Download - Fisiopatologia: Hepatitis
Universidad de CaraboboFacultad de Ciencias de la SaludEscuela de MedicinaFisiopatología Digestiva
Dra. Isaura Sirit
Generalidades
Virología Respuesta del organismo ante la
infección viral Patogenia de la lesión hepática
Inicio de respuesta inmune Apoptosis, necrosis Fibrogénesis Regeneración
Hepatitis: Inflamación del hígado, causada por varios tipos de agentes.
Hepatitis viral: Es un síndrome, que se caracteriza por ictericia, coluria, acolia, astenia, adinamia y anorexia, rara vez fiebre, a veces febrícula
Hepatitis
Hepatitis
Causas:
Helmintos (Ascaris)
Agentes infecciosos de origen
Bacteriano (salmonella, Brucella)
Viral (CMV, herpes, Ebstein Barr, adenovirus)
Micobacterias ( tuberculosis),
Hongos (Candida)
Agentes no infecciosos
Autoinmunes (LES)Metabólicas ( enfermedad de Wilson)Fármacos (anestésicos, anticonvulsivantes)Tóxicos (etanol)
Hepatitis Viral aguda: Es una infección generalizada que afecta sobre todo el hígado.
Es causada por cinco agentes víricos
Producen enfermedades similares, aunque se diferencian por sus propiedades antigénicas y moleculares.
Algunos producen infecciones persistentes y hepatopatía crónica (HBV, HCV y HDV).
VHAVHBVHCVHDVHE
Hepatitis
Agudas
Crónicas
Hepatitis
Víricas
AutoinmunesHBV, HCV, HDV
Hepatitis Viral Aguda
El dañño del hígado se produce a través de dos mecanismos:
1. Un dañño celular directo.
2. Inducción de una RI contra los antígenos del virus.
El grado de inflamación y necrosis depende de la RI del individuo:
1. Una rápida RI durante la fase aguda de la infección
Causa dañño celular pero elimina el virus
2. Una respuesta inmunitaria marginal
No elimina el virus, conduce a un estado crónico y portador
Hepatitis Viral Aguda
3. Una respuesta inmunitaria acelerada o exagerada
Hepatitis fulminante con necrosis hepática grave
Reconocimiento adecuado Destrucción células Activación Normal Infección viral abortada
Respuesta Inadecuada Infección contínua
Hepatitis Viral Aguda
Interacción Inmunológica Hospedador-Virus
Hepatitis Viral Aguda
Las manifestaciones de la hepatitis aguda se pueden dividir en tres fases:
Período Prodrómico o Preictérico:
Síntomas que indican afección general
Aumento variable en suero de las aminotransferasas (AST y ALT).
Período Ictérico:
Suele aparecer 5 a 10 días después del período prodrómico.
Aumento de la bilirrubina
Los síntomas prodrómicos pueden empeorar al comenzar la ictericia, seguida de una mejoría clínica progresiva.
Hepatomegalia y prurito intenso.
AnorexiaNáuseas VómitosFatigaArtralgiaMialgia
Hepatitis Viral Aguda
Período de Convalecencia:
Mejoría del estado general.
Recuperación del apetito.
Desaparición de la ictericia.
La recuperación clínica completa varía según el tipo de virus (2 -12 sem).
Mayor en la hepatitis B y C
Integridad del hepatocito Enzimas citosólicas hepatocelulares:Aspartato- aminotransferasa sérica (AST)Alanina -aminotransferasa sérica (ALT)Lactato-deshidrogenasa sérica (LDH)
Función hepatocitaria Proteínas segregadas a la sangre:Albúmina séricaTiempo de protrombina (factores V, VII, X,protrombina, fibrinógeno)
Metabolismo hepatocitario:Amonio sérico
Estudios de Laboratorio en la Evaluación de Enfermedades Hepáticas
Función de la excreción biliar Sustancias secretadas por la bilisBilirrubinaEnzimas citoplasmáticas(por daño de canalículos biliares)Fosfatasa alcalina sérica
Virus Hepatotrópicos
TIPO A B C D E
Familia Heparna Hepadna Hepaci Viroide Calici
A. nucleico ARN ADN ARN ARN ARN
Espiral Una Doble Una Una Una
Forma Lineal Circular Lineal Circular Lineal
Replicación Citoplasma Núcleo ? Núcleo ?
