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Hormonas
Eje hipotalámico – hipófisis
- Hormonas hipotalámicas
- Hormonas hipofisarias “Tropinas”
o Promueven la liberación de otra hormona
Señalización
- Sistema de Adenilato Ciclasa
- Sistema de Fosfoinosítidos
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Hidrófobas Hidrofilias
Vida Media Horas a Días Minutos Requiere Prot Transp Si No (van libremente por plasma) Receptor Intracelular Membrana Plasmática Mediador Complejo H-R Señal Intracelular
Las reacciones alejadas del equilibrio son irreversibles por lo tanto son reguladas por el control de eficacia catalítica
Hormonas Lipofílica: promueven la transcripción y traducción de proteínas enzimáticas (por lo tanto, regulan la
cantidad de enzimas que se sintetizan)
Estímulos Hipotálamo
RH (Hormonas
liberadoras)
Hipófisis
Hormonas
hipofisarias
“Tropinas”
Glándulas
(Dianas)
Hormonas
IH
+
-
-
-
cAMP ---- +PKA ---- CREBP + Transcripción
Síntesis de Enzimas
Cortisol Síntesis de Enzimas
Efecto: Gluconeogénesis
Hipoglicemia Hipotálamo
CRH
Hipófisis
ACTH
Glándulas
Suprarrenales
+
(Señal E.C.) Hormonas – R Transductor Efector Señal Intracelular Proteína Amplificadora
Receptor (Membrana) Proteína G
α, β, γ
GPRC GDP
Inactiva
7 TM G α * GTP
Activa
Señalización
GDP
GTP
AC
PLC
ATP
Sustrato
cAMP
Múltiple Dianas
De la señal extracelular al efecto fisiológico
Señal (Ligando)
Receptor
Transductor
Efector
Señal I.C.
Amplificador
Reg. enz. largo plazo
EFECTO FISIOLÓGICO
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El primer mensaje lo lleva la hormona. El segundo mensajero requiere sistema de transducción --- 2 enzimas: AC y
fosfoinocitidos.
Transducción de señales: proceso mediante el cual una señal extracelular (Hormonas) producen señales
intracelulares que median respuestas fisiológicas.
Adrenalina: promueve contracción muscular y degradación de glucógeno.
Insulina: aumenta metabolismo de glucosa
Glucagón: promueve (en el ayuno) la movilización de las grasa
Ligandos de receptores A Proteínas G: Glucagón, Adrenalina, Dopamina, Adenosina, Trombina, Angiotesina
Receptores Adrenérgicos
Subtipos
α – 1, α – 2 β – 1, β – 2
Acoplamiento mediante proteína G
Fosfolipasa C
PLC AC
Receptores de Superficie (Membrana)
Canales Iónicos Funciones Catalíticas (Tyr kinasa) Sin Función Catalítica (GPRC)
Receptores de Membrana acoplados a Proteínas G (GPCR) y a Moléculas Efectoras
a - 1
Efectores
Adenilato Ciclasa
a- 2
PLC
a - 3
Canal Iónico
b - 1
Acoplados a Receptores
Receptor con Act. Tyr Cinasa
Receptor Canal Iónico
b - 2
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Segundos mensajeros más conocidos: cAMP, IP3, DAG, Ca++, cGMP
Los amplificadores reconocen los segundos mensajeros; propagan las señales intracelulares. Ejemplos: PKA, PKC,
PKG
Sistema Adenilato Ciclasa
Las proteínas G activada interactúa con la adenilato ciclasa y la activa, formándose el segundo mensajero (cAMP)
que genera una cascada en la que se activa la enzima PKA (2 subunidades reguladoras – que son las que se unen
al cAMP, liberándose así 2 subunidades catalíticas). Una vez que se liberan las 2 subunidades, la PKA tiene
actividad de cinasa, específicamente transferasa de fosfolípidos.
Las cinasas por fosforilación activan a enzimas inactivas. Pero esto no es una regla general, ya que en otros casos
puede darse lo inverso.
En ayuno, las vías catabólicas se ven favorecidas.
Cada vez que se fosforila una molécula, se forma un enlace éster.
El ATP se produce por fosforilación oxidativa en el catabolismo del glucógeno, el catabolismo de las proteínas, etc.
