Impacto de la Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE) en la enfermedad
de Fabry: Desenlaces clínicos
Conferencia Patrocinada
John Mauricio Lopera Vargas, MD
Impacto de la Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE) en
la enfermedad de Fabry: Desenlaces clínicos
J O H N M A U R I C I O L O P E R A VA R G A S , M D
P R O F E S O R FA C U LTA D D E M E D I C I N A U N I V E R S I D A D P O N T I F I C I A B O L I V A R I A N A
N E F R Ó L O G O P R Á C T I C A P R I V A D A H O S P I TA L PA B L O T O B Ó N U R I B E
N E F R Ó L O G O P R O G R A M A D E P R O T E C C I Ó N R E N A L S U R A
Declaración de Conflictos de Interés
John Mauricio Lopera Vargas, MD
¿Existen otras intervenciones en el manejo de la Enfermedad Renal Diabética?
El autor de esta presentación declara que no tieneconflictos de interés; no posee intereses comerciales conlaboratorios farmacéuticos o con ningún agenteterapéutico discutido en esta presentación.
El autor recibe honorarios para esta presentación por
Takeda Colombia.
laprensalibre.cr
Objetivos
Puesta al día sobre las diferentes Terapiasde Reemplazo Enzimático (TRE) en elmanejo de la enfermedad de Fabry, de talmanera que se revisen sus diferencias ybeneficios clínicos.
ASPECTOS GENERALES
Enfermedad de Fabry -Definición
Es una enfermedad de depósito lisosomal, contransmisión ligada al cromosoma X y causada pordeficiencia de la enzima alfagalactosidasa A (alfa-Gal) que provoca la acumulación sistémica de sussustratos.
GLOBOTRIAOSILCERAMIDA (Gb3)
GLOBOTRIAOSILESFINGOSINA
Orphanet journal of rare diseases. 2010; 5:30
Enfermedad de Fabry – Aspectos generales
Tomado de SifapTM
Enfermedad de Fabry – Aspectos generales
Prevalencia
Patrón de herencia
Inactivación al azar del cromosoma X (proceso de lionización).
1Fauci, 2008.
Patrón de herencia
Inactivación al azar del cromosoma X (proceso de lionización).
1Fauci, 2008.
70% muestran síntomas1
Enfermedad de Fabry
Manifestaciones clínicas
Generalidades – Enfermedad de FabryGeneralidades – Enfermedad de Fabry
Anormalidades renales y
disfunción renal
1. Mehta et al. Fabry disease: perspectives from 5 years of FOS, 2006..
Problemas en la córnea,
retina & cristalino
Pérdida auditiva,
tinitus, vértigo
Dolor quemante,
intolerancia al ejercicio &
calor
Manchas, erupciones e
inhabilidad para sudar
Disnea, dolor torácico,
desmayos y
palpitaciones
Alteración del flujo sanguíneo al
cerebro, riesgo incrementado de
ECV
Órganos afectados en la enfermedad de Fabry1
Diarrea,dolor,
hinchazón o
estreñimiento
Tsunami Cardiocerebrorenal
Diagnóstico - Adultos
Diagnóstico - Adultos
Diagnóstico - Adultos
Diagnóstico - Adultos
Diagnóstico - Adultos
https://es.wikipedia.org
Enfermedad de Fabry
Tratamiento
Terapéutica
Objetivo
El alivio de los síntomas, la reducción deldaño tisular y la prevención de lascomplicaciones tardías son los objetivosterapéuticos fundamentales del tratamiento enla enfermedad de Fabry.
Terapéutica
Recorrido de la terapéutica aplicada
en la Enfermedad de Fabry
Terapéutica
Recorrido de la terapéutica aplicada
en la Enfermedad de Fabry
Analgésicos, AINES, AnticonvulsivantesOpioidesAntiespasmódicos, anti diarreicosIECA, DiuréticosDiálisis y Trasplante renalCardiotónicos, DiuréticosAntiarritmicos, MCPD, CardiodesfribiladoresStents coronarios, Bypass coronarios
Terapéutica
Recorrido de la terapéutica aplicada
en la Enfermedad de Fabry
Analgésicos, AINES, AnticonvulsivantesOpioidesAntiespasmódicos, anti diarreicosIECA, DiuréticosDiálisis y Trasplante renalCardiotónicos, DiuréticosAntiarritmicos, MCPD, CardiodesfribiladoresStents coronarios, Bypass coronarios
TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
Terapéutica
Recorrido de la terapéutica aplicada
en la Enfermedad de Fabry
Analgésicos, AINES, AnticonvulsivantesOpioidesAntiespasmódicos, anti diarreicosIECA, DiuréticosDiálisis y Trasplante renalCardiotónicos, DiuréticosAntiarritmicos, MCPD, CardiodesfribiladoresStents coronarios, Bypass coronarios
TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
Terapéutica
Recorrido de la terapéutica aplicada
en la Enfermedad de Fabry
Analgésicos, AINES, AnticonvulsivantesOpioidesAntiespasmódicos, anti diarreicosIECA, DiuréticosDiálisis y Trasplante renalCardiotónicos, DiuréticosAntiarritmicos, MCPD, CardiodesfribiladoresStents coronarios, Bypass coronarios
TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
2001
Terapéutica
La Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE) y laschaperonas son las únicas aproximacionesterapéuticas.
