Download - oncologia carcinogenesis
CARINA DEL REFUGIO VARGAS ROSALES
7CFacultad De Medicina De
ZacatecasONCOLOGIA
DR. Ruiz Calzada
•Carcinogénesis es un proceso que consta de múltiples fases producidas por daños genéticos y epigenéticos que son inducidos por un carcinógeno en células susceptibles las cuales adquieren una ventaja de crecimiento selectivo y sufren progresion de alteraciones en una solo linea celular como resultado de la activación de proto-oncogenes y/o inactivación de genes supresores de tumores.”
• Se dice q el cancer es monoclonal
• Selección natural------telomerasa
• La célula cancerosa no deja de acumular mutaciones y cambios epigeneticos que la torna cada vez mas irregular
•Tumor benigno--- 1º paso
• En la carcinogénesis influyen factores endógenos y exógenos
•Endógenas▫Mutaciones, ▫Translocaciones ▫Deleciones
•Exógenas▫Agentes químicos▫Radiación▫Agentes físicos▫Virus, infecciones
bacterianas y parasitarias.
La Carcinogénesis se divide en etapas:1.Iniciación
2.Promoción3.Progresión
1. Iniciación•Resulta de una alteración genética irreversible,
probablemente a partir de una o más mutaciones simples, transversiones, transiciones y/o pequeñas supresiones de ADN
•El compuesto químico implicado en este proceso se le denomina agente iniciador o carcinógeno incompleto.
• Las células iniciadas tienen un daño genético permanente sostenido el cual es transmitido a su progenie.
División de una célula de melanoma maligno
•El daño celular inducido por un carcinógeno no debe ser tan severo que incapacite a la célula para replicar su ADN y llevar a cabo la división celular.
•Después de una ronda de replicación, el daño en el ADN se "fija" y por lo tanto es permanente.
• Las célula iniciadas no son neoplásicas pero tienen un riesgo mayor de volverse neoplásicas bajo circunstancias apropiadas.
2. Promoción
•El proceso de promoción involucra la producción y el mantenimiento de una proliferación celular sostenida
•Esta proliferación incluye una combinación de replicación celular incrementada y una muerte celular disminuida (falla en la pérdida apoptótica celular).
• Dependiente de la presencia continua del estímulo promotor: el crecimiento no es autónomo durante esta fase.
•Aunque los promotores no son mutagénicos, mutaciones adicionales pueden llegar a ocurrir porque las células en rápida división son genéticamente inestables y porque algunos promotores promueven la producción de radicales libres e inician daño celular oxidativo.
• Lo anterior puede dañar el ADN y las enzimas que participan en la replicación y reparación del ADN.
3. Progresión •Alteración en el aparato Mitótico
•Trastorno en la función de los telómeros,
•Hipometilación del ADN, •Recombinación, amplificación y
transposición génica.
• Los genes que intervienen n la carcinogenesis
Genes supresores de tumores
oncogenes
Genes de Supresión Tumoral•Sugeridos 70´s Knudson
•Actuan como frenos celulares codifican proteinas que restringen el crecimiento celular y previenen la transformacion maligna de las celulas.