El sistema se pone en “OFF” cuando la enzima fosfodiesterasa hidroliza 4cAMP – 5 AMP
Sistema AC en OFF: salida de la hormona del complejo H-R, Proteína Gα GTP (act. GTPasa proteína Gα GDP),
cAMP (H2O, fosfodiesterasa 5AMP)
Familiade proteínas G
G-GTP Activa Estruturas Heterotrímero αβγ Clases
Gs estimulada Gi inhibe Gq Plipasa C Transducina
Efectores
Son Activados por Proteína G Adenil ciclasa, fosfolipasa C Generan segundos mensajeros
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Sistema Fosfoinosítidos
Fosfolipasas C hidrolizan el enlace éster entre el glicerol y
El grupo fosfato (Unido al inocitoL)
PIP2
Fosfatidil Inositol
Bis fosfato
Señales IC
Diacil Glicerol
(DG)
Inositol Trifosfato
(IP3)
Efector
Fosfolipasas (PLC) Proteína G
α β ɤ
Receptor Hormona
GTP GDP
Prot G α+ GTP
RE
CA+
PKC +
+
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Amplificadores de la Señal: PKC, PKA reconocen segundos mensajeros, propagan señal intracelular, actúan mediante
modificación covalente, existen más de 103
AMPLIFICADORES PKA, PKC
Ser, Thr, residuos
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PROTEINA KINASA A
Separación de subunidades por inserción de 4C AMP
Acción del Glucagón
Receptor de Glucagón
Ciclasa adenilato
Receptor de insulina
Receptor de adrenalina
Holoenzima Inactiva
C
monómero
Activa
R
dímero
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Acción de las Metilxantinas
Sistema de los fosfoinosítidos
Calmodulina participa en muchos de los efectos del Ca2+
intracelular.
CAM- Ca2+
complejo es un componente esencial de muchas enzimas dependientes de Ca+.
Sistema AC
ON OFF
Ligando Hormona, GTP unido a proteína G,
Activación de efector, Señal intracelular,
Amplificación de Señal.
Separación de H-R, Actividad de GTPásica Gα,
↑Trímeros G α β ɤ, ↓de segundos mensajeros,
reunificación tetrámero PKA.
CAM-Cinasa
Diferentes proteínas
Metabolismo
PIR carboxilina
PIR DH
Glno, sintasa
Glno, fosforilasa cinasa
Síntesis y liberación de NT
ATPasa Ca2+/Mg2+
Miosina Cinasa C
Que fosforilan
NADH + H CoQ
FADH2
4 Complejos Multiprotéicos
Act. Oxidoreductasa
½ O2
H2O
Con 2 componentes móviles
CoQ Citocromo C
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Fosforilación Oxidativa
Mitocondriales:
Ciclo de Krebs
Complejo PIR DH
Β oxidación de Ácidos Grasos
Citosol
NADH + H
Transp. Por lanzaderas
FADH2
Ciclo de Krebs
Rx de β oxidación de Ac. Grasos
Tosferina
Toxina (Bordetella pertussis)
ADP – ribosalación de Prot G1
Produce ↓ Afinidad G1 por GTP
Por ello G1 inactiva
Impide, Inhibe
Adenilato Ciclasa
Sobreactivada
Sistema Encendido
Cólera
Enterotoxina
(Vibrio cholerae)
2 subunidades
Conlleva
ADP
Ribosilación de subunidades α Prot G
Produce
Inhibición de actividad GTPásica
5 subunidades
Células de la mucosa intestinal
Fosforilación
De
Canales iónicos
CL- abiertos
Salida de Cl- (agua)
PKA 2C
cAMP ATP
Ad ciclasa
Prot Gs (Activa)
Por lo tanto
+
+
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Complejo II
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Complejo I,III y IV bombean electrones. Todos los complejos tienen actividad enzimática. Cada molécula de NADH transfiere 2e-
Dos entradas: por complejo I o por complejo II. El complejo IV es el que tiene como aceptor final el oxígeno.
Global e- cte Oxidante reductor
ATP en el citosol --- fosforilación a nivel de sustrato.
Los equivalentes reductires van a ser reoxidados en la cadena de transporte de electrones.
NADH + H Complejo I CoQ Complejo
III Citocromo
C Complejo
IV
ΔGo=-12Kcal
Bombas: 4H+
εo = -0.32 voltios
NADH + H+ + ½ O2 εo = +0.82 voltios
NAD+ + H20
NADH + H Complejo I 2,5 mol ATP
FADH2 Complejo II 1,5 mol ATP
Relación P/O
Bomba 4H+ Bomba 4H+ Bomba 2H+ ½ O2
H2O
FADH2
Fumarato
FAD
Succinato
2,5 1,5
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El Complejo III y IV van a involucrar citocromos.
Los electrones en la cadena de transporte de electrones van a un aceptor de alto potencial --- el oxígeno. Complejo 1 o NADH-CoQ reductasa: los electrones son transportados del NADH a la CoQ. El complejo tiene 3 módulos. I – el módulo
deshidrogenasa que oxida el NADH a NAD+. II – el módulo de hidrogenasa que transfiere los electrones a la ubiquinona. III – el módulo que
transloca los protones.
