NICHOS TERAPÉUTICOS ENNICHOS TERAPÉUTICOS EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS
José Mª Gutiérrez UrbónCongreso SEFH 2013
Nichos terapéuticos
• Parcela de la terapia antimicrobiana no• Parcela de la terapia antimicrobiana no cubierta por la oferta disponible
• Identificar aquellas situaciones en la práctica clínica diaria en que echamos en p qfalta un antimicrobiano con unas características particulares
Antibiótico ideal. Características• Eficaz (Bactericida; amplio espectro o espectro
selectivo)• Perfil de seguridad (toxicidad selectiva, con pocas
reacciones adversas). No alergénicog• Ecológico (no inductor de resistencias, que preserve
la flora microbiana normal)a o a c ob a a o a )• Farmacocinética adecuada (Fácil de administrar,
biodisponibilidad oral distribución rápida ybiodisponibilidad oral, distribución rápida y completa, vida media larga). No potencial de interaccionesinteracciones
• Precio razonable
Mercado saturado• 70 principios activos• Familias de antibióticos:
– BetalactámicosMacrólidos
– QuinolonasSulfamidas– Macrólidos
– AminoglucósidosGl copéptidos
– Sulfamidas– Tetraciclinas
O a olidinonas– Glucopéptidos – Oxazolidinonas…
• Para la mayor parte de los procesos infecciososPara la mayor parte de los procesos infecciosos disponemos de varias alternativas terapéuticas eficaces y seguraseficaces y seguras
CANVAS 2. Ceftarolina vs vancomicina +CANVAS 2. Ceftarolina vs vancomicina aztreonam en IPPBc
Con los agentes actualmente disponibles obtenemos porcentajesCon los agentes actualmente disponibles obtenemos porcentajesde éxito clínico y microbiológico difícilmente superables
Crisis de nuevos antibióticos
NN EENo No EEnterococoSSSStafilococoKKKKlebsiellaAAAAcinetobacterPP dPPseudomonasEE t b tEEnterobacter
BGN no fermentadores
Sensibilidad en % de los aislados en hemocultivos. CHUAC 2012
as b m ma
m em a acin
o
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N Pi Az
Ce
Ce
Im M A C Co
P. aeruginosa 71 89 69 87 83 83 73 97 80 95
A. baumanii 12 25 30 40 40 42 67 95
BGN no fermentadores
Stenotrophomonas maltophilia
N í l í l ó i b i i CVCNeumonía en patología pulmonar crónica, bacteriemias por CVC
Forma con facilidad biopelículas que le permiten pervivir en el medio hospitalario, en dispositivos, agua e incluso solución de clorhexidina
Resistencia intrínseca a aminoglucósidos, carbapenémicos y muchos betalactámicos.Sensibilidad variable a cotrimoxazol, levofloxacino y tigeciclina.
BGN no fermentadores
Necesidad urgente de nuevos antibióticos con actividad frente a BGN no fermentadores
Stenotrophomonasmaltophiliamaltophilia
Acinetobacter baumanii
Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa
Brote Klebsiella OXA-48• 62 pacientes infectados + 9 colonizados• 43,5% mortalidad bruta• CMI90 ERT>32 mg/L, CMI90 IMP, MRP>16 mg/L
ITU 22/62Antibiótico S(%)
Amikacina 97ILQ 17/62
Hemocultivos (+) 23/62Colistina 90
Tigeciclina 73( ) 3 gec c a 73
Fosfomicina 66
J Antimicrob Chemother 2013; 68:89-96
N b M i d ió E E di
Antibióticos en carteraNombre Mecanismo de acción Espectro Estudios
clínicos
Avibactam Inhibidor de BLEEs y Asociado a ceftazidima Fase III en IIAcAstraZeneca carbapenemasas y ceftarolina
BGN multiRe ITUc
MK-7655 Inhibidor de BLEEs y Sinergia con imipenem Diseño en fase 7 55MSD
ycarbapenemasas
g pen P.aeruginosaresistentes
III en IIAc e ITUc
Monosulfactam Monobactam Inhibe la BGN P aeruginosa A Fase IMonosulfactamBasilea Pharmaceutica
Monobactam. Inhibe lasíntesis del peptidoglucano
BGN, P. aeruginosa, A.baumanii, S maltophiliay Burkhoderia spp
Fase I
Derivados del Inhibe la leucil ARNt BGN resistentes Fase II IIAcDerivados del borónicoGSK
Inhibe la leucil-ARNtsintetasa. Bloquea la síntesis proteica
BGN resistentes,P. aeruginosaAcinetobacter spp y S maltophilia
Fase II IIAc
maltophilia
I f i ( i i ) C b é i
Enterobacterias productoras de BLEEs• Infecciones graves (comunitarias): Carbapenémico
es el Ab de elección• Otros betalactámicos: Actividad relativa según CMI• Resistencia a quinolonasq• Otras opciones: Aminoglucósidos, tigeciclina,
fosfomicinafosfomicina• Carencia: Agentes con actividad frente a BLEEs vía
IV y por vía oral para iniciar un tratamientoIV y por vía oral para iniciar un tratamiento ambulatorio o hacer terapia secuencial
Cocos Gram positivos
S. aureus meticilin resistente Resistentes a betalactámicos,quinolonas y otras familias de Ab
SCN
• Antibióticos
AbE. faecium
• Antibióticos:– Glucopéptidos– Linezolid IV, OR– Tigeciclina
Actividad frente BGN y SARMNeumonía comunitariaI f ió d i l
g– Daptomicina
