• Médica Pediatra, Hepatóloga
• Secretaria General de ALAPE
• Miembro integrante del Programa Nacional de Hepatitis Virales.
Ministerio de Salud y Ambiente. Argentina
Declaro que no existen conflictos de intereses
Dra Margarita Ramonet
Hepatitis Virales: prevención, diagnóstico y
tratamiento
¿Porqué se considera a las Hepatitis
Virales como un verdadero problema
mundial?
• Por el número de personas infectadas
• Por la morbi-mortalidad
• Por la gran demanda de recursos médicos
y económicos que requieren su
diagnóstico, tratamiento y prevención
Conceptos Claves
• El desarrollo del tracto hepatobiliar: “inmadurez”
• Los niños presentan enfermedades específicas, como la Hepatitis Neonatal y Atresia Biliar.
• En Hepatitis Virales (A, B, C) existen aspectos únicos y relevantes.
• La preocupación principal es el manejo adecuado del crecimiento y desarrollo, en esta etapa de la vida.
• Existe un amplio espectro de Enfermedades hepáticas crónicas: HAI, cirrosis, Colestasis familiares, etc
Balistreri W, AASLD ´03
En el período neonatal: múltiples
etiologías
• Todo lactante de más de 2 semanas de vida,
con ictericia:
• Historia clínica perinatal detallada
• Bilirrubina total y directa
• ALT/ AST/ F.Alcalina / ¥ GT
• T.Protrombina/ Proteinograma/ Hemograma
• Glucemia/ Cuerpos reductores en orina
• Observación del color de las deposiciones
• Ictericia /Hepato-esplenomegalia/Ascitis
• Vómitos
Anictérica
Inaparente Ictérica Prolongada
Recaída Colestática
Hepatitis Aguda A
Complicaciones
Piel
Hematológicas
Renales
Pancreáticas
Neurológicas
Extrahepáticas Autoimmunidad
Hepatitis
Autoinmune
Insuficiencia
Hepática Aguda
Hepatitis
Fulminante
El laboratorio en las Hepatitis Virales
• Marcador de injuria hepática:
AST / ALT
• Marcadores de flujo biliar:
Bilirrubina total /directa
Fosfatasa Alcalina/ GGT
• Medida de función hepática:
Albúmina
T. Protrombina (INR)
F. de coagulación (V)
CARACTERISTICAS GENERALES
DE LA HAV
• Transmisión: Fecal - oral
• Mortalidad: Baja
• Cronicidad: No
• Secuelas: No
• Control: Medidas sanitario –
ambientales
Inmunoglobulina
Vacuna Hepatitis A
DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO
• IgM- anti HAV Infección reciente
Valor diagnóstico
• IgG- anti HAV Infección pasada
Valor epidemiológico
y pre- vacunación
FASES DE LA INFECCION HAV
2 4 6 8 1
0
1
2
ALT
INCUBACION “SINTOMATICO” CONVALESCENCIA
viremia
excreción fecal
anorexia, malestar
fiebre, cefalea
ictericia
Semanas Infección
HAV
IgG anti
HAV
IgM anti
HAV
INFECCION HAV EN POBLACION
PEDIATRICA EN ARGENTINA
Gonzalez J y col. Acta Gastroent Latinoamer, `97
• Tucumán 81,4% n: 3699
• San Justo 57,8% E: 1-10 años
• Rosario 46,5%
• Trelew 41,9%
• Ciudad BsAs 29,4%
Tasa total: 51,5%
Buenos Aires
Síntomas Niños 1-10 años (%)
Náusea / Vómitos 70
Ictericia 78,4
Coluria 70
Diarrea 60
Dolor abdominal 60
Malestar / Fatiga 50
Fiebre 45
Anorexia 45
Mialgias 5
HEPATITIS VIRAL AGUDA Diagnóstico y seguimiento (n:4226) Período 81 – 99
INCIDENCIA DE HALLAZGOS CLINICOS EN
HEPATITIS A EN UNA POBLACION DE 4226
NIÑOS
Ramonet M et al . J Pediatr Gastroenterol Nutr 31: 453A, 2000
HEPATITIS VIRAL AGUDA Diagnóstico y seguimiento (n=4226 Período 81-99
ETIOLOGIA HEPATITIS TIPICA
HEPATITIS ATIPICA
Edad: 5,8 (1-18 a.)
