Tumores Cerebrales
XXVII Curso Avanzado de Oncología Médica San Lorenzo de El Escorial. Junio 2016
Juan M Sepúlveda Sánchez
Unidad Multidisciplinar de Neurooncología Hospital Universitario 12 de Octubre
ÍNDICE Alteraciones moleculares de los gliomas
Nuevas Clasificación Histológica OMS (WHO) 2016
Tratamiento postquirúrgico de los Gliomas grado 2: Ensayo Clínico RTOG 9802
Tratamiento postquirúrgico de los Oligodendrogliomas Grado 3 Ensayos Clínicos EORTC 26951 y RTOG 9402
Tratamiento de los Gliomas Grado 3 sin Codelección 1p/19q Ensayo Clínico CATNON (ASCO 2016)
Tratamiento Actual postquirúrgico del Glioblastoma
Mutaciones en IDH1 y 2
2-Hidroxiglutarato Meltilación Masiva de islas CpG ADN Metilación de promotores de múltiples genes, incluyendo MGMT Inestabilidad genética -- > Pérdidas cromosómicas
Oligodendroglioma Características Genéticas
IDH1/IDH2 mut -- Metilación islas CpG
Metilación MGMT: 100% ¿origen de la sensibilidad a QT y a RT?
Pérdida 1p19q sólo ocurre si IDH1/IDH2 mut
Si pérdida 1p/19, siempre: Mutaciones en promotor TERT: Aumento Activ Telomerasa Mutaciones en CIC (en 19) y FUBP (en 1p)
CIC: Facilita casacada de fosforilación dependiente de MAPK FUBP: Activación MYC.
CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA
Sistema de la OMS (1) Extirpe histológica (Neuroepitelial, meníngeo,
germinal...) Grado (I-IV)
1.Pathology and genetics of tumours of the nervous system. World Health Organization classification of tumours. Klehiues P, Cavenee WK, eds. Lyon: IARC Press, 2007.
CLASIFICACIÓN. EXTIRPES HISTOLÓGICAS
Tumores Neuroepiteliales T. Gliales (95%)
Astrocitomas Oligodendrogliomas Oligoastrocitomas Ependimomas
T. Neuronales y neurogliales T. Embrionarios (Meduloblastoma y PNET) T. Plexos Coroideos T. Parénquima pineal
Tumores Meníngeos (Meningiomas) Tumores germinales Tumores de la región selar Linfoma cerebral primario Metástasis Cerebrales
CLASIFICACIÓN. EXTIRPES HISTOLÓGICAS
Tumores Gliales son los más frecuentes Astrocitomas Astrocitoma Pilocítico (grado I)
Astrocitoma de bajo grado (grado II)
Astrocitoma anaplásico (Grado III)
Glioblastoma multiforme (Grado IV):
45% de todos los tumores primarios
Oligodendrogliomas
Oligoastrocitoma
CLASIFICACIÓN. GRADOS HISTOLÓGICOS
GRADO I. Tumores de baja actividad mitótica Astrocitoma pilocítico
CLASIFICACIÓN. GRADOS HISTOLÓGICOS
GRADO II. Baja actividad mitótica pero infiltrantes y con alta tendencia a la recidiva.
