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Fisiopatología del Sistema InmunonógicoInflamación I
Dr. Angel Rafael Villasmil C.
Julio 2016
Universidad Central de VenezuelaEscuela de FarmaciaCátedra de Fisiopatología
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Fisiolopatología del Sistema Inmunológico
• Objetivos1. Elementos del Sistema Inmunológico2. Características Principales de las Células del Sistema
Inmunológico3. Funciones de Distintos Tipos de Linfocitos4. Distribución en el Organismo y Patrones de
Migración de los Linfocitos.5. Discriminar entre Mecanismos de Inmunidad Innata
e Inmunidad Adquirida6. Inmunidad Celular e Inmunidad humoral.7. Inflamación
• Tipos• Fases del Proceso Inflamatorio
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Sistema Inmunológico
• Concepto
– Constituye 1 de los 3 sistemasde homeostasis del organismo.
– Mantiene integridad antigénicadel organismo
– Contiene ó destruye lo extraño.
Doan T. Lippincott. 2 ed. 2013
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Sistema Inmunológico
Respuestas inmunes se inician porinteracción receptor/ligando
– Antígeno: molécula reconocida porsistema inmune
– Epitopo: región específica del antigenoreconocido por receptor inmune
– Inmunógeno: sustancia que induce respuesta inmune
– Hapteno: molécula pequeña con epitopos no aisladamente
– Adyuvante: Compuesto que potencia respuesta inmune (aceite, sales minerales, derivados bacterianos)
Doan T. Lippincott. 2 ed. 2013
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Sistema InmunológicoInmunógenos y Haptenos Inmunogenia
Doan T. Lippincott 2de. 2013
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Sistema Inmunológico• Generalidades:
– Afinidad: fuerza de interacción ligando y receptor.
– Especificidad: capacidad fina de reconocimiento, entre estructuras relacionadas.
Doan T. Lippincott. 2 ed. 2013
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Células Inmunes– Proceden de células madres hematopoyéticas (CD32,59 133)
residentes en médula ósea.
– El grado de diferenciación se pueden identificar medianteantígenos de superficie “Cluster of designation” CD
Doan T. Lippincott. 2ed. 2013
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Hematopoyesis
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Hematopoyesis
• Proceso fisiológico
• Forma células o elementos formes de la sangre
• Se realiza en médula ósea de huesos (3.4-5.9% peso corporal).
• Se producen >10000 millones de hematíes/h. >100 millones de leucocitos/h.
• Derivan de las denominadas células stem o células madre
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Células del Sistema Inmune
Leucocitos
Representan 1/700 la cantidad de eritrocitos
Función:
Defensa frente a patógenos y agresiones del medio externo.
Tipos de leucocitos en sangre periférica:
1. Polimorfonucleares
2. Linfocitos
3. Monocitos
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Células Linaje Mieloide
Leucocitos Polimorfonucleares(granulocitos)
• Tienen núcleo segmentado
• Según características de tinción de los gránulos se dividen en:
– Neutrófilos
– Eosinófilos
– Basófilos
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Células Linaje Mieloide
Neutrófilos. (CD15,16,32)
• 60% de leucocitos sangre
• Permanecen en sangre 6-12 h
• Migran a tejidos (2-4 días)
• Capacidad quimiotáctica y fagocítica.
• Receptores para:– Complemento (CR)
– IgG (FcR)
• Gránulos con lisozima y mieloperoxidasa
• Médula ósea «reserva» neutrófilos 10-15 veces que en sangre
Células banda presentes: desviación hacia la izquierda
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Células Linaje Mieloide
Eosinófilos (CD15, 32, 66)
• 2-5 % de leucocitos en sangre
• Granulación eosinófilica– Contienen Peroxidasas y neurotóxicos
• Aumento en alérgias y parasitosis
• Abundantes en mucosas
• Quimiotaxis, fagocitosis
• Secretan:
– leucotrienos, ROS, IL-3
Best & Taylor. Panamericana 2003Regueiro J . Panamericana 4ed. 2012
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Células Linaje Mieloide
Basófilos (CD 31, 32, 68)
• 0,2- 1 % leucocitos en sangre
• Capacidad quimiotáctica
• Granulación azul oscuro– Histamina, Serotonina
• Receptores para IgE (FcR)
• Pasan a tejidos
• Rol en respuestas alérgicas:– leucotríenos, prostaglandinas
factor activador de plaquetas (PAF)
Regueiro J . Panamericana 4ed. 2012
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Células Linaje Mieloide
• Mastocitos (CD 31, 32, 68)
– Tisulares y próximos a vasossanguíneos
– Ricos en gránulos con (histamina).
