen FaseFase nn CR + PRCR + PR CR + nCRCR + nCR ReferenciaReferencia
Bortezomib Bortezomib (APEX)(APEX)
III 331 43% 16%Richardson et al.Blood 2005;106 (Abstract 2547)
TalidomidaTalidomida II
712 28,2% 1,6%Prince et al.
Leuk Lymphoma 2007;48:46–55
1629 29,4% 1,6%Glasmacher et al.
Br J Haematol 2006;132:584–593
LenalidomidaLenalidomida II
222 25% NDRichardson et al. Blood 2005;106 (Abstract 1565)
102 17% 4%Richardson et al.
Blood 2006;108:3458–3464
Eficacia de los nuevos fármacos en MM rec/ref: MonoterapiasEficacia de los nuevos fármacos en MM rec/ref: Monoterapias
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Comparación de Monoterapias: Bortezomib vs. Talidomida Comparación de Monoterapias: Bortezomib vs. Talidomida (Metaanálisis) (Metaanálisis)
Prince et al, EJH 2007;79(2):93
Pacientes (%)Pacientes (%)
TalidomidaTalidomidaBortezomib (APEX)Bortezomib (APEX)
N=333N=333Reducción Reducción ≥≥ 50% 50%
proteína-M proteína-M 32 53
RC + RP (EBMT)RC + RP (EBMT) 22 41
RC (EBMT)RC (EBMT) 2 8
•Revisión sistemática de ensayos prospectivos (1966-2005) que incluyen un Revisión sistemática de ensayos prospectivos (1966-2005) que incluyen un brazo de bortezomib o Talidomida en monoterapia con brazo de bortezomib o Talidomida en monoterapia con ≥≥ 30 pacientes 30 pacientes
•15 ensayos de Talidomida vs. 1 de bortezomib (SWOG y EBMT)15 ensayos de Talidomida vs. 1 de bortezomib (SWOG y EBMT)
•Clara superioridad de la eficacia de bortezomib vs TalidomidaClara superioridad de la eficacia de bortezomib vs Talidomida (dosis estándar (dosis estándar de bortezomib vs. dosis alta de Talidomida, condicionada por toxicidad)de bortezomib vs. dosis alta de Talidomida, condicionada por toxicidad)
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APEX: Bortezomib vs DexAPEX: Bortezomib vs Dex
• International, randomized, open-label Phase III study in relapsed MM
– 669 patients enrolled at 93 centers
– 42% North America, 58% Europe/Israel
Richardson Richardson et al. N Eng J Medet al. N Eng J Med 2005;352:2487–98 2005;352:2487–98
Treatment planTreatment plan
273 treatment days273 treatment days 280 treatment days280 treatment days
1.3 mg/m2 IV pushdays 1, 4, 8, 11 q3w cycle
8 cycles8 cycles
1.3 mg/m2 IV pushdays 1, 8, 15, 22 q5w cycle
4 cycles4 cycles
3 cycles3 cycles 5 cycles5 cycles
40 mg PO days 1–4, 9–12, 17–20 q5w cycle
40 mg PO days 1–4, 9–12, 17–20 q5w cycle
40 mg PO days 1–4 q4w cycle
RandomizationRandomization
Bortezomib Bortezomib DexamethasoneDexamethasoneInductionInduction
MaintenanceMaintenance
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BortezomibBortezomibEstudio APEX actualizado Estudio APEX actualizado
BortezomibBortezomibUpdate studyUpdate study
Bortezomib Bortezomib Initial studyInitial study
High-doseHigh-doseDexamethasoneDexamethasone
Initial studyInitial study
TTP (months)TTP (months) 6,26,2(N = 333)(N = 333)
6,26,2(N = 333)(N = 333)
3,53,5(N = 336)(N = 336)
RR (CR + PR)RR (CR + PR) 43 % (135/315)43 % (135/315) 38 % (121/315)38 % (121/315) 18 %(56/312)18 %(56/312)
CRCR 9 % (27/315)9 % (27/315) 6 % (20/315)6 % (20/315) <1 % (2/312)<1 % (2/312)
Duration of Duration of Response (months)Response (months)
7,87,8 8,08,0 5,65,6
Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: Final time-to-event results of the APEX trial, Richardson P at al Blood 2007
• 2ª línea: Mayor tasa de respuesta, TTP y SG2ª línea: Mayor tasa de respuesta, TTP y SG• RC y nRC: Mayor TTP y SGRC y nRC: Mayor TTP y SG• (CREST: TTP, 11 m)(CREST: TTP, 11 m)
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TTP OSTTP OS
PLD + Bortezomib9,3 mos
Bortezomib6,5 mos
