Download - Inmunología (Kuby)
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Péptido Receptor de CD4 MHC clase I Citocina
Anticuerpo CD3 CD8 MHC clase II Receptor
Timocito Célula TH Célula TC Célula T citotóxica Célula asesina natural inmaduro
Célula B Célula plasmática Célula estromática Eritrocito Plaquetas
de la médula ósea
Neutrófilo Basófilo Eosinófilo Mastocito
MHC clase I MHC clase II
CD8 CD4
Richard A. Goldsby Amherst College
Barbara A. Osborne University of Massachusetts at Amher st
T r aducción: R ober to Palacios Mar tínez
Universidad Autónoma de Baja Calif ornia
M XICO • BOGOT • BUENOS AIRES • CARACAS• GUATEMALA • LISBOA MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO
SAO PAULO • AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVADELHI
SAN FRANCISCO • SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY • TORONTO
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Editor spon sor : Javier de León Fraga Corrección de estilo: Roberto Palacios Martínez Supervisor de edición: Camilo Heras Martínez Supervisora de producción: Ángela Salas Cañada Composición y formación: Ediciones y Recursos Tecnológicos, S.A. de C.V. Diseño de portada: Impulso Creativo Publicidad y Diseño, S.C.
INMUNOLOG A de Kuby
Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor .
DERECHOS RESERVADOS © 2007, respecto a la segunda edición en español por McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. A subsidiary of The McGraw-Hi ll Companies, Inc.
Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obr egón C. P. 01376, México, D. F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. núm. 736
ISBN 13: 978-970-10-6454-2 ISBN 10: 970-10-6454-2
Translated from the sixth english edition of Kuby I mmunol o g y Copyright © 2007, 2003, 2000, 1997, 1994, 1992 by W.H. Freeman and Company. All Rights Reserved
ISBN 13: 978-1-4292-0211-4 ISBN 10: 1-4292-0211-4
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NOTA
Comité asesor para la revisión científica de la edición en español
Dra. Alicia del Toro Arreola Doctora en Ciencias Biomédicas, Orientación en Inmunología,
Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.
Dr. Saturnino Muñoz Martínez Doctor en Ciencias Biológicas Investigador y Docente en la Sección de Inmuno patología
Experimental e Inmunoquímica de Investigación, Hospital Ramón y Cajal (Madr id).
Investigador y Docente en el Department of Nutr itional Chemistry, School of Medicine, University of Tokushima (Ja pón).
Investigador y Docente en el Área de Inmunología, Facultad de Biología, Universidad de Vigo (Pontevedra).
Miembro de la Sociedad Española de Inmunología (SEI).
Dra. Susana del Toro Arreola Doctora en Ciencias de la Salud, Orientación Biomédica,
Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.
Profesor Investigador Titular C Centro Universitario de Ciencias de la Salud Universidad de Guadalajara.
Dr. Pedro Ernesto Sánchez Hernández Doctor en Ciencias Biomédicas con orientación a inmunología
Centro Universitario de Ciencias de la Salud – Centr o Universitario de Ciencias Biológicas y Agropecuarias de la Universidad de Guadala jara.
Profesor de Inmunología del Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.
Dra. Trinidad García Iglesias Doctora en Inmunología
Centro Universitario en Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.
Profesora de Bioquímica en el Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.
Miembro de Biólogos Colegiados de Jalisco A.C.
Dra. Cecilia Magdalena Guillén Vargas Doctora en Inmunología y Profesora Investigadora Titular A
de la Universidad de Guadalajara, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Departamento de Fisiología.
Dra. Ana Molina Ocaña Doctora en Ciencias Biológicas Investigadora y Docente en la Sección de Inmuno patología
Experimental e Inmunoquímica de Investigación, Hospital Ramón y Cajal (Madr id).
Investigadora y Docente en el Department of Nutr itional Chemistry, School of Medicine, University of Tokushima (Ja pón).
Investigadora y Docente en el Área de Inmunología, Facultad de Biología, Universidad de Vigo (Pontevedra).
Miembro de la Sociedad Española de Inmunología (SEI).
ACERCA DE LOS AUTORES
De izquierda a derecha: Richard A. Goldsby, Barbara A. Osborne y Thomas J. Kind t
Thomas J. Kindt es requerido con regularidad como consultor en temas de inmu-
nología y enfermedades infecciosas por organizaciones gubernamentales y pr iva- das, y ha fungido por muchos años como director de investigación intramuros en el National Institute of Allergy and Infectious Diseases de los National Institutes o Health, un cargo que lo mantiene en contacto diario con la vanguardia de la inmu-
nología clínica y experimental. Es profesor adjunto en el Departamento de Biología de la University of New Mexico y pertenece a la Regional Association of Medical and
Biological Organizations con sede en New Mexico.
Richard A. Goldsby enseña inmunología a estudiantes de licenciatura y posgrado en el Amherst College. Sus intereses en la investigación incluyen tecnologías para generar anticuerpos humanos y sometidos a ingeniería genética en biorr eactor es animales. En muchas ocasiones ha sido director de curso en el Chautauqua Short
Course Program de la National Science Foundation, donde presenta los avances vi- gentes en la inmunología a profesores univer sitar ios.
Barbara A. Osborne, de la University of Massachusetts at Amherst, es una con-
tribuyente reconocida en las áreas rápidamente cambiantes de muerte celular pr o- gramada y desarrollo de reacciones de células T. Investigadora muy activa, Barbara también imparte cursos de inmunología a estudiantes de licenciatura y posgrado.
A nuestros muchos alumnos, compañeros y colegas que han hecho de nuestras carreras en inmunología un tiempo de continua
emoción y alegría. Esperamos que las generaciones futuras de inmunólogos
encuentren el tema tan satisfactorio como nosotr os.
montar un ataque instantáneo contra los agentes infecciosos.
El sistema inmunitario actúa no sólo como primera línea de defensa, sino también como un activador esencial para
el sistema inmunitario ada ptativo.
Los defectos en los componentes del sistema inmunitar io innato a menudo dan por resultado reacciones débiles o inadecuadas del sistema inmunitario ada ptativo.
bió: ...el crecimiento continuo de la inmunología es in- evitable y desafía tanto a la comunidad médica como a la
académica para mantenerse actualizada. Nuestro objetivo con cada nueva edición de Inmunología es presentar el conocimiento
•
Nuevo capítulo 3: Inmunidad innata Los medios por los cuales se dedujeron los mecanismos del sis- tema inmunitario innato y el rápido avance en el conocimiento sobre esta rama de la inmunidad se encuentran entre los de- sarrollos más impactantes en inmunología desde la edición
anterior de este libro. El nuevo capítulo 3, Inmunidad innata, explora el modo en que
• Las actividades de efectores inmunitarios como los receptores de reconocimiento de patrón se integran en la inmunorreacción innata.
Hincapié en la pertinencia clínica Una inmunorreacción deficiente o excesiva puede tener conse- cuencias nefastas. Es fundamental que quienes estén inter esa-
dos en seguir carreras médicas comprendan el f uncionamiento de este sistema. En todo el libro se cubre una amplia gama de enfermedades e infecciones nuevas, y se actualizan los ensayos Enfoque clínico y sus correspondientes Preguntas de estudio al final del capítulo. En esta edición se incor poran:
• Explicación de la presentación cruzada en lo que se refiere a inmunidad a virus y otros agentes infecciosos (cap. 8).
Célula bacteriana (E. coli) Organización de la pared celular Lipopolisacárido (endotoxina)
Membrana
externa
Peptidoglucano
Membrana
interna
FIGURA 3-9 Lipopolisacárido (LPS) en la pared celular de E. coli. El LPS es un potente estímulo de la inmunidad innata. [Micrografía de Gary Gaugler/Visuals Unlimited.]
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ix P R E F A C I O
• Una exposición más amplia de las citocinas y su cometido en inflamación y enfermedad (cap. 12 en adelante).
Últimos descubrimientos sobre la diversidad de r eceptor es de célula NK y el modo en que su variabilidad genética influye en la susceptibilidad a enfermedades (cap. 14).
Nuevo ensayo Enfoque clínico sobre la influencia de KIR/MHC en la enfermedad (cap. 14).
Nueva cobertura de la tolerancia central y periférica y el modo en que se relacionan con enf er medad autoinmunitaria y rechazo de aloinjertos (cap. 16).
Nuevas exposiciones sobre métodos para aliviar el sufrimiento causado por diversos trastornos de autoinmunidad como esclerosis múltiple, lupus er itematoso y enfermedad de Crohn (cap. 16).
Cobertura del uso clínico creciente de los anticuer pos monoclonales como agentes terapéuticos (caps. 4, 5, 6, 16, 17 y otr os).
Mayor cobertura de enfermedades infecciosas, incluyendo descripciones de grupos de patógenos importantes y las inmunorreacciones características que provocan; mater ial actualizado sobre gripe, incluidas las cepas aviares y las amenazas que representan para las poblaciones humanas; y por qué las enfermedades micóticas han aumentado en grado significativo debido a la propagación del SIDA y al aumento de la cantidad de personas que toman
medicamentos contra enfermedades autoinmunitar ias (cap. 18).
Cobertura del SARS, incluidos el descubrimiento y la determinación del modo en que saltó de los animales al ser humano (caps. 18 y 19).
Nuevos datos sobre consecuencias del SIDA (cap. 20).
Informe sobre la relación entre el virus del papiloma humano
(HPV) y el cáncer cervicouterino, los ensayos de vacunas para su prevención, y un nuevo Enfoque clínico donde se examinan más a fondo estos descubrimientos (cap. 21).
•
•
•
• Descripción de la técnica de resonancia de plasmones superficiales y su aplicación a interrogantes básicas en inmunología (cap. 6).
Uso de tetrámeros antígeno-MHC marcados para etiquetar receptores de célula T unidos a membrana (cap. 14).
Ilustración del poder de la microscopia bifotónica para
•
•
• •
•
Organización actualizada Tras consultar con numerosos profesores de inmunología, en la sexta edición se realizaron los siguientes cambios de or ganiza- ción para mejorar la secuencia de exposición y evitar r edundan-
cias:
• Se combinaron los capítulos sobre anticuerpo y antígeno (cap. 4).
El capítulo acerca del complemento se adelantó, para
situarlo inmediatamente después de los capítulos sobr e anticuerpo (cap. 7).
• •
•
•
•
Figuras para visualización de conceptos
Varios conceptos son especialmente cruciales para que los es- tudiantes establezcan conocimientos firmes de inmunología. En este libro se emplean imágenes diseñadas de manera espe- cífica con este fin, para ayudar a los estudiantes a dominar el mater ial.
Mayor cobertura sobre señalización En los últimos pocos años ha habido un gran avance en el co- nocimiento sobre los procesos que ocurren después de que los receptores se unen a sus ligandos. Ahora se dedica una sección a presentar el tema general de la transducción de señales, donde se resume el patrón general de señalización y se nombran algu- nos de los componentes clave más universales. Por ejemplo, se incluyen
• Los conceptos principales se ilustran en figuras para visualización de conceptos. Estas figuras resumen ideas y procesos importantes de tal manera que un texto escr ito no puede lograr por sí solo; a menudo se disponen como
diagramas de recorrido, que incluyen leyendas más extensas y sistemáticas que ayudan a visualizar procesos clave.
Se hace uso consistente de iconos, los cuales r e pr esentan
diversas células del sistema inmunitario y moléculas de membrana importantes, para ayudar a los estudiantes a visualizar relaciones complejas. Estos iconos aparecen al principio del libro en un cuadro, que constituye una guía accesible.
• Una nueva sección donde se describe la transducción de señales que sigue a la unión de los receptores tipo Toll con
sus ligandos (cap. 3).
Mayor cobertura de las interacciones moleculares implicadas en la migración y la extravasación celulares (caps. 3 y 13).
• •
•
FIGURA 1-6 PARA VISUALIZACIÓN DE CONCEPTOS: Temas comunes
en la transducción de señales
Ligando Ligando hidrosoluble soluble en
1 Señal unida membrana a membrana
Receptor en la superficie celular Receptor
intracelular
2
Generación mediada por señal La proteína adaptadora se une Se unen una o más del sitio de unión proteínas adicionales
3
P Activación de Sustrato Segundo componentes (inactivo) mensajero de la vía
4
P
Fosfatasa
Pueden ocurrir cientos o miles de reacciones en cada nivel
Efectores metabólicos
Cascadas enzimáticas amplifican la señal, convirtiendo moléculas a sus formas activas
Los ciclos de fosforilación/ desfosforilación bajo control de la vía de señalización activan/ desactivan componentes adicionales de la vía
La generación de segundo mensajero lleva la señal al interior de la célula
La unión del ligando al receptor induce el ensamblaje de componentes de la vía de señalización
Transducción
Las vías de señalización se inician cuando una señal se une a su
receptor
Preguntas de estudio
Ideadas por Janis Kuby, las Preguntas de estudio de I nmunol o-
gía han demostrado ser un valioso recurso para instructores estudiantes por igual. En todos los capítulos de la sexta edición
se presentan preguntas nuevas y revisadas, incluida una serie totalmente nueva titulada Analice los datos, donde se utilizan
bibliografía moderna y datos cuantitativos, y se desafía a los es- tudiantes a extrapolar información con las herramientas adqui-
ridas en el estudio del texto. Las preguntas se complementan
con respuestas ampliadas y actualizadas como material de r es- paldo al final del libro.
Michael Edidin, The Johns Hopkins University Sherry D. Fleming, Kansas State University Scott C. Garman, University of Massachusetts, Amher st Elizabeth Godrick , Boston University Sandra O. Gollnick , Roswell Park Cancer Institute Hans W. Heidner, The University of Texas at San Antonio Vincent W. Hollis, Jr., Howard University W. Martin Kast, University of Southern California Dennis J. Kitz, Southern Illinois University, Edwardsville Katherine L. Knight, Loyola University Paul M. Knopf , Brown University Kay K. Lee-Fruman, California State University, Long Beach Alan D. Levine, Case Western Reserve University Judith Manning, University of Wisconsin School of Medicine James A. Marsh, Cornell University College of Veter inar y
Medicine John Martinko, Southern Illinois UniversityCarbondale Andrea M. Mastro, The Pennsylvania State University Jennif er M. Mataraza, Boston College Dennis W. McGee, Binghamton University JoAnn Meerschaert, Saint Cloud State University Jiri Mestecky, University of Alabama, Bir mingham
Michael F. Minnick , University of Montana Thomas W. Molitor, University of Minnesota, College of
Veterinary Medicine David M. Mosser, University of Mar yland Rita B. Moyes, Texas A&M University Philip C. Nelson, University of Pennsylvania Alma Moon Novotny, Rice University Kim O’Neill, Brigham Young University Luke O’Neill, Trinity College, Dublin, Ir eland
Leonard D. Pearson, Colorado State University Christopher A. Pennel, University of Minnesota Wendy R. Raymond, Williams College Robert C. Rickert, University of California, San Diego Kenneth H. Roux, Florida State University Abhineet Sheoran, Tufts Cummings School of Veter inar y
Medicine Michail Sitkovsky, Northeastern University Robert C. Sizemore, Alcorn State University Gary Splitter, University of Wisconsin, Madison Douglas A. Steeber, University of Wisconsin, Milwaukee Lisa Steiner, Massachusetts Institute of Technology Jeffrey L. Stott, University of California, Davis School of
Veterinary Medicine Denise G. Wingett, Boise State University Jon Yewdell, NIH-NIAID Kirk Ziegler, Emory University School of Medicine
R econocimientos Debemos un agradecimiento especial a varios colegas que ayu- daron a realizar complejas revisiones y que realizaron lecturas detalladas, todo lo cual desembocó en grandes mejoras al tex- to. Entre estos notables contribuyentes se incluyen los doctor es J. Donald Capra y Kendra White de la Oklahoma Medical Re- search Foundation, la doctora JoAnn Meerschaert de la Sain Cloud State University, el doctor Jiri Mestecky de la Univer si- ty of Alabama at Birmingham, el doctor Jonathan Yewdell d NIAID, NIH, el doctor James Kindt de la Emory University, l doctora Johnna Wesley de la Brown University, y el doctor Eri Long de NIAID, NIH. Esperamos que el producto final refleje l alta calidad de lo aportado por estos expertos y por todos aque- llos que se enumeran más adelante, que proporcionaron ideas críticas y or ientación.