– Receptores para IgE (FcR)
– Regulan localmente la permeabilidad vascular
– Participan en reacciones alérgicas y defensa contra parásitos.
Regueiro J . Panamericana 4ed. 2012
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Células Linaje Mieloide
• Monocitos (CD 32,36, 64)
– Leucocitos no granulales
– 5-7% leucocitos circulantes
– 1-2 días en circulación
– Pasan a tejidos y convierten enmacrofagos
– Presentan:Receptores de inmunoglobulinas (FcR) Receptores del complemento (CR)
– Fagocitosis
– Expresan moléculas MHC clase I y II
Doan T Lippincott. 2 ed. 2013
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Células Linaje Mieloide
• Macrófagos (CD 32, 63, 64)
– Permanecen meses en tejidos
– Célula Presentadora de Antígeno Profesional
• Al Activarse Liberan:– factores quimiotácticos
– Enzimas proteolíticas , ROS.
– metabolitos del ácido araquidónko,
– IL-1, IL-6, II. 8, y TNF,
Doan T. Lippincott 2 ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
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Células Linaje Mieloide y Linfoide
• Células Dendríticas (CD 21, 23,39)
– Predominan en areas de exposición a microbios
– En piel se denominan células de Langerhans
– Gran capacidad fagocitica y pinocitica
– Expresan moléculas MHC clase I y II
– Al activarse, migran a ganglios linfáticos*region paracortical
– Célula Presentadora de Antígeno Profesional
(APC o CPA)
Doan T. Lippincott 2 ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
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Linaje Linfoide
– Derivan de células madres (CD32,59 133) de Médula ósea(Organo Linfóide Primario)
– Culminan maduración en otros órganos.
– Ingresan a circulación 3,5x1010 linfocitos/día.
– Solo 2% linfocitos en sangre periférica en un momento dado.
Doan T. Lippincott 2ed. 2013Ganong . Mc Graw Hill 24ed 2012
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Células Linaje Linfoide
• Linfocitos B. (CD 19 y CD 20)
– Se diferencian en hígado fetal y adultos en médula ósea.
– 10-15% de los linfocitos circulantes.
– Capacidad de producir anticuerpos“Receptor de célula B” (BCR)
– Expresan moléculas MHC clase I y II.
Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
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Células de la Sangre
Linfocitos B. (CD 19 y CD 20)
• Linfocitos circulantes presentan solo IgM e IgD en sus membranas
• Células Plasmáticas radican enganglios, bazo y médula óseasecretan IgG, IgA, IgE.
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Células Linaje Linfoide
• Linfocitos T (CD2, 3)
– Culminan maduración en timo.
– 75% linfocitos circulantes
– Presentan un receptor de antígenos(TCR‘’αβ”)
– Se dividen en 2 subpoblaciones
*Linfocitos T CD4 “th1 o yTh2” 2/3
*Linfocitos T CD8 1/3
Doan T. Lippincott 2ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
MHC I MHC II
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Células Linaje Linfoide
• Linfocitos T (γδ) “NKT” y Linfocitos NK– 5-10% linfocitos de sangre periférica
– Destruyen tumores y células infectadas por virus “citolitica innata”
1. Linfocitos T (TCRγδ) citolíticos naturales “NKT” (CD2,CD3)
• Moléculas MHC I no clásicas “CD1”→ Glicolípidos bacterianos
2. Linfocitos NK (CD56,161)
• Carecen de TCR
• Receptores Activadores de muerte “KAR” → moléculas de estrés
• Receptores Inhibidores de muerte “KIR” → MHC I
• Receptor (FcyR)→ADCC
• liberación de interferón , TNF
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Células Linaje LinfoideLinfocito NK Linfocito T (γδ) o (NKT)
Doan T. Lippincott 2ed. 2013
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Células Linaje Linfoide
Mecanismos de Accion de Linfocito NK
Doan T. Lippincott 2ed. 2013
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Valores Normales de Células de la Sangre
Mc Phee S. Fisiopatología Médica. 2da ed. Manual Moderno. 2000
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Sistema Linfoide• Los linfocitos se encuentran:
1. Circulantes en
• Sangre
• Linfa
• tejidos.
2. Acumulaciones difusas de células en mucosas MALT
• BALT
• GALT
3. En órganos Linfáticos
• Primarios (médula ósea y timo)
• Secundarios (bazo, ganglios linfáticos)Doan T. Lippincott 2ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4ed 2012
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Órganos Linfáticos Primarios
• Ocurre linfopoyesis (médula ósea)
• Centros de educación de linfocitos.