Infección de piel y partes blandas
– Ceftarolina
Cocos Gram positivos• Caso clínico:• Paciente con osteosarcoma e infección de prótesis p
osteoarticular por SARM, receptor de ciclos de quimioterapia. Alta hospitalaria
• Inicia linezolid por vía oral. Desarrollo de anemia y trombopeniat o bope a
• Tratamiento diario con daptomicina en hospital de díadía
• Necesidad de agente por vía oral alternativa a linezolidlinezolid
Cobertura de amplio espectro• Simplificación del tratamiento de la infección
nosocomial del paciente crítico.• Cobertura SARM + P. aeruginosa• Tratamiento actual: Imipenem 1 g/6 h + linezolid 600Tratamiento actual: Imipenem 1 g/6 h linezolid 600
mg/12 h → 6 dosis/día, Volumen: 1400 ml• Tratamiento ideal: Monoterapia con agente con• Tratamiento ideal: Monoterapia con agente con
actividad frente a SARM y P. aeruginosa
HOSPITALIZACIÓN A DOMICILIO• Agentes con vida media larga que permitan
esquemas de administración IV en dosis única diaria
Cocos G+ BGN
Teicoplanina Ceftriaxonap
Daptomicina Ertapenem
AminoglucósidosAminoglucósidos
Necesidad de antibióticos con actividad frente a P. aeruginosa que permitan dosis única diaria IV
Y mejor aún: por vía oralY mejor aún: por vía oral
Aspergilosis invasivap g
Tasas de respuesta del 50%Margen de mejora g jmuy grande
Se precisanSe precisan antifúngicosseguros y bien tolerados contolerados con MDA alternativos
N Eng J Med 2002; 347(6): 408-15
ITU por Candida spp
Elimnación renal inalteradol lFluconazol 70-80%
Voriconazol 2%Equinocandinas <5%Anfotericina B lipídica NDAnfotericina B lipídica NDFlucitosina 85-90%
No disponemos de un tratamiento óptimo para la did i C did lbicandiduria por Candida no albicans
Citomegalovirus• Tto de elección: Ganciclovir/valganciclovir• Alternativas: Foscarnet, cidofovir, Ig antiCMVg• Problemas:
– ResistenciaResistencia– Toxicidad – Ganciclovir: 20-40% neutropenia y trombopenia 5-10%Ganciclovir: 20 40% neutropenia y trombopenia, 5 10%
toxicidad neurológica– Foscarnet: 20-50% nefrotoxicidad5– Cidofovir: Nefrotoxicidad
Citomegalovirus• Se necesita un antiviral con buen perfil de seguridad
para profilaxis• Se necesita un antiviral eficaz (sin resistencia) para
terapia anticipada y tratamiento de la enfermedad por CMV
Profilaxis antibiótica quirúrgica• Ab de elección: cefazolina, amox-clav
Características Ab ideal
Espectro reducido a flora endógena
Perfil de tolerancia y seguridadPerfil de tolerancia y seguridad
BaratoBarato
Vida media prolongadap g
Profilaxis antibiótica quirúrgica
120140
cg/m
L)
80100120
ón (m
c
406080
ntra
ció
020
once
n
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0
tiempo (h)
c
p ( )
Profilaxis antibiótica quirúrgica
120
140/m
L)
100
120
ón (m
cg/
60
80
entr
ació
20
40
conc
e
0
20
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0tiempo (h)tiempo (h)
Profilaxis quirúrgica antibiótica
Indicadores de calidad
I di ió d fil iIndicación de profilaxis
Elección del antibiótico
Dosis y vía de administración
Momento de administración 1ª dosis
D i i t t iDosis intraoperatoria
Duración de profilaxisp
Penetración en LCR• Factores que rigen la penetración al LCR de un
fármaco• Tamaño molecular.
Lipofilicidad.Unión a proteínas plasmáticasTransporte ActivoMetabolismo en el SNC
• Meninges inflamadas la penetración de fármacos se presume g p pque incrementa por pérdida de la capacidad de la BHE de funcionar correctamente debido al proceso inflamatorio cerebral.
Penetración en LCRó• AUC LCR / AUC plasma de algunos antibióticos (meninges
intactas/inflamadas)P i ili 0 02 / 0 2• Penicilinas 0.02 / 0.2Amoxicilina 0.03 / 0.3Piperacilina 0 03 / 0 3Piperacilina 0.03 / 0.3Ceftriaxona 0.007 / 0.15Cefotaxima 0.007 / 0.017Imipenem / 0.14Meropenem 0.047 / 0.39Q i l 0 3 / 0 7 0 9Quinolonas 0.3 / 0.7 - 0.9Vancomicina 0.18 / 0.3Cloramfenicol 0 6 / 0 6Cloramfenicol 0.6 / 0.6Cotrimoxazol 0.18 / 0.5
Ab NO betalactámicos
Consumo de antibacterianos en DDD/100 estancias CHUAC año 2012
Antibacterianos 101,33
Betalactámicos 62,25
¡Alergia a betalactámicos!
Alta dependencia de betalactámicos.Necesidad de incorporación de otras familias de antibióticos con MDA distintos
Conclusiones• Necesitamos antibióticos con actividad frente a
microrganismos multi-resistentes• Necesitamos nuevas familias de antibióticos con
mecanismos de acción distintos• Nuevos agentes para infecciones emergentes:
hongos, viruso gos, us• Necesitamos agentes que mejoren las
características farmacocinéticas de los disponibles:características farmacocinéticas de los disponibles: vida media, absorción oral, distribución tisular