Download - Inmunodeficiencias: VIH
CARACTERÍSTICAS MOLECULARES Y BIOLÓGICAS
0Miembro de la familia de los lentivirus de los
retrovirus animales.
0 Los lentivirus pueden producir una infección latente a
largo plazo de las células y efectos citopáticos a corto
plazo
0 Producen enfermedades lentamente progresivas y
mortales que incluyen síndromes de emaciación y
degeneración del SNC.
CARACTERÍSTICAS MOLECULARES Y BIOLÓGICAS
0Dos tipos muy relacionados de VIH:
VIH VIH-2
VIH-1
Es la causa mas
frecuente del sida.
Difiere en estructura
genómica y antigenicidad,
pero produce un
síndrome clínico similar.
ESTRUCTURA Y GENES DEL VIH
0 Formado por dos cadenas idénticas de ARN
contenidas dentro de un núcleo de proteínas víricas y
rodeadas por una cubierta formada por una bicapa de
fosfolípidos derivada del huésped, pero incluye
proteínas de membrana codificadas por el virus.
CICLO VITAL DEL VIRUS
0 La infección comienza cuando la glucoproteína de la
cubierta (Env) de una partícula vírica se une a CD4 y a
un correceptor que pertenece a la familia del receptor
de las quimiocinas.
0 Las partículas que inician la infección están en la
sangre, el semen u otros líquidos corporales y se
introducen en otro individuo mediante contacto sexual,
punción por agujas o transmisión transplacentaria.
MECANISMO DE ENTRADA DEL VIH A LA CÉLULA
CICLO VITAL DE VIRUS0 Los receptores de quimiocinas más importantes que actúan como
correceptores del VIH son CXCR4 y CCR5.
0 Todas las cepas del VIH pueden infectar a linfocitos T CD4+ humanos,
pero hay virus con tropismo por los macrófagos, o M-trópicos que se
unen a correceptores CCR5 y otros virus T- trópicos (más virulentos)
unidos a CXCR4.
0 Algunas cepas del virus también infectan tanto a líneas de linfocitos T
como a macrófagos (tropismo dual).
0 Las variantes del VIH se describen como:
X4 para la unión a CXCR4
R5 para la unión a CCR5
R5X4 para la capacidad de unirse a ambos receptores de quimiocinas.
0Una vez que el virión del VIH entra en una célula, las
enzimas del complejo de la nucleoproteína se activan y
comienzan el ciclo reproductor del virus.
0El núcleo nucleoproteínico del virus se rompe, el genoma
de ARN del VIH se transcribe en forma de ADN bicatenario
por la transcriptasa inversa vírica, y el ADN vírico entra
en el núcleo y la integrasa vírica cataliza la integración del
ADN vírico en el genoma de la célula del huésped.
0El ADN del VIH integrado se denomina provirus.
0Macrófagos potencian la transcripción de los genes del
virus.
0El inicio de la transcripción génica del VIH en los linfocitos T
se asocia a la activación de los linfocitos T por antígenos o por
citocinas.
0 Los activadores policlonales de los linfocitos T (fitohemaglutinina, y
citocinas como la IL-2, el TNF y la linfotoxina), estimulan la expresión
génica del VIH en los linfocitos T infectados.
0 La IL-1, IL-3, IL-6, el TNF, la linfotoxina, el IFN-γ y el GM-CSF
estimulan la expresión génica del VIH y la replicación del virus en los
monocitos y macrófagos infectados.
0 La estimulación de la transcripción génica permite la
activación de NF-κB y su unión a secuencias de las
RTL, fenómeno es importante para la patogenia del
sida.
0 La proteína Tat es necesaria para la expresión génica
del VIH y actúa potenciando la producción de
transcritos completos de ARN mensajero (ARNm)
vírico.
0 La síntesis de partículas víricas infecciosas maduras
comienza después de la producción de transcritos de
ARN vírico completos y de que los genes víricos se hayan
expresado como proteínas.
Transcritos de ARN vírico completos
Genes víricos expresados
como proteínas
Síntesis de partículas
víricas infecciosas
0Después de la transcripción de varios genes víricos, las
proteínas víricas se sintetizan en el citoplasma.
0 Los linfocitos T vírgenes son resistentes a la infección por
el VIH, porque estos linfocitos contienen una forma activa
de una enzima (APOBEC3G) que introduce mutaciones en
el genoma del VIH.
CICLO VITAL DEL VIH
0 La infección aguda (temprana) se caracteriza por la
infección de los linfocitos T CD-4 de memoria de los
tejidos linfáticos de las mucosas y la muerte de
muchos linfocitos infectados.
o Los tejidos mucosos son
los principales reservorios
de linfocitos T del cuerpo.
PATOGENIA
0Transición desde la fase aguada a fase crónica:
diseminación del virus, la viremia y la aparición de
las respuestas inmunitarias del huésped.