Complejo 2 o Succinato-CoQ reductasa: los dos electrones liberados en la conversión del succinato a fumarato transfieren primero al FAD, luego a
un transportador con Fe-S y por último a la CoQ para formar CoQH2 (reducida). Este complejo no transloca protones a través de la membrana y no
se genera una fuerza protón motriz en esta parte de la cadena.
Complejo 3 o Ubiquinol-citocromo c oxidoreductasa: homodímero formado por 11 subunidades por monómero. Tres subunidades contienen centros
metálicos responsables de la transferencia de electrones: el citocromo b, el citocromo c1 y la proteína Fe-S de Rieske.
Citocromo C oxidasa: está formada por 13 subunidades. Transfiere los electrones del citocromo c reducido al oxígeno molecular .
Potenciales REDOX
E’0 (Voltios)
NAD/NADH -0.32
Citb (Fe3+/Fe2+) +0.07
CoQ +0.10
CHC (Fe3+/Fe2+) +0.22
CHa (Fe3+/Fe2+) +0.29
½ O2/H2O +0.82 Fosforilación Oxidativa: reacción catabólica
Las vías catabólicas producen coenzimas reducidas y las anabólicas producen coenzimas oxidadas
Los electrones pasan por 2 complejos:
Vía NADH: complejo I, II, IV, Más energía
Vía FADH2: complejo II, III, IV. Menos energía
Teoría Quimiosmótica de Mitchel: energía libre que se genera por actividad de la cadena de transporte de
electrones produce ATPADP+Pi
El complejo I es una bomba de 4H+.
El Complejo II no es una bomba de H+.
El Complejo III bombea 4 H+.
El complejo IV bombea 2 H+.
En la cadena respiratoria hay salida de H+ y fuga de e
- que forman especies reactivas de Oxígeno.
La bombas protónicas crean gradientes protónicos.
Potencial de reducción positivo (Eo+) tiene alta afinidad por electrones, es el más oxidante (porque quita más
electrones). En cambio el negativo (Eo-) tiene baja afinidad por electrones, es el más reductor.
El O2 es sustrato del IV complejo
ZPittí M.D. 44
Lanzaderas de Electrones
Membrana mitocondrial interna es una barrera selectiva
Las moléculas de NAD+ Y NADH no la atraviesan
El NADH (generado en glucólisis por otras deshidrogenasas citosólicas) no puede llegar a la matriz
mitocondrial y dar su par de electrones al complejo I de la cadena transportadora de electrones.
Para transferir el poder reductor generado en el citosol están 2 sistemas de lanzaderas
Glicerol 3 fosfato: es utilizada en
células de músculo esquelético y
neuronas cerebrales.
En el citosol, el NADH + H+ cede sus
electrones a la dihidroxiacetona
fosfato.
Está formada por 2 enzimas
denominadas: Glicerol-3-P DH 1
(citosólica), abreviada GPD1. Y
Glicerol-3-P DH2 (mitocondrial),
abreviada GPD2.
Malato: Es utilizada en células de
músculo cardiaco, células renales y
hepatocitos.
En el citosol, se transfieren los
electrones del NADH al oxaloacetato
para formar malato que pasa por la
membrana interna mitocondrial.
En la matriz, el malato se oxida para
formar oxaloacetato y se libera un
NADH.
Para sacar el oxaloacetato de la matriz,
se efectúa una reacción de transmisión
para formar aspartato, que atraviesa la
membrana interna, sale al citosol y se
vuelve a transformar en oxaloacetato.
Inhibidores afectan la transferencia de electrones.
Desacopladores afectan la fosforilación oxidativa, son liposolubles.
Aumentan la permeabilidad de la membrana mitocondrial interior a los protones.
ZPittí
M.D. 44
M.D. 44
Sitio de Acción Inhibidor
NADH-CoQ reductasa (Complejo 1) Rotenona, Amital,Basbitúricos Succinato-CoQ reductasa (Complejo 2) Carboxina, Malonato CoQ-citocromo c reductasa (complejo 3) Antimicina A Citocromo c oxidasa (Complejo 4) CN-, KCN, azidas (N3
-), CO ATP sintetasa (F0F1) Oligomicina
Desacopladores: <Termogénesis >↓Biosíntesis de ATP, ↓ Relación P/O, ↑ Consumo de O2, ↑velocidad de
reoxidación de CoE reducidas, ↑ temperatura corporal, ↓ NADH/NAD en cadena respiratoria.
Ejemplos: 2,4-dinitrofenol, termogenina, veneno de culebra, dicoamarol, valinomicina, bilirrubina.