HR (95% CI) 1,82 (1,41-2,35)p = 0,000004
Days
Per
cent
of P
atie
nts
Pro
gres
sion
-Fre
e
0 100 200 300 400 500
020
4060
8010
0
DOXIL
Bortezomib/Doxorrubicina Liposomal vs. Bortezomib Bortezomib/Doxorrubicina Liposomal vs. Bortezomib MM en Recidiva o RefractarioMM en Recidiva o Refractario
Orlowski et al, J Clin Oncol, 2007; 25:3892 – 3901
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Bortezomib en MM Refractario o en RecidivaBortezomib en MM Refractario o en Recidiva
Autor Fase Esquema N
ORR
(%)
RC (%) SLP (m) SG (m)
IFM III (MMY-3001)
Bz/PLD
Bz
324
322
52
44
4
2
9,3
6,5
82% (14)
75%
Kropff II VDC 54 76 15 12 (SLE)
22
Berenson I/II BM (po) 35 47 6 8 NA
Palumbo I/II VMPT 30 67 17 61%
(1 a)
84% (12)
Suvann. II VMp (s) 29 62 3 6,6 20,2
Berenson I/II ATO/B/AA 22 9 0 5 74% (12)
Reece I/II BCP 37 95 >50 83%
(1 a)
100% (12)
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D. Weber et al. NEJM 2007; 357 (21): 2133-2142
Fase III de Lenalidomida: MM-Fase III de Lenalidomida: MM-009/010 009/010
M. Dimopoulos et al. NEJM 2007; 357 (21): 2123-2132
TTP* Tiempo hasta Progresión
Lenalidomida 25 mg/día días 1–21
Placebo días 22–28
Dex 40 mg/día días 1–4, 9–12, 17–20
Placebo días 1–28
Dex 40 mg días 1–4, 9–12, 17–20
4 Ciclos
TTP*
SG
RO
Seguridad
Dex días 1–4 Igual excepto
Continuar hasta
Progresión o
Intolerancia
Objetivos
1er evento óseo
Estado Funcional
ALEATORIZACION
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MM-009 y MM-010: MM-009 y MM-010: tasas de respuesta agrupadastasas de respuesta agrupadas
60,6
15,0 11,221,9
2,0 4,7
0,010,020,030,040,050,060,070,0
TGR (%) RC (%) Mediana de TP (meses)
Len + Dex (n = 353)
Dex (n = 351)
Len + Dex (n = 353) Dex (n = 351) Valor p
SG mediana, meses 35.0 31.0 < 0.05
SG mediana en pacientes con1 tratamiento previo, meses
No alcanzado aún 35.3 0.24
SG mediana en pacientes con > 1 tratamiento previo, meses
32.4 27.3 < 0.05
Weber DM, et al. Blood. 2007;110 [abstract 412].
p < 0.001
TP y SG
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MM-009 y MM-010: MM-009 y MM-010: supervivencia global agrupadasupervivencia global agrupada
0
20
40
60
80
100
0 10 20 30 40 50
Pac
ien
tes
(%)
Supervivencia global (meses)*valor de p del log-rank testDatos hasta enero 2007
Len+Dex
Dexp = 0.021*
Dimopoulos M, et al. Haematologica. 2007;92 (Suppl 2):171 [abstract PO-661].
SG, mesesLen + Dex 35Dex 31
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Resultados según tratamientos previosResultados según tratamientos previos
Subgrupo Ensayo Esquema N ORR (%)* THP (m)*
Un régimen APEX Bortezomib
Dex
132
119
45
26
7
5,6
MM-009 Len/Dex
Dex
68
67
65
22
NA
5,1
MM-010 Len/Dex
Dex
56
57
66
30
NA
4,7
> 2 regímenes APEX Bortezomib
Dex
200
217
34
13
4,9
2,9
MM-009 Len/Dex
Dex
109
109
59
18
10,2
4,6
MM-010 Len/Dex
Dex
120
118
58
21
11,1
4,7
*P <0,05
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Kumar SK, et al. Blood 2007Kumar SK, et al. Blood 2007
Mieloma. Mejoría de la SupervivenciaMieloma. Mejoría de la Supervivencia
Period estimates of 10-yr survival by major age groups in defined calendar periodsPeriod estimates of 10-yr survival by major age groups in defined calendar periods
10
-ye
ar
rela
tiv
e s
urv
iva
l (%
)
84–86 87–89 90–92 93–95 96–98 99–01 02–04
05
101520253035404550
Calendar period
<50
50–59
60–69
70–7980+
Kumar SK, et al. Blood 2007Kumar SK, et al. Blood 2007
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Choice of TreatmentChoice of Treatment
“Aggressive” disease MPV
“Non-aggressive” disease MPT
Poor cytogenetics MPV
Renal failure Vel/Dex
History of PN Len-based
Very elderly MPT (Thal 100 mg/d)
Logistics MPT/ Len-based