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• Morfología: Infiltración por elementos de la serie monocítica, mas o menosdiferenciados. Variante morfológica 5a y 5b (otras variantes).Monoblastos con citoplasma gris-pizarroso, seudópodoshialinos y núcleo redondo. Promonocitosy monocitos con núcleo plegado. Mb en proporción menor al 10%
• Citoquímica: Esterasas específicas inhibidas por fluroruro positivasMieloperoxidasa +/-.
• Inmunofenotipo: CD13+, CD33+, CD 14+ ,CD4+, CD68+, HLA-DR +
• Citogenética:Reordenamiento11q(23),t(8,16)(p11;p13) t(8;21)(q22;q22) etc.
• Molecular: Reordenamiento Gen MLL , gen PLAT, gen híbrido MOZ/CBP.
•
Leucemias aguda Leucemias aguda monocmonocííticatica. . (M5)(M5)
LMA, monocítica (FAB M5): M O. MGG. Monoblastos grandes con núcleo central y abundante citoplasma.
LMA monocítica (FAB M5):M O tinción de esterasas combinada.Monoblastos teñidos marrones (esterasa no específica). Un neutrófilo azul(cloroacetoesterasa).
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M5a M5a
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LMA:M5bLMA:M5b
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LMA:M5LMA:M5
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• Morfología: Serie eritroblástica en proporción igual o superior al 50% del total de células medulares. Mieloblastos tipo I y II en proporciónigual o superior al 30% de todas las células no eritroides. Bastones Auer ocasionales. Habitual dishemopoyesistrilínea. LAM6 variante, más de 80% de proliferación eritroide con o sin hiato.
• Citoquímica: Eritroblastos PAS + en mazacotes, eritrocitos difuso.
• Inmunofenotipo: CD71+, Glicoforina A.• Citogenética: Anomalías
cromosómicas 5,7,8,21. Cariotiposcomplejos.
• Molecular: ?
Leucemias aguda Leucemias aguda mieloeritroidemieloeritroide. . (M6)(M6)
LMA, eritroide (FAB M6): M O. Coloración MGG. La mayoría de las células son precursoreseritroides anormales.
LMA, eritroide (FAB M6): M O. coloración PAS.Todos los precursores contienen glucógeno, nuncapresente en los precursores eritroides normales.
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LMA:M6LMA:M6
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LMA:M6LMA:M6
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LMA:M6LMA:M6 ReacciònReacciòn de PASde PAS
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• Morfología: blastos de aspecto muy pleomorfo, gran variabilidad de tamaño, citoplasma basófilo, a veces con mamelones, aspecto seudolinfoide. Intensafibrosis medular. Rara vez se observa desprendimiento plaquetario. Dishemopoyesis trilínea muy frecuente. Incide en niños con S. Down y en individuos con SMD previo o mielofibrosisidiopática, o fase terminal de LMC.
• Citoquímica:Perox. Negativa, PAS granular.Perox por ME +.
• Inmunofenotipo:IIIa-CD61+,IIb/IIIa-CD41+,CD34-;TDT- Marcadores linfoides-, CD7 +.
• Citogenética: -7,+8, inv. 3. Forma asociada a síndrome de Down.
Leucemias aguda megacarioblLeucemias aguda megacariobláástica. stica. (M7)(M7)
Blastos con cromatina densa y citoplasma reticulado. Blastos CD61 positivo.
LMA megacarioblástica:M.ósea coloración trephine H&E.Megacariocitos pequeños atípicos, fibrosis y megacarioblastos con núcleo denso.
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LMA: M7LMA: M7
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InmunocitoquimicaInmunocitoquimica anticuerpo CD 41anticuerpo CD 41
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ClasificaciClasificacióón de la WHO de n de la WHO de neoplasias hematolneoplasias hematolóógicas gicas
Clasificación de enfermedades malignas incluidas linfoides, mieloides, histiocíticas y mastocíticas.
