Panel de consenso sobre MF primaria. Criterios a considerar en el diagnóstico e informe de biopsia de MO en pacientes con mielofibrosis primaria.
Exposición de resultados
Maria Rozman MD1, Agustín Acevedo MD2, Carlos Besses MD3, Antonio Ferrández MD4, Máximo Fraga
MD5, Juan F García MD6, Mar García MD7, Empar Mayordomo8, Javier Menarguez9, Santiago Montes
MD10, José Maria Raya MD11
Dr. Acevedo: Metodología Delphi para la MFP
1
Metodología Delphi y propuesta de consenso para la MFP
• Esquema de la presentación: – Situación actual de la clasificación y diagnóstico de la MFP
– Dificultades diagnósticas de la MFP
– Descripción de metodología Delphi
– Presentación del grupo de expertos
– Resultados de la metodología Delphi aplicada al diagnóstico de la MFP
– Propuesta de protocolo de evaluación e informe
Dr. Acevedo: Metodología Delphi para la MFP
4
NMPc – OMS 2008
• Leucemia mieloide crónica Ph+, BCR/ABL+
• NMPC Ph-negativos JAK-2±
– Policitemia vera >90%
– Mielofibrosis primaria 50%
• Fase celular o prefibrótica
• Fase fibrótica
– Trombocitemia esencial 50%
• Otras NMPC muy infrecuentes
– Leucemia neutrofílica crónica
– Leucemia eosinofílica crónica FIP1L1/PDGFR
• NMPC no clasificable
– Estadios iniciales de PV, TE o MI
– Estadios finales
– Muestra inadecuada
Dr. Acevedo: Metodología Delphi para la MFP
7
Neoplasias Mieloproliferativas Crónicas: OMS 2008
• Diagnóstico multidisciplinar:
– Parámetros clínico-biológicos
– Citogenética
– Biología molecular
– Histología
• El diagnóstico no descansa en la histología pero REQUIERE de una biopsia de médula ósea.
• La fibrosis medular:
– NO es exclusiva de la MFP
– No es requisito para el diagnóstico de la MFP
Dr. Acevedo: Metodología Delphi para la MFP 8 MF post-PV MF post-TE
Trombocitemia Esencial: Criterios Diagn. (OMS 2008) (el diagnóstico requiere la presencia de los cuatro criterios)
• Recuento de plaquetas superior a 450.000/μL, mantenido en el tiempo.
• Biopsia de médula ósea:
– proliferación de la serie megacariocítica con megacariocitos aumentados de
tamaño, de aspecto maduro.
– Ausencia de incremento significativo o de desviación izquierda de la serie
mieloide y de la eritropoyesis.
• Ausencia de criterios diagnósticos de PV, MFP, LMC BCR-ABL1+, síndrome
mielodisplásico u otra neoplasia mieloide.
• Demostración de mutación de JAK2 V617F u otro marcador clonal y, en su
ausencia, ausencia de datos sugestivos de trombocitosis reactiva.
Dr. Acevedo: Metodología Delphi para la MFP
9
MF Post-Trombocitemia Esencial: Criterios Diagn.
• Criterios requeridos: – Diagnóstico previo de TE, según los criterios de la OMS.
– Fibrosis medular grado 2-3 (escala de 0 a 3) o grado 3-4 (escala de 0 a 4).
• Criterios adicionales (se requieren dos): – Anemia o disminución de más de 2 g/dl de la cifra basal de Hb.
– Síndrome leucoeritroblástico.
– Aumento de la esplenomegalia (aumento de bazo palpable >5 cm) o aparición de esplenomegalia no detectada previamente.
– Aumento de los niveles séricos de LDH.
– Desarrollo de más de uno de estos síntomas constitucionales: • pérdida de más del 10% de peso en seis meses,
• sudoración nocturna,
• fiebre de origen desconocido (>37,5º).
Dr. Acevedo: Metodología Delphi para la MFP
12
MFP: Criterios diagnósticos (OMS 2008)
• Criterios mayores:
– Proliferación y atipia megacariocítica, con fibrosis reticulínica o colágena Ó
cambios megacariocíticos con aumento de la celularidad medular por hiperplasia mieloide y disminución de la eritropoyesis (enfermedad pre-fibrótica o en fase celular).