Carbohidratos página 44 guía de Taller
Digestión de Carbohidratos: aldosas, cetosas
Fisiológicos
Dosis altas de tiroxina
Termogenina (proteína desacoplante)
•(UCP-1≡ Uncoupter Protein)
•Tejido Adiposo pardo o marrón
Artificiales
2,4-Dinitrofenol (DNP)
Oligomicina
Aspirina
Inhibidores de la Cadena Transportadora de Electrones:
Detienen el paso de electrones, no hay bombeo de protones y sin gradiente de protones
no hay síntesis de ATP.
Rotenona (Comp. I), Amital – Antimisina (Comp.III), CO, H2S, KCN (bloquea el paso de
electrones a Cit 3) (Comp. IV)
Oligomicina: se fija en el tallo de la APP sintasa (dominio Fo), impide el reingreso de
protones a la matriz mitocondrial. Se acumula H+ en el espacio intermembrana. Los
gradientes de pH y eléctricos no se pueden disipar, dificultad de bombeo de protones
(transportador de protones se detiene).
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Patrones de la digestión
1. Monosacáridos, Isómeros D
2. Proteínas
a. Sitios de digestión. Especificidad enzimas
3. Oligosacáridos. Enzimas del borde en cepillo (int)
4. Oligopéptido: hidrólisis dentro de las células de la mucosa intestinal.
5. TG: Hidrólisis en la luz intestinal (especificidad enzimática)
Conceptos:
Enantiómeros, Anómeros, Epímeros
Monosacáridos
Proyección de Fisher
Proyección de Howorth
Oligosacáridos (disacáridos)
Polisacáridos
Homopolisacárdiso
Almidón
Amilosa (α -1- 4)
Amilopectina (α - 1 - 6)
Glucógeno Celulosa
Indigerible Vegetal (β - 1- 4)
Heteropolisacáridos
ZPittí
DISACÁRIDAS
Amilasa Salival
Amilasa (Pancreática)
Saliva
Se Caracteriza por
pH 5,6 - 8
Viscocidad 1.3 - 1.4
Densidad: 1,002 - 1,008
Hipotonocidad
Formada por
99.5% H2O 0.5% sólidos
Secreción Mixta
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Enzimas Digestivas
Enzima Sustrato Especificidad/enlace
Lactasa Lactosa β 1-4 (GAG – Glc) Maltasa Maltosa α 1-4 Glucoamilasa Maltotriosa
Sacarasa Sacarosa α 1 – β 2
Isomaltasa Dextrinas
Función de las Proteínas de la
Saliva
Protectora Digestiva
α - Amilasa
endohidrolasas α 1 - 4
Secuencia de AA, 94% idénticas
Secreción del Páncreas
ZPittí M.D. 44
Transportadores de Glucosa
GLUT 1
eritrocitos, neuronas, barrera hemanoencefálica
Toma basal de glucosa
GLUT 2
hígado, riñón, epitelio intestinal, células del páncreas
Sensor y transporte de glucosa al hígado y células β-páncreas
GLUT 3
Neuronas
Toma Basal de Glucosa
GLUT 4
Músculo, corazón, tejido adiposo
ingreso de glucosa estimulado por insulina
GLUT 5
Membrana (Borde en cepillo), intestino
Transporte del Lumen hacia el eritrocito
GLUT 6 Cerebro, bazo,
leucocitos
GLUT 8, 9, 10 Testículo, cerebro, hígado, páncreas
GLUT 11, 12, 13 Hígado, páncreas, corazón y
próstata.
ZPittí M.D. 44
PARA LA PRODUCCIÓN DEL ADENOSINTRIFOSFATO (ATP),
Compuesto indispensable en muchas de las reacciones que
se llevan a cabo en la célula, se necesitan varios sustratos
energéticos, entre los cuales la glucosa es el de mayor
importancia.
Debido a que ésta no difunde a través de la bicapa lipídica,
debe ser transportada al interior de la célula. Este transporte lo
realizan dos grupos de proteínas: los transportadores SGLT
(sodiumglucose transporters) y los transportadores GLUT
(glucose transporters).
TRANSPORTADORES SGLT COMO SU NOMBRE LO
SUGIERE, son proteínas que efectúan un transporte acoplado,
en el que ingresan conjuntamente a la célula sodio y glucosa
—o galactosa, en algunos casos—. Se localizan en la
membrana luminal de las células epiteliales encargadas de la
absorción (intestino delgado) y la reabsorción (túbulo
contorneado proximal) de nutrientes.
El SGLT 1 tiene una alta afinidad por la glucosa,—la Km corresponde a la concentración de sustrato que semisatura el sistema de transporte—.