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In 1999, a WHO In 1999, a WHO publicpublicóó unauna nuevanuevaclasificaciclasificacióónn de AML y MDS de AML y MDS
La La clasificaciclasificacióónn de la OMS de la LMA de la OMS de la LMA incorporaincorpora e e interrelacionainterrelaciona: : morfologiamorfologiacitogencitogenéética,Biologiatica,Biologia Molecular y Molecular y MarcadoresMarcadoresinmunolinmunolóógicosgicos en un en un intentointento de de construirconstruir unaunaclasificaciclasificacióónn aplicableaplicable universalmenteuniversalmente y y vváálidalidaparapara el el pronpronóósticostico
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Leucemia miloide aguda (LMA)Leucemia miloide aguda (LMA)Clasificación de LMA
La clasificaciLa clasificacióón de la WHO n de la WHO reconocereconoce 4 4 categorcategorííasas principalesprincipalesde LMAde LMA
LMA con translocaciones LMA con translocaciones gengenééticasticas recurrentesrecurrentest(8;21), t(15;17), inv del/t(16p13), t(11;?)(q23;?)t(8;21), t(15;17), inv del/t(16p13), t(11;?)(q23;?) (M1(M1--M2M2--M3M3--M4Eo). M4Eo). ExcluirExcluir de FABde FAB
LMA con displasia multilinage. LMA con displasia multilinage. Con Con previoprevio SMD,sin SMD,sin previoprevio MDSMDS
LMA LMA terapiaterapia relacionadarelacionada. . RelacionadaRelacionada a a agentesagentes alkilantesalkilantes y y otrosotros..
LMA no LMA no categorizadascategorizadas de de otraotra maneramanera. . FAB FAB tipostipos M0 M0 -- M7, L A a M7, L A a basbasóófilosfilos, , L A L A BifenotBifenotíípicapica..
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Leucemia Mieloide agudaLeucemia Mieloide agudaLMA con translocaciones citogeneticas recurrentes.
LMA con t(8;21)(q22;q22), MorfologLMA con t(8;21)(q22;q22), Morfologíía a especespecííficafica. . Fusion genes AML1/ETO detectable por RTFusion genes AML1/ETO detectable por RT--PCR PCR
LMA con t(15;17)(q22;q11LMA con t(15;17)(q22;q11--12), Leucemia 12), Leucemia aguda aguda promielocpromielocííticatica y y variantesvariantes, , morfologmorfologííaaespecespecííficafica..Fusion genes PML/RARFusion genes PML/RAR--alpha detectable por alpha detectable por RTRT--PCR PCR
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Leucemia Mieloide AgudaLeucemia Mieloide AgudaLMA con translocaciones citogeneticas recurrentes.
t(8;21):M O. MGG (FAB M1). t(8;21): M O. MG.(FAB M2).
AML con translocaciones citogenéticas recurrentes.
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Leucemia Mieloide Aguda (LMA)Leucemia Mieloide Aguda (LMA)LMAcon translocaciones citogenéticas recurrentes.
LMA con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q11), con LMA con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q11), con anormalesanormales ‘‘eosinobasofiloseosinobasofilos’’ y y eosinofiloseosinofilos, , morfologmorfologííaaespecespecííficafica..Fusion genes CBFFusion genes CBF/MYH1 1X detectable por RT/MYH1 1X detectable por RT--PCR PCR
LMA con 11q23 anormalidades, sin LMA con 11q23 anormalidades, sin morfologmorfologííaa especespecííficafica. . MLL fusion genes detectable por RTMLL fusion genes detectable por RT--PCRPCR
Esdudios sistemáticos demuestran que un número importante de estas translocaciones se pierden en el estudio citogenético de metafases.1,2
1. Langabeer SE, Walker H, Gale RE et al. Br J Haem 1997; 96: 736-92. Langabeer SE, Walker H, Rogers JR et al. Br J Haem 1997; 99: 925-8
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Leucemia Mieloide Aguda (LMA)Leucemia Mieloide Aguda (LMA)LMAcon translocaciones citogenéticas recurrentes.