Astrocitoma de bajo grado
Oligodendroglioma bajo grado
Oligoastrocitoma bajo grado
CLASIFICACIÓN. GRADOS HISTOLÓGICOS
GRADO III. Elevada actividad mitótica y anaplasia Astrocitoma Anaplásico
Oligodendroglioma Anaplásico
Oligoastrocitoma Anaplásico
CLASIFICACIÓN. GRADOS HISTOLÓGICOS
GRADO IV. Presenta necrosis y/o proliferación vascular Astrocitoma IV = Glioblastoma Multiforme
Cambios importantes Clasificación 2007 tenía importante variabilidad
interobservador: Sobretodo entre oligodendrogliomas, Astrocitomas y Oligoastrocitomas
Integra información morfológica con información molecular
Mantiene los grados
Elimina a los tumores mixtos OLIGOASTROCITOMAS
Exige realizar estudios moleculares: IDH, 1p19q para poder hacer un diagnóstico correcto Si no se puede hacer: Añadir la palabra NOS al dx
CLASIFICACIÓN DE LOS GLIOMAS. OMS (WHO) 2016 TUMORES ASTROCITARIOS Y OLIGODENDROGLIALES DIFUSOS
Astrocitoma difuso con mutación IDH (Grado 2) Astrocitoma difuso sin mutación IDH (Grado 2) Astrocitoma Anaplásico con mutación IDH (Grado 3) Astrocitoma Anaplásico sin mutación IDH (Grado 3)
Glioblastoma sin mutación IDH (Grado 4) Glioblastoma con mutación IDH (Grado 4) Glioma difuso de línea media con mutación H3K27M (grado 4)
Oligodendroglioma con mutación IDH1 y Del 1p19q (grado 2) Oligodendroglioma Anaplásico con mutación IDH1 y Del1p19q
Astrocitoma NOS Astrocitoma Anaplásico NOS Oligoastrocitoma Anaplásico NOS
Tratamiento Postquirúrgico de los Gliomas Grado 2: EC RTOG 9802
Tratamiento Postquirúrgico de los Gliomas Grado 2: EC RTOG 9802 -251 pacientes reclutados -Reclutamiento desde 1998 hasta 2002 -Objetivo Principal: Supervivencia Global
RTOG 9802. Carcacterísticas Mediana de edad de 40 años
75% tenían KPS entre 90-100
Aprox 90% sin síntomas
Grupos bien balanceados en cuanto a extensión de cirugía y subtipo histológico.
50% biopsia sola, 10% resección completa
RTOG 9802. Publicaciones JCO 2012 Muertes: 88 (35%)
Mediana de seguimiento: 5,9 años
ASCO 2014, NEJM 2016 Muertes 138 (55%)
Mediana de seguimiento: 11,9 años
RT alone RT + PCV
Median 4 years 10,4 years
5-year 44.1% 61.2%
10-year 20.9% 50.6%
PROGRESSION FREE SURVIVAL (2014)
HR 0.72 P 0.13 (Log Rank)
RTOG 9802. SUPERVIVENCIA GLOBAL RESULTADOS EN 2012. EL ESTUDIO PARA ENTONCES SE CONSIDERÓ NEGATIVO
RT alone (Estimate %)
RT + PCV (Estimate %)
Median 7.8 years 13.3 años
5-year 63.1% 72.3%
10-year 40.1% 60.1%
OVERALL SURVIVAL (2014)
RT alone N=126
RT + PCV N=125
Cases with progression
92 (73%) 49 (39%)
n n
Resected 33 (26%) 17 (14%)
Salvage chemotherapy
71 (56%) 29 (23%)
Salvage radiotherapy/radiosurgery
24 (195) 7 (6%)
Toxicidad. RT + PCV
Más toxicidad hematologica
No muertes toxicas
Hasta ahora no muertes por leucemia o síndrome mielodisplásico
Mayor toxicidad gastrointestinal grado 1
TRATAMIENTO DE LOS OLIGODENDROGLIOMAS ANAPLÁSICOS (GRADO 3)
ENSAYOS CLÍNICOS EORTC 26951 y RTOG 9402
PCV aumenta SLP
RTOG 9402 EORTC 26951
Cairncross G et al. JCO 2006; 24:2707 Van den Bent et al. JCO 2006; 24:2715
Tiempo de reclutamiento de ambos estudios: >6 años
RTOG 9402 EORTC 26951 n Mediana
SLP (años)
n Mediana SLP (años)
PCV/ RT 147 2,6 185 1,9
RT 142 1,7 185 1,1
P=0,004
P=0,001
RTOG 9402 EORTC 26951 n Mediana
SG (años)
n Mediana SG (años)
PCV/ RT 147 4,9 185 3,4
RT 142 4,7 185 2,6
P=0,26
P=0,23
291 pacientes
148 PCV+RT/ 143 RT
Reclutamiento 1994-2002
Mediana seg. 11,3 años
Rango seg. 0,5-16 años
CODELECCIÓN 1p/19q PCV+RT= 76 RT= 61
368 pacientes
185 PCV+RT/ 183 RT
Reclutamiento 1995-2002
Mediana seg. 11 años
Codelección 1p/19q PCV+RT= 43 RT = 37
Con estos datos… Oligodensdroglioma Anaplásico OMS (WHO 2016) Es aquel que tiene codelección Es aquel que claramente se beneficia de RT + PCV
¿Qué hacer con los clasificados como Oligodendrogliomas Anaplásicos según OMS (WHO 2007) que no tienen pérdida de 1p/19q? ENSAYO CLÍNICO CATNON
EORTC/NCIC Phase III Trial: Radiotherapy ± Temozolomide in Newly Diagnosed
GBM
Patients with newly diagnosed GBM and
WHO PS 0-2 <70 year-old
(N = 573)
4-wk break
Focal radiotherapy 60 Gy 5 days/wk
Focal radiotherapy 60 Gy 5 days/wk +
Temozolomide* PO 75 mg/m2/day
Mirimanoff RO, et al. J Clin Oncol. 2006;24:2563-2569.