– Ausencia de criterios diagnósticos de PV, LMC BCR-ABL1+, síndrome mielodisplásico u otra neoplasia mieloide.
– Mutación JAK2 V617F u otro marcador clonal (p. Ej. MPL W515K/L) Ó
ausencia de datos sugestivos de mielofibrosis secundaria (infección, enfermedad autoinmune, inflamación crónica, tricoleucemia u otro linfoma, metástasis o mielopatías tóxicas).
• Criterios menores:
– Síndrome leucoeritroblástico.
– Aumento de los niveles séricos de LDH.
– Anemia.
– Esplenomegalia.
Dr. Acevedo: Metodología Delphi para la
MFP 13
R1IT8GHQPC05 Rev.2
Gradación Semicuantitativa de la Fibrosis Medular
MF0: reticulina lineal dispersa sin intersecciones ni entrecruzamientos (correspondiente a médu-la ósea normal).
MF1: red dispersa de reticulina con muchas inter-secciones, especialmente en las áreas que y vasculares.
MF2: aumento de la reticulina denso y difuso con extensas intersecciones, ocasionalmente con bandas de colágeno y/o osteoesclerosis focal.
MF3: aumento denso y difuso de la reticulina con extensas intersecciones y bandas gruesas de colágeno, a menudo asociadas con osteoes-clerosis.
• Se deben valorar únicamente áreas con hema-topoyesis
De Vardiman y cols. en Jaffe E, Harris N, Vardiman J y cols, Haematopathology. 2011 Elsevier.
¿Qué espera el paciente del patólogo?
1. Diagnóstico más precoz
2. Biopsias secuenciales de seguimiento
3. Necesidad de informes homogéneos entre
patólogos para evaluación de nuevos tratamientos
MFPc: problemas diagnósticos
• Necesidad de evaluación global del paciente:
– Analítica, datos de la sp
– Parámetros biológicos: JAK-2
• Evaluación de la morfología y arquitectura de los megacariocitos
• Evaluación de la mielofibrosis: gradación
• Diagnóstico diferencial con otros SMPc:
– MF post-PV
– MF post-TE
• Diagnóstico diferencial con otros procesos no SMP:
– Procesos infecciosos
– Mielofibrosis autoinmune
– Mielopatías reactivas (inflamación crónica)
– Tricoleucemia u otros linfomas
– Metástasis
– Mielopatías tóxicas
Dr. Acevedo: Metodología Delphi para la MFP
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MFPc: problemas diagnósticos
• La evaluación de la biopsia de médula ósea en la MFP: – Presenta dificultades específicas
– Requiere de adecuada información clínica / correlación clínica
– Deben homogeneizarse los criterios de evaluación
– Debe informarse de modo sistematizado
• NECESIDAD DE BÚSQUEDA DE CONSENSO: – EVALUACIÓN
– INFORME
Proyecto mejora diagnóstico histológico de la MFP
en base a metodología DELPHI
Dr. Acevedo: Metodología Delphi para la
MFP 33
Metodología Delphi: Contexto
BCNscience 35
• Análisis y reflexión de un problema complejo
• Métodos generales de prospectiva
• Obtener un grado de consenso de los expertos sobre el
problema planteado, utilizando los resultados de
investigaciones anteriores.
• Se evitan las influencias, pues ningún miembro conoce a quien corresponden las diferentes respuestas
1- Anonimato
BCNscience 37
• Los expertos emiten su opinión en varias rondas de cuestionarios, lo que permite la reflexión
2-Interactividad
BCNscience 38
• Antes de iniciar cada ronda de preguntas, se expone la posición general y las posturas discordantes e información adicional
3- Feedback
BCNscience 39
2º Elaboración
cuestionario 1
1º Selección expertos
5º Análisis
información
3º Integración respuestas
4º Generación
cuestionario 2
Definición del problema
Publicación resultados
Metdología Delphi: sistemática de trabajo
BCNscience 40
ALGUNOS ASPECTOS IMPORTANTES
BCNscience 41
1. Preguntas precisas que no induzcan respuestas; validación
2. Respuestas cerradas; jerarquía, puntuar en una escala definida (1-4), comparación de pares, estimaciones cuantitativas.
