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HERRAMIENTAS DE LABORATORIO PARA INDIVIDUALIZAR EL TRATAMIENTO:
RESISTENCIAS Y NIVELES PLASMÁTICOS
Arrizabalaga J.
Alcamí J.
Dalmau D.
Delgado R
Miró JM.
Soriano V.
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Test de resistencias a ARV
Tipo de ensayo• Genotipo
Secuenciación del genoma detecta las mutaciones
• Fenotipo
IC50. “veces” con respecto a cepa control
• Fenotipo virtual
Predicción informática del PT a través del GT
Problemas
Interpretación complejaAlgoritmo mejor?Interacción mutaciones
Puntos de corte biológicos y clínicos
Faltan estudios prospectivos que lo validen
Datos de nuevas drogas
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INTERPRETACIÓN GENOTIPO
• Antes de nada es imprescindible la historia de tratamiento antirretroviral previa que el paciente haya llevado
– Tratamientos previos con 3TC
– Abandonos o paradas estructuradas, nada tiene que ver el genotipo en el momento del abandono o parada con el que se presente al cabo de un mes
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INTERPRETACIÓN GENOTIPOIAS-NRTI
• Multi NRTI (NAMs): Acúmulo de mutaciones M41L, D67N, K70R, L210W, T215 Y/F, K219Q/E. Deben estar todas o al menos 5. Resistencia a todos los NRTI salvo 3TC.
• Multi NRTI complejo 151: resistencia a todos los NRTI
• Multi NRTI inserción 69: resistencia todos los NRTI, salvo DAPD, no comercializado hasta la fecha
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INTERPRETACIÓN GENOTIPOIAS-NtRTI
• Multi NRTI complejo 151: Tenofovir mantiene sensibilidad
• Multi NRTI inserción 69: resistencia a tenofovir
• Multi NRTI (NAMs): 4 ó más NAMs conllevan aumento significativo de la R. a tenofovir, aunque parece ser imprescindible la presencia de la M41L ó sobre todo la L210W.
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INTERPRETACIÓN GENOTIPOIAS-NNRTI
• Multi NNRTI: la presencia de la K103N ó Y188L por sí solas confiere R a todos los NNRTI comercializados actualmente
• Multi NNRTI por acúmulo de mutaciones: La asociación de 2 ó más de las siguientes prácticamente invalida todos los NNRTI actuales. L100I, V106A, Y181C/I, G190S/A, M230L
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INTERPRETACIÓN GENOTIPOIAS-IP
• Resistencia multiproteasa. El acúmulo de 4-5 de las siguientes conlleva este tipo de R. L10F/R/I/V, M46I/L, I54V/M/L, V82A/F/T/S, I84V, L90V.
• Con Lopinavir no definidas mutaciones primarias y secundarias. 6 ó más mutaciones conllevan a disminución de respuesta. 8 ó mas fracaso. Mutaciones en posición 10, 20, 54 y 82 se han asociado a peor respuesta (CROI 2002. Abstract 559)
• Mutaciones puntuales consultar tablas texto.
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INTERPRETACIÓN GENOTIPO Algoritmos informáticos
• Programas informáticos en base a mutaciones puntuales y panel de expertos
• Heterogeneidad: discordancias debidas principalmente a ddI, D4T y ABV
• Requieren actualizaciones frecuentes http://hivdb.stanford.edu/hiv http://hiv-web.lanl.gov
• Problema en predecir las interacciones entre diferentes mutaciones, según aparezcan solas o asociadas entre ellas
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FIGURA 1: GRADO DE CONCORDANCIA EN LA INTERPRETACION DEL GENOTIPO PARA LOSDIFERENTES ANTIRRETROVIRALES, USANDO TRES DIFERENTES ALGORITMOS. (RCG-DAP,
ANRS FRANCES Y STANFORD HIVDB (22)
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FENOTIPO
• Puntos de corte biológicos. 2,5- 4 y 10 veces la IC50
• Puntos de corte clínicos. Nivel a partir del cual no va a haber respuesta. Definidos para ABV (6,5), LPV (20), TFV (4), ddI y D4T (1,7)
Niveles menores de 2,5 deben ser interpretados con precaución, sirven en series amplias y estadística, pero quizá no en la individualización (variabilidad intramuestra puede ir entre 1 y 2 veces)
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FENOTIPO VIRTUAL
• VENTAJAS
Correlación > 80% para la mayoría de ARV
Reduce la compleja interpretación del genotipo
Precio con respecto al fenotipo
• INCONVENIENTES
La fiabilidad dependerá del número de emparejamientos que puedan producirse de la muestra real y la base de datos.
Problemática de falta de datos de drogas nuevas
Su utilidad deberá ser validada por los estudios prospectivos actualmente en marcha
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MONITORIZACIÓN NIVELES TERAPÉUTICOS
• NRTI: no utilidad ya que la forma activa es la trifosfato intracelular
• NNRTI: usualmente niveles que están muy por encima, pero a nada que bajen peligro por barrera genética baja
• IP: Aplicabilidad clínica mayor que en el resto de grupos
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CORRELACION NIVELES-EFICACIA
• SAQ, RTV, APV, IDV. Se han correlacionado los niveles bajos con fracaso
• NFV: absorción retardada, 33% transformado en metabolito M8. A pesar de todo, se ha encontrado correlación
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CORRELACION NIVELES-EFICACIAasociaciones de IP +/- RTV baby dosis
• Asociaciones de SAQ+NFV y SAQ+RTV datos contradictorios
• LPV(RTV)+APV. Atractivo en rescate. Se produce disminución de niveles de APV y sobre todo de LPV, por ello niveles imprescindibles en situaciones en las que ser presume IC50 elevada (rescate)
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CORRELACION NIVELES-TOXICIDAD
• RTV: alts. G-I, hiperTG y parestesias• IDV: cólicos nefríticos, hematuria relacionados
con Cmax elevada• EFV: SNC con niveles superiores a 4000
microgramos/litro de Cmax• NVP: hepatotoxicidad si niveles superiores a 6
de Cmax• En fallo hepático: baja el aclaramiento y
aumenta la Vm de NFV.
Baja el aclaramiento de EFV, aunque también su absorción no variando el AUC
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EVIDENCIAS EN MNT
• VIRADAPT: Subestudio. Correlaciona medición de niveles con CV
• ATHENA: Naives. Medición de niveles de IDV y NFV correlacionados con eficacia. Medición también correlacionado con menor toxicidad de IDV
• PHARMA-ADAPT: Pretratados. No correlación entre MNT y CV
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CONTROL DE CALIDAD
• Muestras a 13 laboratorios de diferentes países. Mediciones satisfactorias en los siguientes porcentajes:
IDV 72%; NFV 77%; RTV 83%; SAQ 92%
EFV 74%; NVP 62%
• Modelos Bayesianos de cara al futuro
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INDICACIONES DE LA MNT
• Uso rutinario (CIII)Datos insuficientes para uso rutinario (subgrupo Athena)Pudiera usarse cuando un ARV se usa a dosis no habituales
• Fallo hepático (BIII)• Interacciones medicamentosas (BIII)
IP+NNRTI; IP+IP+RTV Baby dosis; IP+inductor/inhibidor CYP3A4
• Reducción de toxicidad (CIII)Niveles altos pueden permitir reducciones
• Fracaso de tratamiento (CIII)Escasos casos de intensificación o ausencia de resistencias
• Monitorización de adherencia (CIII)Escaso valor. Sólo la ausencia total de niveles es un buen marcador de no adherencia.
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