Wk 6
Adjuvant Temozolomide
PO 150 mg/m2/day for 5 of every 28 days (cycle 1),
then 200 mg/m2/day for up to 5 additional cycles
*Plus Pneumocystic carinii prophylaxis with pentamidine or trimethoprim-sulfamethoxazole
Primary endpoint: OS
Secondary endpoints: PFS, safety, quality of life
Temozolomide: Standard of Care in GBM
First adjuvant systemic chemotherapy to show significant promise in GBM Phase III study (N = 573): 2-year OS rate improved from 10.4% with
RT alone to 26.5% with temozolomide
Stupp R, et al. N Engl J Med. 2005;352:987-996.
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
0 0 6 12 18 24 30 36 42
Prob
abili
ty o
f OS
(%)
Months
Median Survival RT + temozolomide: 14.6 months
RT alone: 12.1 months
Resultados a largo plazo
Aumento significativo de SG 2 años 27 vs11% 5 años10 vs 2 %
Beneficio en todos los subgrupos
IRF-Assessed PFS (Secondary Endpoint)
BEV = bevacizumab; CI = confidence interval; HR = hazard ratio; IRF = Independent Review Facility; mo = months; PFS = progression-free survival; Plb = placebo; RT = radiotherapy; TMZ = temozolomide
Stratified HR: 0.61 (95% CI: 0.53–0.71) p<0.0001 (log-rank test)
4.3 mo 8.4 mo
RT/TMZ/Plb (n=463) RT/TMZ/BEV (n=458)
Months
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
N at risk RT/TMZ/Plb RT/TMZ/BEV
463 458
297 396
168 298
109 212
76 148
46 70
30 44
14 14
6 7
4 1
0 0
0 0
0 0
Prob
abili
ty o
f PFS
BEV = bevacizumab; CI = confidence interval; HR = hazard ratio; OS = overall survival; Plb = placebo; RT = radiotherapy; TMZ = temozolomide
GBM EN ANCIANOS ASCO 2016
EC CCTG CE.6, EORTC 26062-22061, TROG 08.02, NCT00482677
A Phase III randomized controlled trial of short-course radiotherapy with or Without concomitant and adjuvant TMZ in Elderly Patients with GBM
Conclusiones Gliomas están bien definidos molecularmente:
GBM IDHwt: EGFRamp, PDGFRamp, CDK4/6, P16… GBM IDH mut: 10% Oligodendrogliomas: IDHmut + 1p19q
Astrocitomas grado 2: Todos en > 40 o sin resección completa RT + PCV
Oligodendrogliomas 3 (si 1p/19q del confirmado) RT + PCV
Todos los Gliomas grado 3 sin codelección 1p19q RT + TMZ
Glioblastoma: RT+TMZ 6 ciclos de TMZ (desde 2005) Ancianos lo mismo pero con RT más corta (40 Gy, 3 semanas)