Genotipos 7 5 Más de 6 3 3
taxonomia VHA VHB VHC VHD VHE
CARACT. VHA VHB VHC VHD V HE
Transmisión Fecal-oral Parenteral sexual
Parenteral Parenteral Fecal-oral
Cronicidad No Sí Sí Sí No
Oncogenes. No Sí Sí ? No
Hepatitis fulminante
Raro Raro Raro Frecuente Raro
Vacunas Sí Sí No No No
Virus Hepatotrópicos
Hepatitis Viral A
Es un virus ARN sin envoltura.
Suele ser una enfermedad benigna y autolimitada.
No produce hepatitis crónica ni estado de portador, y muy rara vez causa hepatitis fulminante.
Se disemina por la ingestión de agua o alimentos contaminados con el virus.
Tiene un período de incubación de 1 a 6 sem.
Está presente en el hígado, bilis, heces y sangre durante la fase final del período de incubación y en la fase preictérica
EL VHA se excreta en heces durante 2 sem antes y 1 después del inicio de la ictericia
Diagnóstico Serológico de la Hepatitis Viral A
Con el comienzo de los síntomas aparecen en sangre Acs. de tipo IgM específicos frente al VHA Marcador de Infección Aguda.
La eliminación fecal del virus termina cuando los títulos de IgM aumentan.
La IgM desciende en pocos meses y es seguida de la aparición de IgG anti-VHA.
La IgG persiste durante añños, otorgando protección inmunitaria frente a la reinfección por cualquier cepa de VHA.
Secuencia de Marcadores serológicos en la Hepatitis Aguda por Virus A
Hepatitis Viral BEs un virus ADN con estructura genómica muy compacta.
Es muy resistente y puede tolerar condiciones de humedad y temperatura extremas.
Puede producir: Hepatitis aguda seguida de resolución Hepatitis crónica que puede evolucionar a cirrosis Hepatitis fulminante con necrosis hepática masiva Constitur el terreno necesario para la infección por HDV
La sangre y los fluidos corporales representan el principal vehículo de transmisión. Transmisión perinatal
Tiene un período de incubación prolongado (4-26 sem)
SemenSaliva SudorLágrimasLeche materanaSecreciones patológicos
Estructura del VHB
Una proteína de la nucleocápside o core (antígeno core de la HB HBcAg).
Un transcrito polipeptídico más largo con una región precore y core, denominado (antígeno e de la hepatitis B HBeAg)
Una envoltura glucoproteíca (antígeno de superficie de la hepatitis B HBsAg)
Una ADN polimerasa.
Virus no citopático Inflamación hepática depende de la
respuesta inmune del individuo
Fisiopatología de la Infección por el VHB
Respuesta inmune eficiente
Curación y control de la infecciónFalla hapática
Respuesta inmune deficiente
Aumenta Riesgo deCronicidad
Fisiopatología de la Infección por el VHB
El VHB desencadena tanto una RI celular como humoral:
RI Celular CD4
CD8 Lisan las células infectadas
Lesión hepatocelular Destruyen los reservoriosIntracelulares de VHB
RI Humoral Confiere una protección de largaduración contra el VHB. Ataca virus circulante
Diagnóstico Serológico de la Hepatitis Viral B
El HBsAg aparece ante del comienzo de los síntomas, alcanza su pico máximodurante la enfermedad clínicamente evidente, y luego declina a niveles
indetectables en un intervalo de 3-6 meses.
El HBeAg y el VHB-ADN aparecen en el suero inmediatamente después del HBsAg, y todos estos marcadores representan replicación viral activa.
La IgM anti-HBc comienza a ser detectable en suero poco antes del comienzode los síntomas, junto con el incicio de la elevación de las transaminasas. A lo largo de los meses siguientes la IgG anti-HBc reemplaza a la IgM.
La anti-Hbe se detecta poco después de la desaparición del HBeAg. Indica que la enfermedad empieza a resolverse.
