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FORMAS NO INFECCIOSAS DE SHU (SHUa)
• SGUa se asocia con mutaciones en genes del complemento
• 50% de los px con SHUa portan mutaciones en genes de complemento.
• Codifican proteinas reguladoras – Factor H (15-20% de px)– MCP (10-15% de px)– Factor I (5%)
• O proteinas que participan en la formacion de C3-convertasa de la vía alternativa:
– Factor B (2%)– C3 (5%)
• Lo relevante de este estudio en relacion a los mecanismos patogénicos del SHUa fue:
• Las mutaciones no se distribuyen de forma uniforme en la molécula del factor H.• Se agrupan en la región C-terminal:
– Lugar donde se sugiere esta la alteración funcional implicada en la protección de superficies, lo que desencadena a la patología.
• Las mutaciones asociadas a SHUa que:
• Las mutaciones alteran la capacidad de las proteinas reguladoras de proteger a las celulas y tejidos del organismo.
• Todo esto frente a la acción del complemento
• No afectando su capacidad para controlar la homeostasis del complemento en plasma.
• Entonces:
• Los px con SHUa tienen niveles normales de C3 y C4 en plasma.
• Confirmando que el SHUa no se da por una deficiencia clásica del complemento.
• Es mas una “autolesion” por el sistema del complemento por la perdida de la regulacion de la activacion del complemento sobre las superficies celulares.
• Esta desorganizacion se da por:• disminucion en la actividad de las proteinas
reguladoras.
• Como por una actividad anormalmente elevada de C3-convertasas.
• Las mutaciones en Factor H, MCP y factor I incapacitan a estas proteinas para efectuar su funcion reguladora.
• Las del factor B y en C3 resultan en una C3-convertasa mas activa.
• En el 5-17% de los px sin mutaciones en factor H o en otros genes, presentan anticuerpos contra el factor H.
• Y estos causan las mismas consecuencias en el extremo C-terminal del factor H.
• Posiblemente bloqueen la capacidad del factor H de regular la activacion del complemento sobre las superficies celulares.
• En conclusión:• Perdida de actividad en:
– Factor H o I, de MCP en las superficies celulares– Anticuerpos Anti-factor H– O presencia de mutaciones activadoras en factor B o en C3
• Predisponen a SHUa• Impidiendo la regulacion adecuada del complemento
sobre las superficies celulares.
• El disparo de la activacion del complemento en la microvasculatura no se podrá controlar apropiadamente.
• Lesionando las celulas del endotelio vascular y ocasionando la destruccion del tejido.
TX
• Gracias al conocimiento de estas proteinas, justifica la aplicación de terapias que reemplazen las defectuosas por funcionales soluble.
• La plasmaferesis y la infusion de plasma fresco 1ª. Opcion.
• Eficaz• Contribucion a disminuir la mortalidad del SHUa.
• El trasplante esta influenciado por el tipo de mutacion en las proteinas.
• En Factor H, Factor I y Factor B es frecuente la recidiva de la enfermedad en el órgano trasplantado.
• En regulador de membrana MCP, el éxito es elevado.
• Para evitar las recidivas en px con mutaciones en el gen CFH se hacen trasplantes simultaneos de riñon e higado.
• Por ser fuente de factor H circulante
• No ha dado resultados buenos
• Pero apoyado con plasmaferesis preoperatoria aportando proteinas reguladoras funcionales.
• Por el papel de los factores geneticos en el desarrollo del SHUa
– Desaconsejable el transplante de familiares vivos– Por riesgos al receptor por recidiva– Y en el donante al desarrollo en novo de SUHa
• En contraste con SUHa, la Suh asociada a diarrea evidencia la ausencia de recurrencia de la enfermedad en el trasplante
• Recomendaciones actuales:
1. No existe contraindicacion para transplante renal en el SUH asociado a STEC, aun con el uso de inhibidores de la calcineurina.