Hosp. Prof. A. Posadas
Buenos Aires - Argentina
RECONOCIMIENTO PRECOZ DE LA FALLA
HEPATICA FULMINANTE
Anorexia persistente
Ictericia progresiva
Disminución del tamaño hepático, sin mejoría clínica
Recaída de los síntomas iniciales
Tiempo de Protrombina prolongado
Disminución de la albúmina
Pronunciada elevación de TGO o TGP
Bilirrubina > 20 mg/dl
Desarrollo de ascitis
Aparición de alcalosis respiratoria
Hipoglucemia
Cambios neuropsiquiátricos y enlentecimiento del
EEG Sokol, R. `95
Acute Liver Failure:
Experience with 210 patients
May 1982 to September 2002
n: 210 children
• Age (mean ± SD): 5,33 years (r: 12 m - 17,4 y)
87% < 10 years
63,5% < 5 years
• Sex (male / female): 107/103
Ciocca M, Ramonet M, et al, Arch Dis Child 2008;93:48-51
Acute Liver Failure:
Experience with 210 patients
61%32%
7%
Hep A Ind Others
5/1982 - 9/2002 Age: 5.3 years (1.1 - 17.4 y)
53% fem 87% < 10 y
Ciocca M, Ramonet M et al. Arch Dis Child 2008
Hepatitis A in Argentina (2004-2011)
Year
88.3%
Source: National Ministry of Health
Vaccine
La Inmunización Universal para HAV en la infancia
es : Sencilla y conveniente
Infecciones asintomáticas: significativo número de
casos no registrados
Los niños juegan un rol importante en la
transmisión del HAV
Seguridad y alta eficacia de las vacunas
disponibles
Conclusiones
Conclusiones del Global Hepatitis A
Meeting. Miami ´07
• HAV es una significativa causa de morbilidad mundial
• La mortalidad global es baja, pero casos de HF existen
• HAV es una de principales causas de Tx H, por FHA
• Faltan datos epidemiológicos en algunos países
• Es necesario incrementar al vigilancia y estandarizar la recolección de datos y definición de casos.
• Las mejoras sanitarias debieran complementarse con los Programas de Inmunización con HAV en países de intermedia endemicidad
• La mayoría de los análisis económicos de salud han demostrado que la vacunación en grupos de riesgo es costo-efectiva
Conclusiones del Global Hepatitis A
Meeting. Miami ´07
• Se obtuvo Consenso sobre los pasos a seguir en la prevención del HAV, a nivel del país
* Invertir en una segura vigilancia de datos, para documentar la carga de enfermedad, brotes, etc
* Apoyo de las Políticas sanitarias
* Análisis económico de las conductas de salud
• Fue reconocido que es urgente el control global del HAV, por el rol que ocupa la enfermedad
• Necesidades futuras
* Revisión de la posición de OMS sobre HAV
* Colocar HAV en Agenda internacional
* Organizar el 2º Global HAV Meeting en 2010 en 2011
• > 6000 millones Población general
• 2000 millones Personas con marcadores
de infección HBV
• > 350 millones Portadores crónicos*
- 57% Cirrosis; - 78% HCC
• 600.000 Muerte / año
* 20 - 40% infección perinatal.
Viral Hepatitis, January, 2011
HBV
MAGNITUD DEL PROBLEMA
CARACTERISTICAS DE LA INFECCION
HBV
• TRANSMISION: PERINATAL / PARENTERAL
SEXUAL / HORIZONTAL
• MORTALIDAD: ALTA EN PORTADORES
• CRONICIDAD: SI RN = 90%; ADULTOS < 10%
• SECUELAS: CIRROSIS - CANCER HEPATICO
• CONTROL : VACUNA HBV / HBIG
SANGRE SEGURA
PRECAUCIONES UNIVERSALES
Diagnóstico: marcadores serológicos para HBV
• HBsAg (Antígeno de superficie): infección aguda o crónica
• HBcAg (Antígeno core): solo se detecta en el hígado
• HBeAg (Antígeno e): infección activa, replicación, más de 8
semanas sugiere cronicidad
• Anti HBc IgM (Anticuerpo IgM del core): índice precoz de
infección aguda, 6 meses de duración. Ausente en crónicos
• Anti HBc (Anticuerpo total del core): indica contacto con el
HBV. Presente en agudo, crónico, portador, curado
• Anti HBs (Anticuerpo del HBV): recuperación de la
infección. Inmunidad por enfermedad o vacuna
• HBV- DNA (DNA del HBV): replicación viral activa , aguda o
crónica. Importante para el tratamiento
TRANSMISION PERINATAL HBV
Inmunoprofilaxis
Pasiva - Activa
Eficacia 95%
Pasaje a la
cronicidad
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Neonatos Niños < Niños > Adultos
Rie
sgo (
%)
Hepatitis B y Embarazo
• Riesgo de Transmisión Perinatal (TP) y enfermedad crónica:
* Aumenta la carga global de la enfermedad
* La mayoría de la transmisión ocurre en el momento del parto (70 a 90%)
* Efectividad de la estrategia de vacunación (75 a 85%)
* Reducción de la incidencia de HCC (50%)
• Imunoprofilaxis: carga viral materna alta: 32%
• Oportunidades: “screening” e inmunoprofilaxis adecuada
• Vigilancia epidemiológica.
