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CORTICOIDES:EFECTO
INMUNOMODULADOR
Julia GuerreroFisiología y Biofísica
ICBM- Medicina- U de ChileSantiago, Junio 5, 2010.
Corticoesteroide = corticoide
Hormona de naturaleza esteroidal sintetizada por células de la corteza de la glándula suprarrenal.
Acciones biológicas:• metabolismo hidratos de carbono• metabolismo (catabolismo) proteínas• inflamación y sistema inmune• electrolitos plasmáticos
Familias:• glucocorticodes: cortisol• mineralocorticoides: aldosterona• esteroides sexuales: Andrógenos: DHEA, DHEAS, androstenediona, 11hidroxiandrostenedionaEstrógenos: progesterona, estrógeno
Peso:• rn: 1/3 del riñón• 1 año: 1gr• 4- 5 años → adulto: 4 gr
• corteza: periférica (amarillo)• médula: central (gris)
Corteza:glomerulosa: aldosterona (SRA)fasciculata: cortisol (ACTH)reticular: andrógenos (ACTH)
Diferenciación funcional:“factores locales”• vascularización• inervación• matriz extracelular
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Biological effects
Efectos biológicos exacerbados
Reacciones adversas
EFECTOS BIOLOGICOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES
Metabólicos
Inmunológicos
Neurológicos/SNC
Electrolitos/PA
Via genómica
Via no-genómicaGR
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ORGANIZACION ESTRUCTURAL RECEPTORES NUCLEARES
CORTISOL
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↓ inflamación: ↑MKP, ↑IkB, ↓TNF, ↓ IL-1↓ crecimiento celular: c-Myc, cyclin, D3, CDK↓ angiogénesis: VEGF, IL-8↑ apoptosis: ↑Bcl-2
PROTEINA RECEPTORA DE CORTISOL:
Humanos: 5q31-32
no ligando endógenolocalización celular predominanteGRα- GRβregulación génica directa
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Webster JC, 2001
Citoquinas inflamatorias: TNFα e IL-1.Pérdida de sensibilidad del gen reportero de GR Guerrero J, unpublished
B
NS10 SS10NS10 SS10
p = 0.0012
chan
ge in
rela
tion
to N
S e
xpre
ssio
n
NS10 SS10
A
NS10 SS10
chan
ge in
rela
tion
to N
S e
xpre
ssio
n p = 0.00005C
D
NS10 SS10
Suero de pacientes que cursan con Shock sépticoCEM cells: línea humana de LLA (LT)
Otras líneas celulares humanas inmunes: Raji, K562
basal 1st day
hGR α
actin
BhGR β
actinbasal 1st day
D
Guerrero J, unpublished
PBM de pacientes sobrevientes de Shock séptico
GRα “clásico”
Isoformas de splicing
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MECANISMOS DE RESISTENCIA
1. Cortisol metabolización intracelular: 11βHSD exportación desde el citoplasma celular
2. GR: mutaciones gen GR: 5q31-32 polimorfismos gen GR nivel de expresión de GRα/tipo celular procesamiento alternativo del mRNA isoforma GRβ inicio alternativo de traducción modificaciones post-traduccionales: P, U, S heterocomplejo citoplasmático: chaperonas deacetilaciones del DNA(histonas)
GEN
PROTEINA
MUTACIONES:
*** POLIMORFISMOS DEL GR
Tissing WJE, 2003
TIPOS DE RECEPTOR: mismo gen… diferentes proteínas
Guerrero J, unpublished
Inducción de resistencia a la accion de dexametasonaPBMC sanos, suero shock séptico ó sanos, (+) LPS ó LPS/Dex → TNFα
NS-LPS NS-LPS/Dex
p= 0.0369
rela
tive
expr
essi
on o
f TN
Fα re
leas
ed:
chan
ge in
rela
tion
to N
S-L
PS
A
SS-LPS SS-LPS/Dex
rela
tive
expr
essi
on o
f TN
Fα re
leas
ed:
chan
ge in
rela
tion
to S
S-L
PS
ns
B
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COMPLEJO HISTONAS-DNAaccesibilidad al gen
Adultos EPOC tabáquicoInflmación crónica pulmonarEstrés oxidativoOtros inductores de daño??
Adenuga D, 2007
Lu NZ, 2006
TRADUCCION DEL mRNA
Sensibilidad celular a la acción de los glucocorticoidesdependerá de:
• ligando: biodisponibilidad - I. Suprarrenal
• proteína receptora: media señalización intracelular - especie específico - tipo celular (tejido) específico - influencia del ambiente peri-celular
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Dellinger RP, 2004
ISR:Shock resistente a catecolaminasCortisol sérico
Muestra “random”• <18 µg/dL• < 496 nmol/L
Post-ACTH (30 o 60min): aumento• < 9 µg/dL• < 248 nmol/L
Terapia:• 1-2 mg/kg• 50mg/kg infusion en 24h
Dellinger RP, 2008
Shock dependiente de catecolaminasISR sospechada o demostrada
Riesgo:• Shock séptico severo + púrpura• Terapia crónica esteroides• Enferm hipófisis o SR
Terapia:• Corticoides “dosis estres”• Hidrocortisona 50mg/m2/24h
ISR en sepsis severa Pediatría: mal pronóstico
Muestra “random” <18 µg/dL (< 496 nmol/L)Post-ACTH: ↑ < 9 µg/dL (< 248 nmol/L)
Corticoides en niños con sepsis severa:↑mortalidad (OR 1,9; IC95%: 1,7- 2,2) Markovitz BP, 2005
“Deben” tener algun FdR para cursar con ISR!!
Keh D, 2003
modulación de la respuesta inflamatoria
Keh D, 2003
Th 1
Th 2
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modulación de la respuesta anti-inflamatoria
citoquinas
receptores solubles
Keh D, 2003 Keh D, 2003
Candidato potencial a obtener beneficio de la terapia con glucocorticoides en UCI:
1. I. suprarrenal “verdadera”
2. I. suprarrenal “célula target”
absoluta
relativa
cortisol intracelular
proteina receptora
Aldosterona: efecto inmunomodulador????
Cortisol/GR-DNAAldosterone/MR-DNA
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ALDOSTERONA:
1. Inflamación crónica: Insuficiencia cardiaca
2. Inflamación aguda
3. Inflamación autoinmune
CD69 J Immunol. 2010 Jan 1;184(1):191-202
IL-2
IFN-γ
J Immunol. 2010 Jan 1;184(1):191-202
CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENO modulada por Aldosterona
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EN SUMA:
Efectos biológicos de cortisol → binomio hormona - receptor
Sensibilidad a cortisol: tejido específica
Sindromes de resistencia tisular inducible y transitoria
Futuro:• fármacos con minimo potencial reacción adversas• identificación receptor hormonal específico de tejido/función target
Agradecimientos:
Laboratorio de “Inmunomodulación Neuro-endocrina”Programa Fisiología y Biofísica- ICBMFacultad Medicina U de Chile
A Gocke, MD MScH Gatica, MD MScML Molina, MD MSc
Sra. Karime SalasSra. Rosario FloresSrta. Bernardita FernándezSr. René Millas
Muchas gracias !!