3. Resultados integrados, se calcula la tendencia central de los valores asignados (y rango de desviación)
4. El panel de expertos debe estar bien configurado
5. Se da por terminado el proceso cuando existe estabilidad en las respuestas
Nuestros aspectos importantes
• OBJETIVO:
Obtener un grado de consenso o acuerdo entre especialistas en hematopatología sobre los criterios a considerar en el diagnóstico e informe de la biopsia de médula ósea en MF primaria
• CUESTIONARIO: Respuestas estratificadas en 4 niveles;
– 1 nunca, 2 a veces, 3 con frecuencia, 4 siempre
• PANEL DE EXPERTOS: • Seleccionado de forma que exista un equilibrio de distribución territorial
• Criterios para formar parte del panel de expertos:
- Volumen de 4-6 médulas analizadas por semana (propio centro o como centro de referencia)
- Contacto con laboratorio de BM y citogenética
- Equipo clínico con experiencia específica en NMPC
Grupo de expertos
• Maria Rozman, hematólogo, Sección de Hematopatología, Hospital Clinic, Barcelona
• Agustín Acevedo, patólogo, Hospital Universitario Quirón Madrid • Carlos Besses, hematólogo, Hospital del Mar, Barcelona • Antonio Ferrández, patólogo, Hospital Clínico de Valencia • Máximo Fraga, patólogo, Hospital Clínico de Santiago de Compostela • Juan F García, patólogo, Hospital MD Anderson Madrid • Mar García, patólogo, Hospital del Mar, Barcelona • Empar Mayordomo, patólogo, Hospital Universitario La Fe, Valencia • Javier Menarguez, patólogo, Hospital Universitario Gregorio Marañón,
Madrid • Santiago Montes, patólogo, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,
Santander • José Maria Raya, hematólogo, Hospital Universitario de Canarias, Tenerife
Dr. Acevedo: Metodología Delphi para la MFP
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CUESTIONARIO DE 46 PREGUNTAS (20,16,10) *
BCNscience 45
2- Informe de resultados
3- Diagnóstico posible MF
1-Informació
n previa
5. ¿Considera que es necesario conocer la cifra de leucocitos
y la fórmula leucocitaria?
46
40%
60%
Mediana Imprescindible Mediana Imprescindible
2%
35%
63%
1ª Vuelta 2ª Vuelta
8. ¿Considera que es necesario conocer la morfología de la
sangre periférica? / Eliminada
47
4%
44% 52%
Mediana Imprescindible
1ª Vuelta 2ª Vuelta
8. ¿Considera que es necesario conocer la presencia o
no de dacriocitos (eritrocitos en forma de lágrima)? /
incluida en la 2 ª encuesta
48
Mediana Recomendable
2%
50%
48%
1ª Vuelta 2ª Vuelta
12. ¿Considera que es necesario conocer la determinación de
BCR-ABL? / Existen casos de leucemia mieloide crónica con patrón
histológico idéntico al de una mielofibrosis y por este motivo la OMS lo recoge
entre sus criterios mayores de diagnóstico.
49
4% 7%
53%
36%
Mediana Recomendable Mediana Imprescindible
2%
40%
58%
1ª Vuelta 2ª Vuelta
15. ¿Considera adecuado que las muestras de biopsia
permitan evaluar al menos 7 áreas inter-trabeculares? / Enmienda se acuerda aumentar las áreas inter-trabeculares de 7 a 10 según
las recomendaciones internacionales Thiele.J,et al.Haematologica 2005
50
4%
61%
35%
Mediana Recomendable Mediana Recomendable
3%
59%
38%
1ª Vuelta 2ª Vuelta
51
1. Información previa (clínica y de laboratorio) En síntesis
1ª 2ª 1ª vuelta 2º vuelta media media
edad del paciente 3,7 3,7 Imprescindible Imprescindible
presencia de esplenomegalia 3,7 3,7 Imprescindible Imprescindible
sintomatología constitucional 3,2 3,2 Recomendable Recomendable
cifra de Hemoglobina 3,6 3,7 Imprescindible Imprescindible
leucocitos y la fórmula leucocitaria 3,6 3,6 Imprescindible Imprescindible
cifra de plaquetas 3,7 3,7 Imprescindible Imprescindible
cuadro leucoeritroblástico 3,6 3,7 Imprescindible Imprescindible
morfología de la sangre periférica 3,5 - Imprescindible -
presencia dacriocitos 3,4 3,5 Imprescindible Recomendable
cifra de LDH 3,2 3,4 Recomendable Imprescindible
determinación de JAK 2 3,5 3,6 Imprescindible Imprescindible
determinación de MPL W515K/L 2,9 3,2 Recomendable Recomendable
determinación de BCR-ABL 3,2 3,6 Recomendable Imprescindible
estudio citogenético 2,7 2,7 Recomendable Recomendable
tamaño mínimo de la biopsia 1,5 cm 3,3 - Recomendable -
7-10 áreas inter-trabeculares 3,3 3,4 Recomendable Recomendable
tinción de fibras de reticulina 3,9 4,0 Imprescindible Imprescindible
control interno tinción de fibras de reticulina
3,8 3,8 Imprescindible Imprescindible
inmunohistoquímica CD34 3,1 3,2 Recomendable Recomendable
tinción tricrómica de Masson 3,1 3,1 Recomendable Recomendable
7. ¿Considera que es necesario consignar la localización de
los megacariocitos?