Transporta dos moléculas de sodio por una de glucosa o galactosa. El SGLT 2 Transporta una molécula de sodio por una de glucosa. El SGLT 3 Transporta dos moléculas de sodio por una de glucosa. No hay estudios funcionales del SGLT 3 en humanos, sólo en cerdos.
Transportadores GLUT
TRANSPORTADORES GLUT. LOS TRANSPORTADORES GLUT están encargados del ingreso de los monosacáridos a todas las células del
organismo.
Al parecer los segmentos transmembranales 3, 5, 7 y 11 son hidrofílicos en una cara del cilindro α hélice e hidrofóbicos en la otra, por lo que
forman un poro y, de esta manera, permiten el paso del monosacárido a favor de un gradiente de concentración
Para que se efectúe el ingreso de la glucosa, se deben formar previamente uniones débiles (tipo puentes de hidrógeno) entre los grupos hidroxilo y
carbamino del GLUT y los grupos hidroxilo de la glucosa
La glucosa ingresa a la célula en cuatro etapas: 1) se une al transportador en la cara externa de la membrana; 2) el transportador cambia de
conformación y la glucosa y su sitio de unión quedan localizados en la cara interna de la membrana; 3) el transportador libera la glucosa al
citoplasma, y 4) el transportador libre cambia nuevamente de conformación, expone el sitio de unión a la glucosa en la cara externa y retorna a su
estado inicial
Págian 60 guía de taller
Absorción de monosacáridos
ZPittí M.D. 44
COMPARACIÓN DE ENZIMAS HK Y GK
Hexokinasa Glucokinasa
Constitutiva Isoenzimas I, II, III Km= 100 µmol/l Vmax baja Inhibida por Glc – 6P Sustratos: hexosas Glc, Man, Fru Amplia distribución
Inducida por insulina Isoenzima IV K Hill=1.5 Vmax alta Glc – 6P, inhibidor débil Regulación por Fru 6-P y Glc Sustratos Hígado, células β pancreáticas
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GLUCÓLISIS
Regulación de la Actividad de la GK por la proteína reguladora
Glc Glut2
Glc
Glc-6-P
Fru-6-p
Piruvato
GK GKRP
Glucocinasa Inactiva
+
+
ZPittí M.D. 44
Glucólisis consta de dos fases diferentes,
la fase de inversión en energía y la
fase de generación de energía. Durante
la primera fase, en lugar de hacer que la
energía química, que toma el trabajo de
dos moléculas de ATP para
transformar la glucosa en una forma
que es más fácilmente degradada. Como
la figura de arriba
muestra (Mathews 1996, pg.451)
la estructura de seis átomos de
carbono del anillo por primera
vez descompone en fructosa y a dos
moléculas lineales de gliceraldehído 3-
fosfato (G3P).
Durante la segunda fase de la glucólisis,
los dos de G3P se degradan para
producir tanto energía directamente en
forma de
ATP y NADH como reductor molecular.
Cuatro de ATP se
producen por una ganancia neta
de dos, y dos NAD + se transforman
en NADH. El NADH es transportado a
la cadena de transporte electrónico en
donde se ve la verdadera energía la
producción
de maquinaria. Glucólisis entonces
termina con piruvato que se mueve
en el ciclo del ácido cítrico en los que
más ATP y NADH se produce.
ZPittí M.D. 44
Enzimas Reguladas
Rendimiento Energético de la Ecuación Global
Enzima Gasto ATP Ganancia ATP Glc + 2ATP + 4ADP + 2Pi + 2NAD+
(Gasto) (Ganancia) 2PIR + 4ATP + 2NADH + 2H
+
Hexocinasa -1
Fosfofructocinasa -1
1,3 BFG cinasa +1 (2)
Piruvato Cinasa +1 (2)
Balance 2 mol ATP En anaerobiosis (eritrocito maduro) 2 PIR 2NADH + 2H+ lactato
Glucólisis – Inversión de ATP
Enzima Tipo de Reacción ΔG Real (Kcal/mol)
Hexocinasa Transferencia de fosforilo -8 (gasto ATP)
Fosfoglucoisomerasa Isomerización -0.6
Fosfofructocinasa - 1 Transferencia de Fosforilo (PFK-1) -5.3 (gasto ATP)
Aldolasa Liasa -0.3
TP - isomerasa Isomerasa +0.6 Ganancia de ATP
Enzima Tipo de Reacción ΔG Real (Kcal/mol)
Gliceraldehído 3PDH Óxido - Reducción -0.4 (2NADH + 2H+)
P-Gliceratocinasa Transferencia de Fosforilo +0.3 (prod 2 ATP)
P-Gliceratomutasa Isomerización +0.2
Enolasa Liasa (deshidratación) -0.8
Piruvatocinasa -4.0
2 ATP Prod - Gasto
Balance energético + reoxidación de 2 NADH + H+ + Malato oxaloacetato 2,5 mol ATP *2
Oxidación Total: 2PIR 2AcetilCoa 2Nadh + 2H+
Ciclo de Krebs: cada vuelta 3NADH + H+ + 1FADH2
Fosf. A nivel del sustrato--- 1 ATP
2 mol Acetil Coa --- 2 x 10 mol ATP
Moles de ATP = 2 + 5 + 5 + 20 = 32 ATP
Efectores + Efectores -
GK • HK (inducida por Insulina) (PFK-1) Fru 2,6BP (ADP) Citrato (ATP)
Modificación covalente PK Fru 1,6BP (ADP) ATP
PKA activa PKA inactiva + P
Fosfoproteinafosfatasa
Insulina +
Pi H2O
F.O. Balance Total
10 mol ATP 20 mol ATP
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Metabolismo del glucógeno
Glucógeno: polisacárido helicoidal de reserva animal, semejante a la amilopectina vegetal con enlaces glicosídicos
α1-4 y α1-6. Sus ramificaciones son cortas y cada 8 a 12 subunidades de glucosa.