LMA prom. hipergranular (FAB M3): M O MGG
Inv(16), (FAB M4EO). M O. MGG.
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Leucemia Mieloide Aguda (LMA)Leucemia Mieloide Aguda (LMA)LMA con displasia multilinage
Dos Dos subcategorsubcategorííasas: 1. Con : 1. Con mielodisplasiamielodisplasia previaprevia. 2. Sin . 2. Sin mielodisplasiamielodisplasia previaprevia. .
RequiereRequiere la presencia de: la presencia de: DiseritropoyesisDiseritropoyesis: : Celulas Celulas multinunuclearesmultinunucleares, , defectuosadefectuosahemoglobinizacihemoglobinizacióónn, PAS , PAS positividadpositividad, , cambioscambiossiderblsiderbláásticossticos..DisgranulopoyesisDisgranulopoyesisCitoplasma Citoplasma hipogranularhipogranular, pseudo, pseudo--PelgerPelger--HuetHuet, , binuclearidadbinuclearidad, , grgráánulosnulos pseudopseudo--ChediakChediak--HigashiHigashiDismegacariopoyesisDismegacariopoyesisHiperHiper-- or or hipohipo--lobulacilobulacióónn nuclear, nuclear, megacariocitosmegacariocitosmononuclearesmononucleares pequepequeññosos, , micromegacariocitosmicromegacariocitos, , megacarioblastosmegacarioblastos..
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Leucemia Mieloide Aguda.Leucemia Mieloide Aguda.LMA con displasia multilinaje
LMA con displasia multilinage: MO. MGG.Note:pequeño megacariocito mononuclear y Neutrofilos hipogranulares y mal segmentados.
LMA con displasia multilinage: MO. MGGDiseritropoyesis y neutrófilos hipogranulares.
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Leucemia Mieloide Aguda (LMA)Leucemia Mieloide Aguda (LMA)LMA Terapia-relacionada.
SubcategoriasSubcategorias
–– RelacionadaRelacionada con con agentesagentes alquilantesalquilantes
–– RelacionadaRelacionada con con ttóóxicosxicos industrialesindustriales
–– OtrosOtros tipostipos
UsualmenteUsualmente muestranmuestran displasia granulocdisplasia granulocíítica y displasia tica y displasia comcomúúnn triltrilíínea.Citoqunea.Citoquíímica mica debilmentedebilmente ++PuedePuede estarestar precedidaprecedida por una por una fasefase de de MielodisplasiaMielodisplasia..FrecuentementeFrecuentemente muestramuestra anormalidades anormalidades cariotipicascariotipicas..MMééduladula óóseasea puedepuede ser ser normonormo y y hipocelularhipocelular..PocaPoca respuestarespuesta a quimioterapia a quimioterapia intensivaintensiva. .
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Leucemia Mieloide Aguda.Leucemia Mieloide Aguda.LMA terapia relacionada.
LMA relacionada con agentes alquilantes: sangre periférica . Tinción de MGG. Neutrófilos displásicos, Blasto grande e indiferenciado.
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* Este grupo de casos esclasificado por morfología y citoquímica solamente, y corresponde a los subtiposFAB M0, M1, M2, M4, M5, M6, and M7 con la adición de la nueva categoría Leucemia aguda basófila.
Leucemia Mieloide Aguda Leucemia Mieloide Aguda LMA not otherwise categorised*
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Leucemia Mieloide AgudaLeucemia Mieloide AgudaAML not otherwise categorised
LMA, basofila: Médula Osea MGG. Basófilos anormales agranularesconnúcleo bizarro con escasa segmentaciónnuclear.
Leucemia aguda basófila:Méduala ósea teñidacon azul de toluidina. Tres basófilos anormales mostrando coloraciónroja brillantemeta cromática.