La IgG anti-HBsAg no aumenta hasta que la fase aguda de la enfermedad ha terminado. Puede persistir durante toda la vida, otorgando protección.
Secuencia de Marcadores serológicos en la Hepatitis Aguda por Virus B
Replicación viral activa
La infección agudaLlegó a su pico
máximo
La presencia de HBsAg en el suero durante al menos 6 meses a partir de su detección inicial
Replicación crónica de viriones
Asintómaticos, sin lesión hepática
Persistencia de:HBsAg, HBeAg y ADNAnti-HBc
Daño hepático progresivoño hepático progresivo
Estado Portador en la Hepatitis Viral B
Sin Replicación de viriones completos
Hepatocarcinoma Cirrosis
Insuficiencia hepática Hipertensión portal
Complicaciones en la Hepatitis Viral B
Hepatitis Viral C
Es un virus ARN con envoltura.
Posee una elevada tasa de mutación
La mayoría de los pacientes infectados progresan a enfermedad crónica.
La sangre es el principal vehículo de transmisión
Tiene un período de incubación prolongado (2-26 sem)
Diagnóstico Serológico de la Hepatitis Viral C
El ARN de VHC se detecta en sangre durante 1-3 sem, coincidiendo con la elevación sérica de las transaminasas
Durante la infección aguda de detectan anticuerpos anti-VHC sólo en el 50al 70% de los pacientes el resto aparecen después de 3 a 6 sem.
En la infección crónica, el ARN circulante del VHC persiste en muchos pacientes a pesar de la presencia de Acs. neutralizantes, y elevación episódica de las transaminasas séricas.
Secuencia de Marcadores serológicos en la Hepatitis Aguda por Virus C
Infección Crónica por el VHC
1-Persistencia de ARN-VHC circulante a pesar de la presencia de Acs neutralizantes
Replicación Viral
2- Elevación episódica de las transaminasas séricas, alternando con intervalos en los que los valores son normales o cerca de la normalidad
Hallazgo incidental Síntomas inespecíficos Manifestaciones dermatológicas (liquen
plano) Otros presentan clínica franca con HTP,
ascitis, sangrado variceal. Alteraciones hematológicas (penias)
Infección Crónica por el VHC
Hepatitis Viral D
Es un virus ARN cuya replicación es defectiva, y causa infección únicamente cuando está encapsulado por el HBsAg.
La hepatitis delta aparece en dos situaciones:
1.Coinfección Aguda: que ocurre tras la exposición a suero que contiene tanto el VHD como el VHB. El VHB debe establecerse primero para proporcionar el HBsAg necesarios para desarrollar viriones completos de VHD.
2.Sobreinfección: de un portador crónico del VHB que recibe un nuevo inóculo de VHD (y VHB) produciendo una enfermedad después de aprox. 30-50 días.
Hepatitis Viral D
Secuencia de Marcadores serológicos en la Hepatitis Aguda por Virus D
B
Hepatitis Viral E
Es un virus ARN con envoltura estructuralmente similar a los Caliciviridae.
Se transmite por vía enteral, a través del agua.
Los viriones se excretan por las heces durante la enfermedad aguda
Puede causar enfermedad fulminante epidémica en embarazadas y adultos jóvenes
Incubación de 15 a 60 días
Infectividad hasta 14 días postinfección
Diagnóstico Serológico de la Hepatitis Viral E
Antes del comienzo de la clínica de la enfermedad, el ARN y los viriones del VHE ya son detectables en heces y en el hígado.
El inicio del aumento de las transaminasas séricas, la enfermedad clínica y el aumento de los títulos de IgM anti-VHE son simultáneos.
Los síntomas ceden en 2-4 sem, tiempo durante el cual la IgM se reemplaza por un título persistente de IgG anti-VHE.
1. Anictérica: Manifestaciones clínicas sin Ictericia. Evolución a cronicidad (VHB)
2. Colestásica: ictericia marcada, elevación de las transaminasas, fosfatasas alcalinas y del colesterol, e hipoprotrombinemia.
3. Prolongada: Pródromo largo. Ictericia fluctuante, aumento moderado de las transaminasas.
4. Grave: Ascitis. Bajo porcentaje de curación. Compromiso severo del estado general. Necrosis múltiples extensas. Evolución a insuficiencia hepática o cirrosis.