Existen dos formas de la α-galactosidasa Acomercializadas en el mundo:
* Agalsidasa-alfa (Replagal®, Shire).
* Agalsidasa-beta (Fabrazyme®, Genzyme).
Definición medicamento biotecnológico
Los medicamentos biotecnológicos, también denominados fármacos biotec, pueden ser proteínas recombinantes, anticuerpos monoclonales, vectores para el transporte de material genético, fragmentos de anticuerpo, ácidos nucleicos, oligonucleótidos anti-sentido, vacunas, etc., que comparten la
característica de ser productos medicinales obtenidos a partir de técnicas de biotecnología (r-DNA, expresión génica controlada, métodos basados en
anticuerpos, etc.).
www.cedimcat.info/html/es/dir2471/doc26677.html
TRE disponibles
1. Barbey et al. Curr Med Chem Cardiovasc Haematol Agents 2004;2:277–86; 2. Garman & Garboczi. J Mol Biol
2004;337:319–35;
3. Replagal®. Summary of Product Characteristics. Shire Human Genetic Therapies; 4. Fabrazyme®. Summary of
Product Characteristics. Genzyme Therapeutics.
Producción de agalsidasa alfa
Producida por medio de la tecnología de activación génica.
Es la única agalsidasa derivada de células humanas.
Los carbohidratos N-terminal unido al dominio 1 es el responsable de
direccionar a la α-galactosidasa hacia el lisosoma.
Garman & Garboczi. J Mol Biol 2004;337:319–35.
Producción de agalsidasa alfa
Producida por medio de la tecnología de activación génica.
Es la única agalsidasa derivada de células humanas.
Los carbohidratos N-terminal unido al dominio 1 es el responsable de
direccionar a la α-galactosidasa hacia el lisosoma.
Garman & Garboczi. J Mol Biol 2004;337:319–35.
Producción de agalsidasa beta
Producida por tecnología de recombinación genética
El gen de la α-GAL es insertado dentro de las células de ovario de hamster
chino.
La secuencia de los aminoácidos de la agalsidasa beta es similar a la α-
galactosidasa humana.
Comparada con la agalsidasa alfa, agalsidasa beta contiene una mayor fracción
de carbohidratos sializados y fosforilados.
Garman & Garboczi. J Mol Biol 2004;337:319–35.
¿Qué evidencia existe?
Publicaciones en la enfermedad de Fabry, Update
e información clave
Update & Información clave
Update & Información clave
Update & Información clave
Update & Información clave • OBJETIVO
− Comparar LA EFICACIA Y SEGURIDAD de la TRE VS placebo, o no tratamiento, en pacientes con E. Fabry.
− Análisis y resultados de 9 estudios clínicosrandomizados controlados de AgalsidasaAlfa y Agalsidasa Beta
− Encontró que la TRE lidera una mejoría significativa en los depósitos endoteliales de Gb3 en la microvasculatura y mejora el dolor que afecta la calidad de vida, esto comparado con placebo.
Update & Información clave • OBJETIVO
− Comparar LA EFICACIA Y SEGURIDAD de la TRE VS placebo, o no tratamiento, en pacientes con E. Fabry.
− Análisis y resultados de 9 estudios clínicosrandomizados controlados de AgalsidasaAlfa y Agalsidasa Beta
− Encontró que la TRE lidera una mejoría significativa en los depósitos endoteliales de Gb3 en la microvasculatura y mejora el dolor que afecta la calidad de vida, esto comparado con placebo.
Update & Información clave • OBJETIVO
− Comparar LA EFICACIA Y SEGURIDAD de la TRE VS placebo, o no tratamiento, en pacientes con E. Fabry.
− Análisis y resultados de 9 estudios clínicosrandomizados controlados de AgalsidasaAlfa y Agalsidasa Beta
− Encontró que la TRE lidera una mejoría significativa en los depósitos endoteliales de Gb3 en la microvasculatura y mejora el dolor que afecta la calidad de vida, esto comparado con placebo.