Jonas M, et al. Liver Inter 2009; 29(Suppl 1):133-139
Hepatitis B y Embarazo
Madre
• ¿Empeoramiento de la Hepatitis durante el embarazo?
• ¿Empeoramiento de la Hepatitis después del parto?
• ¿HBV y otras enfermedades durante el embarazo?
• ¿Forma de parto?
Robotin MC. WJH, 2011
RN
• ¿Transmisión del HBV?
• ¿Teratogenecidad de las drogas?
• ¿Riesgo de Fallo Hepático Agudo?
• ¿Lactancia materna?
• El HBsAg puede ser detectado
en la leche materna
• No hay diferencias en la tasa de
infección HBV, entre los
alimentados con pecho vs
alimentados con fórmulas
• La AA Pediatría:
* No considera una
contraindicación en RN que
recibieron una adecuada
Inmunoprofilaxis pasiva-activa
• Análogos de nucleótidos
pueden detectarse en LM
Gartner LM, et al Pediatrics 2005
• No tiene efecto en la TP del HBV
• La cesárea no modifica la incidencia de falla de la inmunoprofilaxis
• Si no se dispone de inmunoprofilaxis, la cesárea podría reducir la TP del HBV
Wang J, et al Chin Med J 2002
Lactancia Materna
Forma de Parto
Transmisión del HBV: ¿Cuándo
ocurre?
• Transmisión Intraútero:
* Poco frecuente (< 10%) asociado con niveles de DNA-HBV
• Durante la amniocentesis
* Poco frecuente
• Transmisión al nacimiento:
* Madre HBeAg (+): 85%
* Madre HBeAg (-): 31%
Towers CV et al. Am J Obstet Gynecol 2001
Wang Z et al. J Med Virol, 2003
¿Puede el tratamiento antiviral reducir la
TP del HBV?
• La prevención de la transmisión no es completa, aún en
casos de éxito con el tratamiento con LAM
• La administración de LAM, 1 mes antes del parto, reduce
la transmisión de un 28%(controles) a un 12,5%
* Todos los RN reciben Profilaxis convencional
* Altos niveles de viremia materna se asocia a falla de la
inmunización: - DNA-HBV < 150: 0% de TP
- DNA-HBV > 150: 32% de TP
• No se hallan efectos adversos con LAM
Kazim SN et al. Lancet 2002
van Zonneveld M et al. J Viral Hepat ‘03
Tratamiento antiviral para la Hepatitis B
durante el embarazo
• Indicaciones principales:
• Prevención de la TP a los recién nacidos
• Tratamiento de la Hepatitis crónica a la madre
* Terapia antiviral en la mujer embarazada
* Terapia antiviral planificada en las mujeres
jóvenes HBV positivas
Recomendaciones para mujeres
infectadas VHB que quieran embarazarse
• Mujeres con leve enfermedad hepática, y baja viremia
- Embarazo antes del tratamiento
• Mujeres con moderada enfermedad hepática, sin cirrosis
- Tratamiento antes del embarazo; si hay respuesta, suspender el tratamiento antes del embarazo
• Mujeres con avanzada enfermedad hepática
- Tratamiento antes y durante el embarazo; continuarlo luego del parto
• Mujeres con leve enfermedad hepática, y alta viremia
- Tratamiento en el último trimestre con drogas, categoría “B”
Wedemeyer H et al Dtsch Med Wochemschr 2007; 132:1775-1782
RESPUESTA A LA VACUNA
• La seroprotección contra la enfermedad clínica está
presente cuando los niveles de anti- HBs son 10
mlU/ml.