También deseamos expresar nuestra gratitud y aprecio a la doc- tora JoAnn Meerschaert de la Saint Cloud State University po
haber escrito excelentes problemas nuevos, y al doctor Stephen
K. Chapes, de la Kansas State University, por crear las pr egunta de la sección Analice los datos.
Agradecemos a los siguientes revisores sus comentarios y su-
gerencias acerca del manuscrito durante la elaboración de est sexta edición. Su maestría y su agudeza contribuyeron enor me- mente a este libro.
Ruth D. Allen, Indiana University-Purdue University Indianapolis
Avery August, The Pennsylvaia State University Pamela J. Baker, Bates College Kenneth J. Balazovich, University of Michigan Cynthia L. Baldwin, University of Massachusetts Amher st Scott R. Barnum, University of Alabama, Bir mingham
Stephen H. Benedict, University of Kansas Earl F. Bloch, College of Medicine Howard University Lisa Borghesi, University of Pittsbur gh Lauren Brossay, Brown University Jane Bruner, California State University, Stanislaus James W. Campbell, Rice University Stephen Keith Chapes, Kansas State University Koteswara R. Chintalacharuvu , UCLA Jefrey R. Dawson, Duke University, School of Medicine Janet M. Decker, University of Ar izona
Panorama general del sistema inmunitario Células y órganos del sistema inmunitario Inmunidad innata
1 23 52
PARTE II R espuestas de las células B y T 4 5 6 7 8 9
10 11
Antígenos y anticuerpos Organización y expresión de los genes de inmunoglobulina Interacciones antígeno-anticuerpo: principios y aplicaciones Sistema del complemento Complejo mayor de histocompatibilidad y presentación de antígeno R eceptor de célula T Maduración, activación y diferenciación de la célula T Generación, activación y diferenciación de la célula B
76 111 145 168 189 223 245 271
PARTE III Mecanismos inmunoefectores 12 13 14 15 16
Citocinas Activación y migración de leucocitos R eacciones citotóxicas mediadas por células R eacciones de hipersensibilidad Tolerancia y autoinmunidad
302 327 351 371 401
PARTE IV El sistema inmunológico en la salud y la enf ermedad 17 18 19 20 21 22
Inmunología de los trasplantes Inmunorreacción a las enfermedades infecciosas Vacunas SIDA y otras inmunodeficiencias Cáncer y sistema inmunitario Sistemas experimentales
425 447 475 493 525 546
A-1 A-27 G-1 R-1 I-1
Contenido
Pr ef acio viii En la hemostasia hematopoyética intervienen muchos f actores
La muerte celular programada es un mecanismo homeostático esencial
Las células madre hematopoyéticas pueden enriquecerse
26
Células linfoides
ENFOQUE CLÍNICO CÉLULAS MADRE: USOS CLÍNICOS Y POTENCIAL
Linfocitos B (células B) Linfocitos T (células T) Las poblaciones de células B y T comprenden subpoblaciones
de clonas Células asesinas natur ales Fagocitos mononucleares La fagocitosis es seguida de la digestión y pr esentación
de antígeno Células granulocíticas Células cebadas Células dendríticas Células dendríticas foliculares
30
30
32
Perspectiva histór ica
Los estudios pioneros sobre la vacunación abrieron el campo para la inmunología
La vacunación es una tarea continua a nivel mundial
Pr imer os estudios sobre inmunidad humoral y celular
Desafíos teór icos
Infección e inmunidad
Algunas moléculas solubles contribuyen a la inmunidad innata
La colaboración entre la inmunidad innata y la adaptativa incrementa la inmunorreactividad
La inmunidad adaptativa es altamente específica Linfocitos y células presentadoras de antígeno cooperan
en la inmunidad adaptativa Las células presentadoras de antígeno interactúan con
células T Las inmunorreacciones humoral y celular tienen distintas
funciones ef ectoras Los receptores de antígeno de los linfocitos B y T son diversos Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad
unen péptidos antigénicos La selección de antígeno por los linfocitos causa
expansión clonal
ENFOQUE CLÍNICO ALERGIA Y ASMA COMO PROBLEMAS GRAVES
DE SALUD PÚBLICA
Órganos linfoides primarios Órganos linfoides secundarios
Células y órganos linfoides: comparaciones
evolutivas
40
14 14
Barreras anatómicas
y la adaptativa
regulado de múltiples pasos
con membr ana
Los péptidos antimicrobianos contribuyen a la defensa innata contra bacterias y hongos
Las proteínas de la reacción de fase aguda contribuyen a la inmunidad innata
La inmunidad innata utiliza diversos receptores para detectar
infección
57
59
20
59
2 Células y ór ganos del sistema inmunitar io 23 59
61 Hematopoyesis
23
xiv C O N T E N I D O
R eceptor es tipo Toll
Tipos celulares de inmunidad innata
Los neutrófilos se especializan en fagocitosis y matanza
ENFOQUE CLÍNICO LA PROTEÍNA C REACTIVA ES UN MARCADOR
CLAVE DE RIESGO CARDIOVASCULAR
Los macrófagos despliegan varios recursos contra los patógenos
Las células NK son una importante primera línea de defensa contra los virus y constituyen una señal de activación clave para otras células
Las células dendríticas atacan patógenos e invocan inmunorreacciones adaptativas al activar células T
Vías de transducción de señales
La señalización por TLR es típica de las vías de transducción de señales
Ubicuidad de la inmunidad innata
62
65
65
La citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo (ADCC) destruye otras células
Algunos anticuerpos pueden cruzar capas epiteliales por transcitosis
Clases de anticuerpos y actividades biológicas
Inmunoglobulina G (IgG) InmunoglobulinaM (IgM)
ENFOQUE CLÍNICO TERAPÉUTICA PASIVA CON ANTICUERPO
Inmunoglobulina A (IgA) Inmunoglobulina E (IgE) InmunoglobulinaD (IgD)
Determinantes antigénicos en inmunoglobulinas
Los receptores Fc se enlazan con regiones Fc de anticuerpos
Superfamilia de las inmunoglobulinas
95
95
95
Inmunogenicidad y antigenicidad
Las propiedades del inmunógeno contribuyen a la inmunogenicidad
El sistema biológico contribuye a la inmunogenicidad
Epítopos
Estructura básica y función de los anticuerpos
Los anticuerpos son heter odímeros Métodos químicos y enzimáticos revelaron la estructura
básica del anticuerpo La determinación de las secuencias de la cadena ligera
reveló regiones constantes y variables Existen cinco clases principales de cadenas pesadas Las inmunoglobulinas poseen múltiples dominios con base
en el plegamiento de la inmunoglobulina
Sitio de unión de anticuerpos
Las CDR unen antígeno La unión de antígeno puede inducir cambios
conformacionales Dominios de región constante
Funciones efectoras mediadas por anticuerpo
El anticuerpo promueve la opsonización Los anticuerpos activan el complemento
77 5 Organización y expr esión
de los genes de inmunoglobulina 111 77
78 80
81
Diseño de un modelo genético compatible con la estructura de la inmunoglobulina
Modelos de línea germinal y de variación somática propuestos para explicar la diversidad de anticuerpos
Dreyer y Bennett propusieron un revolucionario modelo de dos genes-un polipéptido
La bomba de Tonegawa: los genes de la inmunoglobulina se r eordenan
Organización multigénica de genes
R eordenamientos génicos de región var iable
El DNA de la cadena ligera exper imenta reordenamientos VJ
El DNA de cadena pesada exper imenta reordenamientos VDJ
Mecanismo de los reordenamientos de DNA de región var iable
Secuencias señal dirigen la recombinación Los segmentos génicos se unen mediante recombinasas Los reordenamientos del gen de inmunoglobulina (Ig)
pueden ser productivo s o improductivos
112
113
81
84
85
113
114
115
xv C O N T E N I D O
La exclusión alélica asegura la especificidad antigénica única
Generación de diversidad de anticuerpos
Existen numerosos segmentos génicos V, D y J de la línea germinal
La unión combinatoria VJ y VDJ genera diversidad La flexibilidad de unión contribuye a la diversidad La adición P añade diversidad a secuencias palindrómicas La adición N promueve una considerable diversidad por la
agregación de nucleótidos La hipermutación somática agrega diversidad en segmentos
génicos ya reordenados Un origen último de la diversidad es la asociación
combinatoria de cadenas pesada y ligera La diversificación de los genes de inmunoglobulina difiere
entre las especies
Cambio de clase entre genes de la región constante
La desaminasa de citidina inducida por activación (AID) media tanto la hipermutación somática como el cambio de clase
Expresión de genes de inmunoglobulina
Los transcritos primarios de cadena pesada exper imentan procesamiento diferencial del RNA
Síntesis, ensamblaje y secreción de inmunoglobulinas
R egulación de la transcripción de genes
de inmunoglobulina
El reordenamiento del DNA acelera en gran medida la transcripción
En las células T está inhibida la expresión de los genes de inmunoglobulina
Genes de anticuerpos e ingeniería de anticuerpos
Los anticuerpos monoclonales quiméricos y humanizados poseen un gran potencial clínico
Se han creado ratones con loci de inmunoglobulina humana
Las bibliotecas de exhibición en fago permiten producir anticuerpos monoclonales sin necesidad de inmunización
ENFOQUE CLÍNICO TERAPÉUTICA DEL LINFOMA NO HODGKIN
Y OTRAS ENFERMEDADES MEDIANTE ANTICUERPOS ELABORADOS POR
INGENIERÍA GENÉTICA
R esonancia de plasmones super ficiales
La SPR puede usarse para caracterizar las especificidades de epítopo de grupos de anticuerpos
R eacciones de precipitación
Las reacciones de precip itación en gel producen líneas de precipitina visibles
La inmunoelectroforesiscombina electroforesis e
La hemaglutinación se utiliza en la tipificación sanguínea La aglutinación bacteriana se emplea para diagnosticar
infecciones La aglutinación pasiva es útil con antígenos solubles En la inhibición de la aglutinación, la ausencia de
aglutinación es diagnóstica de antígeno
Radioinmunoensayo
Existen múltiples variantes de ELISA
149
125 152
Alternativas a las reacciones antígeno-anticuerpo
ENFOQUE CLÍNICO CITOMETRÍA DE FLUJO Y TIPIFICACIÓN DE
LEUCEMIAS
158
158
160
161
162
130
133
133
135
163
137 Funciones del complemento
Componentes del complemento
Activación del complemento
La vía clásica se inicia con la unión de antígeno y anticuerpo La vía alterna es independiente de anticuerpo La vía de lectina se inicia con la unión de proteínas del
hospedador a super ficies microbianas Las tres vías del complemento convergen en el complejo
de ataque a membrana
Consecuencias biológicas de la activación del complemento
El complejo de ataque a membrana puede lisar una amplia gama de células
Los productos de escisión de componentes del complemento median la inflamación
168
169
169
175
Potencia de las interacciones antígeno-anticuerpo
La afinidad de anticuerpo es una medida cuantitativa de la fuerza de la unión
La avidez del anticuerpo incorpora la afinidad de múltiples sitios de unión
145 180
145 180
148 182
xvi C O N T E N I D O
ENFOQUE CLÍNICO HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA : UN DEFECTO DE LA REGULACIÓN DE LA LISIS POR COMPLEMENTO
La unión de C3b y C4b facilita la opsonización El sistema del complemento también neutraliza la
infectividad vírica El sistema del complemento depura inmunocomplejos
de la circulación
Deficiencias de complemento
Pruebas de la existencia de diferentes vías de procesamiento y presentación de antígeno
Antígenos endógenos: vía citosólica
Complejos de proteasa llamados proteasomas generan los péptidos para pr esentación
Los péptidos se transportan del citosol al retículo endoplásmico rugoso
Los péptidos se ensamblan con MHC clase I auxiliados por carabinas moleculares
ENFOQUE CLÍNICO LA DEFICIENCIA DE TRANSPORTADORES
RELACIONADOS CON LA PRESENTACIÓN DE ANTÍGENO (TAP) CAUS
UNA DIVERSA GAMA DE ENFERMEDADES
183
184
209
210
184
213 189
Antígenos exógenos: vía endocítica
Los péptidos se generan a partir de moléculas internalizadas en vesículas endocíticas
La cadena invariante guía el transporte de moléculas MHC clase II a las vesículas endocíticas
Los péptidos se ensamblan con moléculas MHC clase II por desplazamiento de CLIP
214
Organización general y herencia del MHC
El MHC codifica tres clases de moléculas principales Las formas alélicas de los genes MHC se heredan en
grupos unidos llamados haplotipos Las cepas endogámicas de ratón han sido de utilidad
en el estudio del MHC
Moléculas y genes MHC
Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glucoproteína y una cadena ligera proteínica pequeña
Las moléculas clase II tienen dos cadenas glucoproteínicas distintas
La disposición de exones e intrones en los genes clase I y clase II refleja su estructura de dominio
Las moléculas clase I y clase II muestran polimor fismo en la región que se une a péptidos
Las moléculas clase I y clase II muestran diversidad dentro de una especie, y se presentan múltiples formas de ellas en un individuo
Mapa genómico detallado de los genes MHC
La región de la clase I humana abarca alrededor de 2 000 kb en el extremo telomérico del complejo de antígenos de histocompatibilidad leucocíticos (HLA)
Los genes del MHC clase II se localizan en el extr emo centromérico del HLA
Los genes del MHC clase III del ser humano están entre
las clases I y II
Expresión celular de moléculas MHC
R egulación de la expresión del MHC
MHC y susceptibilidad a enfermedades
MHC e inmunorreactividad
Función de las células pr esentador as
de antígeno
Es necesario que el antígeno sea procesado para que las células T lo reconozcan
La mayoría de las células puede presentar antígeno con MHC clase I; la presentación con MHC clase II se restringe a células presentadoras de antígeno (APC)
190
217
196 Primeros estudios sobre el receptor de célula T
Experimentos clásicos demostraron la restricción del receptor de célula T al MHC propio
El uso de anticuerpos clonotípicos permitió aislar receptores de célula T
El gen de la cadena del TCR se clonó mediante hibridación sustractiva
R eceptor es de célula T y : estr uctur as
y funciones
del TCR
Los genes de la región variable del TCR se r eordenan de manera similar a los genes de anticuerpo
Mecanismo de los reordenamientos del DNA del TCR Exclusión alélica de los genes de TCR Los genes del TCR reordenados se ensamblan a partir
de segmentos génicos V, D y J
ENFOQUE CLÍNICO R EORDENAMIENTOS DE CÉLULAS T COMO
MARCADORES DE CÉLULAS CANCEROSAS
La diversidad de TCR se genera en forma similar a la diversidad de anticuerpos pero sin mutación somática
Complejo receptor de célula T: TCR-CD3
Moléculas de membrana accesor ias de la célula T
Correceptores CD4 y CD8 se unen a regiones conservadas de las moléculas MHC clase II o I
223 197
xvii C O N T E N I D O
La afinidad del TCR por complejos péptido-MHC es intensificada por correceptores
Estructuras tridimensionales de complejos TCR-péptido-MHC
Los TCR interactúan de manera diferente con moléculas clase I y clase II
Alorreactividad de las células T
Los marcadores de super ficie celular identifican las etapas del desarrollo
Las células B-1 son un subconjunto de células B que se renuevan por sí mismas
En la médula ósea se seleccionan negativamente células B autorr eactivas
Es posible rescatar células B autorreactivas al editar genes de cadena ligera
Activación y proliferación de la célula B
Los antígenos dependientes e independientes del timo tienen diferentes requerimientos para reaccionar
Dos tipos de señales impulsan a las células B hacia el ciclo celular y a través de él
La transducción de señales activadoras incluye heter odímeros Ig- /Ig-
La señalización de células B es iniciada por la unión de antígeno e induce muchas vías de transducción de señales
El complejo correceptor de célula B puede intensificar las reacciones de la célula B, y el CD22 es capaz de inhibirlas
ENFOQUE CLÍNICO AGAMMAGLOBU LINEMIA LIGADA AL SEXO: UNA FALLA EN LA TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES Y EL DESARR OLLO
DE LA CÉLULA B
Las células TH tienen acciones esenciales en la mayor par te de las reacciones de la célula B
Es posible la selección negativa de células B autorr eactivas maduras en la periferia
R eacción humor al
Las respuestas primaria y secundaria difieren en grado significativo
Las células T colaboradoras tienen un papel crítico en la reacción humoral a conjugados de hapteno y por tador
Sitios in vivo para la inducción de r eacciones
humorales
Centros germinales y diferenciación de la célula B inducida por antígeno
La maduración de la afinidad es el resultado de mutaciones y selecciones r epetidas
Las células B de memoria y las células plasmáticas se generan en centros germinales
R egulación de la inmunorreacción ef ectora
Diferentes antígenos pueden competir entre sí La presencia de anticuerpo puede suprimir la reacción
al antígeno
238 275
275 240
278
278 10 Maduración, activación y diferenciación de la célula T 245 279
279 Timo y maduración de la célula T
Selección tímica del repertorio de células T
La selección positiva asegura la restricción en MHC La selección negativa asegura la autotoler ancia Algunos experimentos revelaron los elementos esenciales
de las selecciones positiva y negativa Algunos temas centrales de la selección tímica aún no
se resuelven
Activación de la célula T
La unión del T CR inicia múltiples vías de señalización ¿Cuántos complejos de TCR deben ensamblarse par a
inducir la activación de la célula T? Para la activación completa de las células T se requieren
señales coestimuladoras Cuando no existe una señal coestimuladora se presenta
anergia clonal Los superantígenos inducen la activación de células T
al unir el TCR y el MHC II de modo simultáneo
Diferenciación de la célula T
Las células T activadas generan células T efectoras y de memoria
Una subpoblación CD4 CD25 de células T regula de modo negativo las inmunorreacciones
Las células presentadoras de antígeno tienen propiedades coestimuladoras características
Muerte celular y poblaciones de células T
245