52
4%
6%
40%
50%
Mediana Recomendable Mediana Imprescindible
1ª Vuelta 2ª Vuelta
2%
44% 54%
14. ¿Considera adecuada la clasificación de MF0 a MF3 (4 grados)
de la European Myelofibrosis Network (EUMNET)/WHO para el
estadiaje de la severidad de la mielofibrosis?
53
33%
67%
Mediana Imprescindible Mediana Imprescindible
1ª Vuelta 2ª Vuelta
5%
21%
74%
15. ¿Considera adecuada las clasificaciones anteriores a la
EUMNET (3 grados) para el estadiaje de la severidad de la
mielofibrosis?
54
17%
44%
33%
6%
Mediana Opcional Mediana Opcional
1ª Vuelta 2ª Vuelta
18%
54%
26%
2%
55
2. Informe de resultados En síntesis
1ª 2ª 1ª encuesta 2º encuesta
media media
cantidad de celularidad 3,9 3,9 Imprescindible Imprescindible
presencia o ausencia de osteoesclerosis 3,5 3,6 Imprescindible Imprescindible
cantidad y morfología de las trabéculas óseas 3,1 3,0 Recomendable Recomendable
distorsión de la celularidad por fibrosis 3,4 3,4 Recomendable Recomendable
morfología de los megacariocitos 3,9 3,9 Imprescindible Imprescindible
agregados densos en los megacariocitos 3,7 3,8 Imprescindible Imprescindible
localización de los megacariocitos 3,4 3,5 Imprescindible Imprescindible
cantidad de la serie blanca 3,5 3,5 Imprescindible Imprescindible
gradiente madurativo serie blanca 3,3 3,4 Recomendable Recomendable
distribución de la serie blanca 3,1 3,1 Recomendable Recomendable
cantidad de la serie roja 3,3 3,3 Recomendable Recomendable
dilatación sinusoidal 3,2 3,1 Recomendable Recomendable
hematopoyesis intrasinusoidal 3,2 3,2 Recomendable Recomendable
clasificación de MF0 a MF3 (4 grados) EUMNET/WHO 3,7 3,7 Imprescindible Imprescindible
clasificaciones anteriores a la EUMNET (3 grados) 2,3 2,1 Opcional Opcional
sugerencia diagnóstica en el informe 3,6 3,6 Imprescindible Imprescindible
4. ¿Cree Ud. Necesario establecer el diagnóstico diferencial
de la PMF en fase celular (PMF prefibrótica) con la TE?