Tejidos Glucogénicos
Hígado: exporta unidades de hexosas para conservar la glucosa sanguínea entre comidas (12 a 18 horas de ayuno).
Músculo: fuente de fácil disponibilidad de unidades de hexosas para glucólisis dentro del propio músculo (disminuye
después de ejercicios vigorosos prolongados).
Glucogenogénesis = Glucogénesis
La síntesis de glucógeno es durante la fase postprandial de absorción. Cuando la concentración de glucosa en la
Vena porta es mayor a 150 mg/100ml; el proceso sucede en el citoplasma, requiere de la energía del ATP para la
fosforilación de la glucosa y del UTP.
Hormonas y Glucógeno
El glucógeno es estimulado por la insulina secretada por las células β de los islotes del páncreas. Promueven la
síntesis de Glucógeno – HIPOGLICEMIANTE
Requisitos para la síntesis
- La glucógeno sintasa es responsable de hacer los enlaces glucosídicos α1-4 del glucógeno.
- La enzima requiere una molécula de glucosa activada (UDP-Glucosa)
- Sólo puede unir unidades de glucosa en moléculas de glucógeno ya iniciadas.
- El cebador que inicia la síntesis es una proteína específica denominada glucogenina que sirve como aceptora
de residuos de glucosa.
- La cadena crece en dirección α1-4
Glucogénesis
Enzimas
Glc-6-P ↔Glc-1-P (Isomerasa)
UDP – Glc pirofosforilasa
(reg. Por modificación covalente) Glno Sintasa
Enzima ramificante
UTP + Glc 1-P UDP – Glc + PPi ------ 2Pi (hidrolisa)
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Glucogenina
Proteína que se autoglicosila con UDPGlc, con 8 residuos de glucosa. Glicoproteína reconocida por la Glno Sintasa.
Cuando se ha formado suficiente Glc-6-P la enzima fosfoglucomutasa forma Glc 1-P para iniciar glucogénesis.
La fosfoglucomutasa cataliza la reacción reversible.
Inicio del Proceso: Activación
- La enzima Uridil Transferasa une al UTP a la Glc-1-P formando difosfato de Uridina y Glucosa (UDPGlc)
Formación de la cadena
-la unidad glucosilo del UDPG se une a la glucogenina por enlace α1-4 por acción de la enzima glucógeno sintasa
(transglucosilasa UDPG-Glc).
La glucógeno sintasa fija unidades de glucosilo a las ramas externas del glucógeno en crecimiento.
Segunda enzima: ramificante
Después que se han unido 7 a 21 unidades de glucosilo, otra enzima llamada ramificante (α1-4 α1-6) se encarga
de la ramificación. Es una transglicosidasa, corta el enlace α1-4, transfiere estas unidades y las pega mediante
enlaces α1-6 sobre la misma cadena o sobre otra. Se obtiene así una molécula compacta y ramificada.
Regulación del metabolismo del glucógeno
Relación insulina/glucagón elevada: se favorece síntesis de insulina, activa la fosfoproteína Fosfatasa PP-1.
Vías de la pentosa Fosfato (Pág. 59 y 60 guía de objetivos)
Glucose
Glycogen, starch, sucrose
Pyruvate Ribose 5-
phosphate
Activa Inactiva
Glno Sintasa Glno Sintasa –P
Pi H2O
Insulina + Fosfoproteína Fosfatasa
Storage
Oxidation via Glycolysis Oxidation via pentose
phosphate pathway
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Segunda moneda energética, el poder reductor.