• Hipo-respondedores: > 2,1 y < 10 mlU/ml
• Baja respuesta: 10 y 100 mlU/ml
• Buena respuesta: > 100 mlU/ml
Luego de un esquema de 3 dosis ( 0-1-6 )
Shouval D, EASL ‘02
INMUNIZACION UNIVERSAL
HBV
• En el 2001, de los 216 países del mundo, 130
incorporaron la vacuna del HBV en el
Calendario Nacional
• En el 2003, son 168 los países.
Representa ~ 84 % de la cohorte anual de
los RN
Internacional Consensus HBV ‘02; Australia ‘03
HEPATOCARCINOMA
(Taiwan)
NIÑOS de 6 a 9 años
´74 - ´84 0,53 / 100.000 hab.
(antes ´84: HBsAg +: 15-20%)
´84 – ´86 0,13 / 100.000 hab.
Pediatrics, ’97
Historia natural de la HBV en Pediatría
• Infección aguda:
- Raramente sintomática
- Adolescentes
- RN hijos de madres anti-HBe +(H.Fulminante)
• Infección crónica:
- Edad de la infección
- Modo de transmisión
• Fases: 1. Tolerancia inmune; 2. “clearence”
inmune; 3.remisión
• Seroconversión HBeAg a anti Hbe: 30% - 10 años
Consenso Argentino de Hepatitis B- 2011|
Historia natural de la HBV en Pediatría
• HBeAg (+): asintomáticos ; ALT: normales;
60% fibrosis leve; 20%, moderada a severa
• Anti HBe (+): 90% son portadores (adultez)
50% DNA-HBV (+) 10 años después de la
seroconversión
• Control con α fetoproteína y ecografía
• DNA- HBV: actividad de la enfermedad, a >
nivel > progresión a la cirrosis y HCC.
Consenso Argentino de Hepatitis B- 2011|
TRANSMISION VERTICAL
HOSPITAL NACIONAL A. POSADAS
1985 - 2011
Screening en embarazadas
69 HBsAg +
68 RN Inmunoprofilaxis
Pasiva- activa
Seguimiento: 1 - 26 años
64 Niños con anti-HBs + ( > 10 mlU/ml)
Logros del Programa
• El Programa Nacional de Vacunación
incorpora al Calendario Nacional la vacuna
antihepatitis B al Recién Nacido, 2º y 6º mes
Resol. 940/2000
• En el Htal. Prof. Dr. A. Posadas el promedio
de cobertura al RN en el período 12/00 a
01/03 fue de 99%
0 20 40 60 80 100 120
LA RIOJAJUJUY
CHUBUTBUENOS AIRES
SANTIAGO DEL ESTEROSALTA
CORDOBALA PAM PASAN JUAN
SAN LUISCHACO
PAISCORRIENTES
SANTA FEENTRE RIOS
M ISIONESTUCUM AN
CATAM ARCASANTA CRUZ
M ENDOZACABA
TIERRA DEL FUEGONEUQUEN
RIO NEGROFORM OSA
Fuente: notificaciones al Programa Nacional de Inmunizaciones-
Ministerio de Salud de Nación
Cobertura país:
83,7%
Cobertura de Vacunación anti - Hepatitis B, antes de las 12 horas de RN
Argentina 2007
Tratamiento de Hepatitis crónica B
• Niños mayores de 2 años
• Nivel de ALT/AST persistentemente > (x2)
• Biopsia hepática: actividad inflamatoria, fibrosis.
• Evidencias de replicación viral activa:
HBsAg + y nivel de DNA-HBV >, más de 3 meses
• Drogas aprobadas por la FDA:
• IFN α, Lamivudine, y Adefovir (> de 12 años)
• Tasa de respuesta: IFN α: 26% vs controles: 11%.
Con Lam: 23% vs 13% (mutantes); Ade: 22%
Consenso Argentino de Hepatitis B- 2011|
Conclusiones
• La Inmunoprofilaxis pasiva-activa: mejor medida de prevención de TP
• Falla de Inmunoprofilaxis se asocia a madres con HBeAg+, DNA HBV
• El tratamiento antiviral profiláctico debe indicarse cuando los niveles de HBV DNA >150 pg/ml , en la madre, y ponen en riesgo la TP, a pesar de la Inmunoprofilaxis pasiva – activa.
• Planificación familiar, antes del embarazo.
• No hay guías
• Telbivudine y Tenofovir están clasificadas por la FDA, como clase B. LAM clase C.
