MatiasMonkowskiNefrologíaEnero2019
Introducción
• Laenfermedadcardiovascularesaltamentefrecuenteenpacientesendiálisis(mayordel50%)• Eslaprimercausademuerteenestegrupodepacientes• Altamorbilidad• LamortalidadCVdelospacientesconERCTenhemodiálisises20vecesmayorqueenlapoblacióngeneral• ERCyECVcompartencausas(HTA,Diabetes)• PrevalenciadeenfermedadcoronariaenERCT:40%• PrevalenciadeHVIenERCT:70%
Introducción
• 87-90%depacientesconERCtienenHTA(principalfactorderiesgodeenfermedadcoronariaeHVI)• Almenosun35%depacientesERCTtuvieronIAMoangina• TantolaanemiacomolaHTAsonfactoresderiesgoparaHVI
Factores de riesgo CV de ERCT en diálisis
NoespecíficosalaERCperomasprevalentesEspecíficosalaERC
.Edad
.Sexomasculino
.HTA
.Diabetes
.Dislipemia
.Sedentarismo
.Acidosismetabólica
.Uremia
.CKD-MBD
.Estrésoxidativo
.Malnutrición/inflamacióncrónica
• ToxinasurémicasyECV• Estrésoxidativo,disfunciónendotelialyECV• Inflamacióncrónica• Carbamilacionproteica• CKD-MBDycalcificacionesvasculares• FGF-23,KlothoyECV• Alteracióndelamicrobiotaintestinal• AcidosisyECV
Toxinas urémicas y enfermedad CV
• Sustanciasquealserinadecuadamenteremovidasporelriñónenfermoseacumulanenelorganismogenerandodistintosefectosdeletéreos• SonbiológicamenteactivasysontantocausacomoconsecuenciadeCKD• Inducenunaumentodelaactividadoxidativaleucocitariayup-regulationenlainteracciónleucocito-endotelialconlaconsecuenteinfiltraciónmacrofágicaymonocíticaenlaslesionesvascularesateroescleróticas
P-CRESOL
• ProductometabólicodeAAaromáticosgeneradosenelIDatravésdedegradaciónbacterianadetirosinayfenilalanina• Absorbidoenelintestinoyconvertidoensumetabolito,p-cresylsulfatoyp-cresylglucurónido,dospequeñasmoléculasconcapacidaddeuniónaproteínasplasmáticas• Seacumulanenelorganismoconeldeteriororenalprogresivo-ModificacionesenlamicrobiotaIDenCKD-Inhabilidaddelriñónparaexcretarsustancias• AltasconcentracionesplasmáticasseasociandirectamenteaECV
P-CRESOL
• EspredictordemortalidadCV• Resultadificultosoremoverporladiálisis• EstudioshandemostradoqueP-CresolpuedecausardisfunciónendotelialatravésdeunmecanismotoxicomediadoporactividadRho-Kinasa• EstudiosinvitrohanmostradoqueelsevelamerpodríaquelarP-Cresolydisminuirsusnivelesplasmáticos
IS (Indoxil sulfato)
• Alcanzahasta50vecessuconcentraciónenpacientesCKD• Resultadelmetabolismodeltriptófano• Tienealtaafinidaddeuniónalaalbumina,situaciónqueobstaculizasuremociónporlaHD• Espro-oxidativaypro-inflamatoria,gatillarespuestainmuneyestimulalaprogresióndelaCKD• SecreequesusefectosdeletéreossobreelsistemaCVesdosisdependiente
IS (Indoxil sulfato)
• Esunatoxinaurémicapro-tromboticayaqueinducealFTenlascélulasmusculareslisas• Influyenegativamenteenelprocesodereparacióncelularinvitro• Factorpredisponentedeateroesclerosis• Inhibeeloxidonítrico(aligualqueP-Cresol).