Reordenamiento funcional de segmentos genéticos del receptor
• Medula ósea (linfocitos B) (genes VDJC) “BCR funcional”
• Timo (linfocitos T) (genes αβ ó γδ ) ‘’TCR funcional”
• Objetivo:
1. Sobreviven linfocitos con receptores para reconocer antígenos (selección positiva)
2. Se eliminan linfocitos T y B autorreactivos (selección negativa)
3. Expresión de correceptores (Igα e Igβ; CD3,CD4,CD8)
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Órganos Linfáticos PrimariosMedula Ósea
– Los precursores T producidos migran a Timo
– Los linfocitos B
• Desarrollan BCR funcional
• Interactúan con células del estroma.
• Expresan IgM de membrana
• Expresan moléculas auxiliares Igα e Igβ
• En la circulación expresan IgM e IgD de membrana
Doan T. Lippincott 2ed. 2013
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Órganos Linfáticos PrimariosTimo• Protimocitos llegan a corteza
– Desarrollan TCR Expresan CD4+ y CD8+
– Linfocitos T CD4+ CD8+ sufren “selección positiva” ( TCR reconoce moléculas MHC del epitelio cortical
– linfocitos T seleccionados solo expresan CD4+ o CD8+
• Linfocitos CD4+ o CD8+ llegan a Medula
– Interactúan con células presentadoras de Antígenos y eliminan auto reactivas. (selección negativa)
– Solo completan desarrollo 5% de linfocitos T.
Doan T. Lippincott 2ed. 2013
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Tejidos y Órganos Linfáticos Secundarios
• Constituidos por bazo, ganglios linfáticos y MALT
• Actúan como filtros de células y materias extrañas.
• Vasos sanguíneos y linfáticos facilitan movilidad de células (vénulas de epitelio alto)
• Abundante número de leucocitos
• Ocurren interacciones de la respuesta inmune adaptativa
Doan T. Lippincott 2ed. 2013
![Page 32: Fisiopatología sistema Inmunologico I](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022050613/587a5b631a28ab520b8b69ab/html5/thumbnails/32.jpg)
Tejidos y Órganos Linfáticos Secundarios
Ganglio Linfático
• Reciben antígenos de áreas que drenan linfáticos.
• Distribuidos en todo el cuerpo >100
• Drenan en venas subclavias
• Presentan:
1. Región cortical: linfocitos B ycélulasdendríticas (centros germinales)
2. Región Paracortical: linfocitos T y células dendríticas (APC)
3. Región medular: APC, linfocitos T, y B productores de anticuerpos.
Regueiro J Panamericana 4ed. 2012
![Page 33: Fisiopatología sistema Inmunologico I](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022050613/587a5b631a28ab520b8b69ab/html5/thumbnails/33.jpg)
Tejidos y Órganos Linfáticos Secundarios
• Bazo “El gran ganglio”
• Drena antígenos de la sangre
• Se divide en:
– Pulpa Roja: destrucción de Glóbulos Rojos viejos.
– Pulpa Blanca: áreas de linfocitos T y B con funciones similares a Ganglios Linfáticos
Regueiro J Panamericana 4ed. 2012
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Distribución en Órganos y Tejidos de las Células Linfoides
Stites D, Terr A. Ed. Manual Moderno 1998
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Sistema Inmunitario
Doan T. Lippincott 2ed. 2013
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• Flora bacteriana saprofita• Barreras químicas
– Presencia de moco– Cerumen– pH– Sustancias microbicidas
(lisozimas, defensinas)– Acido Hialúronico
• Barreras mecánicas y factores– Integridad de piel y mucosas– Movimiento de los cilios– Tos y estornudos
• Sistema Inmune (2da y 3ra Línea)– Innato– Adaptativo
Sistema Inmunitario
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Segunda línea de defensa Inmunidad Innata
– Genéticamente constituida.
– Inespecífica (grupos de patógenos)
– Rápida (segundos)
– Combate infección (inicio al 5to día aprox.)
– Carece de memoria inmunológica
– Utiliza siempre los mismos mecanismos o receptores (muy limitados).