NO HAY EVIDENCIA QUE SUGIERA,
BASADA EN COMPARACIÓN INDIRECTA,
DIFERENCIA EN LA EFICACIA ENTRE
LA AGALSIDASA ALFA Y AGALSIDASA BETA
Update & Información clave
Update & Información clave
CONCLUSION RELEVANTE
Los resultados del uso de la TRE a
largo plazo y su medición del riesgo
en morbilidad y mortalidad
relacionado con la E. Fabry AÚN
ESTÁ PENDIENTE POR
DEFINIRSE.
Update & Información clave
CONCLUSION RELEVANTE
Los resultados del uso de la TRE a
largo plazo y su medición del riesgo
en morbilidad y mortalidad
relacionado con la E. Fabry AÚN
ESTÁ PENDIENTE POR
DEFINIRSE.
En cuanto a la complejidad de las contracturas musculares
y la fiebre, fueron significativamente mayores en
Agalsidasa Beta VS grupos placebo
Update & Información clave
Update & Información clave
La efectividad a largo plazo de la Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE) de agalsidasa alfa en la Enfermedad de
Fabry: un análisis del RegistroInternacional de Fabry (FOS).
Introducción al FOS
FOS es un registro global de los pacientes con enfermedad deFabry, que están recibiendo o son elegibles para la TRE deagalsidasa alfa.
Iniciado en 2001.
Patrocinado por Shire (Lexington, MA, EE.UU.).
Objetivos:
Mejorar la comprensión de la historia natural de la enfermedadde Fabry.
Proporcionar alta calidad, en el mundo real, datos clínicos,análisis y pruebas para apoyar las mejoras en el tratamiento ymanejo de los pacientes con enfermedad de Fabry.
ERT, enzyme replacement therapy; FOS, FabryOutcome Survey; MA, Massachusetts.
BECK, M. et al. 2014; submitted.
FOS: un registro global de pacientes con Enfermedad de Fabryque reciben o son elegibles para la TRE de agalsidasa alfa
Objetivos de la evaluación general
Evaluar las consecuencias renales y cardiacas, ylos resultados de mortalidad y morbilidad para lospacientes no tratados previamente que reciben TREde agalsidasa alfa a partir del FOS, comparada conlas cohortes bien descritas de individuos no tratadosde estudios previamente publicados.
BECK, M. et al. 2014; submitted.
BECK M, et al. SSIEM 2014, Innsbruck, Austria, 2–5 September, P-
452.
TRE: Terapia de Reemplazo Enzimático; FOS, Fabry Outcome Survey.
Mortalidad en la enfermedad de Fabry
1. Beck, 2006. 2. Mehta, 2004.
Mortalidad en la enfermedad de Fabry
1. Beck, 2006. 2. Mehta, 2004.
Promedio de edad
de muerte1 (FOS)44.9 años 57.8 años
Mortalidad en la enfermedad de Fabry
1. Beck, 2006. 2. Mehta, 2004.
Promedio de edad
de muerte1 (FOS)44.9 años 57.8 años
Reducción en la
expectativa de vida2
Mortalidad en la enfermedad de Fabry
1. Beck, 2006. 2. Mehta, 2004.
Promedio de edad
de muerte1 (FOS)44.9 años 57.8 años
Reducción en la
expectativa de vida2
20años
Mortalidad en la enfermedad de Fabry
1. Beck, 2006. 2. Mehta, 2004.
Promedio de edad
de muerte1 (FOS)44.9 años 57.8 años
Reducción en la
expectativa de vida2
20años 15
años
Estudios de morbimortalidad y desenlaces clínicos
Tres cohortes tratadas fueron definidas para evaluarmorbidlidad, resultados renales y cardíacos
Pacientes que no habían recibido TRE
antes de inscribirse en la FOS
TRE: Terapia de reemplazo enzimático; H:
Hombres; M: Mujeres; FOS, Fabry
Outcome Survey.
BECK, M. et al. 2014; submitted
BECK M, et al. SSIEM 2014,
Innsbruck, Austria, 2–5 September,
P-452.
La cohorte de todos tratados de FOS: todos lospacientes excepto aquellos pre-tratados con otra TRE
La información para los grupos no tratados/placebo fueron derivados de las tres fuentes publicadas
Cohortes tratadas y no tratadas para comparación1,2
Efecto de la agalsidasa alfa sobre la cardiomiopatía
Tasa anualizada del cambio de LVMI (índice de masa ventricular izquierda)
En aproximadamente 5 años de seguimiento, los pacientes tratados con agalsidasa alfa tuvieron una tasa anualizadaminima de cambio en el LVMI, mientras que el LVMI aumentó en pacientes no tratados.