Oxidación directa de la Glucosa
- Vía de las hexosas monofosfato, vía de las pentosas fosfato o vía del fosfogluconato.
- 2 reacción de oxidación irreversibles
- Seguidas de reacción de interconversión reversibles entre azúcares-fosfatos.
La parte Oxidativa de la Vía
Consiste en 3 reacciones de formación de Ribulosa 5 - Fosfato, CO2 y 2 NADPH por cada molécula de glucosa 6
fosfato oxidada. Enzimas: transaldolasa, transacetolasa.
Fase no oxidativa
Fase de interconversión de azúcares (no se estudiará en detalle). Se obtienen azúcares fosforilados, se
interconvierten las pentosas-P entre sí y finalmente se convierten de nuevo en hexosas-P
Características: no produce ni consume ATP.
Tejidos donde Ocurre
Mamíferos: tejidos con síntesis aumentada de Ácidos Grasos y colesterol. Hígado, glándulas mamarias, Tejidos
Adiposos y corteza adrenal, gónadas, eritrocitos, cristalino (ojo).
Rx Global
3 Glucosa-6-Fosfato + 6 NADP + 3H2O
2 fructosa-6-fosfato + G3P + 6NADPH
Ver Metabolismo de otras hexosas
La degradación a glucosa disponible metabólicamente (Glc-6-P) precisa la acción combinada de 3 enzimas
diferentes: glucógeno fosforilasa, enzima desramificante del glucógeno y la fosfoglucomutasa.
Vías de las Pentosas - Fosfato (vía oxidativa directa de las glucosa)
Ribosa 5-P
Para biosíntesis de nucleótidos púricos, NPiridinos
2 NADPH
Se consume para rama oxidativa de la vía
Biosíntesis colesterol, esteroides
Biosíntesis de AG
Mantener glutatión reducido
Reacción de Cit P-450
Enzima de NADPH oxidasa
Síntesis de ácido nítrico
Reacción de reducción de nucleósidos
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Degradación = Glucogenólisis
Requiere ruptura fosforolítica secuenciales de los enlaces α1-4.
Es catalizada por la glucógeno fosforilasa
Se libera Glucosa-1-fosfato a partir de los extremos no reductores de polímeros de Glucosa.
AYUNO = Glucogenólisis
Insulina/glucagón mantiene glicemia en periodos de ayuno. ↑cAMP, +PKA
La ruptura se detiene a los cuatro residuos de glucosa de un punto de ramificación (acción de la glucógeno
fosforilasa)
Desramificación
Requiere la segunda enzima llamada desramificante (α1-4glucantransferasa). Esta cataliza 2 reacciones:
1. Actividad transferasa: la enzima elimina 3 residuos de glucosa restante y transfiere el trisacárido intacto al
extremo de alguna ramificación externa.
2. Actividad α1-6Glucosidasa: ataca el enlace α1-6 que mantiene el residuo de glucosa unido aún a la cadena.
Se obtiene una molécula de Glucosa libre y una ramificación de 3 residuos de Glucosa α1-4
La ramificación puede ser atacada de nuevo por la fosforilasa. El resultado final de la acción de estas 2 enzimas es la
degradación completa del glucógeno a glucosa 1-fosfato (producto final de la Glucólisis). Lo que queda de la molécula
de glucógeno después que la fosforilasa ha ejercido su efecto máximo se llama dextrina límite.
Visión Global de la Degradación de glucógeno
El producto resultante del catabolismo de Glucógeno es: Glucosa-1-Fosfato y una pequeña cantidad de Glucosa.
Diferencia Entre Tejidos
Hígado y Riñón: el proceso da lugar a formas fosforiladas de glucosa que no pueden salir de las células hepáticas.
La conversión de glucosa libre se realiza por acción de la Glucosa-6-fosfatasa (hidroliza la Glucosa-6-Fosfato a
glucosa libre y un grupo fosfato- ortofosfato-). Esta enzima está presente en el riñón.
Músculo y Cerebro: no hay glucosa-6-fosfatasa. La glucosa-6-fosfato formada a partir del glucógeno no difunde al
exterior de estas células porque los azúcares fosfatados no atraviesan con facilidad las membranas celulares. Y estos
tejidos utilizan el glucógeno como fuente de Glucosa-6-fosfato para el catabolismo in situ.
El hígado contiene reserva de glucosas elevadas (2% al 8% del peso del órgano). En el hígado la velocidad máxima
de síntesis y degradación son aproximadamente igual. En el músculo la velocidad máxima de glucogenólisis supera a
la de la síntesis de Glucógeno (300 veces más)
Glucogenina Fosforilasa Transferasa α-1,6-glucosidasa
Ayuno, Glucagón: +
transcripción del gen
PEPCK.