•Demostrados descubrimiento del gen del retinoblastoma (Rb) y del gen p53
gen Tumor primario
Función propuesta
Sx heredado
APC Colorrectal Se une con la catenina beta y actúa como factor de transcripción
Poliposis adenomatosa familiar
BRC A1 Mamario Factor d transcripción, reparador de DNA
Cancer mamario familiar
E-catherin Mamario colonico,etc
Molecula de adhesion Cancer gastrico familiar
INK4a Melanoma pancreatico
Inhibidor del p16 CDk p14 arf,stabiliza p53
Melanoma fammiliar
MSH2,MLH1
Colorrectal Reparación de discrepancias CHCSP
NF1 neurofibromas Activa el GTa-asa del RAs
Meurofibromatosis tipo 1
NF2 Miningiomas Vincula la membrana con citosqueleto
Neurofibromatosis tipo 2
P16(MST1) melanoma Inhibidor Cdk Melanoma familiar
PTEN Sarcomas linfomas Fosfatasa de PIP Enf. De cowden
VHL Renal Enlogacion de la polimerasa de RNA degradacion d proteninas
Sx de Von Hippel-lindau
WT1 Tumor de Wiims renal
Factor de transcripcion
Tumor de Wilms
pRBInhibe la progresión del ciclo celular por union a E2F-1 y c-abl [fase G1 a la S]
-retinoblaastoma
P53 guardian del genomaActivación de la transcripción del inhibidor de los complejos ciclina/cdk, p21 que a su vez inhiben la activación de la cdk, esta no puede fosforilar a sustratos como pRb para en el ciclo en G1 lo suficiente para la reparacion
X su funcion apoptotica tiene un papel central an el Tx x raiacion y quimioterapia
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p53• Hace que el ciclo celular se detenga en la fase G1 o
induciendo la muerte celular apoptótica por daños en el DNA
• La perdida de la función p53 puede originar una progresión indebida del ciclo celular aunque la célula haya sufrido daños en el DNA
Perdida del p53Perdida del p53
Transformación maligna
Transformación maligna
• Las mutaciones del p53 50% de los canceres humanos
•Otros mecanismos para inactivar la función de p53▫Aumento de la expresión de mdm2 sarcomas▫Infección por VPH del alto riesgo carcinomas
cervicales▫Expresión de E6 del VPH
Agentes Químicos - Agentes Químicos - Luz UVLuz UV
Célula con p53 Célula con p53 normalnormal
Célula con p53 Célula con p53 mutadamutada
Daño limitado en Daño limitado en ADNADN
Daño excesivo en Daño excesivo en ADNADN
Daño en ADNDaño en ADN
p53p53 p53p53 No hay parada No hay parada del Ciclo Celulardel Ciclo Celular
p21p21Regulación de Regulación de
genesgenesbcl-2 y baxbcl-2 y bax
No hay No hay ApoptosisApoptosis
Parada en GParada en G11 ApoptósisApoptósis Acumulación de Acumulación de MutacionesMutacionesReparación del Reparación del
ADNADN
MUERTE CELULARMUERTE CELULAR TUMORTUMORCELULA VIABLE CELULA VIABLE NORMALNORMAL
Protooncogenes
• Codifican proteinas que tienen varias funciones normales en la celula
• Mecanismos de activacion.-▫ Una mutacion del gen
altera la estuctura y funcion▫ Amplificacion del gen
provoca una expresio excesiva
▫ Reordenamieno de DNA , pone un segmento de DNa cerca o junto del gen que altera su expresion o estructura
Oncogenes•Codifican proteinas que promueven la perdida del
control de crecimiento y la canversion a una celula maligna
•Proviene de protooncogenes
•Actua como acelerador•Evita la apoptosis•Promueve la metastasis•100 oncogenes distintos—12 participan en humanos.
Se clasifican en .-•que codifican factores de crecimiento o sus
receptores•Que codifican cinasas de proteínas citoplasmáticas•Que codifican factores de transcripción nuclear•Codificantes de productos que afectan la apoptosis
protooncogen neoplasia lesion
ABL LMC Translocación
BCL 2 Linfoma de celulas B Translocación
CYCD1 Carcinoma mamario Translocación
CDK4 Sarcoma Amplificación
ERBB Carcinoma de cel.escamosas
Amplificación
NEU/HER2 Adenocarcinoma de mama, estómago y ovario
amplificación
GIP Ovario y glandula suprrenal Mutaciones puntiformes
GSP Adenoma de hipofisis y carcinoma de tiroides
Mutaciones puntiformes
MYC Linfoma de BUrkit, ca de pulmón, mama y cervix
Translocación
L-MYC CA de pulmón Amplificación
N-MYC Neuroblastoma, Ca de pulmonar de celulas pequeñas
Amplificación
H-RAS Ca de colon,pulmon, pancreas y melanoma
Amplificación
K-RAS LMA,y LML, ca tiroideo,melanoma
Mutaciones puntiformes
N-RAS Ca de vias genitourinarias y tiroides,melanoma
Mutaciones puntiformes
RET Carcinoma de tiroides
Reordenamiento
TRK Carcinoma de tiroides
reordenamiento
BIBLIOGRAFIA•Biologia celular y molecular; Gerald Karp: 4 º edicion•http://www.biocancer.com/?q=system/files/
Principios_Generales_de_Carcinogenesis.pdf•http://www.med.unne.edu.ar/catedras/cirugia_i/
clases/carcinog.PDF•http://www.ammvepe.com/oncologia/
fisiopatologia.html•http://www.encolombia.com/
consideraciones1_odonto.htm