248
297 ENFOQUE CL NICO LA FALTA DE APOPTOSIS CAUSA HOMEOSTASIS
DEFECTUOSA DE LINFOCITOS 266 297
11 Generación, activación y diferenciación de la célula B 271
Maduración de la célula B
Las células B progenitoras proliferan en la médula ósea El reordenamiento del gen de inmunoglobulina (Ig)
produce células B inmaduras Para el desarrollo de la célula B es esencial el r eceptor
de célula pre-B En experimentos de desactivación génica se identificaron
factores de transcripción esenciales
Las citocinas pertenecen a cuatro familias estructur ales
302
xviii C O N T E N I D O
Las citocinas tienen múltiples funciones biológicas
R eceptor es de citocinas
Los receptores de citocina pertenecen a cinco familias Las subfamilias de los receptores de citocina clase I tienen
en común subunidades de señalización IL-2R es uno de los receptores de citocinas estudiado de
modo más extenso Los receptores de citocina inician la señalización
Antagonistas de citocinas
Secreción de citocinas por los subconjuntos TH1 y TH2
El desarrollo de los subconjuntos TH1 y TH2 depende del ambiente de las citocinas
Los per files de citocinas son regulados de manera cruzada
El balance TH1/TH2 determina los resultados finales de una enf ermedad
Enfermedades relacionadas con citocinas
El choque séptico es común y potencialmente letal El choque tóxico bacteriano se debe a superantígenos La actividad de las citocinas se relaciona con los cánceres
linfoide y mieloide La enfermedad de Chagas es causada por un parásito
Tr atamientos basados en citocinas
Citocinas en la hematopoyesis
306
307
308
El sistema de la coagulación proporciona mediadores de la inflamación generados por la fi brina
El sistema fi brinolít ico proporciona mediadores de la inflamación generados por la plasmina
El sistema del complemento produce anafilatoxinas Algunos lípidos actúan como mediadores de la inflamación Algunas citocinas son mediadores importantes de la
inflamación
o generalizadas
ENFOQUE CLÍNICO DEFICIENCIA DE ADHESIÓN LEUCOCÍTICA (LAD) EN SERES HUMANOSY BOVINOS
Se desarrolla inflamación crónica cuando el antígeno persiste
Funciones de IFN- y TNF- en la inflamación crónica En enfermedades inflamatorias crónicas se producen
estructuras tipo HEV
Agentes antiinflamator ios
Los corticosteroides son fármacos antiinflamatorios potentes
Los NSAID combaten el dolor y la inflamación
338
347 347
ENFOQUE CLÍNICO TERAPÉUTICA CON INTERFER ONES 322 14 R eacciones citotóxicas mediadas por células 351
13 Activación y migr ación de leucocitos R eacciones ef ector as
Propiedades generales de las células Tef ector as
Las necesidades de activación de las células T son diferentes Las moléculas de adhesión celular facilitan las interacciones
mediadas por el receptor de célula T (TCR) Las células T efectoras expresan varias moléculas ef ectoras
Células T citotóxicas
Los linfocitos T citotóxicos efectores se generan a partir de precursores propios
Los linfocitos T citotóxicos CD8 pueden rastrearse con tecnología de tetrámeros MHC
Los linfocitos T citotóxicos (CTL) destruyen células de dos maneras
Células asesinas natur ales
Las células asesinas naturales (NK) y las células T comparten algunas características
La destrucción (muerte) por células asesinas natur ales es similar a la mediada por linfocitos T citotóxicos
Las células asesinas naturales tienen receptores de activación e inhibición
ENFOQUE CLÍNICO COMBINACIONES DE GENES MHC-KIR INFLUYEN EN LA SALUD
351
352
352
327
Quimiocinas
Los per files de receptores de quimiocina median la actividad de los leucocitos
Extravasación de leucocitos: el par adigma de los pasos múltiples
Recirculación de linf ocitos
Extravasación de linf ocitos
Las vénulas con endotelios altos (endotelios venulares altos, HEV) son sitios de extravasación de linfocitos
El direccionamiento (tráfico) de los linfocitos es guiado por per files y señales de los r eceptores
Los linfocitos vírgenes recirculan hacia tejido linfoide secundario
Los linfocitos efectores y de memoria adoptan patrones de tráfico distintos
Otros mediadores de la inflamación
La lesión tisular activa el sistema de las cininas
327
xix C O N T E N I D O
Células NKT
de anticuerpo
Valoración experimental de la citotoxicidad mediada por células
El cultivo concurrente de células T con células extr añas estimula la reacción de linfocitos mixtos
Es posible demostrar la actividad de linfocitos T citotóxicos mediante linfólisis mediada por células
La reacción de injerto contra hospedador indica citotoxicidad mediada por células
364 16 Tolerancia y autoinmunidad 401
366 Establecimiento y mantenimiento de la toler ancia
La tolerancia central limita el desarrollo de células T y B autorr eactivas
La tolerancia periférica regula las células autorreactivas en circulación
Las células T reguladoras son un componente de la tolerancia periférica
El secuestro de antígeno es un modo de pr oteger antígenos propios
El fallo de la tolerancia causa autoinmunidad
Enfermedades autoinmunitarias específicas
de ór ganos
Algunas enfermedades autoinmunitarias son mediadas por autoanticuerpos estimuladores o bloqueadores
Enfermedades autoinmunitarias sistémicas
El lupus eritematoso sistémico ataca muchos tejidos La esclerosis múltiple ataca el sistema nervioso centr al La artritis reumatoide ataca las articulaciones
Modelos animales de enfermedades
Los animales pueden desarrollar autoinmunidad de manera espontánea
Puede inducirse autoinmunidad de manera experimental en animales
Pruebas de la participación de células T CD4 , MHC y TCR en la autoinmunidad
402
Clasificación de Gell y Coombs
Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I)
Existen varios componentes comunes de las reacciones tipo I
El enlace cruzado de IgE inicia la desgranulación Sucesos intracelulares inducen la desgranulación de
los leucocitos Diversos agentes farmacológicos median las reacciones
tipo I Las reacciones tipo I pueden ser generales o localizadas Las reacciones de fase tardía inducen inflamación
localizada Las reacciones tipo I son reguladas por muchos f actores
ENFOQUE CLÍNICO GENÉTICA DEL ASMA
Se emplean diversos métodos para identificar las reacciones de hipersensibilidad tipo I
Las hipersensibilidades tipo I pueden controlarse por medios médicos
Hipersensibilidad citotóxica mediada por
anticuerpo (tipo II)
Las reacciones transfusionales son tipo II La enfermedad hemolítica del neonato se debe a
reacciones tipo II La anemia hemolítica inducida por fármacos es una
reacción tipo II
Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo III)
Las reacciones tipo III pueden ser localizadas Las reacciones tipo III también pueden ser generalizadas
Hipersensibilidad tipo IV o tardía (DTH)
Existen diversas fases de la reacción de hipersensibilidad tar día
Numerosas citocinas participan en la reacción de hipersensibilidad tar día
La reacción de hipersensibilidad tardía se identifica con una prueba cutánea
La dermatitis por contacto es un tipo de reacción de hipersensibilidad tar día
371
372
407
409
410
384 413
413 386
Las células T CD4 y el equilibrio entre las células T 1 y T 2 H H
desempeñan una función importante en la autoinmunidad de algunos modelos animales
La autoinmunidad puede relacionarse con MHC o con receptores de células T particulares
Mecanismos propuestos para la inducción de autoinmunidad
386 414
EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS
El mimetismo molecular puede contribuir a la enf ermedad autoinmunitar ia
Se cuenta con pruebas de imitación entre MBP y péptidos víricos
La expresión inapropiada de moléculas MHC clase II puede sensibilizar las células T autorr eactivas
La activación de las células B policlonales puede ocasionar enfermedad autoinmunitar ia
Tratamiento de las enfermedades autoinmunitar ias
El tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias del ser humano plantean desafíos especiales
415 391
xx C O N T E N I D O
La inflamación es un blanco del tratamiento de la autoinmunidad
Las células T activadas son un posible blanco ter apéutico Los antígenos orales pueden inducir tolerancia
El trasplante de páncreas ofrece una curación de la diabetes mellitus
Se emplean injertos cutáneos para tratar a las víctimas de quemaduras
El xenotrasplante puede ser la solución ante la escasez de órganos de donante humano
420 421 421
17 Inmunología de los tr asplantes 425 Infecciones víricas
Muchos virus son neutralizados por anticuerpos La inmunidad mediada por células es importante par a
el control y la depuración víricos Los virus pueden evadir los mecanismos de defensa
del hospedador La gripe es la causa de algunas de las peores pandemias
de la historia La reacción humoral a la gripe es específica de cepa La cepa aviar H5N1 representa una amenaza de pandemia
Infecciones bacter ianas
intracelulares pueden diferir Las bacterias pueden evadir con eficacia los mecanismos
de defensa del hospedador Las reacciones inmunitarias pueden contribuir a la
patogénesis bacter iana La difteria (Corynebacterium diphteriae) puede controlarse
mediante inmunización con toxoide desactivado La tuberculosis( Mycobacterium tuberculosis) es controlada
pr imor dialmente por células T CD4
Enfermedades par asitar ias
Las enfermedades por protozoarios afectan a millones de personas en todo el mundo
El paludismo (especies de Plasmodium) infecta a 600 millones de personas en todo el mundo
Dos especies de Trypanosoma causan la enf ermedad del sueño
La leishmaniosis es un modelo útil para demostr ar las diferencias en las reacciones del hospedador
Diversas enfermedades son causadas por gusanos parásitos (helmintos)
Enfermedades micóticas
La inmunidad innata controla la mayoría de las infecciones micóticas
La inmunidad contra patógenos micóticos puede ser adquirida
Enfermedades infecciosas emer gentes
POTENCIALES DE BIOTERR ORISMO
Otras enfermedades letales han aparecido r ecientemente El brote de SARS desencadenó una rápida r espuesta
internacional
448
449 Bases inmunitarias del rechazo de injer tos
El rechazo de aloinjertos manifiesta especificidad y memoria Las células T desempeñan una función clave en el rechazo
de los aloinjertos Los per files antigénicos similares propician la aceptación
de los aloinjertos Se determinan los antígenos eritrocíticos y los MHC de los
donantes y los receptores de injertos El rechazo de injerto mediado por células se produce en
dos etapas
Los anticuerpos preexistentes en el receptor median el rechazo hiperagudo
R eacciones de células T median el rechazo agudo El rechazo crónico ocurre meses o años después
del tr asplante
Tratamiento inmunosupresor gener al
Los inhibidores de la mitosis impiden la proliferación de las células T
ENFOQUE CLÍNICO ¿TIENEN FUTURO CLÍNICO LOS
XENOTRASPLANTES?
Tratamiento inmunosupresor específico
Los anticuerpos pueden suprimir las reacciones de rechazo de injerto
Bloquear las señales coestimuladoras puede inducir anergia
Inmunotolerancia a los aloinjer tos
Los sitios privilegiados aceptan desigualdades antigénicas La exposición temprana a los aloantígenos puede inducir
tolerancia específica
Trasplante clínico
El órgano trasplantado con más frecuencia es el riñón Se practican trasplantes de médula ósea para tr atar
leucemias, anemias e inmunodeficiencias El trasplante cardíaco es una operación desafiante Los trasplantes de pulmón son cada vez más comunes Los trasplantes de hígado se practican para tr atar
defectos congénitos y lesiones por agentes víricos o químicos
426
470
442 470
xxi C O N T E N I D O
Los estudios in vitro revelaron el ciclo de multiplicación del VIH-1
La infección por el VIH-1 propicia infecciones opor tunistas Los agentes terapéuticos inhiben la multiplicación
de los retrovirus Es posible que una vacuna sea el único medio par a
detener la epidemia de VIH/SIDA
19 Vacunas 475 509 512
ENFOQUE CLÍNICO VACUNACIÓN: DESAFÍOS EN ESTADOS U NIDOS
Y EN PAÍSES EN DESARROLLO
Inmunizaciones activa y pasiva
La inmunización pasiva consiste en la transferencia de anticuerpos preformados
La inmunización activa confiere protección prolongada
Diseño de vacunas para inmunización activa
Vacunas con microorganismos vivos atenuados
Vacunas de microorganismos desactivados o muer tos
Vacunas subunitar ias
Algunos toxoides se emplean como vacunas Se usan cápsulas bacterianas de polisacárido como vacunas Podrían elaborarse vacunas con glucoproteínas víricas Por medio de técnicas recombinantes se obtienen proteínas
de agentes patógenos El empleo de péptidos sintéticos como vacunas ha
progresado con lentitud
inmunidad celular y humoral
515 476
477 518
477 478
Cáncer: origen y terminología
Transformación maligna de células
Los genes relacionados con el cáncer tienen muchas funciones
Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes La inducción del cáncer es un proceso de múltiples etapas
Tumores del sistema inmunitar io
Antígenos tumor ales
ENFOQUE CLÍNICO U NA VACUNA QUE PREVIENE EL CÁNCER
Los virus pueden inducir antígenos tumor ales Pocos antígenos tumorales son exclusivos de células
tumor ales Los tumores pueden inducir reacciones inmunitarias
potentes Células asesinas naturales y macrófagos son
importantes en el reconocimiento de tumores
Evasión del sistema inmunitario por los tumor es
Los anticuerpos antitumorales pueden intensificar el crecimiento de los tumores
Los anticuerpos pueden modular los antígenos tumor ales Las células tumorales expresan con frecuencia
concentraciones bajas de moléculas MHC clase I Las células tumorales pueden emitir señales
coestimuladoras deficientes
La manipulación de las señales coestimuladoras puede incrementar la inmunidad
El incremento de la actividad de células pr esentadoras de antígeno puede modular la inmunidad tumor al
El tratamiento con citocinas puede acentuar las inmunorreacciones a los tumores
Los anticuerpos monoclonales son eficaces par a tratar ciertos tumores
525
526
538 538 Inmunodeficiencias primarias
Las inmunodeficiencias linfoides pueden incluir células T, células B o ambas
Las inmunodeficiencias del linaje mieloide af ectan la inmunidad innata
Los defectos del complemento causan inmunodeficiencia o enfermedad por inmunocomplejos
Los trastornos de inmunodeficiencia se tratan mediante restitución del elemento def ectuoso
Los modelos experimentales de inmunodeficiencia incluyen animales alterados por medios genéticos
SIDA y otras inmunodeficiencias adquiridas o secundar ias
La epidemia de VIH/SIDA ha cobrado millones de vidas a nivel mundial
El VIH-1 se propaga por contacto sexual, sangre infectada y de madre a hijo
ENFOQUE CLÍNICO PREVENCIÓN DE LA INFECCIÓN INFANTIL
POR VIH MEDIANTE TRATAMIENTO ANTIRRETROVÍRICO
El retrovirus VIH-1 es el causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida
493
Modelos animales exper imentales
546 507
508 547
xxii C O N T E N I D O
Los sistemas de transferencia adoptivos permiten el examen in vivo de poblaciones de células aisladas
Sistemas de cultivo celular
Los cultivos de células linfoides primarias provienen de sangre u órganos linfoides
Las líneas celulares linfoides clonadas son herr amientas importantes en inmunología
Creación de líneas de células linfoides híbridas
Bioquímica de pr oteínas
Las técnicas de radiomarcado permiten la identificación sensible de antígenos o anticuerpos
Las marcas de biotina facilitan la detección de pequeñas cantidades de proteínas
La electroforesis en gel separa las proteínas por tamaño
y carga La cristalografía de rayos X ofrece información estructur al
Tecnología de DNA r ecombinante
Las enzimas de restricción escinden el DNA en secuencias precisas
Las secuencias de DNA se clonan en vectores Los vectores de clonación son de utilidad para duplicar
secuencias de DNA definidas La clonación del cDNA y el DNA genómico permite
el aislamiento de secuencias definidas Las clonas de DNA se seleccionan por hibridación La prueba de Southern blotting identifica el DNA
de una secuencia determinada La prueba de Northern blotting identifica mRNA La reacción en cadena de la polimerasa amplifica
cantidades pequeñas de DNA
Análisis de secuencias reguladoras del DNA
El análisis de huellas de DNA identifica los sitios en que se fi jan proteínas a éste
El análisis de retardo en gel identifica complejos de DNA y pr oteína
Los ensayos de luciferasa miden la actividad transcripcional
Transferencia de genes a células de mamíf ero
Los genes clonados transferidos a células cultivadas permiten el análisis in vitro de la función génica
Los genes clonados transferidos a embriones de r atón
permiten el análisis in vivo de la función génica En los ratones con desactivación génica, el gen
seleccionado se daña La tecnología “knock-in” permite reemplazar un gen
endógeno La selección de genes inducibles por el sistema Cre/lox
tiene como finalidad la supresión génica
Microarreglos: método para analizar patr ones
de expresión génica
INSTRUMENTO DIAGNÓSTICO PARA LAS ENFERMEDADESHUMANAs
Microscopia bifotónica para visualización in vivo del sistema inmunitar io
Avances en la tecnología de fluor escencia
568 555 556
559 559
ndice alf abético I-1 560
del sistema inmunitar io Célula TC MHC
clase I Célula TH
E patógenos. Es muy adaptable, y defiende al or ganismo
CD8 Célula TH l sistema inmunitario surgió por evolución para proteger a los organismos multicelulares de los agentes
Célula inf ectada con virus
Célula presentadora de antígeno CD4
contra invasores tan diversos como el virus que causa la polio y la planaria que produce la esquistosomiasis. Genera una enor me variedad de células y moléculas capaces de reconocer y eliminar
de manera específica invasores extraños. Todas esas células moléculas actúan en conjunto en una red dinámica.