0En la fase crónica: los ganglios linfáticos y el bazo son
los focos de la replicación continua del VIH y de
destrucción celular.
Mecanismos de inmunodeficiencia producida por el VIH
0 Produce en último término un deterioro de la función de los
sistemas inmunitarios adaptativo e innato.
0 Una causa importante de la perdida de linfocitos T CD4 es el
efecto citopático directo de la infección de estas células por el
VIH.
0 Los defectos funcionales del sistema inmune de los pacientes
infectados por el VIH empeoran la inmunodeficiencia producida
por la reducción de los linfocitos T CD4.
0 La activación crónica de los linfocitos T puede
disponer a los linfocitos a la apoptosis.
0 Los macrófagos, las células dendríticas y las
células dendríticas foliculares pueden tener
también funciones importantes en la infección por
VIH y en la progresión de la inmunodeficiencia.
Reservorios del VIH y recambio vírico
0 El virus que se detecta en la sangre de los pacientes es
producido principalmente por los linfocitos T CD4 de
vida corta infectados, y en menor medida otras células del
sistema inmune infectadas.
0 En pacientes tratados con antirretrovíricos y mediante la
predicción de modelos matemáticos se han observado tres
fases de disminución de la viremia plasmática.
0 Estas curvas de disminución se han utilizado para predecir
la distribución del VIH en los diferentes reservorios
celulares.
0 Se piensa que más del 90% del virus que se encuentra en
el plasma es producido por células de vida corta.
0 Es muy probable que éstas sean linfocitos T CD4 activados
que son los principales reservorios y orígenes de virus .
0 Aproximadamente el 5% de los virus plasmáticos lo
producen los macrófagos que tienen un recambio más
lento (semivida de 2 semanas).
0 Una pequeña fracción de virus un 1% está presente en los
linfocitos T de memoria infectados de forma latente, por
eso se podría tardar décadas en eliminar este reservorio
del virus ya que los linfocitos son de vida prolongada.
Transmisión y epidemiología
0 Transmisión vertical por 3 vías:
Contacto sexual
El modo más frecuente de transmisión
De la madre al niño
Más frecuente dentro del útero o durante parto, también es
posible por leche materna
Inoculación en sangre
Más frecuente por compartir agujas o transfusión sanguínea
Evolución de la infección0Medir carga viral + conteo leucocitario (T CD4+)
para seguir la evolución de la enfermedad
FASES
Fase Aguda
Fase LatenteSIDA
FASE AGUDA
0 Síntomas inespecíficos
0 3 a 6 semanas posterior a la infección
0 Cifra máxima del virus en plasma
0 Linfocitos T CD4+ disminuyen moderadamente
VIH T CD4+
FASE LATENTE
0 Puede durar muchos años
0 Virus dentro de los tejidos linfáticos
0 Paciente asintomático o con infecciones leves
0 Citocinas como el TNF fomentan la producción del VIH
SIDA0 Linfocitos T CD4+ disminuyen por debajo de las 200 células/mm3
0 Infecciones oportunistas como:
Neoplasias: respuesta inmunitaria ineficaz contra virus oncógenos
Caquexia: efecto de citocinas sobre el apetito y el metabolismo
Degeneración del SNC: lesión neuronal por el virus o citocinas
Insuficiencia renal
0 Gran susceptibilidad por pérdida de linfocitos T CD4+
FA S E M A N I F E S TA C I O N E S C L Í N I C A S
Fase Aguda
Fiebre Cefalea Dolor faríngeo con faringitis Linfoadenopatía generalizada Erupciones cutáneas
FaseLatente
Reducción del número de linfocitos T CD4+ sanguíneos
SIDA
Infecciones oportunistas• Protozoos (Toxoplasma, Cryptosporidium)• Bacterias (Mycobacterium avium, Nocardia, Salmonella)• Hongos (Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidioides
immitis, Histoplasma capsulatum, Pneumocystis)• Virus (CMV, herpes simple, varicela zóster)
Tumores• Linfomas• Sarcoma de Kaposi• Carcinoma de cuello uterino
Encefalopatía Síndrome consuntivo
Respuestas Inmunitarias
0Expansión de linfocitos T CD8+ específicos frente a VIH
0 Linfocitos T CD8+ controlan la infección en fase aguda
0 Ineficacia por mutaciones de escape del virus
0 Linfocitos T CD4+:
Cooperación con la generación de linfocitos T CD8+
Median respuestas citolíticas contra células infectadas
0Anticuerpos detectables (anti-gp120 y anti-gp41) tras
6 a 9 semanas (diagnóstico)
BIBLIOGRAFIA
0Abbas A.K., Lichtman A.H., Pillai S.: Inmunologíacelular y molecular (Séptima edición). España: Elsevier(2012).
0Kindt T., Goldsby R., Osborne B.: Inmunología de Kuby(Sexta edición). México: McGraw-Hill Interamericana.(2007)