5.
Otras formas de Hepatitis
Fulminante: Grave. VHB> VBC > VHA. Necrosis masiva o submasiva
Hepatitis Crónica
Se define como la evidencia sintomática, bioquímica o serológica de la prolongacióno de la reaparición de una enfermedad hepática durante más de 6 meses, asociada
a inflamación y necrosis histológicamente documentada
Agentes infecciosos de origen
Viral : VHB, VHC y VHB + VHD
Agentes no infecciosos
Autoinmunes (LES)
Tóxicos (etanol) Alcoholismo crónicoMetabólicas ( enfermedad de Wilson, hemocromatosis Deficiencia de α1- antitripsina)Fármacos (anestésicos, anticonvulsivantes)
Hepatitis crónica
Variedades histológicas
HEPATITIS CRONICA PERSISTENTE O PASIVA.-Infiltrado inflamatorio en el Espacio Porta..- Escasos focos de Necrosis.- NULA Fibrosis.- Asintomática y pocas manifestaciones bioquímicas
HEPATITIS CRONICA ACTIVA.-Infiltrado inflamatorio Periportal con Necrosis en Placas.- Lisis de los Hepatocitos.- Alteración de los Canalículos Biliares.- Distorsión de la arquitectura del Lobulillo por FIBROSIS
Hepatitis Crónica
En todas las instancias de hepatitis crónica, la etiología es el indicadorIndividual más importante del riesgo de progresión a cirrosis
Hepatitis Viral CrónicaConstituye un estado de portador, en el que aquellos individuos
albergan un virus en replicación y, por lo tanto, pueden transmitirlo
Los portadores de virus hepatotropos incluyen:
1- Aquellos que albergan uno o más virus pero que sufren pocos o ningún efecto clínico o histológico.
2- Aquellos que tienen una enfermedad crónica por los hallazgos histológicos o de laboratorio pero que están asintomáticos desde el punto de vista clínico.
3- Aquellos que tienen una enfermedad crónica clínicamente sintomática.
Hepatitis Viral Crónica
Síntomas:
Fatiga, malestar , pérdidad de apetito, crisis de ictericia moderada.
Hallazgos Físicos:
Aranas vasculares, eritema palmar, hepatomegalia leve, dolor hepático, esplenomegalia.
Estudios de Laboratorio:
Persistente elevación de los niveles séricos de las transaminasasLeve aumento de los niveles de fosfatasas alcalinasTiempo de protrombina prolongadoHiperglobulinemia, hiperbilirrubinemia
Enfermedad Hepática Alcohólica
Formas de enfermedad hepática:
1-Esteatosis Hepática
2-Hepatitis Alcohólica
3-Cirrosis Alcohólica
Estas 3 entidades se agrupan en el término de enfermedadHepática alcohólica
1- Esteatosis Hepática (hígado graso):
Gotas de lípidos en los hepatocitos
Enfermedad Hepática Alcohólica
Se acumulan Grandes glóbulos
Tejido fibroso alrededor de la vena hepática terminal
Si se suspende la ingesta de alcohol los cambios grasos son completamente reversibles
2- Hepatitis Alcohólica:
Edema y necrosis de los hepatocitosInclusiones citoplasmáticas eosinofílicas Cuerpos de Mallory
Reacción neutrofílica Infiltración de neutrófilos en los lóbulos hepáticos
Infiltración de macrófagos y linfocitosCambios grasos
Fibrosis Activación de células estrelladas y fibroblastos
Nódulos hiperplásicos
3- Cirrosis Alcohólica:
Enfermedad Hepática Alcohólica
Hígado Normal
EsteatosisCambios grasos
Fibrosis perivenular
CirrosisFibrosis
Nódulos hiperplásicos
Hepatitis AlcohólicaNecrosis de los hepatocitos
InflamaciónCuerpos de Mallory
Cambios grasosFibrosis
Exposición
Abstinencia
Exposicióncontínua
Abstinencia
Exposición grave
Crisis
repetidas
Exposición graveAbstinencia
Enfermedad Hepática Metabólica
Transtornos adquiridos del metabolismo
Transtornos hereditarios Enfermedad de Wilson, hemocromatosis Deficiencia de α1- antitripsina
Transtornos adquiridos del metabolismo
Hígado graso no alcohólico:
Simula la enfermedad hepática inducida por el alcohol pero ocurre en pacientesque no consumen grandes cantidades de alcohol.