2. Trasplante esta indicado en los casos de SUHa asociados al deficit de MCP
3. En los SUHa asociados a alteraciones de los factores solubles del complemento factor H y factor I el riesgo de evolucion y recurrencia de los injertos ha sido mala, desaconsejando el trasplante.
• Alternativa:• Doble trasplante de riñon y de hígado
• Se desaconseja en cualquier caso trasplante de donantes vivos familiares del px.
PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA
• Enfermedad poco frecuente
• De comienzo brusco
• Con mortalidad del 90%
• Puede asociarse a LES, trasplante de medula osea o de organos solidos, quimioterapia, coagulacion intravascular diseminada, pancreatitis y tumores metastasicos.
• Formas ultragrandes del factor vonWillebrand (Ul vWF) de la PTT.
• Esto se debe a un proceso adquirido, por anticuerpos (90% de los casos) o génico, producto de la deficiencia de una proteasa (vWF-CP) que esciende al vWF generada por mutaciones del gen adamts13.
• La metaloproteasa que escinde a vWF (vWF-CP) la degrada por sintesis y secrecion por el endotelio.
• Al ser decifiente la vWF-CP las Ui-vWF persisten en los sitios de cizallamiento intavascular elevada.
• Dando como resultado trombos plaquetarios potencialment obstructivos.
• Al caer los valores por debajo de 15-20% se desvia hacia la produccion de multimeros de gran tamaño.
• Y cuando disminuyen al 10% aparecen con trombosis y trombocitopenia.
• Adamts13 • Familia de metaloproteasas de Zn con dominios
extracelulares.
• Las construcciones truncadas de ADAMST13 en el dominio transpondina central retiene una fraccion de actividad de escision de vWF.
• Los dominios separadores son esenciales para la interaccion con los anticuerpos anti ADAMST!# de PTT, las variantes de ADAMST que no tienen separadores no se reconocen o suprimidas por las IgG de PTT.
• Las variantes no suprimibles de ADAMST13 pueden ser usadasen dificultades de PTT motivadas por anticuerpos antiADAMST13.
DEFICIENCIA HEREDITARIA
• 55 mutaciones del gen ADAMST13 en mas de 60 px.
• 26 polimorfismos en este gen.
• Los px neonatos suelen presentar trombocitopenia y hemolisis microangiopatica, que mejora despues de una transfusion de plasma.
• En px menos graves la PTT se presenta tarde en la vida y recidivar esporádicamente.
• En una serie de 25 casos de PTT hereditaria.• 30% con deficit neurologico por ictus isquémico o
kernicterus.• IRA en 1 de 5 casos reversible a la infusion de plasma.
• Se describio IRC en px sin infusion de plasma
• Tx a largo plazo con plasma terapia efectiva pero peligrosa para la PTT hereditaria.
• El riesgo de complicaciones y coexistencia de otros trastornos se evaluan para mejor opcion de tx.
DEFICIENCIA ADQUIRIDA
• Presencia de inhibidores (IgG) de ADAMST 13 en 50-90% de casos.
• Los anticuerpos son detectables por ensayo de inmunoadsorcion de enzimas en el 97-100% em px con deficiencia adquirida de ADAMST13
• Puede dar falsos positivos en un 5-15% en poblacion sin PTT.
• Etiologias de los anticuepos desconocidas en su mayoria.
• Abuso de Ticlopidina en los 90’s aumento la prevalencia de PTT en 1 de 2000-4000 de los px tratados.
• VIH aumenta el riesgo de padecer PTT
• Plasmaferesis controla la trombosis al reponer la enzima con deficit hasta que ADAMST13 se recupere de los inhibidores.
• En PTT cronica los inhibidores de ADAMST13 persiste en niveles altos impidiendo su recuperacion a niveles detectables.
• En estos px se usa Rituximab (anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20, reduce los linfocitos B e induce la remision de PTT.