La protección conferida por el sistema inmunitario puede di- vidirse en dos actividades vinculadas: reconocimiento y reacción (o respuesta). El reconocimiento inmunitario es notable por s capacidad de distinguir entre invasores extraños y componentes propios. El sistema puede reconocer patrones moleculares qu caracterizan a grupos de patógenos comunes y atacarlos de ma- nera rápida y decisiva. Incluso es capaz de detectar diferencias químicas sutiles que distinguen a un patógeno de otro. Encima de todo, puede discriminar entre moléculas extrañas y células proteínas del cuerpo (discriminación entre propio y extraño). Además, está capacitado para reconocer células propias altera-
das que pueden desembocar en cáncer. Típicamente, el r eco- nocimiento de un agente patógeno por el sistema inmunitar io activa una reacción efectora, que suprime o neutraliza al in-
vasor. Los múltiples componentes del sistema inmunitario son
capaces de convertir el suceso de reconocimiento inicial en una
variedad de reacciones (respuestas) efectoras, cada una ada pta- da de manera única para anular un tipo específico de patógeno. Determinadas exposiciones inducen una reacción de memoria, caracterizada por una respuesta inmunitaria (inmunorr eacción)
más rápida e intensa en caso de ataque ulterior. Se trata de la no-
table propiedad de memoria que impide contraer por segunda vez algunas enfermedades, y la memoria inmunitaria es la base de la vacunación, la cual constituye un medio para instruir al sistema inmunitario y prepararlo para ataques posterior es.
Aunque se hace referencia al sistema inmunitario, debe se- ñalarse que existen dos de ellos, la inmunidad innata y la inmu-
nidad adaptativa (o adquirida), que colaboran para proteger al organismo. La inmunidad innata incluye mecanismos molecu-
lares y celulares que se montan antes de una infección y cuyo fin es prevenirla o eliminarla. Esta primera línea de defensa altamente eficaz impide la mayoría de las infecciones desde el principio o las anula en las horas que siguen a su contacto con
el sistema inmunitario innato. Los elementos de r econocimiento de este sistema distinguen de manera precisa entre lo propio y lo
Reconocimiento del complejo antígeno-MHC
extraño, pero no están especializados para distinguir diferencias pequeñas en las moléculas extrañas. Una segunda forma de in-
munidad, conocida como inmunidad adaptativa, se establece en respuesta a las infecciones y se adapta para reconocer, eli- minar y más tarde recordar al patógeno invasor. La inmunidad
adaptativa se desarrolla a partir de la innata y comienza pocos días después de la infección inicial. Constituye una segunda lí- nea de defensa amplia que elimina los patógenos que evaden las reacciones innatas o persisten a pesar de éstas. Una im portante consecuencia de la reacción inmunitaria adaptativa es la memo- ria. Si el mismo agente patógeno u otro estrechamente relacio- nado infectan al organismo en una segunda ocasión, las células de memoria aportan los medios para que el sistema inmunitar io adaptativo monte un ataque rápido y a menudo muy eficaz con-
tra el invasor. Este capítulo es una introducción al estudio de la inmuno-
logía desde una perspectiva histórica. En él se esbozan sus as- pectos altamente prácticos o aplicados, poniendo de relieve el papel de la vacunación en el desarrollo de la inmunología como
un campo científico y como un importante aspecto de la salud
pública. Se presenta un panorama general de los agentes pató- genos a los que estamos expuestos, con un repaso amplio de los
1
Perspectiva histór ica
Desafíos teór icos
Infección e inmunidad
2 INTR ODUCCI N P A R T E I
procesos, células y moléculas que componen los sistemas in- munitarios innato y adaptativo. Por último, se describen las cir - cunstancias en que dichos sistemas no pueden actuar o en que se constituyen en agresores y dirigen sus impresionantes fuerzas contra el propio or ganismo.
Perspectiva histór ica La disciplina de la inmunología surgió cuando se observó qu los individuos recuperados de ciertos trastornos infecciosos quedaban protegidos después contra la enfermedad. El tér mino latino immunis, que significa exento, es el origen de la pala bra
inmunidad, que se refiere al estado de protección contra anoma- lías infecciosas.
Tal vez la primera referencia escrita sobre los f enómenos de la inmunidad se encuentra en Tucídides, el gran historiador de las Guerras del Peloponeso. Al describir una plaga en Atenas, escribió en el año 430 ac que sólo quienes se habían r ecuperado de ella podían cuidar a los enfermos porque no contraerían el padecimiento una segunda vez. Aunque las primeras sociedades reconocieron el fenómeno de la inmunidad, transcurrieron casi 2 000 años antes que el concepto se convirtiera con éxito en una
práctica médica eficaz.
Los estudios pioneros sobre la vacunación abrieron el campo para la inmunología Los primeros intentos registrados de inducir inmunidad de ma- nera deliberada los llevaron a cabo los chinos y los turcos en el siglo XV. Pretendían prevenir la viruela, una enfermedad qu es letal en alrededor de 30% de los casos y que deja a los so- brevivientes desfigurados de por vida (fig. 1-1). Los infor me sugieren que las costras secas dejadas por las pústulas de la vi- ruela se inhalaban por las narinas o se insertaban en pequeños cortes de la piel (una técnica que se conoce como variolación). En 1718, lady Mary Wortley Montagu, la esposa del emba ja- dor británico en Constantinopla, observó los efectos positivos de la variolación en la población nativa y practicó la técnica en sus hijos. En 1798, el médico inglés Edward Jenner dio un paso gigantesco en el desarrollo deliberado de inmunidad. Intr igado por el hecho de que las niñeras que habían contraído la pústu-
la vacuna o pústula mamaria de la vaca (una enfermedad leve) quedaban inmunes a la viruela, que es una afección def or mant y con frecuencia letal, Jenner razonó que al introducir el líquido de una pústula vacuna en una persona (es decir, el método de inoculación) podría protegérsele de la viruela. A fin de verifica esta idea, inoculó a un niño de ocho años de edad con líquido d una pústula vacuna y luego lo infectó de manera intencional con
viruela. Como lo esperaba, el niño no presentó la enf er medad. La técnica de Jenner de inoculación con pústula vacuna pa ra
proteger contra la viruela se difundió con rapidez en toda Eu-
ropa. Sin embargo, transcurrieron unos 100 años antes que se aplicara este método a otras enfermedades. Como sucede con
tanta frecuencia en la ciencia, la casualidad combinada con la observación perspicaz condujo al siguiente adelanto im portante en inmunología, la introducción de la inmunidad al cólera.
FIGURA 1-1 Niño africano con el exantema típico de la virue- la en cara, tórax y brazos. La viruela, causada por el virus V ar iola
major, tiene un índice de mortalidad de 30%. Los sobrevivientes a menudo quedan con cicatrices desfigurantes. [Centers for Disease
Control.]
Louis Pasteur tuvo éxito en el cultivo de la bacteria que al par e- cer causaba el cólera de las gallinas, y confirmó la partici pación
de este microorganismo cuando los pollos inyectados con la bacteria cultivada murieron por el trastorno. Después de r egre- sar de unas vacaciones de verano, inyectó algunos pollos con un
cultivo viejo. Los animales enfermaron pero, para sorpresa suya, se recuperaron. A continuación, Pasteur desarrolló un cultivo nuevo de la bacteria con la intención de inyectarla en algunos pollos nuevos. No obstante, según cuenta la historia, su abas- tecimiento de pollos era limitado y, por esa razón, utilizó los pollos inyectados con anterioridad. Una vez más, para su sor -
presa, los pollos estaban del todo protegidos contra la enf er me- dad. Pasteur conjeturó y demostró que el envejecimiento hab ía debilitado la virulencia del agente patógeno y que esta cepa ate- nuada podría administrarse para conferir protección contra el padecimiento. Denominó a esta cepa atenuada vacuna (del latín
vacca, que significa vaca), en honor del trabajo de Jenner con la inoculación de pústula vacuna.
3 PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO C A P T U L O 1
sal se hace innecesaria; éste es un tremendo beneficio porque la vacuna de la viruela conllevaba un ligero grado de riesgo tanto para las personas vacunadas como para las expuestas a quienes recién se habían vacunado. Sin embargo, la erradicación al final de la vacunación universal tiene un lado oscuro. Con el tiem po, el número de personas sin inmunidad a la viruela necesar iamen-
te aumentará. Y un día la enfermedad puede ser r eintr oducida por medios no naturales. De hecho, la viruela se considera una
de las más potentes armas del bioterrorismo. Debido a ello, en l actualidad se desarrollan nuevas y más potentes vacunas contra
esta infección. Un logro de la ciencia de las vacunas comparable a la er radi-
cación de la viruela podría estar a la vuelta de la esquina. En este caso se trata de la poliomielitis paralítica, una enfermedad dis- capacitante que se espera será erradicada en el futuro cercano. Una campaña lanzada por la Organización Mundial de la Salud se basa en programas de inmunización masiva para lograr este objetivo. El proyecto fue frenado por la resistencia en ciertas r e- giones a causa de rumores en el sentido de que la inmunización
causa esterilidad en varoncitos. El resurgimiento regional de casos de poliomielitis en determinadas zonas de Asia y África como resultado de esta resistencia es un retroceso, pero se ha su- perado por medio de educación y al observarse los beneficios de la vacuna. El hecho de que la poliomielitis no sea una amenaza a nivel mundial y de que se haya eliminado de la mayoría de los países es un triunfo que no debe ser opacado por las demoras en el programa de erradicación.
En Estados Unidos y otros países industrializados, las vacu- nas han eliminado una multitud de enfermedades de la niñez que se consideraban inseparables del proceso de crecer hace apenas 50 años. Sarampión, paperas, tos ferina, tétanos, difteria y poliomielitis son extremadamente raras o no ocurren debido a las prácticas actuales de vacunación (cuadro 1-1). Es difícil esti- mar el ahorro que representa para la sociedad la prevención de estas enfermedades. Aparte del sufrimiento y las muertes, el cos- to económico de tratar estas enfermedades y sus secuelas (como parálisis, sordera, ceguera y retraso mental) es inmenso, y junto a él resultan insignificantes los costos de la inmunización.
Para algunas enfermedades, la inmunización es la mejor más eficaz defensa, si no la única. Dado que en la actualidad se dispone de pocos fármacos antivíricos, la principal defensa contra la gripe (influenza) debe ser una vacuna eficaz. Si r ecu-
rre una epidemia de gripe, como muchos expertos predicen que ocurrirá, se producirá una carrera entre su dispersión y la ma- nufactura y administración de tal vacuna. Al momento en que esto se escribe, se sigue muy de cerca el surgimiento de una cepa de gripe aviar. Se han documentado unos 200 casos de infecció en seres humanos, de los cuales alrededor de la mitad fueron le- tales. Si este virus se adapta para propagarse de manera eficiente en seres humanos, el resultado será una gran pandemia. Sin una
vacuna preventiva, es posible que se iguale o rebase la devasta- ción causada por la pandemia de gripe de 1918, que dejó nada menos que 50 millones de muer tos.
A pesar de las cifras de éxito de las vacunas y de nuestra con-
fianza en ellas, quienes se oponen a los programas de vacunación
han afirmado que las vacunas causan más daño que beneficio, que la vacunación infantil debe restringirse o incluso suspen-
derse. No hay duda que las vacunas constituyen un tema espe- cial en materia de seguridad, porque se administran a per sonas
FIGURA 1-2 Grabado en madera de Louis Pasteur que ob- serva a Joseph Meister mientras recibe una vacuna para la rabia. [Tomada de Harper ’s Weekly 29 :836; cortesía de la National Libr ar y
of Medicine.]
grupo de ovejas con el bacilo del carbunco ( Bacillus anthracis) atenuado por calor; a continuación inoculó a las ovejas vacuna-
das y algunas no vacunadas con un cultivo virulento del bacilo. Todas las ovejas vacunadas vivieron y las no vacunadas mur ie- ron. Estos experimentos marcaron los inicios de la disciplina de la inmunología. En 1885, Pasteur administró su primera vacuna a un ser humano, un niño que había sufrido repetidas mor de- duras de un perro rabioso (fig. 1-2). El niño, Joseph Meister, recibió preparados de virus de la rabia atenuados. Vivió y más adelante se convirtió en custodio del Instituto Pasteur .
La vacunación es una tarea continua a nivel mundial El surgimiento de la ciencia de la inmunología y el descubr i- miento de las vacunas están estrechamente vinculados. El des- cubrimiento, desarrollo y uso apropiado de las vacunas sigue siendo un reto para los inmunólogos en la actualidad.