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SSíígnosgnos y sy sííntomasntomas
Anemia:Anemia: palidez,fatigapalidez,fatiga, debilidad, , debilidad, palpitaciones y disnea.palpitaciones y disnea.
TrombocitopeniaTrombocitopenia:: petequias, epistaxis, hematomas, petequias, epistaxis, hematomas, sangramientossangramientos de encde encíías.as.
NeutropeniasNeutropenias:: fiebre, infecciones de piel , faringe, fiebre, infecciones de piel , faringe, cavidades cavidades paranasalesparanasales etc.etc.
ExExáámenmen ffíísico:sico: hepatomegaliahepatomegalia, esplenomegalia, rara , esplenomegalia, rara vez adenopatvez adenopatíías.as.Compromiso de piel: Compromiso de piel: cloromascloromas, , dermatitis dermatitis granulocgranulocííticatica ((S.deS.de SwettSwett), ), sarcoma sarcoma granulocgranulocííticotico..
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Signos y sSignos y sííntomasntomas
Ex.FEx.Fíísicosico:: compromiso respiratorio, digestivo, compromiso respiratorio, digestivo, cardiaco, cardiaco, óóseo, urolseo, urolóógico , etc.gico , etc.
Laboratorio:Laboratorio:HemogramaHemograma: anemia : anemia normocnormocííticatica, , arregenerativaarregenerativa, ,
eritroblastoseritroblastos, , trombocitopeniatrombocitopenia((-- de 50.000 x mm3)de 50.000 x mm3)
NeutrNeutróófilosfilos:: -- de 1.000 x mm3.de 1.000 x mm3.Leucocitos: variableLeucocitos: variableBlastosBlastos: n: núúmero variable mero variable
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LaboratorioLaboratorio
Aumento del Aumento del áácido cido úúrico y LDH.rico y LDH.Alteraciones electrolAlteraciones electrolííticas:ticas:NaNa :aumentado por diabetes ins:aumentado por diabetes insíípidapidaK : aumentado por K : aumentado por hiperleucocitosishiperleucocitosis y y sindromesindrome de de
lisis tumoral.lisis tumoral.DeterminaciDeterminacióón de funcin de funcióón renal: n renal: creatininacreatinina..DeterminaciDeterminacióón del estado nutricional.n del estado nutricional.DeterminaciDeterminacióón del grupo y RH.n del grupo y RH.DeterminaciDeterminacióón de funcin de funcióón cardiaca y pulmonar.n cardiaca y pulmonar.
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Leucemia Mieloide Aguda.Leucemia Mieloide Aguda.
Edad Edad Por Por encimaencima de 50 de 50 aaññosos la la velocidadvelocidad de de remisiremisióónn completacompletacaecae progresivamenteprogresivamente. . CitogenCitogenééticaticaTresTres gruposgrupos de de riesgoriesgo definidosdefinidos::
–– Buena Buena respuestarespuesta: : pacientespacientes con t(8;21), t(15;17) e con t(8;21), t(15;17) e inv/t(16)inv/t(16)
–– RespuestaRespuesta intermediaintermedia: Normal, +8, +21, +22, 7q: Normal, +8, +21, +22, 7q--, 9q, 9q--, , anormalanormal 11q23, 11q23, todostodos los los otrosotros..
–– pobrepobre respuestarespuesta: : pacientespacientes con con --7, 7, --5, 5q5, 5q--, abnormal , abnormal 3q y 3q y cariotiposcariotipos complejoscomplejos..
Factores pronósticos en LMA1,2
1. Wheatley K, Burnett AK, Goldstone AH et al. Br J Haem 1999; 107: 69-792. Grimwade D, Walker H, Oliver F et al. Blood 1998; 92: 2322-33
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Leucemia Mieloide Aguda.Leucemia Mieloide Aguda.
RespuestaRespuesta al al tratamientotratamiento. . –– PacientesPacientes con >20% blastos en la con >20% blastos en la mmééduladula
despudespuééss del primer del primer ciclociclo de de tratamientotratamientotienentienen cortascortas remisionesremisiones y y pocopoco promediopromediode de sobrevidasobrevida. .
