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NUEVAS METODOLOGÍAS EN
SÍNTESIS ORGÁNICA
Y SUS APLICACIONES
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Objetivos docentes:
NUEVAS METODOLOGÍAS EN SÍNTESIS ORGÁNICA
Y SUS APLICACIONES
Proporcionar los conocimientos básicos, tanto teóricos como prácticos, relacionados con nuevas metodologías dentro del campo de la síntesis orgánica y la química medicinal
La adquisición de conocimiento aplicado a la síntesis orgánica mediante el uso de energía de microondas, síntesis en fase sólida y líquida, química combinatoria, reacciones multicomponente, entre otros
La valoración de la síntesis química mediante metodologías no convencionales como contribución relevante a la obtención de fármacos y moléculas bioactivas
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INTRODUCCIÓN: Síntesis Orgánica
Síntesis Orgánica: es el conjunto de procedimientos químicos adecuados para la preparación de compuestos orgánicos más complejos a partir de materias primas comerciales simples.
Es en la actualidad una parte de la Química Orgánica en constante innovación y desarrollo.
Objetivo: persigue la preparación de nuevos compuestos en función de su interés, bien sea industrial o con fines científicos
Cada procedimiento sintético consta generalmente de múltiples etapas.
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Síntesis Orgánica
Punto de inicio de la síntesis orgánica coincide con el nacimiento de la propia Química Orgánica
Pb(CNO)2 NH3H2N NH2
OFriedrich Wholer (1828)
Urea
HO
William H. Perkin (1904) Robert Robinson (1907)
N
O
Terpineol Tropinona
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Creatividad
Robert B. Woodward (1917-1979): Premio Nobel en 1965 por su contribución al “noble arte de la síntesis”
NH
H3CO
HHO
N
Quinina Cortisona
O
O
H
H
OH
O
H
Moléculas más complejas------------sistematización de los métodos de síntesis
Elias J. Corey (1928-): Premio Nobel en 1990 por su contribución a la síntesis orgánica
- Plantea la síntesis como una actividad lógica y racional-
- Metodología para abordar la síntesis de un compuesto orgánico: “retrosíntesis o análisis retrosintético”
Sistematización
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Objetivos de la Síntesis Orgánica
Industria
+ productos en cantidades industriales (escalado)
+ rentable
+ procedimientos económicamente rentables.
- procesos con disolventes que causen problemas medioambientales
- catalizadores de elevado precio
- reacciones o condiciones especiales que no aporten mejores en rendimiento.
Laboratorio de investigación
+ verificación estructural de productos de origen natural
+ preparación de análogos de productos de utilidad conocida
+ síntesis de compuestos químicos de especial interés estructural
+ búsqueda de compuestos con posible actividad biológica
+ desarrollo de nuevas reacciones, reactivos o metodologías de síntesis
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Calentamiento a reflujo
H2O
H2O
Recristalización
H2OH2O
Destilación
Operaciones generales
Embudo de decantación
Extracción
Metodología Convencional
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Hidrólisis de Ácido acetilsalicílico
Reacciones sencillas
1) NaOH (ac)
2) HCl
Operaciones generales
Cromatografía en Capa Fina y Columna
Metodología Convencional
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Purificación y Secado de Disolventes
Atmósfera Inerte
Destilación a Presión Reducida
Metodología Convencional
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Caracterización de los Compuestos Sintetizados
1H-RMN13C-RMN
Espectrometría de Masas
Resonancia Magnética Nuclear
Infrarrojo
Rayos X
Espectroscopia de Absorción Molecular
(UV)
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QUÍMICA MÉDICA
1980s
1990s
Métodos Clásicos
Productos naturales
Modificación de moléculas conocidas
Cribado masivo (Screening)
Serendipia (Serendipity)
Métodos Clásicos
Diseño Racional
Métodos computacionales
Análisis estructural por Rayos-X
Diseño Molecular
Descubrimientos a nivel
Celular y Molecular
2000s Química Combinatoria
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Química Combinatoria
Es una estrategia por la cual se pueden preparar potencialmente un gran número de compuestos en forma rápida y simultanea (“libraries”, quimiotecas, muestrotecas) bien como productos discretos (“parallel synthesis”: síntesis en paralelo) o como mezclas de ellos (“combinatorial synthesis”:síntesis combinatoria), mediante la combinación de un grupo o grupos de reactivos (“building block”).
Se puede llevar a cabo en sólo unos pasos sintéticos, llevados a cabo tanto en disolución como en fase sólida, que permitan una elucidación estructural rápida, un conocimiento acelerado de las relaciones estructura-actividad (“SAR”) y la posibilidad de automatización.
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Metodologías no convencionales:
- Síntesis orgánica asistida por microondas (SOAM)
- Síntesis orgánica en fase sólida (SOFS) y síntesis orgánica en fase líquida (SOFL): síntesis orgánica asistida por polímeros
-Metodologías de Química Sostenible (Química Verde) en síntesis orgánica: ej. Síntesis en fase acuosa, uso de líquidos iónicos, etc.