En 1977 se observó en Somalia el último caso conocido de viruela contraída de manera natural. Esta temida enf er medad fue erradicada por la aplicación universal de una vacuna que no
4 INTR ODUCCI N P A R T E I
de vacunas eficaces
sanas. Además, existe acuerdo general en que las vacunas deben regularse y las personas deben tener acceso a información clara y completa sobre ellas. Si bien los reclamos de los críticos debe ser evaluados, muchos de ellos pueden responderse mediant un análisis cuidadoso y objetivo de los registros. Un ejemplo r e- ciente es la afirmación de que el conservador a base de mer cur io llamado timerosol, que se usaba en algunas vacunas, causa au-
tismo y fue la causa de aumentos recientes en la incidencia del trastorno, el cual se caracteriza por intensa introspección e inca- pacidad de relacionarse con otros. Este trastorno suele manif es- tarse entre las edades de uno y dos años, la ventana de tiempo en que se administran muchas vacunas (cap. 19). El gobier
Anticuerpo CD3 CD8 MHC clase II Receptor
Timocito Célula TH Célula TC Célula T citotóxica Célula asesina natural inmaduro
Célula B Célula plasmática Célula estromática Eritrocito Plaquetas
de la médula ósea
Neutrófilo Basófilo Eosinófilo Mastocito
MHC clase I MHC clase II
CD8 CD4
Richard A. Goldsby Amherst College
Barbara A. Osborne University of Massachusetts at Amher st
T r aducción: R ober to Palacios Mar tínez
Universidad Autónoma de Baja Calif ornia
M XICO • BOGOT • BUENOS AIRES • CARACAS• GUATEMALA • LISBOA MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO
SAO PAULO • AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVADELHI
SAN FRANCISCO • SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY • TORONTO
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Editor spon sor : Javier de León Fraga Corrección de estilo: Roberto Palacios Martínez Supervisor de edición: Camilo Heras Martínez Supervisora de producción: Ángela Salas Cañada Composición y formación: Ediciones y Recursos Tecnológicos, S.A. de C.V. Diseño de portada: Impulso Creativo Publicidad y Diseño, S.C.
INMUNOLOG A de Kuby
Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor .
DERECHOS RESERVADOS © 2007, respecto a la segunda edición en español por McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. A subsidiary of The McGraw-Hi ll Companies, Inc.
Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obr egón C. P. 01376, México, D. F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. núm. 736
ISBN 13: 978-970-10-6454-2 ISBN 10: 970-10-6454-2
Translated from the sixth english edition of Kuby I mmunol o g y Copyright © 2007, 2003, 2000, 1997, 1994, 1992 by W.H. Freeman and Company. All Rights Reserved
ISBN 13: 978-1-4292-0211-4 ISBN 10: 1-4292-0211-4
1234567890 09865432107
NOTA
Comité asesor para la revisión científica de la edición en español
Dra. Alicia del Toro Arreola Doctora en Ciencias Biomédicas, Orientación en Inmunología,
Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.
Dr. Saturnino Muñoz Martínez Doctor en Ciencias Biológicas Investigador y Docente en la Sección de Inmuno patología
Experimental e Inmunoquímica de Investigación, Hospital Ramón y Cajal (Madr id).
Investigador y Docente en el Department of Nutr itional Chemistry, School of Medicine, University of Tokushima (Ja pón).
Investigador y Docente en el Área de Inmunología, Facultad de Biología, Universidad de Vigo (Pontevedra).
Miembro de la Sociedad Española de Inmunología (SEI).
Dra. Susana del Toro Arreola Doctora en Ciencias de la Salud, Orientación Biomédica,
Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.
Profesor Investigador Titular C Centro Universitario de Ciencias de la Salud Universidad de Guadalajara.
Dr. Pedro Ernesto Sánchez Hernández Doctor en Ciencias Biomédicas con orientación a inmunología
Centro Universitario de Ciencias de la Salud – Centr o Universitario de Ciencias Biológicas y Agropecuarias de la Universidad de Guadala jara.
Profesor de Inmunología del Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.
Dra. Trinidad García Iglesias Doctora en Inmunología
Centro Universitario en Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.
Profesora de Bioquímica en el Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.
Miembro de Biólogos Colegiados de Jalisco A.C.
Dra. Cecilia Magdalena Guillén Vargas Doctora en Inmunología y Profesora Investigadora Titular A
de la Universidad de Guadalajara, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Departamento de Fisiología.
Dra. Ana Molina Ocaña Doctora en Ciencias Biológicas Investigadora y Docente en la Sección de Inmuno patología
Experimental e Inmunoquímica de Investigación, Hospital Ramón y Cajal (Madr id).
Investigadora y Docente en el Department of Nutr itional Chemistry, School of Medicine, University of Tokushima (Ja pón).
Investigadora y Docente en el Área de Inmunología, Facultad de Biología, Universidad de Vigo (Pontevedra).
Miembro de la Sociedad Española de Inmunología (SEI).
ACERCA DE LOS AUTORES
De izquierda a derecha: Richard A. Goldsby, Barbara A. Osborne y Thomas J. Kind t
Thomas J. Kindt es requerido con regularidad como consultor en temas de inmu-
nología y enfermedades infecciosas por organizaciones gubernamentales y pr iva- das, y ha fungido por muchos años como director de investigación intramuros en el National Institute of Allergy and Infectious Diseases de los National Institutes o Health, un cargo que lo mantiene en contacto diario con la vanguardia de la inmu-
nología clínica y experimental. Es profesor adjunto en el Departamento de Biología de la University of New Mexico y pertenece a la Regional Association of Medical and
Biological Organizations con sede en New Mexico.
Richard A. Goldsby enseña inmunología a estudiantes de licenciatura y posgrado en el Amherst College. Sus intereses en la investigación incluyen tecnologías para generar anticuerpos humanos y sometidos a ingeniería genética en biorr eactor es animales. En muchas ocasiones ha sido director de curso en el Chautauqua Short
Course Program de la National Science Foundation, donde presenta los avances vi- gentes en la inmunología a profesores univer sitar ios.
Barbara A. Osborne, de la University of Massachusetts at Amherst, es una con-
tribuyente reconocida en las áreas rápidamente cambiantes de muerte celular pr o- gramada y desarrollo de reacciones de células T. Investigadora muy activa, Barbara también imparte cursos de inmunología a estudiantes de licenciatura y posgrado.
A nuestros muchos alumnos, compañeros y colegas que han hecho de nuestras carreras en inmunología un tiempo de continua
emoción y alegría. Esperamos que las generaciones futuras de inmunólogos
encuentren el tema tan satisfactorio como nosotr os.
montar un ataque instantáneo contra los agentes infecciosos.
El sistema inmunitario actúa no sólo como primera línea de defensa, sino también como un activador esencial para
el sistema inmunitario ada ptativo.
Los defectos en los componentes del sistema inmunitar io innato a menudo dan por resultado reacciones débiles o inadecuadas del sistema inmunitario ada ptativo.
bió: ...el crecimiento continuo de la inmunología es in- evitable y desafía tanto a la comunidad médica como a la
académica para mantenerse actualizada. Nuestro objetivo con cada nueva edición de Inmunología es presentar el conocimiento
•
Nuevo capítulo 3: Inmunidad innata Los medios por los cuales se dedujeron los mecanismos del sis- tema inmunitario innato y el rápido avance en el conocimiento sobre esta rama de la inmunidad se encuentran entre los de- sarrollos más impactantes en inmunología desde la edición
anterior de este libro. El nuevo capítulo 3, Inmunidad innata, explora el modo en que
• Las actividades de efectores inmunitarios como los receptores de reconocimiento de patrón se integran en la inmunorreacción innata.
Hincapié en la pertinencia clínica Una inmunorreacción deficiente o excesiva puede tener conse- cuencias nefastas. Es fundamental que quienes estén inter esa-
dos en seguir carreras médicas comprendan el f uncionamiento de este sistema. En todo el libro se cubre una amplia gama de enfermedades e infecciones nuevas, y se actualizan los ensayos Enfoque clínico y sus correspondientes Preguntas de estudio al final del capítulo. En esta edición se incor poran:
• Explicación de la presentación cruzada en lo que se refiere a inmunidad a virus y otros agentes infecciosos (cap. 8).
Célula bacteriana (E. coli) Organización de la pared celular Lipopolisacárido (endotoxina)
Membrana
externa
Peptidoglucano
Membrana
interna
FIGURA 3-9 Lipopolisacárido (LPS) en la pared celular de E. coli. El LPS es un potente estímulo de la inmunidad innata. [Micrografía de Gary Gaugler/Visuals Unlimited.]
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ix P R E F A C I O
• Una exposición más amplia de las citocinas y su cometido en inflamación y enfermedad (cap. 12 en adelante).
Últimos descubrimientos sobre la diversidad de r eceptor es de célula NK y el modo en que su variabilidad genética influye en la susceptibilidad a enfermedades (cap. 14).
Nuevo ensayo Enfoque clínico sobre la influencia de KIR/MHC en la enfermedad (cap. 14).
Nueva cobertura de la tolerancia central y periférica y el modo en que se relacionan con enf er medad autoinmunitaria y rechazo de aloinjertos (cap. 16).
Nuevas exposiciones sobre métodos para aliviar el sufrimiento causado por diversos trastornos de autoinmunidad como esclerosis múltiple, lupus er itematoso y enfermedad de Crohn (cap. 16).
Cobertura del uso clínico creciente de los anticuer pos monoclonales como agentes terapéuticos (caps. 4, 5, 6, 16, 17 y otr os).
Mayor cobertura de enfermedades infecciosas, incluyendo descripciones de grupos de patógenos importantes y las inmunorreacciones características que provocan; mater ial actualizado sobre gripe, incluidas las cepas aviares y las amenazas que representan para las poblaciones humanas; y por qué las enfermedades micóticas han aumentado en grado significativo debido a la propagación del SIDA y al aumento de la cantidad de personas que toman
medicamentos contra enfermedades autoinmunitar ias (cap. 18).
Cobertura del SARS, incluidos el descubrimiento y la determinación del modo en que saltó de los animales al ser humano (caps. 18 y 19).
Nuevos datos sobre consecuencias del SIDA (cap. 20).
Informe sobre la relación entre el virus del papiloma humano
(HPV) y el cáncer cervicouterino, los ensayos de vacunas para su prevención, y un nuevo Enfoque clínico donde se examinan más a fondo estos descubrimientos (cap. 21).
•
•
•
• Descripción de la técnica de resonancia de plasmones superficiales y su aplicación a interrogantes básicas en inmunología (cap. 6).
Uso de tetrámeros antígeno-MHC marcados para etiquetar receptores de célula T unidos a membrana (cap. 14).
Ilustración del poder de la microscopia bifotónica para
•
•
• •
•
Organización actualizada Tras consultar con numerosos profesores de inmunología, en la sexta edición se realizaron los siguientes cambios de or ganiza- ción para mejorar la secuencia de exposición y evitar r edundan-
cias:
• Se combinaron los capítulos sobre anticuerpo y antígeno (cap. 4).
El capítulo acerca del complemento se adelantó, para
situarlo inmediatamente después de los capítulos sobr e anticuerpo (cap. 7).
• •
•
•
•
Figuras para visualización de conceptos
Varios conceptos son especialmente cruciales para que los es- tudiantes establezcan conocimientos firmes de inmunología. En este libro se emplean imágenes diseñadas de manera espe- cífica con este fin, para ayudar a los estudiantes a dominar el mater ial.
Mayor cobertura sobre señalización En los últimos pocos años ha habido un gran avance en el co- nocimiento sobre los procesos que ocurren después de que los receptores se unen a sus ligandos. Ahora se dedica una sección a presentar el tema general de la transducción de señales, donde se resume el patrón general de señalización y se nombran algu- nos de los componentes clave más universales. Por ejemplo, se incluyen
• Los conceptos principales se ilustran en figuras para visualización de conceptos. Estas figuras resumen ideas y procesos importantes de tal manera que un texto escr ito no puede lograr por sí solo; a menudo se disponen como
diagramas de recorrido, que incluyen leyendas más extensas y sistemáticas que ayudan a visualizar procesos clave.
Se hace uso consistente de iconos, los cuales r e pr esentan
diversas células del sistema inmunitario y moléculas de membrana importantes, para ayudar a los estudiantes a visualizar relaciones complejas. Estos iconos aparecen al principio del libro en un cuadro, que constituye una guía accesible.
• Una nueva sección donde se describe la transducción de señales que sigue a la unión de los receptores tipo Toll con
sus ligandos (cap. 3).
Mayor cobertura de las interacciones moleculares implicadas en la migración y la extravasación celulares (caps. 3 y 13).
• •
•
FIGURA 1-6 PARA VISUALIZACIÓN DE CONCEPTOS: Temas comunes
en la transducción de señales
Ligando Ligando hidrosoluble soluble en
1 Señal unida membrana a membrana
Receptor en la superficie celular Receptor
intracelular
2
Generación mediada por señal La proteína adaptadora se une Se unen una o más del sitio de unión proteínas adicionales
3
P Activación de Sustrato Segundo componentes (inactivo) mensajero de la vía
4
P
Fosfatasa
Pueden ocurrir cientos o miles de reacciones en cada nivel
Efectores metabólicos
Cascadas enzimáticas amplifican la señal, convirtiendo moléculas a sus formas activas
Los ciclos de fosforilación/ desfosforilación bajo control de la vía de señalización activan/ desactivan componentes adicionales de la vía
La generación de segundo mensajero lleva la señal al interior de la célula
La unión del ligando al receptor induce el ensamblaje de componentes de la vía de señalización
Transducción
Las vías de señalización se inician cuando una señal se une a su
receptor
Preguntas de estudio
Ideadas por Janis Kuby, las Preguntas de estudio de I nmunol o-
gía han demostrado ser un valioso recurso para instructores estudiantes por igual. En todos los capítulos de la sexta edición
se presentan preguntas nuevas y revisadas, incluida una serie totalmente nueva titulada Analice los datos, donde se utilizan
bibliografía moderna y datos cuantitativos, y se desafía a los es- tudiantes a extrapolar información con las herramientas adqui-
ridas en el estudio del texto. Las preguntas se complementan
con respuestas ampliadas y actualizadas como material de r es- paldo al final del libro.
Michael Edidin, The Johns Hopkins University Sherry D. Fleming, Kansas State University Scott C. Garman, University of Massachusetts, Amher st Elizabeth Godrick , Boston University Sandra O. Gollnick , Roswell Park Cancer Institute Hans W. Heidner, The University of Texas at San Antonio Vincent W. Hollis, Jr., Howard University W. Martin Kast, University of Southern California Dennis J. Kitz, Southern Illinois University, Edwardsville Katherine L. Knight, Loyola University Paul M. Knopf , Brown University Kay K. Lee-Fruman, California State University, Long Beach Alan D. Levine, Case Western Reserve University Judith Manning, University of Wisconsin School of Medicine James A. Marsh, Cornell University College of Veter inar y
Medicine John Martinko, Southern Illinois UniversityCarbondale Andrea M. Mastro, The Pennsylvania State University Jennif er M. Mataraza, Boston College Dennis W. McGee, Binghamton University JoAnn Meerschaert, Saint Cloud State University Jiri Mestecky, University of Alabama, Bir mingham
Michael F. Minnick , University of Montana Thomas W. Molitor, University of Minnesota, College of
Veterinary Medicine David M. Mosser, University of Mar yland Rita B. Moyes, Texas A&M University Philip C. Nelson, University of Pennsylvania Alma Moon Novotny, Rice University Kim O’Neill, Brigham Young University Luke O’Neill, Trinity College, Dublin, Ir eland
Leonard D. Pearson, Colorado State University Christopher A. Pennel, University of Minnesota Wendy R. Raymond, Williams College Robert C. Rickert, University of California, San Diego Kenneth H. Roux, Florida State University Abhineet Sheoran, Tufts Cummings School of Veter inar y
Medicine Michail Sitkovsky, Northeastern University Robert C. Sizemore, Alcorn State University Gary Splitter, University of Wisconsin, Madison Douglas A. Steeber, University of Wisconsin, Milwaukee Lisa Steiner, Massachusetts Institute of Technology Jeffrey L. Stott, University of California, Davis School of
Veterinary Medicine Denise G. Wingett, Boise State University Jon Yewdell, NIH-NIAID Kirk Ziegler, Emory University School of Medicine
R econocimientos Debemos un agradecimiento especial a varios colegas que ayu- daron a realizar complejas revisiones y que realizaron lecturas detalladas, todo lo cual desembocó en grandes mejoras al tex- to. Entre estos notables contribuyentes se incluyen los doctor es J. Donald Capra y Kendra White de la Oklahoma Medical Re- search Foundation, la doctora JoAnn Meerschaert de la Sain Cloud State University, el doctor Jiri Mestecky de la Univer si- ty of Alabama at Birmingham, el doctor Jonathan Yewdell d NIAID, NIH, el doctor James Kindt de la Emory University, l doctora Johnna Wesley de la Brown University, y el doctor Eri Long de NIAID, NIH. Esperamos que el producto final refleje l alta calidad de lo aportado por estos expertos y por todos aque- llos que se enumeran más adelante, que proporcionaron ideas críticas y or ientación.