Se asocia con la obesidad, la dislipidemia, la hiperinsulinemia, la resistencia a la Insulina y a la presencia manifiesta de diabetes tipo 2.
Es un diagnóstico de exclusión (especialmente de la ingesta excesiva de alcohol).
Es la explicación más frecuente de la elevación de las transaminasas séricas.
Es la causa más común de cirrosis criptogénica
Enfermedad Hepática Metabólica
Transtornos hereditarios del metabolismo:
Hemocromatosis: Transtorno hereditario de transmisión homocigota recesiva
Se caracteriza por una acumulación excesiva de hierro en el cuerpo, el cual se deposita principalmente en órganos parenquimatosos como el hígado o el páncreas.
Se produce por una excesiva absorción de hierro
Como consecuencia de la administración parenteral de hierro
Mutación del gen HFE que regula la absorción intestinal del hierro de la dieta
Enfermedad Hepática Metabólica
Enfermedad de Wilson:
Es una enfermedad autosómica recesiva definida por la acumulación de niveles tóxicos de cobre em algunos tejidos y órganos, principalmente hígado, cerebro y retina.
Mutación del gen ATP7B que codifica para una ATPasa transportadora transmembrana de cobre, localizada en la membrana canalicular del hepatocito.
La alteración de la excreción biliar lleva a una acumulación de cobre en el hígado y ocasiona una lesión toxica por la formación de formas reactivas de oxígeno.
El cobre no unido a la ceruloplasmina pasa desde el hígado a la circulación, ocasionando hemólisis y cambios patológicos en otros órganos: cerebro, articulaciones, riñones.
Enfermedad Hepática Metabólica
Déficit α1- antitripsina :
Es una alteración autosómica recesiva caracterizada por la disminución del inhibidor de proteasas (elastasa, catepsina G y proteinasa 3)
Retraso en la vía de degradación de proteínas
Aparato fundamental del control de calidad de la célula destinado a degradar los polipéptidos con plegamiento anormales o polipéptidos no ensamblados
Intensa respuesta autofagocítica que se estimula dentro de los hepatocitos como
vía de degradación alternativa
Enfermedad Hepática Inducida por Fármacos o Toxinas
Principal órgano del cuerpo involucrado en el metabolismo y desintoxicación
Está sujeto a daño potencial por una enorme cantidad de productos químicos, tanto farmacéuticos como ambientales
El dano puede resultar de:
1- Toxicidad directa
2-Conversión hepática de una sustancia xenobiótica a una toxina activa
3-Mecanismos inmunitarios, por un fármaco o metabolito activo que actúa como hapteno para convertir una proteína celular en un agente inmunógeno
Enfermedad Hepática Inducida por Fármacos o Toxinas
Se caracteriza por:
1- La lesión puede ser inmediata o tardar semanas a meses en desarrollarse.
2- La lesión puede adoptar la forma de necrosis hepatocitaria, colestasis o alteración funcional hepática de comienzo insidioso.
3- Es clínica es histológicamente indistinguible de la hepatitis viral crónica, los marcadores serlógicos de infección viral son fundamentales para establecer la distinción.
Hepatitis Autoinmune
Se caracteriza por:
1- Predominancia del sexo femenino (78%), mujeres jóvenes y perimenopáusicas
2- Ausencia de marcadores serológicos virales
3- Niveles séricos elevados de IgG y γ-globulinas
4-Títulos elevados de autoanticuerpos en el 80% de los casos, (ANA), antimúsculo liso (SMA) y/o antimicrosomas de hígado y rinon.
5- Hasta el 60% de los pacientes presentan simultáneamente otras enfermedades autoinmunes.