56
2%
6%
21%
71%
Mediana Imprescindible Mediana Imprescindible
1ª Vuelta 2ª Vuelta
3%
20%
77%
57
3. Diagnóstico de una posible MF En síntesis
1ª 2ª 1ª encuesta 2º encuesta
media media
Diagnóstico diferencial con PV 3,4 3,6 Imprescindible Imprescindible
Diagnóstico diferencial con TE 3,6 3,7 Imprescindible Imprescindible
Diagnóstico diferencial PMF prefibrótic con la PV 3,4 3,6 Imprescindible Imprescindible
Diagnóstico diferencial PMF prefibrótica con la TE 3,6 3,7 Imprescindible Imprescindible
Diagnóstico diferencial con LMC 3,1 3,2 Recomendable Recomendable
Diagnóstico diferencial con LMC atípica BCR-ABL negativa 3,1 3,2 Recomendable Recomendable
Diagnóstico diferencial con LMMC 2,8 2,8 Recomendable Recomendable
Diagnóstico diferencial con neoplasias mieloides con eosinofilia
2,6 2,6 Recomendable Recomendable
Diagnóstico diferencial con SMD con fibrosis medular 3,3 3,4 Recomendable Recomendable
Diagnóstico diferencial con panmielosis aguda 3,3 3,3 Recomendable Recomendable
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CONSENSO DE EXPERTOS Criterios a considerar en el Diagnóstico e informe de Biopsia de MO para el
diagnóstico de MFP / GRADO DE RECOMENDACIÓN
INFORMACIÓN PREVIA edad del paciente
presencia de esplenomegalia
cifra de Hemoglobina
leucocitos y la fórmula leucocitaria
cifra de plaquetas
cuadro leucoeritroblástico
cifra de LDH
determinación de BCR-ABL
determinación de JAK 2
tinción de fibras de reticulina
control interno tinción de fibras de reticulina
INFORME DE RESULTADOS cantidad de celularidad
presencia o ausencia de osteoesclerosis
morfología de los megacariocitos
agregados densos en los megacariocitos
localización de los megacariocitos
cantidad de la serie blanca
clasificación de MF0 a MF3 (4 grados) EUMNET/WHO
sugerencia diagnóstica en el informe
DIAGNÓSTICO DE UNA POSIBLE MF Diagnóstico diferencial con PV
Diagnóstico diferencial con TE
Diagnóstico diferencial PMF prefibrótic con la PV
Diagnóstico diferencial PMF prefibrótica con la TE
INFORMACIÓN PREVIA sintomatología constitucional
presencia dacriocitos
determinación de MPL W515K/L
estudio citogenético
7-10 áreas inter-trabeculares
inmunohistoquímica CD34
tinción tricrómica de Masson
INFORME DE RESULTADOS cantidad y morfología de las trabéculas óseas
distorsión de la celularidad por fibrosis
gradiente madurativo serie blanca
distribución de la serie blanca
cantidad de la serie roja
dilatación sinusoidal
hematopoyesis intrasinusoidal
DIAGNÓSTICO DE UNA POSIBLE MF Diagnóstico diferencial con LMC
Diagnóstico diferencial con LMC atípica BCR-ABL negativa
Diagnóstico diferencial con LMMC
Diagnóstico diferencial con neoplasias mieloides con eosinofilia
Diagnóstico diferencial con SMD con fibrosis medular
Diagnóstico diferencial con panmielosis aguda
IMPRESCINDIBLE RECOMENDABLE
Metodología Delphi para la MFP: resultados
• Información para evaluación: – Edad
– Esplenomegalia
– Hemoglobina
– Leucocitos
– Fórmula leucocitaria
– Plaquetas
– Síndrome leucoeritroblástico
– LDH
– BCR-ABL y JAK2 (V617F u otra como Mut en exón 12)
– Reticulina con control interno
• Contenido del informe: – Celularidad
– Osteoesclerosis
– Megacariocitos: • Morfología
• Agregación
• Localización
– Celularidad Mieloide
– Mielofibrosis con gradación: • 0 a 3 (4 grados)
• Esquema EUMNET/OMS
– Sugerencia diagnóstica
– Diagnósticos diferenciales
Dr. Acevedo: Metodología Delphi para la MFP
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Metodología Delphi para la MFP: conclusiones
• El diagnóstico de la mielofibrosis según los criterios de la OMS-2008 se basa en 3 puntos principales: – Datos clínicos
– Datos de laboratorio
– Biopsia de médula ósea
• Una propuesta de informe histológico protocolizado puede ayudar a homogeneizar el diagnóstico de la MFP en los hospitales españoles.
• Es muy importante la colaboración entre patólogos y hema-tólogos para alcanzar esta meta.
Dr. Acevedo: Metodología Delphi para la MFP
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Agradecimietos
• Al personal del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Quirón Madrid por su apoyo y su paciencia
• A los colegas del Servicio de Hematología del Hospital Universitario Quirón Madrid, por su confianza no fingida
• A la Dra. María Rozman por su ayuda desinteresada y su apoyo a este proyecto
• A NOVARTIS sin cuyo apoyo no habría sido posible este trabajo.
Dr. Acevedo: Metodología Delphi para la MFP
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