- Síntesis orgánica asistida por Ultrasonido
- Síntesis orgánica en reactores a altas presiones
- Síntesis orgánica mediante biotransformaciones
- Síntesis orgánica orientada a la diversidad: reacciones multicomponentes
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SÍNTESIS EN FASE SÓLIDA
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SÍNTESIS DE PÉPTIDOS EN FASE SÓLIDA
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METODOLOGÍA DE TRABAJO
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Características Físicas grado de resistencia
temperatura
presión
comportamiento frente a disolventes
Se encuentran bastante influenciadas por el grado de entrecruzamiento: cross-linking
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Soporte sólido o polimérico
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Resina de Merrifield
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Compatible con una gama de disolventes polares y/o apolares: DMF, NMP, MeCN, THF, DCM, Tolueno
El uso prolongado con agitación mecánica puede destruir la resina
El uso de condiciones fuertemente ácidas puede destruir la resina
Compatible con:
- ácidos: TFA, POCl3, AlCl3- bases: RLi
- reductores: LiAlH4, DIBAL, NaCNBH3
- complejos con metales de transición: Pd(OAc)2
- sales solubles: KtBuO
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Disolvente
Difusión del disolvente en la matriz polimérica
Tamaño de poro aprox. 2nm
Área aprox. 500m2/g
Los “poros” resultan de la separación de cadenas del polímero por el disolvente
Toda síntesis en fase sólida es precedida de tratamiento de la resina con un disolvente de reacción (swelling)
La difusión de reactivos en la matriz polimérica depende de la compatibilidad entre el disolvente y la resina
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Reactivo
Disolvente (THF)
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Soporte polimérico
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Soporte polimérico
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Soporte polimérico
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Conector
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Conector
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Conector
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Conector
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Conector
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Conectores Bencílicos
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Conectores Bencílicos
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Conectores Bencílicos
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Conectores Bencílicos
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Conectores Bencílicos
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Conectores Bencílicos: primeros ejemplos para moléculas pequeñas
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Reactivos Poliméricos
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Reactivos Poliméricos
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Reactivos Poliméricos
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Reactivos Poliméricos
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Reactivos Poliméricos
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Reactivos Poliméricos
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Condiciones Experimentales
Recipientes: material de vidrio y polipropileno
Balones con agitación orbital
Recipiente comercial para
síntesis de péptidos
Agitación: orbital (Shaker), pasaje de gas, mecánica y magnética lenta, por sonicación y vortex durante cortos períodos
jeringas de vidrio
y discos fritados
Bloque de síntesis en paralelo
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Condiciones Experimentales
Lavados
-Después de cada paso de síntesis y antes del desanclaje
- Lavado exhaustivo (varios ciclos) con una gama de disolventes para eliminar exceso de reactivos
- Ultimo lavado: disolvente del próximo paso de reacción o disolvente volátil
- Proporción: 500 mg resina aprox. 10-20 mL disolvente por lavado
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Cálculo de la carga (loading) de la resina:Carga Teórica:
Nueva carga = ______carga de la resina x10-3__________1+ (carga de la resina x 10-3 x PM que gana)
Carga Real:
% N = PM del n° de N x 100 se despeja PM total ………….PM total
Cargareal = 1/PM total
Rendimiento (%) = Cargareal x 100Cargateórica
Análisis elemental
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Gravimetría:Ejemplo de cálculo de rendimiento:
PPh2+
F
NO2
I
PPh2
F
NO2
I
minicial = 1,5g mfinal = 2,6g
DMF
MW 5min 150°C
(3mmol/g)
n = 4,5 mmoles
PM : 278
mesperada = (4,5 x10-3 x 278) + 1,5mesperada = 2,75 g
mesperada________100%mfinal__________X Rendimiento = 95%
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Monitorización
Resina de Wang
IR de Resina de Wang IR de Resina de Wang acetilada
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El seguimiento de las reacciones mediante infrarojo.
Equipo: IR Perkin Elmer Spectrum BX, FT-IR System.
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N-ON-O
C-F
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Nodos aromáticosN-H
N-H
N-O
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Monitorización
Ninhidrina
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Monitorización
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Automatización
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Síntesis en Fase Sólida
VENTAJAS
1. Procedimiento de reacción simplificado: la purificación del producto de reacción se realiza mediante una simple filtración y lavado de la resina (polímero).
2. Influencia termodinámica y cinética en el curso de la reacción: permite la utilización de un gran exceso de reactivos lo que se traduce en altos rendimientos de reacción.
3. Regeneración de la resina: la resina o el reactivo polimérico pueden regenerarse para ser utilizados en una nueva reacción.
4. Principio de alta dilución: al controlar la capacidad equivalente de la resina (< 0,8 mmol/g), se evitan reacciones secundarias de entrecruzamiento y se favorecen las reacciones de ciclación intramolecular.
5. Posibilidad de automatización: la automatización es una condición para su aplicación en Química Combinatoria.
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Síntesis en Fase Sólida
DESVENTAJAS
1. Desarrollo del método de síntesis: debido a que se trata de una reacción sólido-líquido (cinética controlada por la difusión de reactivos dentro de los poros del polímero) y que además existe el soporte sólido (que debe ser estable), las condiciones de la reacción en disolución no son aplicables directamente por lo que hay que optimizarlas (grupos protectores poliméricos).
2. Limitación de soportes sólidos y “linkers”: aunque cada día se comercializan nuevos “linkers”y soportes sólidos, el números de ellos asequibles comercialmente es limitado.
3. Monitorización de las reacciones: en el caso de utilizar grupos protectores poliméricos los métodos de monitorización de las reacciones en tiempo real son limitados, ya que la molécula que se transforma se encuentra unida al polímero.
4. Etapas sintéticas adicionales: los pasos de anclaje y desanclaje son adicionales a cualquier síntesis en disolución.
5. Escala de trabajo: generalmente se utiliza para preparar cantidades de producto inferiores100 mg.