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LES que amenaza
la vida
Ana María Uribe H.Medicina Critica y Cuidado IntensivoUniversidad de la Sabana Mayo/2013
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Definición
Enfermedad de etiología multifactorial y patogenia autoinmune,
caracterizada clínicamente por la alteración de múltiples sistemas y órganos y serológicamente por la
presencia de los anticuerpos antinucleares
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> Raza negra e hispanos 90% mujeres 2/3 edad fértil
Enfermedad por complejos inmunes
Hipersensibilidad tipo III
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N Engl J Med 2013; 368:1528-1535April 18, 2013DOI: 10.1056/NEJMct1207259
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Criterios diagnosticos1)Rash malar
2)Lupus discoide
3)Fotosensibilidad
4)Úlceras orales
5)Artritis
6)Serositis
7)Enfermedad renal
8)Enfermedad neurológica
9)Enfermedad hematológica
10)Trastorno inmunológico
11)Anticuerpos antinucleares (AAN)
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Amenaza la vida!!!
Psicosis, convulsiones
Anemia hemolitica Hb <7mg/dl
Trombocitopenia <25.000 plaq
Nefritis
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Micofenolato
Ciclofosfamida
Azatioprina*
Metilprednisolona*
Rituximab
Belimumab
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Metilprednisolona*
Hematologico:750mg - 1g/día por 3 días
+ Ciclofosfamida 500mg c/sem por 4-6 sem
Opción: Azatioprina Continuar prednisolona 1mg/kg Tromocitopenia*: inmunoglobulina
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Metilprednisolona*
SNC:750mg - 1g/día por 3 días
+ Ciclofosfamida 500mg c/sem por 4-6 sem
Continuar prednisolona 0.5mg/kg RESISTENTE▪ Duplicar corticoide▪ Adicionar azatioprina
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Micofenolato(4E)- 6- (4- hydroxi- 6- metoxi- 7- metil- 3- oxo- 1, 3- dihidro- 2-
benzofurano- 5- il)- 4- metilexo- 4- ácido enoico
C17H20O6
• Acido micofenólico • Inmunosupresor – antibiótico• Derivado de Penicillium
stoloniferum
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Micofenolato
Prodroga del ácido micofenólico Inhibidor de la inosina monofosfato dehidrogenasa
Controla la síntesis de novo de nucleótidos de guanosina Otras propiedades:
Proliferación de células mesangiales Expresión de moléculas de adhesión Expresión NOS inducible en la corteza renal.
La primera indicación provenía de modelos murinos
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Farmacocinetica
Biodisponibilidad
94% (mofetil), 72% (sóica)
Unión proteica
97 %Metabolismo hepáticoVida media 16–18 hExcreción Renal 93 %
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Efectos Adversos
Síntomas digestivos (frecuentes): dolor abdominal, diarreas, dispepsia, anorexia, gingivitis, úlceras orales.
Hipertensión, edemas, dolor torácico, hipotensión, taquicardia.
Infecciones asociadas a inmunodepresión: neumonía, sepsis, infección por citomegalovirus, micosis, infección urinaria.
Reacciones de hipersensibilidad, erupción cutánea.
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Efectos Adversos
Síndrome miccional, hematuria, necrosis tubular.
disnea, tos, irritación faríngea. leucocitosis, leucopenia, anemia, trombopenia. Hiperglucemia, hiperlipidemia, trastornos
hidroelectrolíticos. Elevación de transaminasas. Riesgo de síndromes linfoproliferativos a
medio/largo plazo
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Ciclofosfamida
(RS)-N,N-bis(2-cloroetil)-1,3,2-oxazafosfinan-2-amina 2-óxido
C6H4(OCOCH3)COOH
Activación metabólica dependiente del
sistema del citocromo P450 hepático
4-hidroxiciclofosfamida
(metabolito que se encuentra en equilibrio
con su tautómero aldofosfamida)
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Ciclofosfamida la aldofosfamida se cliva espontáneamente generando
Fosforamida mostaza: efectos citotóxicos Acroleína: cistitis hemorrágica
La actividad biológica se debe a la presencia de grupos bis-(2-cloroetil)
alquilación sobre el ADN =apoptosis
Una cadena 2-cloroetilo sufre una ciclización molecular
Compuesto de amonio cuaternario
intermediario altamente reactivo
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Alquilación del nitrógeno 7 de los residuos de guanina del ADN.
Alquilarse, el residuo de guanina se vuelve mas ácido
Predomina la forma enólica
guanina se aparea con residuos de
citosina
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Ciclofosfamida
Sustitución del par de bases
timina adenina por guanina-
citocina.
