MIOPATIES (ENCEFALOMIOPATIES)
MITOCONDRIALS 29 d’abril de 2015
Josep M. GrauConsultor Sènior MDI (HCB)
Catedràtic de Medicina
CLAUS EN EL DIAGNÒSTIC DEL CAS CLÍNIC.
- Antecedents personals;Déficit de creixement
- Stroke-like abans dels 40 a.- Convulsions- Neuroimatge:
(Increment del ADC)CONFIRMACIÓ DEL DIAGNÒSTIC- Bx muscular:
Nombroses RRF- CRM:
Disminució complexe I i I+III- Mol·lecular: 3243 A>G
Miopaties mitocondrials -MITOCONDRI:
-Orgànul responsable de la F.O. que genera energia (ATP)mitjançant la cadena respiratoria mitocondrial (CRM).
-EPIDEMIOLOGIA:-6,6/100.000
-CLÍNICA:Extremadament variable-OEP aïllada (Kearns-Sayre)-Miàlgies/intolerància a l’esforç-Encefalomiopatia mortal (infantesa)-Malaltia sistèmica + miopatia (MELAS, MERFF)
-CLASIFICACIÓ:-ADN mitocondrial-ADN nuclear
MELAS(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes)
- Herencia materna-Mutació ADN mit A3243G tRNA (80%) i T3271C tRNA (10%)-Malaltia sistémica:
-Stroke-like-Convulsions focals o generalitzades-Estatura baixa-Hipoacusia-Debilitat muscular
-Diagnòstic:-Stroke-like <40 a.-Convulsions-Acidosi làctica o RRF a la bx muscular
-Evolució:-Progressiva cap a neurodegeneració/demència
MELAS(Neuroimatge i Anat-Patológica)
-Imatge:-Increment de l’ADC (apparent difusion coefficient)
-Per distingir-ho d’un AVC, però l’ADC va disminuint en el temps-Per edema citotòxic
-RM espectroscòpia-Disminució de N-acetilaspartato-Increment de lactato
-SPECT:-Hiperperfusió en fase aguda (fins 1 mes)-Hipoperfusió en fase crònica (5-6 mesos)
-Anatomia-patològica:-Fase crónica: necrosis, gliosis, alt. vasculars
-Sustància gris: (MELAS; MERFF) pèrdua neuronal, alt. vasculars-Sustància blanca: desmielinització i deg. espongiforme
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TC (ingrés): Hipodensidad temporal derecha y dudosatemporal izquierda inespecíficas por TC. Surcos menos pronunciadosen esta zona, que podría traducir presencia de edema por lesiónsubyacente. No presentan captaciones patológicas de contraste.
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TC (ingrés): Hipodensidad temporal derecha y dudosatemporal izquierda inespecíficas por TC. Surcos menos pronunciadosen esta zona, que podría traducir presencia de edema por lesiónsubyacente. No presentan captaciones patológicas de contraste.
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RM (dia +3) Extensa alteración de la señal cortico-subcortical temporal derechade aspecto edematoso que afecta fundamentalmente la circonvolución temporal superior y que condiciona discreta obliteración de los espacios subaracnoideosadyacentes.
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RM (6 setmanes): se aprecia una importante reducción de las dimensionesde la lesión en estudio, persistiendo actualmente únicamente un pequeño foco de alteración de la señal cortico-subcortical situada en el aspecto mas anterior dela circunvolución temporal superior derecha que muestra cambios glióotico-malácicos con un aspecto atrófico focal con signos de necrosis cortical pseudolaminar y sin realcespatológicos evidentes. Todo ello sugiere cambios residuales a proceso de etiología indeterminada.La espectroscopia y los mapas de perfusión obtenidos son inespecíficos
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RM (3 mesos): Pequeña área de hiperseñal en T2 no captante de contrastea nivel de la porción anterior del Valle Silviano derecho, de aspecto residual
y sin cambios con respecto a la RM previa.
