Download - Inmunidad Antitumoral
INMUNIDAD ANTITUMORALIN
MU
NO
LO
GÍA
MÉD
ICA
Lina Marcela Merlano & Jesús Turizo Hernández
Universidad de Sucre. Facultad Ciencias de la Salud. Programa de Medicina.
Objetivos
Aprender cómo reconoce y destruye el sistema inmune a las células tumorales.
Identificar los principales antígenos tumorales y su grado de inmunogenicidad.
Conocer las aplicaciones de la inmunología tumoral en el tratamiento del cáncer.
El cáncer es un importante problema de salud en todo el mundo y una de las causas
más importantes de morbilidad y mortalidad en niños y adultos.
Los cánceres se originan por la proliferación incontrolada y la diseminación de clones
de células transformadas.
Introducción
• En ocasiones aparecen células que ya no están sujetas a los mecanismos
normales de control del crecimiento tumor o neoplasia.
• El tumor que no es capaz de crecer por tiempo indefinido y que no invade los
tejidos circundantes sanos se denomina benigno.
• El que prosigue su crecimiento y se vuelve invasor de forma progresiva se
llama maligno cáncer.
• Además del crecimiento incontrolado, los tumores malignos emiten
metástasis.
Cáncer: origen y terminología
Figura 1: Crecimiento tumoral y metástasis
Características generales de la inmunidad antitumoral
• Los tumores expresan antígenos que son reconocidos como extraños por el
sistema inmune del individuo portador del tumor.
• Muchos tumores están rodeados por infiltrados de células mononucleares.
• Las respuestas inmunitarias no puede prevenir con frecuencia el crecimiento de
los tumores.
• El sistema inmunitario se puede activar por estímulos externos para matar de
forma eficaz a las células tumorales y erradicar los tumores.
Características generales de la inmunidad antitumoral
Figura 2: Demostración experimental de la inmunidad tumoral.
Antígenos tumorales
Se han identificado dos tipos de antígenos tumorales:
1. Antígenos específicos de tumor (TSA): Son únicos de las células
tumorales.
2. Antígenos asociados a tumor (TAA): También son expresados en células
normales.
En cánceres humanos y animales se han identificado diversos antígenos tumorales que pueden ser reconocidos por los linfocitos T y B.
Productos de genes mutados
• Algunos antígenos tumorales son producidos por mutantes oncógenos de
genes celulares normalesMutaciones puntuales, eliminaciones, translocaciones cromosómicas o inserciones de genes víricos
Afecta protoncogenes celulares y genes supresores de tumores
Productos sintetizados en el citoplasma de las células tumorales
Procesamiento de antígenos de la clase I
Mecanismo lítico: Perforinas y Granzimas
Caracterización de los mecanismos por los que los linfocitos T Citotóxicos (CTL) matan a células infectadas o tumorales
Figura 2
Productos de genes mutados
Figura 2: Demostración experimental de la inmunidad tumoral.
• Los antígenos tumorales pueden ser sintetizados por genes mutados
aleatoriamente.
Tirosinasa Biosíntesis de melanina Melanocitos normales
y melanomas Clones de LTC y LTH (Melanoma) Reconocen
péptidos de tirosinasa
Proteínas celulares con expresión anormal
• Los antígenos tumorales pueden ser proteínas celulares normales que se
expresan de forma anormal Melanomas
Antígenos de los virus oncógenos
• Los productos de los virus oncógenos actúan como antígenos tumorales y
desencadenan respuestas especificas de linfocitos T que pueden erradicar los
tumores.
• Virus de Epstein Barr (VEB)
Linfomas de linfocitos B y el Ca
nasofaríngeo
• Virus del Papiloma Humano (VPH)
Ca Cervical
• Adenovirus
Inmunodeficiencias
Virus de ADN implicados
Los antígenos proteínicos codificados por el virus se encuentran en el núcleo, citoplasma o membrana plasmática de las células tumorales.
Antígenos de los virus oncógenos
Capacidad de la inmunidad adaptativa de evitar el crecimiento tumoral inducido por virus de ADN.
Los linfomas por VEB, cáncer
cutáneo y de cuello uterino aparecen con
más frecuencia en
ptes inmunodepri
midos.
Infecciones por
adenovirus induce
tumores con mucha más
frecuencia en ratones
neonatales.
Los antígenos tumorales
codificados por virus no
son exclusivos de
cada tipo tumoral.
La inmunización de las mujeres con las proteínas de las cubiertas del VPH
previene las lesiones precancerosas en el cuello
uterino.
Antígenos oncofetales
Son proteínas que se expresan en concentraciones elevadas de células
cancerosas y en los tejidos fetales normales del desarrollo.
Antígeno carcinoembrionario (CEA)
• Molécula de adhesión celular que favorece la unión de las células tumorales
• Células del tubo digestivo y hepáticas de los fetos de dos a seis meses de edad.
• Ca de colón, páncreas, estómago y mama
α- fetoproteína (AFP)
• Saco vitelino e hígado.• Es sustituida por la albumina en la vida adulta.• Ca hepatocelular, tumores de células germinales,
canceres gástricos y pancreáticos.