Artritis reumatoideTiroiditis
Sindrome de SjogrenColitis ulcerosa
Hepatitis Autoinmune
Cirrosis HepáticaCausas:
1- Enf. Hepática alcohólica2- Hepatitis virales3- Enfermedades biliares4- Hemocromatosis primaria5- Enfermedad de Wilson
La cirrosis como estadio terminal de la enfermedad hepática crónica se definepor tres características:
1- Puentes fibrosos septales
2- Nódulos parenquimatosos formados por proliferación hepatocitaria rodeada deFibrosis (nódulos de regeneración)
3- Alteraciones de la arquitectura completa del hígado
La nodularidad es parte del diagnóstico y refleja el equilibrio entre la actividadregenerativa y la cicatrización constrictiva
6- Déficit α1- antitripsina 7- Cirrosis criptogénica
Cirrosis Hepática
Patogenia:
Los procesos patogénicos centrales son la fibrosis progresiva y la reorganización de la microarquitectura vascular del hígado
1- Activación de las células estrelladas o de Ito, que incluye:
Actividad mitótica potente en zonas donde se desarrolla nueva fibrosis parenquimatosa.
Variación fenotípica del estado de lipocito en reposo a un fenotipo transicional de miofibroblasto
Aumento en la capacidad de síntesis y secreción de matriz extracelularLa activación de las células estrelladas es por parte de las células de Kupffer
que secretan citocinas proinflamatorias.
2- Depósito contínuo de colágeno en el espacio de Disse entre el parénquima preservado y se asocia a la pérdida de fenestraciones en las células endoteliales sinusoidales.
3-Destrucción de los hepatocitos, y los remanentes son estimulados a regenerar y proliferar como nódulos esféricos dentro de los límites impuestospor los tabiques fibrosos.
Cirrosis HepáticaPatogenia:
Cirrosis Hepática
Células estrelladas: Célula de almacenamiento graso de Vitamina A En la Cirrosis Hepática se activan por la acción
de las Células de Kupffer mediante la producción de Factores de Crecimiento = FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE ß-1 (TGF ß-1) y se produce:
Pérdida de almacenamiento de ésteres de retinil Se transforman en células tipo fibroblastos Adquieren propiedades contráctiles =
MIOFIBROBLASTOS Favorece Aumento de Fibrogénesis y Reticulina Disminuye la capacidad de síntesis de metaloproteínas
que degradan colágeno
MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS
1.- NECROSIS DE LOS HEPATOCITOS
2.- FORMACION DIFUSA DE SEPTOS FIBROSOSCélulas inflamatorias favorecen: Migración de fibroblastos
Proliferación de linfocitosMayor producción de colágeno
3.- REGENERACION NODULAR. Bandas de colágeno, puentes de unión
Parénquima sustituido por fibrosisMenor Oxigenación del parénquima rodeado de fibrosisCapilarización de sinusoides
SINTESIS Cortocircuitos Arterio-VenososHipertrofia de Hepatocitos = Mayor HipoxiaDistorsión de la arquitectura del lobulillo
El resultado final es un hígado fibrótico y nodular con una grave limitación de la distribución de sangre a los hepatocitos, y la
consiguiente disminución de la capacidad de los hepatocitos para secretar sustancias en el plasma
Cirrosis Hepática
Cirrosis Hepática
La mayoría de las muertes relacionadas con cirrosis involucra los siguientes mecanismos:
1- Fallo hepático progresivo
2- Complicaciones relacionadas con la hipertensión portal
3- Desarrollo de carcinoma hepatocelular
Distorsión MatrízExtracelular
Toxinas, Alcohol, Virus yOtros
TRANSFORMACION DE CELULAS ITO
AUMENTO DE FIBROGENESISY RETICULINA
SEPTOS PASIVOS SEPTOS ACTIVOS
1.- PERDIDA ARQUITECTURA HEPATICA2.- DISTORION VASCULR
INTERRUPCION DEL FLUJO SANGUINEO HEPATICODETERIORO DE LA DISFUSION DE SOLUTOS: HEPATOCITOS Y PLASMA
CIRROSISInsuficencia Hepatocelular
Encefalopatía hepáticaHipertensión portalAscitis y EsplenomegaliaCortocircuitos Portosistémicos
INFLAMACIONIL-1
EFECTO CELULAR
NODULOS DE REGENERACION