LMA LMA secundariasecundaria–– PacientesPacientes con LMA con LMA seguidaseguida a quimioterapia a quimioterapia
o o mielodisplasiamielodisplasia tienentienen pobrepobre respuestarespuesta. .
MielodisplasiaMielodisplasia triltrilíínea nea –– Baja Baja remisiremisióónn. .
Factores pronósticos en LMA1,2
1. Wheatley K, Burnett AK, Goldstone AH et al. Br J Haem 1999; 107: 69-792. Grimwade D, Walker H, Oliver F et al. Blood 1998; 92: 2322-33
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Leucemia Mieloide Aguda.Leucemia Mieloide Aguda.
Quimioterapia Quimioterapia intensivaintensiva–– PacientesPacientes < 55 < 55 aaññosos: 80% : 80% remisionesremisiones–– PacientesPacientes > 55 > 55 aaññosos: : progresivaprogresiva reduccireduccióónn en la en la velocidadvelocidad
de de remisiremisióónn..
TransplanteTransplante Stem cellStem cell–– AutologoAutologo y y allogeneicoallogeneico reduce la reduce la velocidadvelocidad de de recarecaíídada. .
IMPORTANCIA DE LA CITOGENIMPORTANCIA DE LA CITOGENÉÉTICA PARA EL TICA PARA EL PRONPRONÓÓSTICO EN CHICOS Y ADULTOS STICO EN CHICOS Y ADULTOS
grupogrupo de de buenbuen pronpronóósticostico–– 91% 91% remisionesremisiones, 65% , 65% sobrevidasobrevida a los 5 a los 5 aaññosos. .
Tratamiento y pronóstico de LMA1,2
1. Wheatley K, Burnett AK, Goldstone AH et al. Br J Haem 1999;107: 69-792. Grimwade D, Walker H, Oliver F et al. Blood 1998; 92: 2322-33
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Leucemia Mieloide Aguda.Leucemia Mieloide Aguda.
PronPronóósticostico IntermedioIntermedio–– 86% 86% remisionesremisiones, 41% , 41% sobrevidasobrevida a los 5 a los 5 aaññosos
PronPronóósticostico malomalo–– 63% 63% remisionesremisiones, 14% , 14% sobrevidasobrevida a los 5 a los 5 aaññosos. .
>20% blastos en M. O >20% blastos en M. O despudespuééss del primer del primer ciclociclo de de tratamientotratamiento. .
–– ConfiereConfiere mal mal pronpronóósticostico. .
Tratamiento y pronóstico de LMA1,2
1. Wheatley K, Burnett AK, Goldstone AH et al. Br J Haem 1999; 107: 69-792. Grimwade D, Walker H, Oliver F et al. Blood 1998; 92: 2322-33
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LMA M3 (PROMIELOCLMA M3 (PROMIELOCÍÍTICA)TICA)
DescripciDescripcióónn en 1957; en 1957; antracantracííclicosclicos en 1973; ATRA en en 1973; ATRA en 19881988Es posible la cura de la mayorEs posible la cura de la mayoríía de los pacientes en a de los pacientes en base al base al ttotto con ATRA + con ATRA + antraciclinasantraciclinas para induccipara induccióón y n y consolidaciconsolidacióón y el mantenimiento basado en ATRA. Con n y el mantenimiento basado en ATRA. Con esto 90esto 90--99% de RC y 85% de SVG a 3 a99% de RC y 85% de SVG a 3 aññososNo trasplante en 1No trasplante en 1ºº RC (salvo raros casos con RC (salvo raros casos con persistencia de enfermedad mpersistencia de enfermedad míínima residual al final de nima residual al final de la consolidacila consolidacióón). Sn). Síí trasplante (trasplante (autautóólogologo si PCR si PCR negativa en MO) en 2negativa en MO) en 2ºº RCRC
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LMALMAInducciInduccióón: n: CitarabinaCitarabina + + MitoxantronaMitoxantronaIntensificaciIntensificacióón con altas dosis C + Mn con altas dosis C + MCon Con citogencitogenééticotico favorable: favorable: quimioquimioconvencional.convencional.CitogenCitogenééticotico riesgo intermedio: riesgo intermedio: controvertidocontrovertidoCitogenCitogenééticotico desfavorable: desfavorable: alotrasplantealotrasplante..