Doan T. Lippincott 2ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4ed 2012
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• Celular– Macrófagos, Neutrófilos,
Eosinófilos, Basófilos, linfocitos TNK y NK
• Humoral– Proteinas de Fase Aguda– Citocinas Proinflamatorias– Leucotrienos– Interferones α,β– Histamina, Heparina– Lisozima, defensinas– Complemento: Via Alterna
y de las Lectinas (MBL)
Segunda línea de defensa Inmunidad Innata
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Inmunidad Innata
Basada en Reconocer Patógenos
• Patrones Moleculares Asociados a Patógenos “PMAP”
– Expresadas solo y ampliamente enVirus y Bacterias
• Receptores Reconocimiento de Patogenos “RRP”
– Solubles
– Membrana(expresados en fagocitos)
Doan T. Lippincott 2ed. 2013Salinas M. Mac Graw Hill 2008
PMAP
RRP
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Inmunidad Innata• Receptores Reconocimiento de Patógenos de Membrana
– Receptor Scavenger
– Receptores tipo toll (TLR).
– Receptores de Lectina Tipo C “CTLR”
Roit I.
RRP
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Inmunidad Innata
• Receptores de Reconocimientode Patógenos “RRP” solubles
– Complemento: via alterna y lectinas de unión a manosa• Opsoninas (C3a, C5a,C4a)
– Moléculas microbicidas(Defensinas)
– Proteinas de Fase aguda:• Proteína C Reactiva
• Proteína de unión a Lipopolisacaridos“LBP”
Doan T. Lippincott 2ed. 2013Roit I. Panamericana 12 ed. 2014
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Inmunidad InnataMarcadores de lo PropioAnormal.
• Expresión de moléculas de estres celular1. MICA
2. MICB
– Infecciones Virales
– Tumores
Detectados por:
• Receptores activadores de muerte KAR (células NK)
*citotoxicidad naturalDoan T. Lippincott 2ed. 2013Roit I. Panamericana 12 ed. 2014
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Resumen Inmunidad Innata
• Humoral (RRP Solubles)– Complemento: Via Alterna y de
las Lectinas de union a Manosa (MBL)
– Proteinas de Fase Aguda• IL6, PCR, LBP, Amiloide Sérico
A, Fibrinógeno.
• Células (RRPde membrana)– Macrófagos, Neutrófilos,
Eosinófilos, Basófilos, linfocitos TNK y NK• Receptores tipo Toll• CTLR• Receptores Scavenger
Doan T. Lippincott 2ed. 2013
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Inmunidad Adquirida
– Exclusivo de vertebrados
– 7 días en desarrollarse
– Necesaria Presentación Antigénica
– Receptores de patógenos con reordenamientogenético
• Adaptada a determinantes antigénicos del patógeno
– Tiene memoria inmunológica
Doan T. Lippincott 2ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4ed 2012
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Inmunidad Adquirida
• Celular– Linfocitos T CD4– Linfocitos T CD8– Activación macrófagos
• Humoral– Citocinas (INF γ, IL2) – Producción
anticuerpos– Activación
complemento via clásica.
Best & Taylor. Panamericana 2003
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Inmunidad Adquirida
Célula Presentadora de Antígeno (APC)
• CelularLinfocitos T CD4Linfocitos T CD8Activación de macrófagos
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• Humoral
Linfocitos B
– Interacción con Linfocitos T CD4
– IL-2, IL-4 , IL-5, IL-6, INF, TGFβ
– Proliferación y diferenciación de Linfocitos B
– Cambio isotipo de Anticuerpos
IgM→IgG→IgA→IgE
Inmunidad Adquirida
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• Células T modulan inmunidad humoral
• CD 40L se une CD 40 de células B
A. Induce apoptosis de linfocito B
B. Proliferacion linfocitos B Síntesis inmunoglobulinas IgG, IgA o IgE.
• Importancia de unión CD40 → CD40L En inmunodeficiencia congénita Síndrome hiper - IgM ligado a X
• Defecto de síntesis de CD 40L en células T origina:
1. Cambio de isotipo alterado
2. Hiper-lgM
3. Producción deficiente de IgG, IgA.
Inmunidad Adquirida
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Inmunidad Adquirida• Humoral
Linfocitos B – Producción anticuerpos
con alta afinidad(IgG, IgE, IgA> IgM)
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Inmunidad Innata y Adquirida
Doan T. Lippincott 2ed. 2013
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Mecanismo de Migración Leucocitaria
Regueiro J Panamericana 4ed. 2012
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Moléculas de Migración Celular
• Selectinas: Unión del leucocitos al endotelio
• Diriginas: (GlyCAM) Ligandos endoteliales de (L-selectinas) leucocitarias
• Integrinas: Expresadas en leucocitos (LFA-1) adhesión firme.