• El tipo de parto no influye en la probabilidad de TP del VHB, y la lactancia materna no está contraindicada
HCV EN PEDIATRÍA
• Enfermedad leve o asintomática
• Remisión espontánea en < 10%
• Leve alteración de la ALT (~ 50%)
• Baja carga viral *
• Fibrosis con la evolución
• Cirrosis poco frecuente, menos del 8%
* Fluctuaciones de la viremia
HCV EN PEDIATRÍA
• Factores de Riesgo de los adultos
• Transmisión Perinatal
• Historia Natural
• Presencia de severa fibrosis / cirrosis
• Tratamiento óptimo en niños NO está bien definido
• No se dispone de una vacuna
Jonas M, Boston,´00
DIFERENCIAS DE LA INFECCIÓN HCV
CON EL ADULTO
• Historia Natural
• Modo de adquisición del virus
• Complicaciones
• Tratamiento
Hepatitis C Epidemiología
Prevalencia de la infección crónica: 1,5 – 3% de la
población mundial
Tasa Transmisión Perinatal del HCV: 5 - 6%
al 10 - 11% si la madre es RNA HCV +
No hay evidencias que demuestren que el parto
vaginal sea un factor de riesgo, ni que la cesárea
desempeñe un efecto protector
La lactancia materna no es considerada como un
factor de riesgo para la TP
Hepatitis C Epidemiología
El tamizaje rutinario en embarazadas ( anti HCV)
no está recomendado, salvo en grupos de riesgo,
como drogadicción EV, HIV, etc
Transmisión intrafamiliar es poco frecuente: 4 - 7%
En los hijos de madres HCV +: realizar a los 2 a 6
meses: RNA HCV por PCR, y entre los 18 - 24
meses: anti HCV
Tasa de remisión espontánea: 0 – 21% (3 años)
Indicación de tratamiento
• A partir de los 3 a 5 años de edad
• Niños con hepatitis crónica:
* Persistencia de replicación viral con RNA-
HCV positivo por más de 6 meses.
• Biopsia hepática: inflamación, fibrosis,
esteatosis.
• Independiente de la
* Forma de transmisión
* Nivel de ALT/AST
Hepatitis C Crónica: Tratamiento
• La asociación PEG-IFN y Ribavirina:
(Aprobado por FDA en ‘08, EMA en ‘09)
• RVS del 40 - 53% para genotipo 1
• RVS del 93 – 100% para genotipos 2 y 3.
• Duración: 24 a 48 semanas
• Factores asociados a mejor respuesta:
• Genotipos diferentes al 1
• Bajos niveles séricos de RNA – HVC pre-tratamiento
• Boceprevir y Telaprevir (inhibidores de la proteasa) sin
datos en Pediatría. No usar en < 18 años
Hepatitis C
Cirrosis HCC y descompensación
Adultos Varón
Alcohol
Infección a edad avanzada
ALT elevada continua
Tiempo
Mujer
Infección en joven
ALT normalizada
Riesgo alto Riesgo bajo
Hepatitis C en niños
sin enfermedades subyacentes
Multicéntrico
España- Italia N: 199 niños
8% cura
8% normaliza ALT , RNA VHC +
84% ALT elevada, RNA VHC +
0.5% Descompensación
Trasplante
EVOLUCION > 6 meses
media seguimiento: 5.3 ± 4.5 años
Beneficios Tratamiento HCV
Respuesta completa
ALT
sostenida
normal
RNA-VHC
indetectable
Período de tratamiento
98%
indefinida
+ 6º mes
Curación?
Hepatitis C Crónica: Tratamiento
• Infección con el HCV es infrecuente
• < exposición parenteral
• Pacientes asintomáticos
• Necesidad de estudios multicéntricos
Pruebas terapéuticas pediátricas:
“Problemas”
Fondos estimados para investigación en
hepatitis virales para los próximos 5 a 10 años
• HAV : U$S 5 Millones
• HBV : U$S 5,5 Millones
• HCV : U$S 14,5 Millones
• H. Fulminante : U$S 6 Millones
TOTAL: U$S 30,5
Schwarz K, Balistreri W J Pediatr Gastroenterol Nutr ´02
En Hepatitis Virales:
La historia natural y los hallazgos clínicos de los
diferentes tipos de hepatitis son diferentes a otras
etapas de la vida.
• HAV: Rol de “ Reservorio” en < de 6 años
y Fulminantes
• HBV Formas Asintomáticas
• HCV
• Oportunidad de la Prevención
LA INMUNIZACIÓN SIGUE
SIENDO EL ÚNICO AVANCE
MÉDICO AL ALCANCE DE LA
INMENSA MAYORÍA
Estado Mundial de la Infancia 1995
UNICEF