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SITUACIONES ESPECIALESSITUACIONES ESPECIALES..
1.1.-- FIEBRE E INFECCIONESFIEBRE E INFECCIONES2.2.--SSÍÍNDROME DE LISIS TUMORALNDROME DE LISIS TUMORAL
HIPERLEUCOCITOSIS.HIPERLEUCOCITOSIS.HIPERURICEMIAHIPERURICEMIA-- HIPERPOTASEMIAHIPERPOTASEMIA--HIPOCALCEMIAHIPOCALCEMIAHIPERFOSFATEMIAHIPERFOSFATEMIA
33-- HEMORRAGIAS.HEMORRAGIAS.TROMBOCITOPENIA (PQ MENOR A 20000)TROMBOCITOPENIA (PQ MENOR A 20000)CIDCID-- M3M3INFECCIONES.INFECCIONES.
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Leucemia Leucemia mieloidemieloideaguda LMMAaguda LMMA--M1M1ObservacionesObservacionesEn el dispersograma DIFF, En el dispersograma DIFF, loslospuntospuntos se se extiendenextienden desdedesde el el áárearea de de linfocitoslinfocitos y monocitos y monocitos haciahacia
zonaszonas de mayor de mayor fluorescenciafluorescencialateral (lateral (indicadoindicado porpor la flecha la flecha anaranjadaanaranjada), lo ), lo queque sugieresugiere la la apariciaparicióónn de blastos.de blastos.En el dispersograma IMI En el dispersograma IMI aparecenaparecen muchosmuchos puntospuntos rojosrojosen la en la zonazona dondedonde la la radiofrecuenciaradiofrecuencia (RF)(RF)
eses bajabaja ((indicadoindicado porpor la la flecha verdeflecha verde), lo ), lo queque sugieresugiere la la presenciapresencia de blastos (77.5% de blastos (77.5% medidomedido porpor el el mméétodotodo manualmanual
de de conteoconteo diferencialdiferencial).).
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Figure 1. Blasts may appear relatively undifferentiated Megacarioblastica
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Figure 2. Some blasts appear to have cytoplasmic blebs Megacarioblastica
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Figure 3. This blast appears to be shedding platelets - a clue to the lineage of the cell megacarioblastica
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Figure 1. Pictured is a blast from a patient with AML
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Figure 1. A type I myeloblast has a large nuclus with prominent nucleoli
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Figure 1. Type II myeloblasts have less than 20 granules in the cytoplasm
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Figure 3. Small number of granules are clustered in the cytoplasm of this myeloblast
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Figure 1. Sudan Black positivity is demonstrated in the blasts of a patient with AML (Sudan Black, 400x)
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Figure 2. The lineage of the blasts may be difficult to assess based solely on morphology monocitica
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Figure 2. The size of the granules can vary in the immature basophils LAbasofila
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Lazarchick, J. ASH Image Bank 2004;2004:101007
Figure 2. At higher magnification of the cells shown on the previous slide, the nuclear convolutions are more apparent . Promielocitica hipogranular
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Figure 1. Peripheral blood smear showing anisocytosis, erythroblasts with double or bilobed nuclei, and myeloblasts with distinct nucleoli (Wright's stain) Eritroleucemia
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Saito, T. et al. ASH Image Bank 2004;2004:101097
Figure 2. Bone marrow smear showing a dense admixture of myeloblasts and erythroblasts, one of which is binucleated (Wright's strain) Eritroleucemia