• IgCAMs: Moléculas de adhesión intercelular , ICAM1,2,3 y VCAMs presentes en endotelio, ligandos de integrinas leucocitarias (LFA-1)
Regueiro J Panamericana 4ed. 2012
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Mecanismo de Migración
Best & Taylor. Panamericana 2003
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Concepto:• Reacción del tejido vivo
vascular a daño celular por causas externas o internas
• No es una enfermedad• Proceso Estereotipado
Objeto: • Limitar daño celular,• Eliminar agente causal • Procurar reparación
tisular
Signos clínicos (Tétrada de Celso ‘’siglo I aC’’ )
• Calor (aumento temperatura local)
• Rubor (enrojecimiento zona inflamada)
• Dolor (localizado en zona afecta)
• Tumor (aumento de volumen).
• Impotencia funcional
Inflamación
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Inflamación Aguda
• Aparición inmediata
• Corta duración (días o semanas).
• Reacción vascular prominente
• Signos inflamatorios marcados
• Mediada fundamentalmente por polimorfonucleares (PMN).
• Causas: traumáticas, infecciosas, hipersensibilidad, infarto tisular
Inflamación Crónica
• Persistencia proceso inflamatorio.
• Duración de semanas o meses
• Reacción vascular moderada
• Signos inflamatorios insidiosos
• Mediada por inmunidad celular adaptativa (linfocitos, macrófagos y células plasmáticas)
• Causas: microrganismos resistentes a fagocitosis, cuerpo extraño no reabsorbible, enfermedades inmunológicas, arteriosclerosis
Tipos de Respuesta Inflamatoria
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Fases de la Respuesta Inflamatoria
Pastrana J Elsevier. 2013
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Fase vascular1. Vasoconstricción refleja de arteriolas
del tejido dañado
2. Vasodilatación local por apertura de esfínteres precapilares
3. Aumento del flujo y de la presión hidrostática
4. Enlentecimiento flujo sanguíneo y redistribución leucocitos en áreas periféricas del vaso.
5. Liberación de mediadores químicos del tejido lesionado (endotelio vascular)
6. Aumento de permeabilidad vascular.
7. Compresión e irritación de terminaciones nerviosas por edema y sustancias químicas liberadas en foco inflamatorio
Fases de la Respuesta Inflamatoria
Pastrana J Elsevier. 2013
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Fase Celular• Objetivo: reclutar leucocitos PMN y
monocitos en área inflamatoria.
A. Quimiotaxis y migración de los leucocitos. Mediado por sustancias químicas denominadas «quimiotaxinas»
B. Rolling por interacción de leucocitos (L-Selectinas) y endotelio vascular (GlyCAM)
C. Unión firme de leucocitos al endotelio vasculares por integrinas
D. Transmigración o diapédesis de leucocitos a través de las células endoteliales modificadas hacia donde se encuentra el agente lesivo
Fases de la Respuesta Inflamatoria
Pastrana J Elsevier. 2013
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Fagocitosis1. En el foco inflamatorio, PMN y
macrófagos emiten «pseudópodos»
2. Engullen partículas extrañas (bacterias, restos celulares)
– Proceso favorecido por sustancias denominadas opsoninas(inmunoglobulinas o fracciones del Complemento) unidas a las bacterias y partículas extrañas favoreciendo su fagocitosis .
3. Forman el «fagosoma».
4. Se fusionan con lisosomas
5. Se liberan enzimas lisosomales
6. Habitualmente consiguen la destrucción del agente agresor.
Fases de la Respuesta Inflamatoria
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Resolución Proceso inflamatorio
• Normalmente, se elimina el agente causal y tejidos lesionados
• Sustitución por tejido de granulación rico en:– Fibroblastos
– Células epiteliales
– Neoformación vasculares.
– Promovido por (TGF-, TGF-β)
• Situaciones que no eliminan agente causal:– Ciclos de inflamación persistente
– Necrosis celular
– Reparaciones sucesivas (inflamación crónica)
Fases de la Respuesta Inflamatoria
![Page 61: Fisiopatología sistema Inmunologico I](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022050613/587a5b631a28ab520b8b69ab/html5/thumbnails/61.jpg)
Resumen de Inflamación
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Anexos
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![Page 64: Fisiopatología sistema Inmunologico I](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022050613/587a5b631a28ab520b8b69ab/html5/thumbnails/64.jpg)
![Page 65: Fisiopatología sistema Inmunologico I](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022050613/587a5b631a28ab520b8b69ab/html5/thumbnails/65.jpg)
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