También deseamos expresar nuestra gratitud y aprecio a la doc- tora JoAnn Meerschaert de la Saint Cloud State University po
haber escrito excelentes problemas nuevos, y al doctor Stephen
K. Chapes, de la Kansas State University, por crear las pr egunta de la sección Analice los datos.
Agradecemos a los siguientes revisores sus comentarios y su-
gerencias acerca del manuscrito durante la elaboración de est sexta edición. Su maestría y su agudeza contribuyeron enor me- mente a este libro.
Ruth D. Allen, Indiana University-Purdue University Indianapolis
Avery August, The Pennsylvaia State University Pamela J. Baker, Bates College Kenneth J. Balazovich, University of Michigan Cynthia L. Baldwin, University of Massachusetts Amher st Scott R. Barnum, University of Alabama, Bir mingham
Stephen H. Benedict, University of Kansas Earl F. Bloch, College of Medicine Howard University Lisa Borghesi, University of Pittsbur gh Lauren Brossay, Brown University Jane Bruner, California State University, Stanislaus James W. Campbell, Rice University Stephen Keith Chapes, Kansas State University Koteswara R. Chintalacharuvu , UCLA Jefrey R. Dawson, Duke University, School of Medicine Janet M. Decker, University of Ar izona
Panorama general del sistema inmunitario Células y órganos del sistema inmunitario Inmunidad innata
1 23 52
PARTE II R espuestas de las células B y T 4 5 6 7 8 9
10 11
Antígenos y anticuerpos Organización y expresión de los genes de inmunoglobulina Interacciones antígeno-anticuerpo: principios y aplicaciones Sistema del complemento Complejo mayor de histocompatibilidad y presentación de antígeno R eceptor de célula T Maduración, activación y diferenciación de la célula T Generación, activación y diferenciación de la célula B
76 111 145 168 189 223 245 271
PARTE III Mecanismos inmunoefectores 12 13 14 15 16
Citocinas Activación y migración de leucocitos R eacciones citotóxicas mediadas por células R eacciones de hipersensibilidad Tolerancia y autoinmunidad
302 327 351 371 401
PARTE IV El sistema inmunológico en la salud y la enf ermedad 17 18 19 20 21 22
Inmunología de los trasplantes Inmunorreacción a las enfermedades infecciosas Vacunas SIDA y otras inmunodeficiencias Cáncer y sistema inmunitario Sistemas experimentales
425 447 475 493 525 546
A-1 A-27 G-1 R-1 I-1
Contenido
Pr ef acio viii En la hemostasia hematopoyética intervienen muchos f actores
La muerte celular programada es un mecanismo homeostático esencial
Las células madre hematopoyéticas pueden enriquecerse
26
Células linfoides
ENFOQUE CLÍNICO CÉLULAS MADRE: USOS CLÍNICOS Y POTENCIAL
Linfocitos B (células B) Linfocitos T (células T) Las poblaciones de células B y T comprenden subpoblaciones
de clonas Células asesinas natur ales Fagocitos mononucleares La fagocitosis es seguida de la digestión y pr esentación
de antígeno Células granulocíticas Células cebadas Células dendríticas Células dendríticas foliculares
30
30
32
Perspectiva histór ica
Los estudios pioneros sobre la vacunación abrieron el campo para la inmunología
La vacunación es una tarea continua a nivel mundial
Pr imer os estudios sobre inmunidad humoral y celular
Desafíos teór icos
Infección e inmunidad
Algunas moléculas solubles contribuyen a la inmunidad innata
La colaboración entre la inmunidad innata y la adaptativa incrementa la inmunorreactividad
La inmunidad adaptativa es altamente específica Linfocitos y células presentadoras de antígeno cooperan
en la inmunidad adaptativa Las células presentadoras de antígeno interactúan con
células T Las inmunorreacciones humoral y celular tienen distintas
funciones ef ectoras Los receptores de antígeno de los linfocitos B y T son diversos Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad
unen péptidos antigénicos La selección de antígeno por los linfocitos causa
expansión clonal
ENFOQUE CLÍNICO ALERGIA Y ASMA COMO PROBLEMAS GRAVES
DE SALUD PÚBLICA
Órganos linfoides primarios Órganos linfoides secundarios
Células y órganos linfoides: comparaciones
evolutivas
40
14 14
Barreras anatómicas
y la adaptativa
regulado de múltiples pasos
con membr ana
Los péptidos antimicrobianos contribuyen a la defensa innata contra bacterias y hongos
Las proteínas de la reacción de fase aguda contribuyen a la inmunidad innata
La inmunidad innata utiliza diversos receptores para detectar
infección
57
59
20
59
2 Células y ór ganos del sistema inmunitar io 23 59
61 Hematopoyesis
23
xiv C O N T E N I D O
R eceptor es tipo Toll
Tipos celulares de inmunidad innata
Los neutrófilos se especializan en fagocitosis y matanza
ENFOQUE CLÍNICO LA PROTEÍNA C REACTIVA ES UN MARCADOR
CLAVE DE RIESGO CARDIOVASCULAR
Los macrófagos despliegan varios recursos contra los patógenos
Las células NK son una importante primera línea de defensa contra los virus y constituyen una señal de activación clave para otras células
Las células dendríticas atacan patógenos e invocan inmunorreacciones adaptativas al activar células T
Vías de transducción de señales
La señalización por TLR es típica de las vías de transducción de señales
Ubicuidad de la inmunidad innata
62
65
65
La citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo (ADCC) destruye otras células
Algunos anticuerpos pueden cruzar capas epiteliales por transcitosis
Clases de anticuerpos y actividades biológicas
Inmunoglobulina G (IgG) InmunoglobulinaM (IgM)
ENFOQUE CLÍNICO TERAPÉUTICA PASIVA CON ANTICUERPO
Inmunoglobulina A (IgA) Inmunoglobulina E (IgE) InmunoglobulinaD (IgD)
Determinantes antigénicos en inmunoglobulinas
Los receptores Fc se enlazan con regiones Fc de anticuerpos
Superfamilia de las inmunoglobulinas
95
95
95
Inmunogenicidad y antigenicidad
Las propiedades del inmunógeno contribuyen a la inmunogenicidad
El sistema biológico contribuye a la inmunogenicidad
Epítopos
Estructura básica y función de los anticuerpos
Los anticuerpos son heter odímeros Métodos químicos y enzimáticos revelaron la estructura
básica del anticuerpo La determinación de las secuencias de la cadena ligera
reveló regiones constantes y variables Existen cinco clases principales de cadenas pesadas Las inmunoglobulinas poseen múltiples dominios con base
en el plegamiento de la inmunoglobulina
Sitio de unión de anticuerpos
Las CDR unen antígeno La unión de antígeno puede inducir cambios
conformacionales Dominios de región constante
Funciones efectoras mediadas por anticuerpo
El anticuerpo promueve la opsonización Los anticuerpos activan el complemento
77 5 Organización y expr esión
de los genes de inmunoglobulina 111 77
78 80
81
Diseño de un modelo genético compatible con la estructura de la inmunoglobulina
Modelos de línea germinal y de variación somática propuestos para explicar la diversidad de anticuerpos
Dreyer y Bennett propusieron un revolucionario modelo de dos genes-un polipéptido
La bomba de Tonegawa: los genes de la inmunoglobulina se r eordenan
Organización multigénica de genes
R eordenamientos génicos de región var iable
El DNA de la cadena ligera exper imenta reordenamientos VJ
El DNA de cadena pesada exper imenta reordenamientos VDJ
Mecanismo de los reordenamientos de DNA de región var iable
Secuencias señal dirigen la recombinación Los segmentos génicos se unen mediante recombinasas Los reordenamientos del gen de inmunoglobulina (Ig)
pueden ser productivo s o improductivos
112
113
81
84
85
113
114
115
xv C O N T E N I D O
La exclusión alélica asegura la especificidad antigénica única
Generación de diversidad de anticuerpos
Existen numerosos segmentos génicos V, D y J de la línea germinal
La unión combinatoria VJ y VDJ genera diversidad La flexibilidad de unión contribuye a la diversidad La adición P añade diversidad a secuencias palindrómicas La adición N promueve una considerable diversidad por la
agregación de nucleótidos La hipermutación somática agrega diversidad en segmentos
génicos ya reordenados Un origen último de la diversidad es la asociación
combinatoria de cadenas pesada y ligera La diversificación de los genes de inmunoglobulina difiere
entre las especies
Cambio de clase entre genes de la región constante
La desaminasa de citidina inducida por activación (AID) media tanto la hipermutación somática como el cambio de clase
Expresión de genes de inmunoglobulina
Los transcritos primarios de cadena pesada exper imentan procesamiento diferencial del RNA
Síntesis, ensamblaje y secreción de inmunoglobulinas
R egulación de la transcripción de genes
de inmunoglobulina
El reordenamiento del DNA acelera en gran medida la transcripción
En las células T está inhibida la expresión de los genes de inmunoglobulina
Genes de anticuerpos e ingeniería de anticuerpos
Los anticuerpos monoclonales quiméricos y humanizados poseen un gran potencial clínico
Se han creado ratones con loci de inmunoglobulina humana
Las bibliotecas de exhibición en fago permiten producir anticuerpos monoclonales sin necesidad de inmunización
ENFOQUE CLÍNICO TERAPÉUTICA DEL LINFOMA NO HODGKIN
Y OTRAS ENFERMEDADES MEDIANTE ANTICUERPOS ELABORADOS POR
INGENIERÍA GENÉTICA
R esonancia de plasmones super ficiales
La SPR puede usarse para caracterizar las especificidades de epítopo de grupos de anticuerpos
R eacciones de precipitación
Las reacciones de precip itación en gel producen líneas de precipitina visibles
La inmunoelectroforesiscombina electroforesis e
La hemaglutinación se utiliza en la tipificación sanguínea La aglutinación bacteriana se emplea para diagnosticar
infecciones La aglutinación pasiva es útil con antígenos solubles En la inhibición de la aglutinación, la ausencia de
aglutinación es diagnóstica de antígeno
Radioinmunoensayo
Existen múltiples variantes de ELISA
149
125 152
Alternativas a las reacciones antígeno-anticuerpo
ENFOQUE CLÍNICO CITOMETRÍA DE FLUJO Y TIPIFICACIÓN DE
LEUCEMIAS
158
158
160
161
162
130
133
133
135
163
137 Funciones del complemento
Componentes del complemento
Activación del complemento
La vía clásica se inicia con la unión de antígeno y anticuerpo La vía alterna es independiente de anticuerpo La vía de lectina se inicia con la unión de proteínas del
hospedador a super ficies microbianas Las tres vías del complemento convergen en el complejo
de ataque a membrana
Consecuencias biológicas de la activación del complemento
El complejo de ataque a membrana puede lisar una amplia gama de células
Los productos de escisión de componentes del complemento median la inflamación
168
169
169
175
Potencia de las interacciones antígeno-anticuerpo
La afinidad de anticuerpo es una medida cuantitativa de la fuerza de la unión
La avidez del anticuerpo incorpora la afinidad de múltiples sitios de unión
145 180
145 180
148 182
xvi C O N T E N I D O
ENFOQUE CLÍNICO HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA : UN DEFECTO DE LA REGULACIÓN DE LA LISIS POR COMPLEMENTO
La unión de C3b y C4b facilita la opsonización El sistema del complemento también neutraliza la
infectividad vírica El sistema del complemento depura inmunocomplejos
de la circulación
Deficiencias de complemento
Pruebas de la existencia de diferentes vías de procesamiento y presentación de antígeno
Antígenos endógenos: vía citosólica
Complejos de proteasa llamados proteasomas generan los péptidos para pr esentación
Los péptidos se transportan del citosol al retículo endoplásmico rugoso
Los péptidos se ensamblan con MHC clase I auxiliados por carabinas moleculares
ENFOQUE CLÍNICO LA DEFICIENCIA DE TRANSPORTADORES
RELACIONADOS CON LA PRESENTACIÓN DE ANTÍGENO (TAP) CAUS
UNA DIVERSA GAMA DE ENFERMEDADES
183
184
209
210
184
213 189
Antígenos exógenos: vía endocítica
Los péptidos se generan a partir de moléculas internalizadas en vesículas endocíticas
La cadena invariante guía el transporte de moléculas MHC clase II a las vesículas endocíticas
Los péptidos se ensamblan con moléculas MHC clase II por desplazamiento de CLIP
214
Organización general y herencia del MHC
El MHC codifica tres clases de moléculas principales Las formas alélicas de los genes MHC se heredan en
grupos unidos llamados haplotipos Las cepas endogámicas de ratón han sido de utilidad
en el estudio del MHC
Moléculas y genes MHC
Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glucoproteína y una cadena ligera proteínica pequeña
Las moléculas clase II tienen dos cadenas glucoproteínicas distintas
La disposición de exones e intrones en los genes clase I y clase II refleja su estructura de dominio
Las moléculas clase I y clase II muestran polimor fismo en la región que se une a péptidos
Las moléculas clase I y clase II muestran diversidad dentro de una especie, y se presentan múltiples formas de ellas en un individuo
Mapa genómico detallado de los genes MHC
La región de la clase I humana abarca alrededor de 2 000 kb en el extremo telomérico del complejo de antígenos de histocompatibilidad leucocíticos (HLA)
Los genes del MHC clase II se localizan en el extr emo centromérico del HLA
Los genes del MHC clase III del ser humano están entre
las clases I y II
Expresión celular de moléculas MHC
R egulación de la expresión del MHC
MHC y susceptibilidad a enfermedades
MHC e inmunorreactividad
Función de las células pr esentador as
de antígeno
Es necesario que el antígeno sea procesado para que las células T lo reconozcan
La mayoría de las células puede presentar antígeno con MHC clase I; la presentación con MHC clase II se restringe a células presentadoras de antígeno (APC)
190
217
196 Primeros estudios sobre el receptor de célula T
Experimentos clásicos demostraron la restricción del receptor de célula T al MHC propio
El uso de anticuerpos clonotípicos permitió aislar receptores de célula T
El gen de la cadena del TCR se clonó mediante hibridación sustractiva
R eceptor es de célula T y : estr uctur as
y funciones
del TCR
Los genes de la región variable del TCR se r eordenan de manera similar a los genes de anticuerpo
Mecanismo de los reordenamientos del DNA del TCR Exclusión alélica de los genes de TCR Los genes del TCR reordenados se ensamblan a partir
de segmentos génicos V, D y J
ENFOQUE CLÍNICO R EORDENAMIENTOS DE CÉLULAS T COMO
MARCADORES DE CÉLULAS CANCEROSAS
La diversidad de TCR se genera en forma similar a la diversidad de anticuerpos pero sin mutación somática
Complejo receptor de célula T: TCR-CD3
Moléculas de membrana accesor ias de la célula T
Correceptores CD4 y CD8 se unen a regiones conservadas de las moléculas MHC clase II o I
223 197
xvii C O N T E N I D O
La afinidad del TCR por complejos péptido-MHC es intensificada por correceptores
Estructuras tridimensionales de complejos TCR-péptido-MHC
Los TCR interactúan de manera diferente con moléculas clase I y clase II
Alorreactividad de las células T
Los marcadores de super ficie celular identifican las etapas del desarrollo
Las células B-1 son un subconjunto de células B que se renuevan por sí mismas
En la médula ósea se seleccionan negativamente células B autorr eactivas
Es posible rescatar células B autorreactivas al editar genes de cadena ligera
Activación y proliferación de la célula B
Los antígenos dependientes e independientes del timo tienen diferentes requerimientos para reaccionar
Dos tipos de señales impulsan a las células B hacia el ciclo celular y a través de él
La transducción de señales activadoras incluye heter odímeros Ig- /Ig-
La señalización de células B es iniciada por la unión de antígeno e induce muchas vías de transducción de señales
El complejo correceptor de célula B puede intensificar las reacciones de la célula B, y el CD22 es capaz de inhibirlas
ENFOQUE CLÍNICO AGAMMAGLOBU LINEMIA LIGADA AL SEXO: UNA FALLA EN LA TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES Y EL DESARR OLLO
DE LA CÉLULA B
Las células TH tienen acciones esenciales en la mayor par te de las reacciones de la célula B
Es posible la selección negativa de células B autorr eactivas maduras en la periferia
R eacción humor al
Las respuestas primaria y secundaria difieren en grado significativo
Las células T colaboradoras tienen un papel crítico en la reacción humoral a conjugados de hapteno y por tador
Sitios in vivo para la inducción de r eacciones
humorales
Centros germinales y diferenciación de la célula B inducida por antígeno
La maduración de la afinidad es el resultado de mutaciones y selecciones r epetidas
Las células B de memoria y las células plasmáticas se generan en centros germinales
R egulación de la inmunorreacción ef ectora
Diferentes antígenos pueden competir entre sí La presencia de anticuerpo puede suprimir la reacción
al antígeno
238 275
275 240
278
278 10 Maduración, activación y diferenciación de la célula T 245 279
279 Timo y maduración de la célula T
Selección tímica del repertorio de células T
La selección positiva asegura la restricción en MHC La selección negativa asegura la autotoler ancia Algunos experimentos revelaron los elementos esenciales
de las selecciones positiva y negativa Algunos temas centrales de la selección tímica aún no
se resuelven
Activación de la célula T
La unión del T CR inicia múltiples vías de señalización ¿Cuántos complejos de TCR deben ensamblarse par a
inducir la activación de la célula T? Para la activación completa de las células T se requieren
señales coestimuladoras Cuando no existe una señal coestimuladora se presenta
anergia clonal Los superantígenos inducen la activación de células T
al unir el TCR y el MHC II de modo simultáneo
Diferenciación de la célula T
Las células T activadas generan células T efectoras y de memoria
Una subpoblación CD4 CD25 de células T regula de modo negativo las inmunorreacciones
Las células presentadoras de antígeno tienen propiedades coestimuladoras características
Muerte celular y poblaciones de células T
245