Aparea mal los residuos de
timidina
![Page 29: Les que amenaza la vida. farmacologia clínica](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022032505/55c7cb81bb61ebf65f8b4778/html5/thumbnails/29.jpg)
AdicionalmenteLa alquilación vuelve
mas lábil al anillo imidazólico haciendo que se abra o que la
guanina sea escindida
Daños en la cadena de ADN
La segunda cadena cloro-etilo puede
alquilar un segundo residuo de guanina
crosslinking de dos cadenas de ácidos
nucleicos o en la unión de un ácido nucleico
con una proteína
efectos mutagénicosInicio del proceso apoptótico
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Farmacocinetica
Biodisponibilidad >75% (oral)
Unión proteica >60%
Metabolismo hepático
Vida media 3-12 Horas
Excreción Renal
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Ciclofosfamida
Liquido para mejorar la función renal y evitar problemas con la toxicidad
…..MESNA? 400mg antes de ciclofosfamida
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Efectos Adversos
Aumento de la posibilidad de generar cáncer de próstata y en las vías renales.
Disuria, Hemorragia vesical Hiponatremia Dilucional: aumento de la ADH Probabilidad de esterilidad Nauseas Neutropenia Amenorrea
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Azatioprina*
Bloquea la mayoría de las funciones de los linfocitos T
Inhibe la síntesis primaria de anticuerpos y disminuye el número de monocitos y granulocitos circulantes.
6-TG induce apoptosis en linfocitos T activados.
![Page 34: Les que amenaza la vida. farmacologia clínica](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022032505/55c7cb81bb61ebf65f8b4778/html5/thumbnails/34.jpg)
Rituximab Inmunoglobulina glucosilada con las regiones constantes de la inmunoglobulina G1 (IgG1) humana
Secuencias de la región variable de las cadenas ligeras y cadenas pesadas murinas
Cultivo en suspensión de células de ovario de hámster chino
Purificación mediante cromatografía de afinidad y de intercambio iónico
En noviembre de 1997Aprobado por FDA, EE.UU
Anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano
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Rituximab Unión especifica con el antígeno de membrana CD20
CD20 no se internaliza tras la unión del anticuerpo y no se desprende de la superficie celular.
El CD20 no circula en plasma como antígeno libre : no compite por la unión con los anticuerpos.
El dominio Fab del rituximab se une con el antígeno CD20 y restablece funciones efectoras inmunes para mediar la
lisis de las células B vía dominio Fc.
• Fosfoproteína no-glucosilada • Linfocitos pre-B y B maduros• NO en células progenitoras
hematopoyéticas, pro-células B, células plasmáticas
![Page 36: Les que amenaza la vida. farmacologia clínica](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022032505/55c7cb81bb61ebf65f8b4778/html5/thumbnails/36.jpg)
Rituximab
Los mecanismos posibles de la lisis celular: Citotoxicidad complemento-dependiente
como resultado de la unión de C1q Citotoxicidad celular anticuerpo-dependiente
mediada por uno o más receptores Fc γ de la superficie de los granulocitos, macrófagos y células citotóxicas naturales
![Page 37: Les que amenaza la vida. farmacologia clínica](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022032505/55c7cb81bb61ebf65f8b4778/html5/thumbnails/37.jpg)
![Page 38: Les que amenaza la vida. farmacologia clínica](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022032505/55c7cb81bb61ebf65f8b4778/html5/thumbnails/38.jpg)
Farmacocinetica Bicompartimental
Primera fase de distribución intravascular, seguida de otra extravascular.
La vida media detectada en estos pacientes es de 19-21 días
Se observan concentraciones séricas del fármaco a los 6 meses de la administración.
Induce una depleción de células B de sangre periférica rápida y casi completa: La duración varía de unos pacientes a otros La mayoría de los casos se mantiene tras un período de 3 a 12 meses.
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Farmacocinetica? Después de la primera perfusión, dosis de 375
mg/m2: Vida media sérica de 68,1 horas Cmáx de 238,7 mg/mL Aclaramiento plasmático medio de 0,0459 L/hora
Después de la cuarta perfusión, dosis de 375 mg/m2: Vida media en sangre de 189,9 horas Cmáx de 480,7 mg/mL Aclaramiento plasmático de 0,0145 L/hora
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Efectos Adversos Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad o
anafilaxia a la proteína murina
Respiratorio: broncoespasmo, infiltrados pulmonares e insuficiencia respiratoria aguda
Cardiovascular: hipotensión arterial durante la infusión y se han comprobado angina y arritmias
Neurologico: Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Hematologico: NO es mielodepresor*
Lisis tumoral aguda*
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Belimumab
N Engl J Med 2013; 368:1528-1535April 18, 2013DOI: 10.1056/NEJMct1207259
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N Engl J Med 2013; 368:1528-1535April 18, 2013DOI: 10.1056/NEJMct1207259
![Page 43: Les que amenaza la vida. farmacologia clínica](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022032505/55c7cb81bb61ebf65f8b4778/html5/thumbnails/43.jpg)
![Page 44: Les que amenaza la vida. farmacologia clínica](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022032505/55c7cb81bb61ebf65f8b4778/html5/thumbnails/44.jpg)
![Page 45: Les que amenaza la vida. farmacologia clínica](https://reader031.vdocumento.com/reader031/viewer/2022032505/55c7cb81bb61ebf65f8b4778/html5/thumbnails/45.jpg)
Farmacocinetica
Efectos adversos
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Gracias!!!