AGEs (Productos de glicacion avanzada)
• Sonproductosdeletéreosproducidosporla“reaccióndeMaillard”,dondesereducenAA,HDC,lípidosyADNysonformadasenpatologíasdondehayaltoniveldeestrésoxidativocomoCKD• EnCKDhayaumentodeformaciónymenoreliminación• LainteracciónentreAGEsysusreceptores(RAGEs)gatillanvarioseventosintracelulares,comoinflamaciónyestrésoxidativo,llevandoadisfunciónendotelial,rigidezarterialyacomplicacionesCV
N-Oxido de Trimetilamina (TMAO)
• GeneradapormicrobiotaintestinalatravésdelmetabolismodelacolinaycarnitinadeladietayluegooxidadoporelhígadoenTMAO• EsmediadordeECV• SeviocorrelaciónentrenivelesdeTMOyateroesclerosis• PromuevelainflamaciónvascularatravésdelavíadeseñalizacióndeNFKB• Modulalafunciónplaquetariaypromuevelageneracióndefenómenosprotrombóticosinvitro• ElestudioHEMOvioquesusconcentracionesenhemodiálisisfue10a20vecesmasquepacientessanos
Acido indolacético (IAA)
• EsdelafamiliadelIS(Indoleuremictoxin)• Hayinformaciónpreclínicaqueindicaquelostúbulosproximalesposeentransportadoresdelastoxinasurémicasindólicas• SondostransportadoresdedrogasdelafamiliadelasOAT1y3(transportadoresdeanionesorgánicos)• Elbloqueoparcialdeestospordrogasquecompitenporeltieneelpotencialparaaumentarlosnivelesdeciertastoxinas• PorejemplolosAINES(diclofenacyketoprofeno)disminuyeelclearancedeISeIAAenun71yun82%respectivamente
Acido indolacético (IAA)
• AHR:Receptorcelulardesolutosindoles• Suactivaciónencélulasendotelialesycélulasmusculareslisasvascularesincrementalaexpresiónyactividaddefactorestisularesquegeneraunestadoprocoagulante• ActivacióndeAHRporIAAeISgeneradisfunciónvascular• AntagonistasAHRpodríaserunaherramientaterapéuticaaestudiar• LavíadelAHRpareceestarinvolucradaenelefectodeIAAeISenlasPGP
PGP (Glicoproteina-P)
• ConocidacomoProteina-1resistenteamúltiplesdrogas• Esunaglucoproteínademembranaquetienecomofunciónexpulsargrancantidaddesustanciasalexteriorcelular• CreaunflujodeexpulsióndelacéluladependientedeATPconunaampliaespecificidaddesustrato• Expresadaencelulasintestinales,hepáticas,renales,BHE,BHT• AlgunascélulastumoralestambiénexpresangrancantidaddePGPsiendoestacausaimportantedelamultirresistenciaalosfármacosempleadosencáncer
PGP (Glicoproteina P)
• PertenecealasuperfamiliadelostransportadoresABC• EsunabombadeflujodesalidadefármacosdependientedeATP• Transportadiversossustratosatravésdelamembrana- Tacrolimus- Ciclosporina- Vinblastina- Etoposido- Esteroides- Antiretrovirales- Otrosinmunosupresores
Acido indolacético (IAA)
• ISsecreequeaumentalaexpresióndePGP• EnpacientesconelevadosnivelesdeISnecesitanmayoresdosisdeciclosporinaparalograrelmismoefectoterapéuticoqueaquellosconnivelesnormalesdeIS• LamodulacióndetransportesdedrogasportoxinasurémicasesunconceptoimportanteyaquepodríaexplicarladiferenciadeeficaciadetratamientoentreunapersonaconysinCKD
N-Metil-2-piridona-5-Carboxamida (2PY)
• Proteínadebajopesomolecular,hidrosoluble• Toxinaurémicaquenoposeeuniónaproteínas• SeelevaprogresivamenteconlaIRC• Secreequeestaríainvolucradoenhiperfosfatemia
Estrés oxidativo, disfunción endotelial y ECV
• Elestrésoxidativoesconsideradocomoundisbalanceentrelaproducción:degradacióndeROS• Uremiaesunacondiciónpreoxidante• Dadoqueelriñónesfuenteantioxidante,sudisfuncióngeneraunestadooxidativo• ContribuyealaprogresióndelaERCdebidoaquepromuevelaisquemiarenalalincitarlainjuriaglomerularatravésdelaestimulacióndelamuertecelularyestimulandolainflamación
Estrés oxidativo, disfunción endotelial y ECV
• ADMA(Dimetil-arginina)seasociócondisminucióndelasíntesisdeON(Seloconsiderauninhibidorcompetitivoendógeno)yesconsideradocomopredictordeeventosCVymuertetantoenERCTcomoenpoblacióngeneral• EnERCThayunadisminuciónenelprocesodeinactivaciónyeliminacióndeADMA• ADMAseloconsideraunfactorderiesgoparadisfunciónendotelial• Generaaumentodelespesordelaintima-media• ADMAesunFDRindependienteparalaprogresióndeCKDymuerte• Losproductosoxidativosactivanplaquetas,complementoyPMN
Estrés oxidativo, disfunción endotelial y ECV
• Liakopoulosetal.reportaroncondicionesasociadasalestrésoxidativoenHD