Antígenos tumorales
RESPUESTAS INMUNITARIAS
FRENTE A LOS TUMORES
Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores
Células normales
Linfocitos NK
PTPP
PTK
P
PActivación Inhibición
Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores
Células tumorales
Linfocitos NK
Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores
Linfocitos NK
Células tumorales
NKG2D NKG2D NKG2D
MICA MICB UBLP
NKG2D NKG2D NKG2D
MICA MICB UBLP
DAP10
DAP12
DAP10
DAP12
DAP10
DAP12
α β α β α β
YX
XM
YX
XM
ITA M ITA M
NKG2D
DAP10 DAP12
P P
PI3K
Grb2
P
P
Src
SyK/ZAP70
Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores
Linfocitos NK
Células tumorales
FcγRIII
IgG
FcγRIII
IgG
FcγRIII
IgG
Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores
Linfocitos NK
Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores
Linfocitos NK
Las citocinas, como interferones e interleucinas (IL-2 e IL-12), potencian la
capacidad tumoricida de los NK.
La efectos antitumorales de estas citocinas se atribuyen a la estimulación de la
actividad de los NK.
Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores
Macrófagos
IFN-γ
H2O2
O2-
NO2-
TNF-α
Macrófago
Célula tumoral
Respuestas inmunitarias adaptativas frente a los tumores
Linfocitos T
El principal mecanismo de la inmunidad antitumoral es la destrucción de las
células tumorales por los LTC CD8+.
Los LTC pueden destruir tumores inducidos por carcinógenos y tumores
inducidos por virus de ADN in vivo.
Los LTC pueden realizar una función de vigilancia al reconocer y destruir a las
células potencialmente malignas que expresan Ag asociados a MHC I.
Respuestas inmunitarias adaptativas frente a los tumores
Linfocitos T
Respuestas inmunitarias adaptativas frente a los tumores
Linfocitos T
Respuestas inmunitarias adaptativas frente a los tumores
Linfocitos T
Respuestas inmunitarias adaptativas frente a los tumores
Anticuerpos
Los huéspedes portadores de tumores pueden sintetizar anticuerpos contra
diversos antígenos tumorales.
Los anticuerpos pueden destruir células tumorales mediante la activación del
complemento o mediante citotoxicidad celular.
EVASIÓN DE LAS RESPUESTAS
INMUNITARIAS POR LOS TUMORES
Edición tumoral
La edición tumoral consiste en la supervivencia y el crecimiento excesivo de
células tumorales variantes con menor inmunogenia.
Los antígenos tumorales pueden inducir una tolerancia inmunitaria específica.
Los antígenos tumorales son antígenos propios con los que entrará en
contacto el sistema inmunitario.
Las células tumorales presentan sus antígenos a los linfocitos maduros de
una forma tolerógena.
Edición tumoral
Los tumores pierden la expresión de los antígenos que desencadenan las
respuestas inmunitarias.
Los tumores pueden no inducir la aparición de LTC, porque la mayoría de las
células tumorales no expresa coestimuladores ni moléculas del CPH de la
clase II.
Los productos de las células tumorales pueden suprimir las respuestas
inmunitarias antitumorales
Evasión inmunitaria por los tumores
INMUNOTERAPIA ANTITUMORAL
Inmunidad antitumoral
Especificidad
Inmunidad activa Inmunidad pasiva
Potenciar la respuesta
inmunitaria débil
Administrar anticuerpos o LT
específicos de tumor
Generalidades
Estimulación de las respuestas inmunitarias antitumorales activas
Vacunación con células tumorales y antígenos tumorales
Estimulación de las respuestas inmunitarias antitumorales activas
Vacunación con células tumorales y antígenos tumorales
Estimulación de las respuestas inmunitarias antitumorales activas
Potenciación de la inmunidad antitumoral del huésped con coestimuladores y citocinas
Estimulación de las respuestas inmunitarias antitumorales activas
Potenciación de la inmunidad antitumoral del huésped con coestimuladores y citocinas
Inmunoterapia antitumoral pasiva con linfocitos T y anticuerpos
Terapia celular adoptiva
La terapia celular adoptiva es la transferencia de células inmunitarias cultivadas
que tienen reactividad antitumoral a sujetos portadores de un tumor.
Inmunoterapia antitumoral pasiva con linfocitos T y anticuerpos
Terapia celular adoptiva
Inmunoterapia antitumoral pasiva con linfocitos T y anticuerpos
Tratamiento con anticuerpos antitumorales
Los anticuerpos monoclonales específicos frente al tumor pueden ser útiles para
la inmunoterapia antitumoral específica.
Anticuerpos antitumorales
Opsonización, fagocitosis y la activación del complemento
Pacientes con linfoma de linfocitos B tratados con anti-CD20 → tratamiento más satisfactorio.
Trastuzumab → específico frente al producto del oncogén HER-2/Neu.
Inmunoterapia antitumoral pasiva con linfocitos T y anticuerpos
Tratamiento con anticuerpos antitumorales