Status de la hipertrofiaventricular izquierda (LVH) alcomienzo del estudio
Cohorte cardiaca tratada evaluable de FOS 1,2 Kampmann, y otros (no tratados)3
Media de la pendiente de LVMI anualizada (SEM) [95% CI]*, g/m2.7/año
n n
HOMBRES
Total 710.33 (0.10)[0.13, 0.53)
39 4.07 (1.03)
LVH 290.19 (0.16)
[–0.13, 0.50]18 6.59 (8.5)
No LVH 420.47 (0.13)[0.22, 0.72]
No disponibie*
MUJERES
Total 930.48 (0.09)[0.30, 0.66]
39 2.31 (0.81)
LVH 450.77 (0.14)[0.49, 1.05]
15 3.77 (7.7)
No LVH 480.19 (0.11)
[–0.03, 0.41]No disponible*
Tasa anualizada del cambio de LVMI (índice de masa ventricular izquierda)
En aproximadamente 5 años de seguimiento, los pacientes tratados con agalsidasa alfa tuvieron una tasa anualizadaminima de cambio en el LVMI, mientras que el LVMI aumentó en pacientes no tratados.
Status de la hipertrofiaventricular izquierda (LVH) alcomienzo del estudio
Cohorte cardiaca tratada evaluable de FOS 1,2 Kampmann, y otros (no tratados)3
Media de la pendiente de LVMI anualizada (SEM) [95% CI]*, g/m2.7/año
n n
HOMBRES
Total 710.33 (0.10)[0.13, 0.53)
39 4.07 (1.03)
LVH 290.19 (0.16)
[–0.13, 0.50]18 6.59 (8.5)
No LVH 420.47 (0.13)[0.22, 0.72]
No disponibie*
MUJERES
Total 930.48 (0.09)[0.30, 0.66]
39 2.31 (0.81)
LVH 450.77 (0.14)[0.49, 1.05]
15 3.77 (7.7)
No LVH 480.19 (0.11)
[–0.03, 0.41]No disponible*
Tasa anualizada del cambio de LVMI (índice de masa ventricular izquierda)
En aproximadamente 5 años de seguimiento, los pacientes tratados con agalsidasa alfa tuvieron una tasa anualizadaminima de cambio en el LVMI, mientras que el LVMI aumentó en pacientes no tratados.
Status de la hipertrofiaventricular izquierda (LVH) alcomienzo del estudio
Cohorte cardiaca tratada evaluable de FOS 1,2 Kampmann, y otros (no tratados)3
Media de la pendiente de LVMI anualizada (SEM) [95% CI]*, g/m2.7/año
n n
HOMBRES
Total 710.33 (0.10)[0.13, 0.53)
39 4.07 (1.03)
LVH 290.19 (0.16)
[–0.13, 0.50]18 6.59 (8.5)
No LVH 420.47 (0.13)[0.22, 0.72]
No disponibie*
MUJERES
Total 930.48 (0.09)[0.30, 0.66]
39 2.31 (0.81)
LVH 450.77 (0.14)[0.49, 1.05]
15 3.77 (7.7)
No LVH 480.19 (0.11)
[–0.03, 0.41]No disponible*
Tasa anualizada del cambio de LVMI (índice de masa ventricular izquierda)
En aproximadamente 5 años de seguimiento, los pacientes tratados con agalsidasa alfa tuvieron una tasa anualizadaminima de cambio en el LVMI, mientras que el LVMI aumentó en pacientes no tratados.
Status de la hipertrofiaventricular izquierda (LVH) alcomienzo del estudio
Cohorte cardiaca tratada evaluable de FOS 1,2 Kampmann, y otros (no tratados)3
Media de la pendiente de LVMI anualizada (SEM) [95% CI]*, g/m2.7/año
n n
HOMBRES
Total 710.33 (0.10)[0.13, 0.53)
39 4.07 (1.03)
LVH 290.19 (0.16)
[–0.13, 0.50]18 6.59 (8.5)
No LVH 420.47 (0.13)[0.22, 0.72]
No disponibie*
MUJERES
Total 930.48 (0.09)[0.30, 0.66]
39 2.31 (0.81)
LVH 450.77 (0.14)[0.49, 1.05]
15 3.77 (7.7)
No LVH 480.19 (0.11)
[–0.03, 0.41]No disponible*
Tasa anualizada del cambio de LVMI (índice de masa ventricular izquierda)
En aproximadamente 5 años de seguimiento, los pacientes tratados con agalsidasa alfa tuvieron una tasa anualizadaminima de cambio en el LVMI, mientras que el LVMI aumentó en pacientes no tratados.