Alimentación: insulina
reprime síntesis de
PFK-2
ZPittí
Hormona
Activan 2 Hormonas
Glucagón (Hígado)
Adrenalina (músculo e hígado)
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Activación de la fosforilasa quinasa en músculo: 2 alternativas
Pág. 131, 133 Fig. 11-9, 11-11 Libro Champe
Regulación de la Glucógenolisis
Hígado: efectores (-) Glc-6-P, ATP
Músculo: efectores (+) AMP, Ca2++
Glucógeno
Glucógeno Fosforilasa Glucógeno Sintasa
Glucosa-1-Fosfato
Regulación de la Glucogenólisis
La actividad de la Glucógeno fosforilasa depende de la Regulación
Neoglucogénesis – Síntesis de Glucosa Nueva
No son de monosacáridos – no son de carbohidratos
Enzimas reguladas: PIR Carboxilasa, PEP Carboxicinasa, Fru 1,6bifosfatasa, Glc 6 fosfatasa
Alostéricas
Inhiben Activan
Glucosa 6 Fosfato AMP
ATP (Músculo)
Glucosa
(Hígado)
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La neoglucogénesis en un proceso inverso a la glucólisis, está favorecida en condiciones de hipoglicemia. El objetivo
es proporcional glucosa a tejidos glucodependientes. La formación de glucosa es costosa para la célula. Se requiere
energía y poder reductor celular. Es una vía anabólica.
Efector (+): Acetil Coa Efector (-): ADP
Sustratos Glucogénicos:
Eritrocito [Lactato] Adipocito [Glicerol] Músculo [Alanina, Lactato]
Tejidos Neoglucogénicos:
- Hígado: función de mantener constante la glucosa en sangre. Sitio de Gluconeogénesis.
- Riñón: durante los periodos de hipoglicemia grave, en insuficiencia hepática, proporciona glucosa a la sangre
por gluconeogénesis renal.
Efector (-) ADP
Efector (+): Acetil Coa
Ayuno, Glucagón. + Transcripción del gen PEPCK
Alimentación: Insulina, reprime. síntesis de PFK-2
Ver Enzima Dual
Regulación de la glucólisis y gluconeogénesis por al fructosa-2,6-bifosfato (F2,6BF). Los sitios más importantes de la
regulación de la glucólisis y de la gluconeogénesis son las reacciones catalizadas por la PFK1 y la F1,6BPasa. PFK2
es la actividad de cinasa y la F-2,6BPasa la actividad de fosfatasa de la enzima bi-funcional regulatoria
fosfofructocinasa-2/fructosa-2,6-bisfosfatasa. La PKA es una cinasa dependiente de cAMP que fosforila la PFK-2/F-
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2,6-BPasa activando la actividad de la fosfatasa. (+ve) y (-ve) se refieren a actividades positiva y negativa,
respectivamente.
El ciclo de Cori involucra la utilización de lactato, producido en la
glucólisis en tejidos no-hepáticos, (como el músculo y los eritrocitos)
como una fuente de carbono para la gluconeogénesis hepática. En
esta forma el hígado puede convertir el producto de la glucólisis
anaerobia, lactato, otra vez en glucosa para su re-utilización por
parte de tejidos no-hepáticos. Note que parte de la gluconeogénesis
del ciclo (en si mismo) consume energía, lo que le cuesta al
organismo 4 moles de ATP que es más de lo que se produce en la
glucólisis. Por tanto, el ciclo no puede mantenerse indefinidamente.
El ciclo glucosa-alanina es utilizado primariamente como
mecanismo para que el músculo esquelético elimine nitrógeno al
mismo tiempo que permite su llenado de energía. La oxidación de la glucosa produce piruvato que puede ser
transaminado a alanina. Esta reacción es catalizada por la alanino transaminasa, ALT (ALT se la solía llamar
transaminasa glutamato-piruvato serica, SGPT). Adicionalmente, durante periodos de ayuno, la proteína del músculo
esquelético se degrada por el valor energético de los carbonos de los aminoácidos y la alanina es el principal
aminoácido de esa proteína. La alanina entonces
ingresa al torrente sanguíneo y es transportado al
hígado. En el hígado la alanina es convertida a piruvato
que entonces es utilizado como fuente de carbono para
la gluconeogénesis. La glucosa nueva que ha sido
formada puede entonces entrar a la sangre para
regresar al músculo. El grupo amino transportado
desde el músculo al hígado en la forma de alanina se
convierte en urea en el ciclo de la urea y es excretado.
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