248
297 ENFOQUE CL NICO LA FALTA DE APOPTOSIS CAUSA HOMEOSTASIS
DEFECTUOSA DE LINFOCITOS 266 297
11 Generación, activación y diferenciación de la célula B 271
Maduración de la célula B
Las células B progenitoras proliferan en la médula ósea El reordenamiento del gen de inmunoglobulina (Ig)
produce células B inmaduras Para el desarrollo de la célula B es esencial el r eceptor
de célula pre-B En experimentos de desactivación génica se identificaron
factores de transcripción esenciales
Las citocinas pertenecen a cuatro familias estructur ales
302
xviii C O N T E N I D O
Las citocinas tienen múltiples funciones biológicas
R eceptor es de citocinas
Los receptores de citocina pertenecen a cinco familias Las subfamilias de los receptores de citocina clase I tienen
en común subunidades de señalización IL-2R es uno de los receptores de citocinas estudiado de
modo más extenso Los receptores de citocina inician la señalización
Antagonistas de citocinas
Secreción de citocinas por los subconjuntos TH1 y TH2
El desarrollo de los subconjuntos TH1 y TH2 depende del ambiente de las citocinas
Los per files de citocinas son regulados de manera cruzada
El balance TH1/TH2 determina los resultados finales de una enf ermedad
Enfermedades relacionadas con citocinas
El choque séptico es común y potencialmente letal El choque tóxico bacteriano se debe a superantígenos La actividad de las citocinas se relaciona con los cánceres
linfoide y mieloide La enfermedad de Chagas es causada por un parásito
Tr atamientos basados en citocinas
Citocinas en la hematopoyesis
306
307
308
El sistema de la coagulación proporciona mediadores de la inflamación generados por la fi brina
El sistema fi brinolít ico proporciona mediadores de la inflamación generados por la plasmina
El sistema del complemento produce anafilatoxinas Algunos lípidos actúan como mediadores de la inflamación Algunas citocinas son mediadores importantes de la
inflamación
o generalizadas
ENFOQUE CLÍNICO DEFICIENCIA DE ADHESIÓN LEUCOCÍTICA (LAD) EN SERES HUMANOSY BOVINOS
Se desarrolla inflamación crónica cuando el antígeno persiste
Funciones de IFN- y TNF- en la inflamación crónica En enfermedades inflamatorias crónicas se producen
estructuras tipo HEV
Agentes antiinflamator ios
Los corticosteroides son fármacos antiinflamatorios potentes
Los NSAID combaten el dolor y la inflamación
338
347 347
ENFOQUE CLÍNICO TERAPÉUTICA CON INTERFER ONES 322 14 R eacciones citotóxicas mediadas por células 351
13 Activación y migr ación de leucocitos R eacciones ef ector as
Propiedades generales de las células Tef ector as
Las necesidades de activación de las células T son diferentes Las moléculas de adhesión celular facilitan las interacciones
mediadas por el receptor de célula T (TCR) Las células T efectoras expresan varias moléculas ef ectoras
Células T citotóxicas
Los linfocitos T citotóxicos efectores se generan a partir de precursores propios
Los linfocitos T citotóxicos CD8 pueden rastrearse con tecnología de tetrámeros MHC
Los linfocitos T citotóxicos (CTL) destruyen células de dos maneras
Células asesinas natur ales
Las células asesinas naturales (NK) y las células T comparten algunas características
La destrucción (muerte) por células asesinas natur ales es similar a la mediada por linfocitos T citotóxicos
Las células asesinas naturales tienen receptores de activación e inhibición
ENFOQUE CLÍNICO COMBINACIONES DE GENES MHC-KIR INFLUYEN EN LA SALUD
351
352
352
327
Quimiocinas
Los per files de receptores de quimiocina median la actividad de los leucocitos
Extravasación de leucocitos: el par adigma de los pasos múltiples
Recirculación de linf ocitos
Extravasación de linf ocitos
Las vénulas con endotelios altos (endotelios venulares altos, HEV) son sitios de extravasación de linfocitos
El direccionamiento (tráfico) de los linfocitos es guiado por per files y señales de los r eceptores
Los linfocitos vírgenes recirculan hacia tejido linfoide secundario
Los linfocitos efectores y de memoria adoptan patrones de tráfico distintos
Otros mediadores de la inflamación
La lesión tisular activa el sistema de las cininas
327
xix C O N T E N I D O
Células NKT
de anticuerpo
Valoración experimental de la citotoxicidad mediada por células
El cultivo concurrente de células T con células extr añas estimula la reacción de linfocitos mixtos
Es posible demostrar la actividad de linfocitos T citotóxicos mediante linfólisis mediada por células
La reacción de injerto contra hospedador indica citotoxicidad mediada por células
364 16 Tolerancia y autoinmunidad 401
366 Establecimiento y mantenimiento de la toler ancia
La tolerancia central limita el desarrollo de células T y B autorr eactivas
La tolerancia periférica regula las células autorreactivas en circulación
Las células T reguladoras son un componente de la tolerancia periférica
El secuestro de antígeno es un modo de pr oteger antígenos propios
El fallo de la tolerancia causa autoinmunidad
Enfermedades autoinmunitarias específicas
de ór ganos
Algunas enfermedades autoinmunitarias son mediadas por autoanticuerpos estimuladores o bloqueadores
Enfermedades autoinmunitarias sistémicas
El lupus eritematoso sistémico ataca muchos tejidos La esclerosis múltiple ataca el sistema nervioso centr al La artritis reumatoide ataca las articulaciones
Modelos animales de enfermedades
Los animales pueden desarrollar autoinmunidad de manera espontánea
Puede inducirse autoinmunidad de manera experimental en animales
Pruebas de la participación de células T CD4 , MHC y TCR en la autoinmunidad
402
Clasificación de Gell y Coombs
Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I)
Existen varios componentes comunes de las reacciones tipo I
El enlace cruzado de IgE inicia la desgranulación Sucesos intracelulares inducen la desgranulación de
los leucocitos Diversos agentes farmacológicos median las reacciones
tipo I Las reacciones tipo I pueden ser generales o localizadas Las reacciones de fase tardía inducen inflamación
localizada Las reacciones tipo I son reguladas por muchos f actores
ENFOQUE CLÍNICO GENÉTICA DEL ASMA
Se emplean diversos métodos para identificar las reacciones de hipersensibilidad tipo I
Las hipersensibilidades tipo I pueden controlarse por medios médicos
Hipersensibilidad citotóxica mediada por
anticuerpo (tipo II)
Las reacciones transfusionales son tipo II La enfermedad hemolítica del neonato se debe a
reacciones tipo II La anemia hemolítica inducida por fármacos es una
reacción tipo II
Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo III)
Las reacciones tipo III pueden ser localizadas Las reacciones tipo III también pueden ser generalizadas
Hipersensibilidad tipo IV o tardía (DTH)
Existen diversas fases de la reacción de hipersensibilidad tar día
Numerosas citocinas participan en la reacción de hipersensibilidad tar día
La reacción de hipersensibilidad tardía se identifica con una prueba cutánea
La dermatitis por contacto es un tipo de reacción de hipersensibilidad tar día
371
372
407
409
410
384 413
413 386
Las células T CD4 y el equilibrio entre las células T 1 y T 2 H H
desempeñan una función importante en la autoinmunidad de algunos modelos animales
La autoinmunidad puede relacionarse con MHC o con receptores de células T particulares
Mecanismos propuestos para la inducción de autoinmunidad
386 414
EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS
El mimetismo molecular puede contribuir a la enf ermedad autoinmunitar ia
Se cuenta con pruebas de imitación entre MBP y péptidos víricos
La expresión inapropiada de moléculas MHC clase II puede sensibilizar las células T autorr eactivas
La activación de las células B policlonales puede ocasionar enfermedad autoinmunitar ia
Tratamiento de las enfermedades autoinmunitar ias
El tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias del ser humano plantean desafíos especiales
415 391
xx C O N T E N I D O
La inflamación es un blanco del tratamiento de la autoinmunidad
Las células T activadas son un posible blanco ter apéutico Los antígenos orales pueden inducir tolerancia
El trasplante de páncreas ofrece una curación de la diabetes mellitus
Se emplean injertos cutáneos para tratar a las víctimas de quemaduras
El xenotrasplante puede ser la solución ante la escasez de órganos de donante humano
420 421 421
17 Inmunología de los tr asplantes 425 Infecciones víricas
Muchos virus son neutralizados por anticuerpos La inmunidad mediada por células es importante par a
el control y la depuración víricos Los virus pueden evadir los mecanismos de defensa
del hospedador La gripe es la causa de algunas de las peores pandemias
de la historia La reacción humoral a la gripe es específica de cepa La cepa aviar H5N1 representa una amenaza de pandemia
Infecciones bacter ianas
intracelulares pueden diferir Las bacterias pueden evadir con eficacia los mecanismos
de defensa del hospedador Las reacciones inmunitarias pueden contribuir a la
patogénesis bacter iana La difteria (Corynebacterium diphteriae) puede controlarse
mediante inmunización con toxoide desactivado La tuberculosis( Mycobacterium tuberculosis) es controlada
pr imor dialmente por células T CD4
Enfermedades par asitar ias
Las enfermedades por protozoarios afectan a millones de personas en todo el mundo
El paludismo (especies de Plasmodium) infecta a 600 millones de personas en todo el mundo
Dos especies de Trypanosoma causan la enf ermedad del sueño
La leishmaniosis es un modelo útil para demostr ar las diferencias en las reacciones del hospedador
Diversas enfermedades son causadas por gusanos parásitos (helmintos)
Enfermedades micóticas
La inmunidad innata controla la mayoría de las infecciones micóticas
La inmunidad contra patógenos micóticos puede ser adquirida
Enfermedades infecciosas emer gentes
POTENCIALES DE BIOTERR ORISMO
Otras enfermedades letales han aparecido r ecientemente El brote de SARS desencadenó una rápida r espuesta
internacional
448
449 Bases inmunitarias del rechazo de injer tos
El rechazo de aloinjertos manifiesta especificidad y memoria Las células T desempeñan una función clave en el rechazo
de los aloinjertos Los per files antigénicos similares propician la aceptación
de los aloinjertos Se determinan los antígenos eritrocíticos y los MHC de los
donantes y los receptores de injertos El rechazo de injerto mediado por células se produce en
dos etapas
Los anticuerpos preexistentes en el receptor median el rechazo hiperagudo
R eacciones de células T median el rechazo agudo El rechazo crónico ocurre meses o años después
del tr asplante
Tratamiento inmunosupresor gener al
Los inhibidores de la mitosis impiden la proliferación de las células T
ENFOQUE CLÍNICO ¿TIENEN FUTURO CLÍNICO LOS
XENOTRASPLANTES?
Tratamiento inmunosupresor específico
Los anticuerpos pueden suprimir las reacciones de rechazo de injerto
Bloquear las señales coestimuladoras puede inducir anergia
Inmunotolerancia a los aloinjer tos
Los sitios privilegiados aceptan desigualdades antigénicas La exposición temprana a los aloantígenos puede inducir
tolerancia específica
Trasplante clínico
El órgano trasplantado con más frecuencia es el riñón Se practican trasplantes de médula ósea para tr atar
leucemias, anemias e inmunodeficiencias El trasplante cardíaco es una operación desafiante Los trasplantes de pulmón son cada vez más comunes Los trasplantes de hígado se practican para tr atar
defectos congénitos y lesiones por agentes víricos o químicos
426
470
442 470
xxi C O N T E N I D O
Los estudios in vitro revelaron el ciclo de multiplicación del VIH-1
La infección por el VIH-1 propicia infecciones opor tunistas Los agentes terapéuticos inhiben la multiplicación
de los retrovirus Es posible que una vacuna sea el único medio par a
detener la epidemia de VIH/SIDA
19 Vacunas 475 509 512
ENFOQUE CLÍNICO VACUNACIÓN: DESAFÍOS EN ESTADOS U NIDOS
Y EN PAÍSES EN DESARROLLO
Inmunizaciones activa y pasiva
La inmunización pasiva consiste en la transferencia de anticuerpos preformados
La inmunización activa confiere protección prolongada
Diseño de vacunas para inmunización activa
Vacunas con microorganismos vivos atenuados
Vacunas de microorganismos desactivados o muer tos
Vacunas subunitar ias
Algunos toxoides se emplean como vacunas Se usan cápsulas bacterianas de polisacárido como vacunas Podrían elaborarse vacunas con glucoproteínas víricas Por medio de técnicas recombinantes se obtienen proteínas
de agentes patógenos El empleo de péptidos sintéticos como vacunas ha
progresado con lentitud
inmunidad celular y humoral
515 476
477 518
477 478
Cáncer: origen y terminología
Transformación maligna de células
Los genes relacionados con el cáncer tienen muchas funciones
Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes La inducción del cáncer es un proceso de múltiples etapas
Tumores del sistema inmunitar io
Antígenos tumor ales
ENFOQUE CLÍNICO U NA VACUNA QUE PREVIENE EL CÁNCER
Los virus pueden inducir antígenos tumor ales Pocos antígenos tumorales son exclusivos de células
tumor ales Los tumores pueden inducir reacciones inmunitarias
potentes Células asesinas naturales y macrófagos son
importantes en el reconocimiento de tumores
Evasión del sistema inmunitario por los tumor es
Los anticuerpos antitumorales pueden intensificar el crecimiento de los tumores
Los anticuerpos pueden modular los antígenos tumor ales Las células tumorales expresan con frecuencia
concentraciones bajas de moléculas MHC clase I Las células tumorales pueden emitir señales
coestimuladoras deficientes
La manipulación de las señales coestimuladoras puede incrementar la inmunidad
El incremento de la actividad de células pr esentadoras de antígeno puede modular la inmunidad tumor al
El tratamiento con citocinas puede acentuar las inmunorreacciones a los tumores
Los anticuerpos monoclonales son eficaces par a tratar ciertos tumores
525
526
538 538 Inmunodeficiencias primarias
Las inmunodeficiencias linfoides pueden incluir células T, células B o ambas
Las inmunodeficiencias del linaje mieloide af ectan la inmunidad innata
Los defectos del complemento causan inmunodeficiencia o enfermedad por inmunocomplejos
Los trastornos de inmunodeficiencia se tratan mediante restitución del elemento def ectuoso
Los modelos experimentales de inmunodeficiencia incluyen animales alterados por medios genéticos
SIDA y otras inmunodeficiencias adquiridas o secundar ias
La epidemia de VIH/SIDA ha cobrado millones de vidas a nivel mundial
El VIH-1 se propaga por contacto sexual, sangre infectada y de madre a hijo
ENFOQUE CLÍNICO PREVENCIÓN DE LA INFECCIÓN INFANTIL
POR VIH MEDIANTE TRATAMIENTO ANTIRRETROVÍRICO
El retrovirus VIH-1 es el causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida
493
Modelos animales exper imentales
546 507
508 547
xxii C O N T E N I D O
Los sistemas de transferencia adoptivos permiten el examen in vivo de poblaciones de células aisladas
Sistemas de cultivo celular
Los cultivos de células linfoides primarias provienen de sangre u órganos linfoides
Las líneas celulares linfoides clonadas son herr amientas importantes en inmunología
Creación de líneas de células linfoides híbridas
Bioquímica de pr oteínas
Las técnicas de radiomarcado permiten la identificación sensible de antígenos o anticuerpos
Las marcas de biotina facilitan la detección de pequeñas cantidades de proteínas
La electroforesis en gel separa las proteínas por tamaño
y carga La cristalografía de rayos X ofrece información estructur al
Tecnología de DNA r ecombinante
Las enzimas de restricción escinden el DNA en secuencias precisas
Las secuencias de DNA se clonan en vectores Los vectores de clonación son de utilidad para duplicar
secuencias de DNA definidas La clonación del cDNA y el DNA genómico permite
el aislamiento de secuencias definidas Las clonas de DNA se seleccionan por hibridación La prueba de Southern blotting identifica el DNA
de una secuencia determinada La prueba de Northern blotting identifica mRNA La reacción en cadena de la polimerasa amplifica
cantidades pequeñas de DNA
Análisis de secuencias reguladoras del DNA
El análisis de huellas de DNA identifica los sitios en que se fi jan proteínas a éste
El análisis de retardo en gel identifica complejos de DNA y pr oteína
Los ensayos de luciferasa miden la actividad transcripcional
Transferencia de genes a células de mamíf ero
Los genes clonados transferidos a células cultivadas permiten el análisis in vitro de la función génica
Los genes clonados transferidos a embriones de r atón
permiten el análisis in vivo de la función génica En los ratones con desactivación génica, el gen
seleccionado se daña La tecnología “knock-in” permite reemplazar un gen
endógeno La selección de genes inducibles por el sistema Cre/lox
tiene como finalidad la supresión génica
Microarreglos: método para analizar patr ones
de expresión génica
INSTRUMENTO DIAGNÓSTICO PARA LAS ENFERMEDADESHUMANAs
Microscopia bifotónica para visualización in vivo del sistema inmunitar io
Avances en la tecnología de fluor escencia
568 555 556
559 559
ndice alf abético I-1 560
del sistema inmunitar io Célula TC MHC
clase I Célula TH
E patógenos. Es muy adaptable, y defiende al or ganismo
CD8 Célula TH l sistema inmunitario surgió por evolución para proteger a los organismos multicelulares de los agentes
Célula inf ectada con virus
Célula presentadora de antígeno CD4
contra invasores tan diversos como el virus que causa la polio y la planaria que produce la esquistosomiasis. Genera una enor me variedad de células y moléculas capaces de reconocer y eliminar
de manera específica invasores extraños. Todas esas células moléculas actúan en conjunto en una red dinámica.