Status de la hipertrofiaventricular izquierda (LVH) alcomienzo del estudio
Cohorte cardiaca tratada evaluable de FOS 1,2 Kampmann, y otros (no tratados)3
Media de la pendiente de LVMI anualizada (SEM) [95% CI]*, g/m2.7/año
n n
HOMBRES
Total 710.33 (0.10)[0.13, 0.53)
39 4.07 (1.03)
LVH 290.19 (0.16)
[–0.13, 0.50]18 6.59 (8.5)
No LVH 420.47 (0.13)[0.22, 0.72]
No disponibie*
MUJERES
Total 930.48 (0.09)[0.30, 0.66]
39 2.31 (0.81)
LVH 450.77 (0.14)[0.49, 1.05]
15 3.77 (7.7)
No LVH 480.19 (0.11)
[–0.03, 0.41]No disponible*
Efecto de la agalsidasa alfa sobre la función renal
La función renal estratificada según el TFGe al iniciodel estudio
La función renal estratificada según el TFGe al iniciodel estudio
La función renal estratificada según el TFGe al iniciodel estudio
Análisis de morbilidad
Tiempo para el primer evento
Tiempo para el primer evento
16%
Tiempo para el primer evento
16% 45%
Edad al primer evento
Análisis de Mortalidad
Efecto de la Agalsidasa alfa sobre el tiempo medioestimado de supervivencia
Estudios de morbimortalidad y desenlaces clínicos
Estudios de morbimortalidad y desenlaces clínicos
Estudios de morbimortalidad y desenlaces clínicos
Análisis de historias clínicas retrospectivo de 10
años sobre las modificaciones cardiacas
morfológicas y funcionales en hombres y mujeres
que recibieron tratamiento con agalsidasa alfa.
El objetivo fue establecer una interpretación clara
de la efectividad a largo plazo de la agalsidasa alfa
en cuanto a la prevención y al control de la evolución
de la cardiomiopatía en la enfermedad de Fabry.
Resultados1. Clasificaciones de la NYHA y puntajes de la CCS
Resultados2. Evaluaciones de la estructura cardíaca
Resultados2. Evaluaciones de la estructura cardíaca
Resultados3. Evaluación de la función renal
Conclusiones
Resumen y conclusiones
Resumen y conclusiones
La TRE con Agalsidasa alfa ralentizó la progresión de laenfermedad renal por 5 años.
* varones y los que tenían mala función renal al iniciodel estudio.
La TRE de Agalsidasa alfa también pareció disminuir oestabilizar la progresión de la miocardiopatía.
* Incluso en pacientes con HVI al inicio del estudio.
El tratamiento pareció retrasar la morbilidad y tener un efectopositivo sobre la mortalidad.
Los resultados apoyan la eficacia a largo plazo de la TRE deagalsidasa alfa para retrasar la progresión de lascomplicaciones renales y cardíacas en pacientes conenfermedad de Fabry.
ERT, enzyme replacement therapy; LVH, left ventricular
hypertrophy.BECK, M. et al. 2014; submitted
Nuevas opciones terapéuticas
Indicaciones de Migalastat
Enfermedad de Fabry CON MUTACIONES SUSCEPTIBLES.
Las mutaciones de GLA susceptibles de tratamiento conmigalastat se encuentran en www.galafoldamenabilitytable.com.
Para mayores de 16 años.
Contraindicado con TFG < de 30 ml/min.
Genet Med. 2017; 19(4):430-438.
Migalastat
Figura adaptada de: Gal A et al. Chapter 33: The genetic basis of Fabry disease. In: Fabry disease: perspectives from
5 years of FOS; Eds: Mehta A et al. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006.
Mensajes para llevar a casa…
La Enfermedad de Fabry es una enfermedadmultisistémica, subdiagnosticada y potencialmenteletal que afecta tanto a hombres como a mujeres.
Existe un retardo importante en el diagnóstico delos afectados por falta de adecuada interpretación delos síntomas.
La TRE cambio el curso y pronóstico.
Mensajes para llevar a casa…
Hay dos terapias de reemplazo enzimáticodisponibles, una de origen humano y otra de origenanimal.
No se pueden comparar dos medicamentosbiotecnológicos en cuanto a su potencia pordiferencias en su dosis.
En cuanto a los beneficios cardiovasculares, laagalsidasa alfa evidencia beneficios importantes entratamientos a largo plazo.
Fuente:http://www.1freewallpapers.com/long-way-home/es
¡Gracias por su atención!
J O H N M A U R I C I O L O P E R A VA R G A S , M D
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