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Cél·lules ragged-red (rojo-rotas)
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Cèl·lules SDH +. Histoquímica
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Àcids Grassos
Carbohidrats
Aminoàcids
Glucosa
Piruvat
Piruvat
Acetil-CoA
Cicle Krebs
AG AaTRANSAMINACIÓβ-OXIDACIÓ
NADH/FADH2
GLICÒLISI
CRM
CRM (Flux electrons)
OXPHOS (Fosforilació oxidativa)
Citosol
H+ADP ATP
CV
CII
½O2 H2OMatriu
Espai Intermembrana
H+ H+ H+
CitcCI CIII CIVDQMMI
MME
Introducció Objectius Resultats ConclusionsMètodes
Introducció Objectius Resultats ConclusionsMètodes
ARNmt Proteïnes mt
Cadena lleugera (L)Cadena pesada (H)
D-Loop
ATP-8
GlnIleMet
OL
Leu2Ser2His
Cadena lleugera (L)Cadena pesada (H)
dsADNmt(16.569 pb)
D-Loop
ATP-8
GlnIleMet
OL
Leu2Ser2His
LSPHSP1
HSP2
ADNmt
Regions no codificants
CICIIICIVCVARNtARNr Regions no-
ARNm CRM
Transcripció Traducció
Activitat enzimàtica CRM
Consum oxigen Dy
Estrès oxidatiu
H2O2
O2-
OH-ONOO-
CI CII CIII CIV ATPasa
½O2 H2O
H+ H+ H+
H+ADP ATP
Biogènesi mitocondrial
Subunitats C I C II C III C IV CV Total
Totals ~ 40 4 11 13 14 >82
ADNmt 7 0 1 3 2 13
ADNn ~ 33 4 10 10 12 >69
Fiber types (NADH)
Ragged-red fibers
Cytochrome C Oxidase
Succinate dehydrogenase
MITOCHONDRIOPATHIES.CLINICAL SYNDROMES
1.PEO: bening course2. KEARNS-SAYRE: PEO + retinopathy + conduction block + cerebellar atrophy. Young people. Progressive and severe3. PEARSON: Exocrine pancreatic insufficiency + sideroacrestic anemia4. MELAS: Young people5. MERFF: Young and adults6. LEIGH. Weakness, hypotonia, seizures, optic atrophy, deafness7. LEBER: Optic neuropathy (only)8. NARP: neuropathy, ataxia, retinopathy pigmentary9. MNGIE: Mioneurogastrointestinal encephalopathy10. MEMSA: Myopathy, seizures, ataxia, mioclonic epilepsy, sensory ataxia
MITOCHONDRIOPATHIES.DIAGNOSTIC CLUES
Clinical suspicion: Two or more clinical unrelated symptoms (progressive)General: Biochemistry: CK, LDH, Lactic acid*, Glycosilated Hb, T4 and TSH, serial determinations of lactate and ammonia under ischemia.Lactate/piruvate ratio: increasedBiochemistry (others): carnitine, acylcarnitines, CoeQ10, fatty acids, urinary organic acidsImaging: EMG, EEG, CT**, MR***, SPECT, EKG, Echocardiography, HolterMRC: Oxygen consumption (polarography)
- in peripheral blood cells (monocytes)- in muscle tissue (or affected tissue)
Genetic studies: DNA from blood sample
*Lactate: blood > 3mm/L or CSF > 1,5 mm/L (highly suggestive)**CT: basal ganglia calcification, diffuse atrophy***MR: Cerebellar atrophy, leukoencephalopathy
MITOCHONDRIAL PATHOLOGY
Josep M. Grau2012
GENETICS
1. mt DNA (proband and mother)-point mutations-deletions-duplications-depletion
2. n DNA(proband and parents)
Miopaties mitocondrials.Tractament
-GENÉRIC (simptomàtic)-NMO: VMNI (CPAP, BiPAP, traqueostomia..)-SNC: Convulsions: estàndar (no valproic)-CAR: MCP…-OFT: blefaroplastia, cataractes…-ORL: implants coclears-Exercisi aeróbic-MEDICAMENTS:
-CoeQ10: 400 mg/día-Creatina: 10 grs/día-L-carnitina: 990 mg/día
-MELAS:-Coe Q10 i creatina: benefici marginal-L-arginina (4-24 gr/día) Menys episodis (18 m.)
-(precursor NO)
NUESTRA EXPERIENCIA
• 23 Casos en 20 años• Motivos de consulta: Ptosis palpebral y/o
problemas musculares
DEMOGRAFÍA
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
HOMBRES 1 MUJERES 2
SEXO
FORMAS DE PRESENTACIÓN
0
5
10
15
20
SINTOMAS INICIALES
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
DIAGNOSTICO
DIAGNÓSTICO BIOLÓGICO
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
DIAGNÓSTICO
ORINA
LINFOCITOS
RESPIRACIONMITOCONDRIALGENÉTICA
HISTOLOGIA
MANUAL FOR NEWCASTLEMITOCHONDRIAL DISEASE ADULT SCALE
(NMDAS)
1. Current function (patient): vision, swallowing, handwriting.....(n=10) (0-5).
2. System specific involvement: (Psy, Seiz, AVC, GI, CCV....(n=9) (0-5).
3. Current clinical assesment (rater): visual, ptosis, dysphonia, myopahy... (n=10) (0-5)
4. QUALITY OF LIFE
GRADO DE DISCAPACIDAD
0
20
40
60
80
100
120
140
ESCALA NMDAS
Correlación entre tiempo de enfermedad y discapacidad
0
20
40
60
80
100
120
0 50 100 150 200 250 300
Valo
raci
on N
MD
AS
Tiempo Evolucion (meses)
Lineal (NMDAS/T.EVOLUCION)
CONCLUSIONES
• Extrema variabilidad clínica (presentación y evolución clínica)
• Alta complejidad diagnóstica (BQ/GEN)• Población sesgada (miopatía)• Ausencia de tratamiento eficaz (soporte)
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