La protección conferida por el sistema inmunitario puede di- vidirse en dos actividades vinculadas: reconocimiento y reacción (o respuesta). El reconocimiento inmunitario es notable por s capacidad de distinguir entre invasores extraños y componentes propios. El sistema puede reconocer patrones moleculares qu caracterizan a grupos de patógenos comunes y atacarlos de ma- nera rápida y decisiva. Incluso es capaz de detectar diferencias químicas sutiles que distinguen a un patógeno de otro. Encima de todo, puede discriminar entre moléculas extrañas y células proteínas del cuerpo (discriminación entre propio y extraño). Además, está capacitado para reconocer células propias altera-
das que pueden desembocar en cáncer. Típicamente, el r eco- nocimiento de un agente patógeno por el sistema inmunitar io activa una reacción efectora, que suprime o neutraliza al in-
vasor. Los múltiples componentes del sistema inmunitario son
capaces de convertir el suceso de reconocimiento inicial en una
variedad de reacciones (respuestas) efectoras, cada una ada pta- da de manera única para anular un tipo específico de patógeno. Determinadas exposiciones inducen una reacción de memoria, caracterizada por una respuesta inmunitaria (inmunorr eacción)
más rápida e intensa en caso de ataque ulterior. Se trata de la no-
table propiedad de memoria que impide contraer por segunda vez algunas enfermedades, y la memoria inmunitaria es la base de la vacunación, la cual constituye un medio para instruir al sistema inmunitario y prepararlo para ataques posterior es.
Aunque se hace referencia al sistema inmunitario, debe se- ñalarse que existen dos de ellos, la inmunidad innata y la inmu-
nidad adaptativa (o adquirida), que colaboran para proteger al organismo. La inmunidad innata incluye mecanismos molecu-
lares y celulares que se montan antes de una infección y cuyo fin es prevenirla o eliminarla. Esta primera línea de defensa altamente eficaz impide la mayoría de las infecciones desde el principio o las anula en las horas que siguen a su contacto con
el sistema inmunitario innato. Los elementos de r econocimiento de este sistema distinguen de manera precisa entre lo propio y lo
Reconocimiento del complejo antígeno-MHC
extraño, pero no están especializados para distinguir diferencias pequeñas en las moléculas extrañas. Una segunda forma de in-
munidad, conocida como inmunidad adaptativa, se establece en respuesta a las infecciones y se adapta para reconocer, eli- minar y más tarde recordar al patógeno invasor. La inmunidad
adaptativa se desarrolla a partir de la innata y comienza pocos días después de la infección inicial. Constituye una segunda lí- nea de defensa amplia que elimina los patógenos que evaden las reacciones innatas o persisten a pesar de éstas. Una im portante consecuencia de la reacción inmunitaria adaptativa es la memo- ria. Si el mismo agente patógeno u otro estrechamente relacio- nado infectan al organismo en una segunda ocasión, las células de memoria aportan los medios para que el sistema inmunitar io adaptativo monte un ataque rápido y a menudo muy eficaz con-
tra el invasor. Este capítulo es una introducción al estudio de la inmuno-
logía desde una perspectiva histórica. En él se esbozan sus as- pectos altamente prácticos o aplicados, poniendo de relieve el papel de la vacunación en el desarrollo de la inmunología como
un campo científico y como un importante aspecto de la salud
pública. Se presenta un panorama general de los agentes pató- genos a los que estamos expuestos, con un repaso amplio de los
1
Perspectiva histór ica
Desafíos teór icos
Infección e inmunidad
2 INTR ODUCCI N P A R T E I
procesos, células y moléculas que componen los sistemas in- munitarios innato y adaptativo. Por último, se describen las cir - cunstancias en que dichos sistemas no pueden actuar o en que se constituyen en agresores y dirigen sus impresionantes fuerzas contra el propio or ganismo.
Perspectiva histór ica La disciplina de la inmunología surgió cuando se observó qu los individuos recuperados de ciertos trastornos infecciosos quedaban protegidos después contra la enfermedad. El tér mino latino immunis, que significa exento, es el origen de la pala bra
inmunidad, que se refiere al estado de protección contra anoma- lías infecciosas.
Tal vez la primera referencia escrita sobre los f enómenos de la inmunidad se encuentra en Tucídides, el gran historiador de las Guerras del Peloponeso. Al describir una plaga en Atenas, escribió en el año 430 ac que sólo quienes se habían r ecuperado de ella podían cuidar a los enfermos porque no contraerían el padecimiento una segunda vez. Aunque las primeras sociedades reconocieron el fenómeno de la inmunidad, transcurrieron casi 2 000 años antes que el concepto se convirtiera con éxito en una
práctica médica eficaz.
Los estudios pioneros sobre la vacunación abrieron el campo para la inmunología Los primeros intentos registrados de inducir inmunidad de ma- nera deliberada los llevaron a cabo los chinos y los turcos en el siglo XV. Pretendían prevenir la viruela, una enfermedad qu es letal en alrededor de 30% de los casos y que deja a los so- brevivientes desfigurados de por vida (fig. 1-1). Los infor me sugieren que las costras secas dejadas por las pústulas de la vi- ruela se inhalaban por las narinas o se insertaban en pequeños cortes de la piel (una técnica que se conoce como variolación). En 1718, lady Mary Wortley Montagu, la esposa del emba ja- dor británico en Constantinopla, observó los efectos positivos de la variolación en la población nativa y practicó la técnica en sus hijos. En 1798, el médico inglés Edward Jenner dio un paso gigantesco en el desarrollo deliberado de inmunidad. Intr igado por el hecho de que las niñeras que habían contraído la pústu-
la vacuna o pústula mamaria de la vaca (una enfermedad leve) quedaban inmunes a la viruela, que es una afección def or mant y con frecuencia letal, Jenner razonó que al introducir el líquido de una pústula vacuna en una persona (es decir, el método de inoculación) podría protegérsele de la viruela. A fin de verifica esta idea, inoculó a un niño de ocho años de edad con líquido d una pústula vacuna y luego lo infectó de manera intencional con
viruela. Como lo esperaba, el niño no presentó la enf er medad. La técnica de Jenner de inoculación con pústula vacuna pa ra
proteger contra la viruela se difundió con rapidez en toda Eu-
ropa. Sin embargo, transcurrieron unos 100 años antes que se aplicara este método a otras enfermedades. Como sucede con
tanta frecuencia en la ciencia, la casualidad combinada con la observación perspicaz condujo al siguiente adelanto im portante en inmunología, la introducción de la inmunidad al cólera.
FIGURA 1-1 Niño africano con el exantema típico de la virue- la en cara, tórax y brazos. La viruela, causada por el virus V ar iola
major, tiene un índice de mortalidad de 30%. Los sobrevivientes a menudo quedan con cicatrices desfigurantes. [Centers for Disease
Control.]
Louis Pasteur tuvo éxito en el cultivo de la bacteria que al par e- cer causaba el cólera de las gallinas, y confirmó la partici pación
de este microorganismo cuando los pollos inyectados con la bacteria cultivada murieron por el trastorno. Después de r egre- sar de unas vacaciones de verano, inyectó algunos pollos con un
cultivo viejo. Los animales enfermaron pero, para sorpresa suya, se recuperaron. A continuación, Pasteur desarrolló un cultivo nuevo de la bacteria con la intención de inyectarla en algunos pollos nuevos. No obstante, según cuenta la historia, su abas- tecimiento de pollos era limitado y, por esa razón, utilizó los pollos inyectados con anterioridad. Una vez más, para su sor -
presa, los pollos estaban del todo protegidos contra la enf er me- dad. Pasteur conjeturó y demostró que el envejecimiento hab ía debilitado la virulencia del agente patógeno y que esta cepa ate- nuada podría administrarse para conferir protección contra el padecimiento. Denominó a esta cepa atenuada vacuna (del latín
vacca, que significa vaca), en honor del trabajo de Jenner con la inoculación de pústula vacuna.
3 PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO C A P T U L O 1
sal se hace innecesaria; éste es un tremendo beneficio porque la vacuna de la viruela conllevaba un ligero grado de riesgo tanto para las personas vacunadas como para las expuestas a quienes recién se habían vacunado. Sin embargo, la erradicación al final de la vacunación universal tiene un lado oscuro. Con el tiem po, el número de personas sin inmunidad a la viruela necesar iamen-
te aumentará. Y un día la enfermedad puede ser r eintr oducida por medios no naturales. De hecho, la viruela se considera una
de las más potentes armas del bioterrorismo. Debido a ello, en l actualidad se desarrollan nuevas y más potentes vacunas contra
esta infección. Un logro de la ciencia de las vacunas comparable a la er radi-
cación de la viruela podría estar a la vuelta de la esquina. En este caso se trata de la poliomielitis paralítica, una enfermedad dis- capacitante que se espera será erradicada en el futuro cercano. Una campaña lanzada por la Organización Mundial de la Salud se basa en programas de inmunización masiva para lograr este objetivo. El proyecto fue frenado por la resistencia en ciertas r e- giones a causa de rumores en el sentido de que la inmunización
causa esterilidad en varoncitos. El resurgimiento regional de casos de poliomielitis en determinadas zonas de Asia y África como resultado de esta resistencia es un retroceso, pero se ha su- perado por medio de educación y al observarse los beneficios de la vacuna. El hecho de que la poliomielitis no sea una amenaza a nivel mundial y de que se haya eliminado de la mayoría de los países es un triunfo que no debe ser opacado por las demoras en el programa de erradicación.
En Estados Unidos y otros países industrializados, las vacu- nas han eliminado una multitud de enfermedades de la niñez que se consideraban inseparables del proceso de crecer hace apenas 50 años. Sarampión, paperas, tos ferina, tétanos, difteria y poliomielitis son extremadamente raras o no ocurren debido a las prácticas actuales de vacunación (cuadro 1-1). Es difícil esti- mar el ahorro que representa para la sociedad la prevención de estas enfermedades. Aparte del sufrimiento y las muertes, el cos- to económico de tratar estas enfermedades y sus secuelas (como parálisis, sordera, ceguera y retraso mental) es inmenso, y junto a él resultan insignificantes los costos de la inmunización.
Para algunas enfermedades, la inmunización es la mejor más eficaz defensa, si no la única. Dado que en la actualidad se dispone de pocos fármacos antivíricos, la principal defensa contra la gripe (influenza) debe ser una vacuna eficaz. Si r ecu-
rre una epidemia de gripe, como muchos expertos predicen que ocurrirá, se producirá una carrera entre su dispersión y la ma- nufactura y administración de tal vacuna. Al momento en que esto se escribe, se sigue muy de cerca el surgimiento de una cepa de gripe aviar. Se han documentado unos 200 casos de infecció en seres humanos, de los cuales alrededor de la mitad fueron le- tales. Si este virus se adapta para propagarse de manera eficiente en seres humanos, el resultado será una gran pandemia. Sin una
vacuna preventiva, es posible que se iguale o rebase la devasta- ción causada por la pandemia de gripe de 1918, que dejó nada menos que 50 millones de muer tos.
A pesar de las cifras de éxito de las vacunas y de nuestra con-
fianza en ellas, quienes se oponen a los programas de vacunación
han afirmado que las vacunas causan más daño que beneficio, que la vacunación infantil debe restringirse o incluso suspen-
derse. No hay duda que las vacunas constituyen un tema espe- cial en materia de seguridad, porque se administran a per sonas
FIGURA 1-2 Grabado en madera de Louis Pasteur que ob- serva a Joseph Meister mientras recibe una vacuna para la rabia. [Tomada de Harper ’s Weekly 29 :836; cortesía de la National Libr ar y
of Medicine.]
grupo de ovejas con el bacilo del carbunco ( Bacillus anthracis) atenuado por calor; a continuación inoculó a las ovejas vacuna-
das y algunas no vacunadas con un cultivo virulento del bacilo. Todas las ovejas vacunadas vivieron y las no vacunadas mur ie- ron. Estos experimentos marcaron los inicios de la disciplina de la inmunología. En 1885, Pasteur administró su primera vacuna a un ser humano, un niño que había sufrido repetidas mor de- duras de un perro rabioso (fig. 1-2). El niño, Joseph Meister, recibió preparados de virus de la rabia atenuados. Vivió y más adelante se convirtió en custodio del Instituto Pasteur .
La vacunación es una tarea continua a nivel mundial El surgimiento de la ciencia de la inmunología y el descubr i- miento de las vacunas están estrechamente vinculados. El des- cubrimiento, desarrollo y uso apropiado de las vacunas sigue siendo un reto para los inmunólogos en la actualidad.
En 1977 se observó en Somalia el último caso conocido de viruela contraída de manera natural. Esta temida enf er medad fue erradicada por la aplicación universal de una vacuna que no
4 INTR ODUCCI N P A R T E I
de vacunas eficaces
sanas. Además, existe acuerdo general en que las vacunas deben regularse y las personas deben tener acceso a información clara y completa sobre ellas. Si bien los reclamos de los críticos debe ser evaluados, muchos de ellos pueden responderse mediant un análisis cuidadoso y objetivo de los registros. Un ejemplo r e- ciente es la afirmación de que el conservador a base de mer cur io llamado timerosol, que se usaba en algunas vacunas, causa au-
tismo y fue la causa de aumentos recientes en la incidencia del trastorno, el cual se caracteriza por intensa introspección e inca- pacidad de relacionarse con otros. Este trastorno suele manif es- tarse entre las edades de uno y dos años, la ventana de tiempo en que se administran muchas vacunas (cap. 19). El gobier