-LospacientesenHDsufrenexcesivoestrésoxidativoyaqueeliminanconladiálisisfactoresantioxidantes-HDpromuevelaformacióndemoléculasdeoxigenoreactivasprooxidantesdespuésdecadadiálisis• Bayetetal.yMorenaetal.observaronmenoresnivelesdevitaminaCyEenpacientesenhemodiálisis• EnpartetodoseexplicaporladisfunciónmitocondrialdelospacientesCKDyenHD
PONERFOTOSDEARTICULO
Inflamación crónica como factor de riesgo CV
• PacientesconERCpresentanaltosnivelesdeIL-6• IL-6sevioqueesunpredictordemortalidadCVenpacientesenhemodiálisis• ADMAseloconsideraunfactorcontribuyentealainflamación,yaqueaumentalaproduccióndeIL-6yTNF-alfa• Emrichetal.realizóunestudioconmuestrasdesangrede528pacientesconIRCestadiosII-IVyobservounacorrelaciónentreelaumentodeADMAylapresenciadeateroesclerosisyECV
Carbamilacion proteica
• Modificaciónnoenzimáticaqueconsisteenlaunióndelácidoisociánicocongruposfuncionalesdeproteínas• Estogeneraunaalteraciónestructuralyfuncionaldelasmismas• ContribuyealdesarrolloyprogresióndeenfermedadescrónicaseinflamatoriascomoAR,ateroesclerosis,ERC• Hansidopropuestoscomobiomarcadoresenciertaspatologías
Carbamilacion proteica
• Sucedeconnivelestóxicosdeurea(Deformacrónica,noaguda)GenerantrastornosendistintosgruposdeórganosØ Barreraepitelialgastrointestinal:Disrupcióndelamisma,pasajedebacteriasacirculacióneinflamaciónsistémica
Ø AteroesclerosisporcarbamilaciondeLDLØ FibrosisrenalporcarbamilacióndealbúminaØ AnemiaporcarbamilacióndeEPO• LaHDpuedecontrolarlosnivelesdeureaycarbamilacion
CKD-MBD y calcificaciones vasculares
• AumentanlaenfermedadCV• Aumentanpresióndepulsoydisminuyenlaperfusióncoronaria• HVI• Estenosisaortica(post-carga):25-50%enHD
GUÍASKDIGO:Rxabdomenlateral:EvaluarcalcificacionesvascularesenestadiosIII-VdeERC
CKD-MBD y calcificaciones vasculares
Dosmoléculaspropuestas:FetuinaAOsteoprotegerina(OPG)OPGü CitokinasolubledelasuperfamiliadelTNFü Expresadoenosteoblastos,célulasendoteliales,miocardio,célulasmusculareslisasvasculares
ü Reguladaporcitokinasinflamatoriasü Claveenlamineralizaciónectópica
CKD-MBD y calcificaciones vasculares
Fetuina-Aü Glicoproteinasintetizadaporelhígadoü Potenteinhibidorsistémicodecalcificaciónü Reactantenegativodefaseagudaü Enpacientesenhemodiálisissevioquesudisminuciónseasocióamayorescalcificacionesvascularesyrigidezarterial
ü AumentodemortalidadCVü Estudiosasocianniveleselevadosdefetuina-AconDBT
CKD-MBD y calcificaciones vasculares
ColladoetalØ PredecirmortalidadCVenpacientesenhemodiálisissegúnvaloresdeOPGyfetuina-A
Ø AsocióestosvaloresconenfermedadcarotídeaateroescleróticaØ AsociaciónvaloreselevadosdeOPGconaumentodecalcificacionesØ UnmetaanalisisrecientereportóaumentodemortalidadconaumentodeOPG
IntentoterapéuticoconestudiosrandomizadoscontroladoscondrogascontraNfkb-Rankligando-OPGnoseasociócondisminucióndeeventosCVenlapoblacióngeneral
FGF-23, Klotho y ECV
FGF-23.Sintetizadoenhuesos(osteoblastosyosteocitos).RegulaexcrecióndefósforojuntoconPTH.Requieredesucorreceptorklothoparaactuar.Hipofosfatemiaconfosfaturia.ERC:FGF23aumentasignificativamentemastempranoquelaPTHyelfósforo.EnestadioII.ComoklothodesciendeenERC,FGFnocumplesufunciónfisiológica
FGF-23, Klotho y ECV
• FGFelevado+Klothodisminuidoseasocióa:.HVI.Calcificacionesvasculares.Fibrosiscardiaca.PredictordemortalidadindependienteLohaceviaactivacióndecalcineurinasencélulasT(IndependientedeKlotho)
Microbiota intestinal
• HDinduceisquemiaintestinalduranteperiodosdehipotensiónasociadoadiálisisconlaconsecuenteafectacióndeunionesestrechasdelepitelioytranslocaciónbacterianaconinflamaciónsistémica.• PacientesconERCavanzadatienenalteraciónenestructurayfuncióndemicrobiotaintestinal• Cambiosenlacomposicióndelamicrobiota(disminucióndelratiobifidobacteriumspp:enterobacteriaceae)produceaumentoexcesivodetoxinasurémicascomoP-cresol,ISlascualesintervienenenlaprogresióndeERCyECV
Acidosis y ECV
• AcidosismetabólicafrecuenteenCKDdebidoaladisminuciónenlacapacidaddeexcretarácidosnovolátilesydefabricarbicarbonatoconlaprogresióndelaERC• Contribuyeamalnutrición,inflamaciónyCKD-MBD• Acidosismetabólicafueasociadoaenfermedadvascularperiféricaydisfuncióndiastólica
Conclusiones
• Importanciaencomprendermecanismosfisiopatológicos
• Objetivosdenuevaspruebasterapéuticas